DE60112305T2

DE60112305T2 - Verfahren zur herstellung amlodipinmaleat

Info

Publication number: DE60112305T2
Application number: DE60112305T
Authority: DE
Inventors: Frantisek Picha; Pavel Slanina; Bernardus Franciscus BENNEKER
Original assignee: Pfizer Ltd Great Britain
Current assignee: Pfizer Ltd Great Britain
Priority date: 2000-12-29
Filing date: 2001-08-15
Publication date: 2006-05-24
Anticipated expiration: 2021-08-16
Also published as: ATE300520T1; FI6788U1; AT7110U9; IS6834A; MA25984A1; CA2433288A1; WO2002053542A1; HK1064671A1; DK1309555T3; ES2243553T3; US20030199559A1; BR0116557A; DK200300344U4; DK200300345U3; BE1014452A6; SI1309555T1; EP1309555A1; RS53403A; MXPA03005885A; AT7109U3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Amlodipinmaleat mit guter Reinheit.
Calciumkanalblocker (Calciumantagonisten) sind bei der Behandlung von Herzstörungen einschließlich von Angina und/oder Hypertonie verwendbar. Von Dicarboxylat-dihydropyridinderivaten ist allgemein bekannt, dass sie Calciumkanalblockierungsaktivität besitzen. Beispielsweise offenbaren die EP 089 167 und die entsprechende US 4 572 909 eine Klasse von 2-Aminogruppe-3,5-dicarboxylat-dihydropyridinderivaten als als Calciumkanalblocker verwendbar. Diese Patente geben an, dass eine der am stärksten bevorzugten Verbindungen 2-[(2-Aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin ist. Diese Verbindung, die nun üblicherweise als Amlodipin bekannt ist, besitzt die folgende Formel:
Amlodipin zeigt gute biologische Verfügbarkeit und weist eine lange Lebensdauer im Körper auf. Während eine Vielzahl von Säureadditionssalzen in diesen Patenten als geeignet gelehrt wird, wird das Maleatsalz als das am stärksten bevorzugte Säureadditionssalz angegeben. Die Beispiele 9, 11, 12 und 22 von EP 89167 sowie J. Med. Chem. 29, 1698 (1986) offenbaren die Herstellung von Amlodipinmaleat (mit einem 1:1-Molverhältnis beider Komponenten) durch Auflösen eines Reaktionsgemischs, das eine in situ hergestellte rohe Amlodipinbase in Ethylacetat oder in Ethanol und die Zugabe von fester Maleinsäure zu diesem, wodurch das Maleatsalz von Amlodipin ausfällt. Das Salz wird dann durch Filtration isoliert und aus Ethylacetat oder einem 1:1-Gemisch von Aceton/Ethylacetat umkristallisiert.
Jedoch verwendet das Handelsprodukt von Amlodipin (NORVASC von Pfizer) Amlodipinbesylat (Benzolsulfonat) und nicht Amlodipinmaleat. Tatsächlich geben die nachfolgenden Patente EP 244 944 und das entsprechende US 4 879 303 an, dass das Besylatsalz gegenüber den bekannten Salzen gewisse Vorteile einschließlich guter Formulierungseigenschaften liefert. Offensichtlich litt Amlodipinmaleat an Tablettierungs- und Stabilitätsproblemen, so dass während der Entwicklung ein Wechsel zu dem Besylatsalz verursacht wurde (siehe "Review of Original NDA" für NDA Nr. 19-787 vom 10.10.1990, erhältlich von der FDA unter Freedom of Information Act). Die Stabilitäts- und Tablettierungspunkte/gründe sind in der von der FDA erhältlichen Information nicht öffentlich offenbart.
Die internationale Patentanmeldung WO 99/52873 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Amlodipinbenzolsulfonat, wobei ein Salz von Amlodipin mit einer anorganischen oder organischen Säure mit einem Alkalimetallbenzolsulfonat in einem wässrigen Medium oder in einem Gemisch von Wasser/C₁-C₂-Alkohol umgesetzt wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Entdeckung einer bisher nicht offenbarten Verunreinigung, die mit Amlodipinmaleat verbunden ist, und ein Verfahren zur Verhinderung von deren Bildung während der Herstellung. Speziell betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren, das die Umsetzung von Amlodipin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz desselben mit Maleinsäure in saurer Umgebung unter Bildung eines Amlodipinmaleatprodukts umfasst. Typischerweise betrifft das Verfahren die Herstellung eines Amlodipinmaleatsalzes, das im wesentlichen frei von Amlodipinasparaginat ist, das die Stufen von (a) entweder (1) der kontinuierlichen oder portionsweisen Zugabe von Amlodipin in eine Lösung oder Suspension von Maleinsäure unter Bildung einer Lösung, wobei die relative zugesetzte Molmenge von Maleinsäure gegenüber Amlodipin mindestens 1,05:1 beträgt, oder (2) der Umsetzung eines Amlodipinsäureadditionssalzes mit Maleinsäure in saurer Umgebung, und (b) der Abtrennung von Amlodipinmaleat in fester Form aus der Lösung umfasst. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Reinigung von Amlodipinmaleat, das das Kristallisieren oder Ausfällen von Amlodipinmaleat aus einer Lösung desselben, wobei die Lösung einen Überschuss von Maleinsäure umfasst, umfasst.
1 zeigt das IR-Diagramm für das Material von Beispiel 1.
2 zeigt die DSC-Kurve für das Material von Beispiel 1.
3 zeigt das Röntgenbeugungsdiagramm für das Material von Beispiel 1.
Obwohl das Verfahren zur Umwandlung der freien Base oder eines Salzes von Amlodipin in ein Amlodipinmaleatsalz im wesentlichen einfach ist, wurde nun entdeckt, dass die bekannten Verfahren zur Herstellung von Amlodipinmaleat zur Bildung von wesentlichen Mengen eines Nebenprodukts der Formel (1):
führen können.
Die Verbindung der Formel (1), die im folgenden als "Amlodipinasparaginat" bezeichnet wird, ist ein nur mit Maleatsalzen von Amlodipin verbundenes Nebenprodukt, da es durch eine Michael-Additionsreaktion der Aminogruppe von Amlodipin an die Doppelbindung der Maleinsäure gebildet wird.
Es wurde nun entdeckt, dass das Herstellungsverfahren, das in den oben genannten Patenten und Literaturstellen beschrieben ist, vernachlässigbare Mengen von Amlodipinasparaginat als Nebenprodukt im Labormaßstab produzieren kann, jedoch eine wesentliche Zunahme des Amlodipinasparaginat-Nebenprodukts im Produktionsmaßstab, d.h. bei erhöhten Temperaturen, die für eine vollständige Umwandlung und zur Gewinnung von Amlodipinmaleat in guter kristalliner Form notwendig sind, wahrscheinlich ist.
Das Vorhandensein eines Nebenprodukts in einer Substanz, die einem humanen Patienten als therapeutisches Mittel verabreicht werden soll, ist allgemein unerwünscht. Das Entfernen von Nebenprodukten und Verunreinigungen kann aufgrund des Materialverlusts in der Reinigungsstufe zu höheren Produktionskosten und niedrigeren Ausbeuten führen. Es ist daher vorteilhaft, das gewünschte Produkt in der ersten Instanz mit möglichst wenig Nebenprodukten und Verunreinigungen zu bilden.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass Amlodipinmaleat durch eine sorgfältige Wahl der Reaktionsbedingungen im wesentlichen frei von Amlodipinasparaginat hergestellt werden kann. Das heißt, es wurde ermittelt, dass der pH-Wert des Reaktionsgemischs während der Bildung von Amlodipinmaleat essentiell sauer sein sollte. Ein Verfahren zur Herstellung eines von im wesentlichen von Amlodipinasparaginat freien Amlodipinmaleatsalzes, das eine Reaktion von Amlodipin mit Maleinsäure umfasst, wobei die Reaktionsumgebung essentiell sauer ist, bildet daher einen Grundaspekt der Erfindung.
Daher umfasst eine erste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die Zugabe des Amlodipin enthaltenden Ausgangsmaterials (im folgenden "Amlodipinquelle") zu einer Lösung von Maleinsäure derart, dass Maleinsäure in dem Reaktionsgemisch im Überschuss gegenüber Amlodipin sein kann, d.h. durch Zugabe von Amlodipinbase zu einer molmäßig äquivalenten oder überschüssigen Menge von Maleinsäure und vorzugsweise einem Überschuss derselben. Die während der Zugabe der Amlodipinquelle vorhandene nicht-umgesetzte Maleinsäure ergibt einen sauren pH-Wert für das Reaktionsgemisch während der Salzbildung. Vorzugsweise wird eine freie Base von Amlodipin oder ein anderes Säureadditionssalz von Amlodipin in eine Lösung oder Suspension von Maleinsäure in einem geeigneten Lösemittel zur Bildung einer Lösung gegeben, wobei die Menge von Maleinsäure die Molmenge von Amlodipin, im Falle der freien Base mit dem mindestens 1,05-fachen der Molmenge von Amlodipin übersteigt. Nach der Zugabe trennt sich Amlodipinmaleat in festem Zustand ab. Bei diesem Verfahren wird das Amlodipinreagens in festem Zustand oder in einer Lösung oder in einer Suspension verwendet und es kann kontinuierlich oder portionsweise eingetragen werden. Ein geeigneter minimaler Überschuss von Maleinsäure beträgt etwa 5 Mol-% oder mehr, d.h. etwa 1,05 Moläquivalente, ein vorteilhaftes Ausmaß beträgt etwa 5 Mol-% und es kann auch wesentlich höher sein, beispielsweise bis zu 50 oder 100 Mol-%, d.h. 2 Moläquivalente, betragen. Die Verwendung einer überschüssigen Menge von Maleinsäure ist für die Pro duktion im großtechnischen Maßstab vorteilhaft, wobei die tatsächliche Menge des eingetragenen Amlodipins in einigen Fällen schwierig zu bestimmen sein kann.
Die Amlodipinquelle kann mit Maleinsäure in einem Lösemittel unter Kontrolle des pH-Werts, wobei der pH-Wert unter dem Wert 7, vorzugsweise unter 6,5 und typischerweise im Bereich zwischen 4,5 und 6,5 gehalten wird, optional durch portionsweise oder kontinuierliche Zugabe von Maleinsäure in Kontakt gebracht werden. Bei einem pH-Wert von niedriger als 4,5 wird die Bildung von Amlodipinasparaginat ebenfalls ausreichend unterdrückt, doch können manchmal andere Nebenprodukte gebildet werden. Allgemein ist es auch unter pH-Kontrolle äußerst günstig, die Amlodipinquelle der Maleinsäure wie in der ersten Ausführungsform zuzusetzen. Nach der Zugabe trennt sich Amlodipinmaleat in festem Zustand ab.
Dieses Verfahren der Überwachung des pH-Werts ist auch in einem Fall günstig, wenn die Amlodipinquelle ein nicht-gereinigtes Material ist, da der tatsächliche Amlodipingehalt darin normalerweise nur angenähert ist und/oder die Amlodipinquelle auch Verunreinigungen oder Nebenprodukte basischer Natur, die ebenfalls mit Maleinsäure reagieren können, enthalten kann. Beispielsweise kann ein Amlodipin-Rohmaterial, das durch Entschützen von Phthalimido-amlodipin durch einen Überschuss von Methylamin erhalten wurde, Spuren von Methylamin enthalten, deren Menge nur unter Schwierigkeiten bestimmbar ist. Daher wird der pH-Wert des Reaktionsgemischs während der Zugabe oder Behandlung der Maleinsäurelösung oder -suspension mit der Amlodipinquelle überwacht und beispielsweise durch die Zugabe einer Säure, vorzugsweise Maleinsäure, nach Bedarf eingestellt, um eine pH-Kontrolle unter dem Wert von niedriger als 7 wie oben beschrieben beizubehalten.
Alternativ kann der pH-Wert unter Verwendung eines anderen Säureadditionssalzes von Amlodipin als dem Maleat in dem sauren Bereich gehalten werden. Der notwendige saure pH-Wert wird durch Freisetzen der entsprechenden Säure aus einem derartigen Salz während der Bildung des Maleats eingestellt, wie durch die folgende Gleichung erläutert: Amlodipin·HX + Maleinsäure → Amlodipinmaleat + HX, worin X ein Anion der entsprechenden Säure ist.
Da diese Reaktion essentiell in einem Gleichgewichtszustand abläuft, sollten Amlodipinsalze verwendet werden, die in dem Reaktionsmedium stärker löslich als Amlodipinmaleat sind. Da sich das Amlodipinmaleat aus der Lösung abtrennt, wird das Gleichgewicht kontinuierlich zur Bildung des nächsten Amlodipinmaleats verschoben. Geeignete Salze sind beispielsweise Amlodipinhydrochlorid, -methansulfonat oder -benzolsulfonat. Allgemein kann jedes geeignete Salz, das in dem Reaktionslösemittel stärker löslich als Amlodipinmaleat ist, verwendet werden.
In den Verfahren gemäß der Erfindung können verschiedene Amlodipinquellen zur Reaktion mit Maleinsäure verwendet werden. Beispielsweise kann ein Reaktionsgemisch verwendet werden, das nach der Endstufe der Amlodipinsynthese erhalten wird. Derartige Verfahren sind aus dem Stand der Technik bekannt und die Endstufen derselben umfassen üblicherweise das Entschützen einer Aminoschutzgruppe in einer Amlodipinvorstufe wie im folgenden Reaktionsschema skizziert:
In dem Reaktionsschema steht N-Prot für einen Substituenten oder eine Gruppe, die die Aminogruppe schützen oder maskieren; es kann eine Benzylamino- oder Phthalimidogruppe ( EP 89 167 ), Azidogruppe ( EP 89 167 ), Tritylaminogruppe ( EP 599220 ), Hexamethylentetraminogruppe ( EP 902 016 ) und dgl. umfassen. Ein weiteres verwendbares Syntheseschema zur Herstellung von Amlodipin oder Salzen desselben in guten Ausbeuten und guter Reinheit über ein Phthalimidoamlodipinzwischenprodukt ist in der veröffentlichten Patentanmeldung US 2002/0 143 046 des gleichen Anmelders mit dem Titel "Process For Making Amlodipine, Derivates Thereof, And Precursors Therefor" beschrieben.
Nach der Entschützungsreaktion kann das Reaktionsgemisch nach bekannten Verfahren behandelt werden, um in vorteilhafter Weise eine Lösung von rohem Amlodipin in einem geeigneten Lösemittel zu erhalten. Eine derartige Lösung kann als die Amlodipinquelle zur Bildung des im wesentlichen von Amlodipinasparaginat freien Amlodipinmaleats durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Als Alternative kann die freie Base von Amlodipin, die durch die Amlodipinsynthese erhalten wurde, in festem Zustand isoliert werden, beispielsweise durch ein in Int. J. Pharm. 133, 72 (1996), angegebenes Verfahren, und die freie Base in einem rohen oder gereinigten Zustand eingetragen werden. In einer weiteren Alternative kann die freie Base von Amlodipin (mit oder ohne Isolierung derselben) auch in ein anderes Salz als das Maleat vor dem Kontakt mit Maleinsäure umgewandelt werden. Die Amlodipinquelle kann in in einem Lösemittel gelöster Form, ein Festphasenmaterial oder eine Suspension sein.
Wie im vorhergehenden betont, besteht der gemeinsame Schlüsselaspekt von jedem der Verfahren unserer Erfindung darin, dass die Amlodipinquelle mit Maleinsäure in sauerer Umgebung in Kontakt kommt. Allgemein sollte der pH-Wert eines Reaktionsgemischs während der Salzbildungsreaktion den Wert von etwa 6,5 nicht übersteigen.
Verschiedene Lösemittel oder Lösemittelsysteme können in dem Verfahren unserer Erfindung verwendet werden. Die bevorzugten Lösemittel sind diejenigen, in denen die Ausgangsmaterialien ausreichend löslich sind und in denen das gebildete Amlodipinmaleat nur schwer löslich ist. Derartige Lösemittel umfassen Wasser, einen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, einen Ester, wie Ethylacetat, ein Keton, wie Aceton, ein Nitril, wie Acetonitril, einen Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, ein Kohlehydrat, wie Toluol, oder Gemische derselben. Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass bestimmte Lösemittel, die in den Verfahren des Standes der Technik ungünstig zu verwenden sind, wie Wasser, in dem vorliegenden Verfahren ohne Schwierigkeit verwendet werden können.
Die Temperatur während des Kontaktierens der Amlodipinquelle mit Maleinsäure kann vom Umgebungstemperatur bis zum Siedepunkt des Lösemittels oder Lösemittelsystems variieren und auch während des Reaktionsablaufs variieren. Bevorzugt sind Temperaturen von höher als 40°C, da Amlodipinmaleat aus einer heißen Lösung als gute und/oder große Kristalle auskristallisiert. Wenn bei Umgebungstemperatur gearbeitet wird, fällt Amlodipinmaleat in kleinen Kristallen aus, die häufig schwierig abzufiltrieren und zu trocknen sind. Jedoch ist die Bildung von Amlodipinasparaginat temperaturabhängig. Es wurde beobachtet, dass, wenn Maleinsäure zu Amlodipinbase wie im Verfahren des Standes der Technik gegeben wird, ungünstige Mengen des Amlodipinasparaginats bei Temperaturen von höher als etwa 40°C gebildet werden. Beispielsweise kann die Zugabe von Maleinsäure zu Amlodipinbase in Isopropanol bei 80°C ein Amlodipinmaleat ergeben, das mit etwa 0,7% des Asparaginats verunreinigt ist. Je doch können gemäß den bevorzugten Aspekten der Erfindung, wenn das Amlodipin der Maleinsäure zugesetzt wird, höhere Temperaturen ohne Schwierigkeit verwendet werden. Dies ist insbesondere vorteilhaft, wenn die Reaktionstemperatur höher als 40°C ist, beispielsweise ein Lösemittel verwendet wird, das höhere Temperaturen zur Umwandlung von Amlodipin oder Maleinsäure in eine Lösung erfordert oder das Reaktionsgemisch durch Eindampfen konzentriert werden soll. Beispielsweise ergab die Zugabe von Amlodipinbase zu Maleinsäure mit einem Molüberschuss von 5% in heißem Isopropanol Amlodipinmaleat mit nur 0,03% Asparaginat.
Die Bedeutung der essentiell sauren Umgebung, insbesondere des Vorhandenseins eines Überschusses von Maleinsäure, im Hinblick auf die Minimierung der Bildungsrate von Amlodipinasparaginat kann auch bei Verfahren der Reinigung von Amlodipinmaleat von anderen Verunreinigungen durch Kristallisation oder Ausfällung manifestiert werden. Erhöhte Temperaturen, die zur Auflösung von Amlodipinmaleat in einem Kristallisations- oder Ausfällungslösemittel notwendig sind, können ebenfalls zur Bildung von Amlodipinasparaginat beitragen. Da die Löslichkeit von Amlodipinasparaginat in den meisten Kristallisationslösemitteln ähnlich ist, ermöglichen übliche Kristallisationstechniken keine Abtrennung desselben von Amlodipinmaleat und daher führt die Kristallisation eher zu einer "Verunreinigung" des Produkts. Wenn jedoch ein Überschuss von Maleinsäure in dem Kristallisationssystem vorhanden ist, wird die Bildung von Amlodipinasparaginat minimiert.
Die Ausfällung oder Kristallisation von Amlodipinmaleat aus einer Lösung mit einem Überschuss von Maleinsäure kann daher als Reinigungsstufe verwendet werden. Wenn das Amlodipinmaleat aus einer Lösung, die einen Überschuss von Maleinsäure enthält, ausgefällt oder kristallisiert ist, kann es in ein anderes Amlodipinsalz mit guter Reinheit umge wandelt werden. Die Umwandlung kann direkt durch Behandlung des Amlodipinmaleats in Lösung mit einer geeigneten Säure durchgeführt werden. Alternativ kann die Umwandlung auch die Behandlung des Amlodipinmaleats in Lösung mit einer Base, entweder einer organischen oder einer anorganischen Base, unter Bildung der freien Base von Amlodipin und eine anschließende Behandlung der freien Base mit oder ohne Isolierung derselben mit der gewünschten Säure unter Bildung des geplanten Amlodipinsalzes umfassen. Das neue Salz kann ausgefällt oder in anderer Weise aus dem Lösemittel entfernt werden. Wegen der Reinheit des ausgefällten oder kristallisierten Amlodipinmaleats kann es zusammen mit den umgewandelten Salzformen und optional der freien Base in pharmazeutisch akzeptabler Qualität essentiell ohne eine anschließende Reinigung hergestellt werden. Beispiele für durch dieses Verfahren herstellbare Salze umfassen Amlodipinbenzolsulfonat (-besylat) und Amlodipinhydrochlorid.
In üblichen Lösemitteln, die zur Kristallisation von Amlodipinmaleat geeignet sind, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Acetonitril, Ethylacetat, Toluol und Gemischen derselben, sollte der notwendige Überschuss von Maleinsäure mindestens 1 Mol-% und bis zu 100 Mol-%, vorteilhafterweise zwischen 5 und 25 Mol-% betragen. Die passende Menge von Maleinsäure, die in einem großtechnischen Verfahren günstig ist, kann in jedem speziellen Fall durch einen üblichen Satz von Experimenten unter Berücksichtigung von Lösemittel, Konzentration und Temperaturzeitplan und mit der Ausbeute und Reinheit als Bewertungskriterien bestimmt werden.
Das Amlodipinmaleat, das von Amlodipinasparaginat "im wesentlichen frei" ist, bedeutet, dass das Amlodipinmaleat weniger als 1 Gew.-%, üblicherweise weniger als 0,5 Gew.-%, zweckmäßigerweise weniger als 0,2 Gew.-% und vorzugsweise weniger als 0,1 Gew.-% Amlodipinasparaginat enthält. Das von Amlodipinasparaginat im wesentlichen freie Amlodipinmaleat kann in einer Therapie als pharmazeutisch akzeptables Salz von Amlodipin verwendet werden.
Das Amlodipinmolekül besitzt am 1,4-Dihydropyridinring ein chirales Zentrum und existiert in zwei optisch aktiven Formen. Die Formen können durch Kristallisation oder Chromatographie, optional in der Form eines Salzes, beispielsweise eines Salzes mit einer optisch aktiven Base oder Säure, getrennt werden und entsprechend in individuelle Isomere von Amlodipinmaleat unserer Erfindung durch oben beschriebene Verfahren umgewandelt werden. Die individuellen Isomere von Amlodipin oder deren Gemische können in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Entsprechend liegen die individuellen oder gemischten Isomere von Amlodipinmaleat, das von Amlodipinasparaginat im wesentlichen frei ist, ebenfalls innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
Von Amlodipinasparaginat im wesentlichen freies Amlodipinmaleat kann als Calciumkanalblocker verwendet werden und daher zur Behandlung einer Herzstörung, die von der Verabreichung eines Calciumkanalblockers profitiert, verwendet werden. Insbesondere kann das von Amlodipinasparaginat freie Amlodipinmaleat zur Behandlung oder Prävention von Hypertonie oder Angina durch Verabreichung einer wirksamen Menge an einen dieses benötigenden Patienten verwendet werden. Die spezielle Form von Angina ist nicht speziell beschränkt und umfasst spezifisch chronische stabile Angina pectoris und vasospastische Angina (Prinzmetal-Angina). Die Verwendung kann auf jedem geeigneten Weg einschließlich oral oder parenteral verabreicht werden. Die zu behandelnden "Patienten" umfassen humane und nichthumane tierische Lebewesen, insbesondere Menschen und nichthumane Säuger.
Die Verbindung wird üblicherweise als Teil einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Hypertonie oder Angina, die eine wirksame Menge von von Amlodipinasparaginat im wesentlichen freiem Amlodipinmaleat und ein pharmazeutisch akzeptables Streckmittel umfasst, verabreicht. Streckmittel umfassen jedes inerte oder nichtaktive Material, das bei der Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform verwendet wird. Beispielsweise umfassen Tablettenstreckmittel, ohne hierauf beschränkt zu sein, Calciumphosphat, Cellulose, Stärke oder Lactose. Kapseln, die beispielsweise aus Gelatine bestehen, können Amlodipinmaleat allein oder in einem Gemisch mit anderen Streckmitteln enthalten oder tragen. Flüssige Dosierungsformen, beispielsweise orale Flüssigkeiten in der Form von Flüssigkeiten oder Suspensionen, sowie injizierbare Lösungen werden ebenfalls umfasst. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zur transdermalen Verabreichung in der Form eines Pflasters formuliert sein. Alle der oben beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen können optional ein oder mehrere von jedem der folgenden Streckmittel enthalten: Träger, Verdünnungsmittel, Farbmittel, Aromatisierungsmittel, Gleitmittel, Solubilisierungsmittel, den Zerfall fördernde Mittel, Bindemittel und Konservierungsmittel.
Die pharmazeutische Zusammensetzung wird normalerweise in einer Einheitsdosis bereitgestellt. Eine Einheitsdosis wird typischerweise ein- oder zweimal pro Tag, noch typischer einmal pro Tag verabreicht. Im Falle eines transdermalen Pflasters wird die Einheitsdosis (ein Pflaster) allgemein mindestens einmal pro Monat, häufiger mindestens einmal alle 14 Tage und typischerweise einmal pro Woche appliziert. Eine wirksame Menge von von Amlodipinasparaginat freiem Amlodipinmaleat in einer Einheitsdosis zur Behandlung oder Prävention von Hypertonie oder Angina liegt allgemein im Bereich von 1 bis 100 mg, typischerweise 1 bis 50 mg, noch typischer 1 bis 20 mg. In festen oralen Dosierungsformen (Tabletten, Kapseln und dgl.) enthält die pharmazeutische Zusammensetzung typischerweise etwa 1, 2,5, 5,0 oder 10 mg des Amlodipinmaleats. Der Einfachheit halber beziehen sich alle Mengen auf die entsprechende Menge der freien Base von Amlodipin, die durch die Zusammensetzung bereitgestellt wird. Die übliche humane orale Anfangsdosis von Amlodipin für sowohl Hypertonie als auch Angina beträgt 5 mg einmal pro Tag mit einer maximalen Dosis von 10 mg einmal pro Tag. Kleine, schwache oder ältere Individuen oder ein Patient mit Leberinsuffizienz können mit 2,5 mg einmal pro Tag beginnen und diese Dosis kann verwendet werden, wenn Amlodipin zusätzlich zu einer anderen Antihypertonietherapie verwendet wird. Spezielle Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen die in EP 244 944 beschriebenen, wobei Amlodipinmaleat gemäß der vorliegenden Erfindung als Wirkstoff verwendet wird.
Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen besitzen einen pH-Wert im Bereich von etwa 5,5 bis 7,0, wenn dieser in einer 20 gew.-%igen wässrigen Aufschlämmung ermittelt wird, gemäß der detaillierteren Beschreibung in der veröffentlichten Patentanmeldung US 2002/0 176 889 des gleichen Anmelders mit dem Titel "Pharmaceutical Compositions Comprising Amlodipine Maleate". Diese Zusammensetzungen ergeben allgemein gute oder verbesserte Stabilität.
Alle der oben beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch bekannte Verfahren und Techniken hergestellt werden. Beispielsweise können die Tabletten durch Trockengranulation/direkte Kompression oder durch ein klassisches Nassgranulationsverfahren hergestellt werden. Typischerweise werden Tabletten durch Mischen, Füllen und Komprimieren zu Tabletten hergestellt. Die Mischstufe kann eine Nassgranulation oder Trockengranulation umfassen. In ähnlicher Weise können Kapseln durch Mischen der Bestandteile und Füllen der Kapsel hergestellt werden.
Die obigen Zusammensetzungen sind auch zur Verringerung von Symptomen einer Herzinsuffizienz, Verbesserung der systolischen Linksherzfunktion und Steigerung des Trainingsvermögens bei Patienten mit ischämischer LVD und Herzinsuffizienz ohne gleichzeitige Angina verwendbar.
Amlodipinmaleatzusammensetzungen gemäß der Erfindung können auch bei medizinischen Anwendungen in Kombination mit anderen Antihypertonika und/oder Antianginamitteln, beispielsweise mit ACE-Inhibitoren, wie Benazepril, verwendet werden. Die Kombination kann in der Form einer einzelnen Kombinationszubereitung, beispielsweise einer Kapsel, die Amlodipinmaleat und Benazeprilhydrochlorid enthält, oder durch getrennte Verabreichung von die obigen Mittel enthaltenden Arzneimitteln realisiert werden. In ähnlicher Weise kann Amlodipinmaleat auch mit HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, insbesondere Statinen, wie Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin und dgl., kombiniert werden.
Zur Zubereitung von Amlodipinmaleat als Wirkstoff oder in einer pharmazeutischen Zusammensetzung kann es vorteilhaft sein, auf das Vorhandensein und/oder die Menge von Amlodipinasparaginat zu testen, um sicherzustellen, dass die aktiven oder Zusammensetzungsformen von der Asparaginatverunreinigung im wesentlichen frei sind. Dies ist zur Überprüfung von beispielsweise der Wirksamkeit der Kristallisationsbedingungen, die zur Herstellung von von Amlodipinasparaginat im wesentlichen freiem Amlodipinmaleat gemäß der vorliegenden Erfindung gewählt wurden, günstig. Tests für Amlodipinasparaginat sowie die Herstellung von Amlodipinasparaginat als Bezugsstandard oder Bezugsmarkerzusammensetzung sind vollständiger in der veröffentlichten Patentanmeldung US 2002/0 137 223 des gleichen Anmelders mit dem Titel "Reference Standards For Determining The Purity Or Stability Of Amlodipine Maleate And Processes Therefor" beschrieben.
Beispiele
Beispiel 1: Amlodipinmaleat aus rohem Amlodipin
Stufe 1: Zersetzung von Phthalimidoamlodipin
Der Reaktor A1 wird mit 64 l von 40%-igem wässrigem Methylamin und 8,0 kg Phthalimidoamlodipin unter Rühren beschickt. Die Suspension wird 8 h bei 40–45°C gerührt. Dann werden 120 l Toluol zugesetzt und das Gemisch wird 30 min gerührt. Das Gemisch wird dann zur Auftrennung der Schichten stehengelassen, die wässrige Schicht wird abgetrennt und verworfen. Die Toluolschicht wird mit 40 l Wasser gewaschen. Die Toluollösung wird auf einem Rotationsverdampfer bei 60°C eingeengt, bis die erste Ausfällung erfolgt (Volumen von etwa 12 l). Der Rückstand wird in einen Behälter gegossen und der Verdampfer wird mit 4 l Ethanol gewaschen, das mit der Toluollösung vereinigt wird. Der Amlodipingehalt in der Lösung wird durch Titration bestimmt. Ergebnis: 6,13 kg.
Stufe 2: Bildung von Amlodipinmaleat
1,83 kg Maleinsäure werden in 70 l Ethanol bei 50–55°C in Reaktor A2 gelöst. Die Lösung wird durch einen Druckfilter in den sauberen Reaktor A1 filtriert. Der Reaktor A2 und der Filter werden mit 7 l Ethanol gewaschen. Die Temperatur der vereinigten Lösung wird auf 50–55°C eingestellt.
Die Lösung von 6,13 kg der freien Base von Amlodipin aus der vorhergehenden Stufe wird in den Reaktor A2 gegeben und mit 66 l Ethanol versetzt. Die Lösung wird aus dem Reaktor A2 durch den Druckfilter (durch Stickstoff unter Druck gesetzt) in die gerührte Lösung in Reaktor A1 eingetragen. Der Reaktor und der Filter werden mit 7 l Ethanol gewaschen. Die Temperatur in A1 nimmt spontan auf 65°C zu (Kühlung nicht notwendig). Das Gemisch wird dann gerührt und langsam auf 15–20°C gekühlt. Das ausgefallene feste Produkt wird auf einer Nutsche abfiltriert, auf dem Filter mit 2 × 4 l Ethanol gewaschen und bei einer Temperatur von maximal 40°C getrocknet.
Ausbeute: 5,85 kg Amlodipinmaleat
Reinheit (HPLC): < 0,05% Asparaginat
Teilchengröße: durchschnittlich 80–100 μm
Vergleichsverfahren
5 kg der feuchten freien Base von Amlodipin werden in 17,5 l Isopropanol suspendiert. Die Suspension wird auf 65°C erhitzt und es wird eine klare Lösung erhalten. 1,17 kg Maleinsäure werden portionsweise zugegeben. Die Temperatur steigt auf 70°C und es wird erneut eine klare Lösung erhalten. Impfkristalle werden zugesetzt und die Kristallisation wird gestartet, wodurch die Temperatur auf 72,5°C steigt. Das Gemisch wird in 1,5 h auf 30°C gekühlt und des weiteren in 1 h auf 2°C gekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert und mit 3 × 5,8 l Isopropanol gewaschen und 2 Tage bei 40°C in einem Vakuumofen getrocknet.
Ausbeute: 4960 g
Reinheit: 0,63% Amlodipinasparaginat
Beispiel 2
0,58 g Maleinsäure werden in 25 ml Wasser gelöst und auf etwa 60°C erhitzt. Zu dieser Lösung werden 2,0 g Amlodipin portionsweise gegeben. Die Lösung wird während der Zugabe leicht gelb, und wenn die Zugabe beendet ist, beginnt das Ausfallen eines Feststoffs aus dem Gemisch. Das Gemisch wird langsam auf Raumtemperatur gekühlt und der Feststoff wird abfiltriert. Nach dem Waschen des Feststoffs mit 5 ml Wasser wird der Feststoff in einem Vakuumofen 24 h bei 50°C getrocknet, wobei 2,4 g (93%) eines weißen Feststoffs zurückbleiben.
HPLC: Asparaginatgehalt 0,01%
NMR: entspricht Amlodipinmaleat.
Vergleichsverfahren
2 g Amlodipin werden in 25 ml Wasser suspendiert und auf etwa 60°C erhitzt. Zu dieser Suspension werden 0,58 g Maleinsäure portionsweise gegeben. Die Suspension wurde klar (leicht gelb) und ein Feststoff begann auszufallen. Das Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur gekühlt und der Feststoff wird abfiltriert. Der Feststoff wird mit 5 ml Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen 24 h bei 50°C getrocknet, wobei 2,4 g (93%) eines weißen Feststoffs zurückblieben.
HPLC: Asparaginatgehalt 0,2%
NMR: Amlodipinmaleat + etwa 10% freie Base von Amlodipin.
Beispiel 3
Amlodipinmaleat aus Amlodipinhydrochlorid
1 g Amlodipinhydrochlorid wird in 20 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,26 g Maleinsäure gegeben und das Gemisch wird gerührt, bis alles gelöst ist. Nach einigen Minuten fällt ein Feststoff aus und das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wird über ein Papierfilter abfiltriert und mit 2 × 5 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen in einem Vakuumofen werden 0,72 g (61%) Produkt als Feststoff erhalten.
Asparaginatgehalt (HPLC): 0,01%
Beispiel 4
Amlodipinmaleat aus Amlodipinmesylat
1 g Amlodipinmesylat werden in 42 ml Wasser gelöst. 0,23 g Maleinsäure werden zu dieser Lösung gegeben und das Gemisch wird gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Nach einigen Minuten tritt ein Feststoff auf und das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wird über ein Papierfilter abfiltriert und mit 2 × 5 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen in einem Vakuumofen werden 0,73 g (70%) Produkt als weißlicher Feststoff erhalten.
Asparaginatgehalt (HPLC): 0,01%
Beispiel 5
Kristallisation von Amlodipinmaleat
5 g Amlodipinmaleat werden in einem Gemisch aus 60 ml EtOH und 0,055 g Maleinsäure unter Rückfluss gelöst. Die Lösung wird in einem Kühlschrank auf 5–10°C gekühlt und der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 4,5 g
HPLC (IN): 0,046% Asparaginat
Vergleichsverfahren
20 g Amlodipinmaleat werden in 240 ml EtOH unter Rückfluss gelöst. Die Lösung wird auf 20°C gekühlt und der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 16,3 g
HPLC (IN): 0,67% Asparaginat
Vergleichsbeispiel
Herstellung des Amlodipinasparaginats als Bezugsstandard
16 g Amlodipin und 12 g Amlodipinmaleat werden in einem 300-ml-Kolben geschmolzen. Die geschmolzene Substanz wird auf Raumtemperatur gekühlt und in 300 ml Dichlormethan gelöst. Das Gemisch wird mit 300 ml einer 1 M NaOH-Lösung extrahiert. Die organische Schicht wird verworfen und die wässrige Schicht wird mit 55 ml einer 6 M HCl-Lösung angesäuert. Das Gemisch wird mit 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird über Na₂SO₄ getrocknet. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft und der gebildete wachsartige Feststoff wird aus Ethanol umkristallisiert. Der erhaltene klebrige Feststoff wird in einem Vakuumofen bei 40°C getrocknet, wobei 4,7 g eines weißlichen Produkts zurückbleiben.
Ausbeute: 4,7 g (39%)
Fp: 178°C–183°C (Zersetzung)

Claims

Verfahren, das die Umsetzung von Amlodipin mit Maleinsäure in saurer Umgebung unter Bildung eines Amlodipinmaleatprodukts umfasst, wobei das Amlodipin kontinuierlich oder portionsweise in eine Lösung oder Suspension der Maleinsäure unter Bildung einer Lösung gegeben wird, wobei die relative zugesetzte Molmenge von Maleinsäure gegenüber Amlodipin mindestens 1,05:1 beträgt, und wobei Amlodipinmaleat in fester Form aus der Lösung abgetrennt wird.
Verfahren, das die Umsetzung eines Amlodipin-Säureadditionssalzes mit Maleinsäure in saurer Umgebung unter Bildung eines Amlodipinmaleatprodukts umfasst.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Amlodipinsalz zu einer Äquivalent- oder molaren Überschussmenge von Maleinsäure gegeben wird.
Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, wobei das Salz von dem Maleatsalz verschieden ist und in festem Zustand oder in einem geeigneten Lösemittel gelöst oder suspendiert vorliegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei die Maleinsäure in Lösung oder Suspension vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Amlodipinmaleatprodukt weniger als 1 Gew.-% Amlodipinaspartat, bezogen auf die Menge von Amlodipinmaleat, enthält.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Amlodipinmaleatprodukt weniger als 0,2 Gew.-% Amlodipinaspartat, bezogen auf die Menge von Amlodipinmaleat, enthält.