DE4439493A1 - Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln - Google Patents

Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln

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DE4439493A1
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Martin Dr Krueger
Eckhard Dr Ottow
Dieter Dr Seidelmann
Jones Graham Dr Hugh
Hans Herbert Dr Schneider
Lechoslaw Dr Turski
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Description

Die Erfindung betrifft Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.
Es ist bekannt, daß Chinoxalinderivate Affinität an die Quisqualat-Rezeptoren besitzen und sich auf Grund der Affinität als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems eignen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel I
worin
R¹ -(CH₂)n-CR²H-(CH₂)m-Z und
R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-6-Alkyl, 1- bis 3fach mit Halogen substituiertes C1-4-Alkyl, Nitro, Halogen, NR⁹R¹⁰, Cyano, SOpR¹¹, SO₂NR¹²R¹³, SO₃H, SO₃C1-6-Alkyl oder OR¹⁴ bedeuten,
wobei
R² Wasserstoff oder -(CH₂)q-R³,
R³ Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder NR¹⁵R¹⁶,
n, m und q jeweils 0, 1, 2 oder 3
Z POXY, OPOXY, SO₂R¹⁷, CO₂R¹⁸, Cyano oder Tetrazol,
R¹¹ H, C1-6-Alkyl, Phenyl,
p 0, 1 oder 2
R¹², R¹³ und R¹⁸ Wasserstoff oder C1-4-Alkyl,
R¹⁴ H oder gegebenenfalls 1- bis 3fach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkyl,
R¹⁷ Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder NR¹⁹R²⁰,
X und Y gleich oder verschieden sind und Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkyl oder NR²¹R²² bedeuten,
R⁹ und R¹⁰ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten 5- bis 7glied­ rigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres N-Atom enthält, das mit gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Hetarylresten substituiert ist,
R¹⁵ und R¹⁶, R²¹ und R²² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Aryl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten und substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5gliedrigen Heterocyclus bilden, der 1-3 N-Atome enthalten und substituiert sein kann,
R¹⁹ und R²⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, sowie deren Isomeren oder Salze, wobei mindestens einer der Substituenten R⁵, R⁶, R⁷ oder R⁸ NR⁹R¹⁰ bedeutet und wobei, falls R⁵ und R⁸ Wasserstoff, R⁶ CF₃ und R⁷ 4-Phenyl-piperazin-1-yl bedeutet, R¹ nicht Methanphosphonsäure oder Methanphosponsäurediethylester sein kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, die Razemate oder Enantiomeren.
Der Substituent -NR⁹R¹⁰ steht bevorzugt in 7- und/oder 8-Stellung.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest zu verstehen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, wobei C1-4-Alkylreste bevorzugt werden.
Halogen bedeutet jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Bedeutet R⁵, R⁶, R⁷ oder R⁸ einen mit Halogen substituierten Alkylrest, so ist CF₃ bevorzugt.
Bilden R⁹ und R¹⁰ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus, so sind damit gegebenenfalls durch C1-4-Alkyle substituierte Piperazine, Imidazoline, Imidazolidine, Diazepine, Dihydrodiazepine, Tetrahydrodiazepine oder Hexahydrodiazepine oder deren entsprechende on-Derivate gemeint, bei denen das weitere Stickstoffatom durch gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Hetaryl substituiert ist.
Als Arylsubstituenten des Heterocyclus NR⁹R¹⁰ seien beispielsweise Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl genannt. Als Hetarylsubstituenten kommen 5- bis 6gliedrige Hetaryle mit 1-3 Heteroatomen wie Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel in Betracht wie beispielsweise Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Pyrrol, Furan, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Indol, Benzothiophen, Benzofuran.
Als Substituenten des Aryl- und Hetarylrestes, die ein- bis dreifach in beliebiger Position stehen, seien genannt Halogene, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Benzyloxy, CF₃, NO₂, SO₃H, SO₂-Aryl, SO₂-C1-4-Alkyl, SO₃NH₂, Cyano, Acylamino, NR²³R²⁴. Unter Acyl ist C1-6-Alkanoyl und Benzoyl zu verstehen und die Bedeutung von NR²³R²⁴ entspricht der Bedeutung von NR¹⁵R¹⁶.
Bilden R¹⁵ und R¹⁶, R²¹ und R²², R¹⁹ und R²⁰ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Heterocyclus, so ist beispielsweise Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Hexahydroazepin oder Piperazin gemeint. Ist der Heterocyclus substituiert, so ist als Substituent C1-4-Alkyl oder Aryl wie Phenyl geeignet, die 1- bis 3fach stehen können. Beispielsweise seien genannt N-Methyl-piperazin, N-Phenylpiperazin, 2,6-Dimethylmorpholin.
Bilden R¹⁵ und R¹⁶, R²¹ und R²², gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen ungesättigten Heterocyclus, so seien beispielsweise Imidazol, Pyrazol, Pyrrol und Triazol genannt, die ein- bis zweifach mit Cyano, C1-4-Alkyl, Phenyl oder CO₂C1-6-Alkyl substituiert sein können.
Ist eine saure Funktion enthalten sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie HCl, H₂SO₄, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u. a.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind auf Grund ihrer Affinität zu den AMPA-Rezeptoren als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die durch Hyperaktivität excitatorischer Aminosäuren wie zum Beispiel Glutamat oder Aspartat hervorgerufen werden. Da die neuen Verbindungen als Antagonisten excitatorischer Aminosäuren wirken und eine hohe spezifische Affinität zu den AMPA-Rezeptoren zeigen, indem sie den radioaktiv markierten spezifischen Agonisten (RS)α-Amino-3-hydroxy-5-methyl- 4-isoxazolpropionat (AMPA) von den AMPA-Rezeptoren verdrängen, eignen sie sich insbesondere zur Behandlung von solchen Krankheiten, die über die Rezeptoren excitatorischer Aminosäuren, insbesondere den AMPA-Rezeptor, beeinflußt werden können.
Erfindungsgemäß können die Verbindungen verwendet werden zur Behandlung neurologischer und psychiatrischer Störungen, die durch die Überstimulation des AMPA-Rezeptors ausgelöst werden. Zu den neurologischen Erkrankungen, die funktionell und präventiv behandelt werden können, gehören zum Beispiel neurodegenerative Störungen wie Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose und olivopontocerebelläre Degeneration. Erfindungsgemäß können die Verbindungen zur Prävention des postischämischen Zelluntergangs, des Zelluntergangs nach Hirn- und Rückenmarktrauma, bei Schlaganfall, Hypoxie, Anoxie und Hypoglykämie und zur Behandlung der senilen Demenz, multiinfarkt Demenz sowie Epilepsie und Muskelspastik verwendet werden. Zu den psychiatrischen Erkrankungen gehören Angstzustände, Schizophrenie, Migräne, Schmerzzustände, sowie die Behandlung von Schlafstörungen und der Entzugssymptomatik nach Drogenmißbrauch wie bei Alkohol-, Kokain-, Benzodiazepin- oder Opiat-Entzug.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelantine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie drüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I dadurch, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II worin R¹ bis R⁸ die obige Bedeutung haben, mit Oxalsäure oder reaktiven Oxalsäurederivaten cyclisiert oder
  • b) eine Verbindung der Formel III worin R¹ die obige Bedeutung hat und einer der Substituenten R5′, R6′, R7′ oder R8′ eine Fluchtgruppe darstellt, nucleophil substituiert und gewünschtenfalls anschließend die Estergruppe verseift oder die Säuregruppe verestert oder amidiert oder die Aryl- oder Hetarylgruppe an NR⁹R¹⁰ elektrophil substituiert oder die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
Die Cyclisierung zu Verbindungen der Formel I erfolgt mit Oxalsäure in bekannter Weise einstufig in saurem Milieu oder mit einem reaktiven Oxalsäurederivat einstufig oder auch zweistufig. Als bevorzugt ist das Zweistufenverfahren zu betrachten, bei dem das Diamin mit einem Oxalsäurederivat wie dem Oxalesterhalbchlorid oder reaktiven Oxalsäureimidazolidderivaten in polaren Lösungsmitteln wie cyclischen oder acyclischen Ethern oder halogenierten Kohlenwasserstoffen beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Methylenchlorid oder auch in Wasser nach Schotten Baumann in Gegenwart einer Base wie organischen Aminen beispielsweise Triethylamin, Pyridin, Hünig-Base oder Dimethylaminopyridin oder auch Soda oder Natronlauge umgesetzt wird. Die anschließende Cyclisierung kann basisch oder auch sauer, vorzugsweise aber in saurem Milieu durchgeführt werden, wobei der Reaktionsmischung Lösungsvermittler wie Alkohol oder Acetonitril zugesetzt werden kann.
Geeignete Basen für das Zweistufenverfahren stellen auch Alkalihydride dar wie NaH, die in inerten Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen oder Ethern eingesetzt werden.
Als Fluchtgruppen in der Verfahrensvariante b) sowie bei der Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II sind Halogene wie Fluor, Chlor, Brom, Jod oder O- Mesylat, O-Tosylat, O-Triflat oder O-Nonaflat geeignet. Die nucleophile Substitution wird nach literaturbekannten Methoden in Gegenwart einer Base durchgeführt und wird durch eine aktivierende elektronenziehende Gruppe wie z. B. Nitro, Cyano, Trifluormethyl vorzugsweise in o-Stellung begünstigt.
Als Nucleophile sind beispielsweise N-enthaltende ungesättigte oder gesättigte Heterocyclen, Cyanid, Alkoholate, Thiolate u. a. geeignet. Die Umsetzung kann in polaren Lösungsmitteln wie Alkoholen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Wasser oder ohne Lösungsmittel vorgenommen werden. Als Basen sind anorganische Basen wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide oder -carbonate oder organische Basen wie cyclische, alicyclische und aromatische Amine, wie DBU, Hünigbase, Pyridin oder Dimethylaminopyridin geeignet.
Als Base kann im Fall von Aminen das Nucleophil selbst im Überschuß benutzt werden, wobei man gegebenenfalls ohne weiteres Lösungsmittel arbeiten kann. Bei zu niedrigem Siedepunkt des Amins kann gegebenenfalls unter Druck im Autoklaven gearbeitet werden.
Die sich gegebenenfalls anschließende Verseifung einer Estergruppe kann basisch oder vorzugsweise sauer erfolgen, indem man bei erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart von Säuren wie hoch konzentrierter wäßriger Salzsäure gegebenenfalls in Lösungsmitteln wie beispielsweise Trifluoressigsäure oder Alkoholen hydro­ lysiert. Phosphonsäureester werden bevorzugt durch Erhitzen in hochkonzentrierten wäßrigen Säuren wie zum Beispiel konzentrierter Salzsäure gegebenenfalls unter Zusatz eines Alkohols oder durch Behandlung mit Trimethylsilylhalogenid in inerten Lösungsmitteln wie z. B. Acetonitril und anschließende Behandlung mit Wasser hydrolysiert.
Die Veresterung der Carbonsäure oder Phosphonsäure geschieht in an sich bekannter Weise mit dem entsprechenden Alkohol unter Säurekatalyse oder in Gegenwart eines aktivierten Säurederivats. Als aktivierte Säurederivate kommen zum Beispiel Säurechlorid, -imidazolid oder -anhydrid in Frage. Bei den Phosphonsäuren kann man die Veresterung durch Umsetzung mit Orthoestern gegebenenfalls unter Zusatz von Katalysatoren wie p-Toluolsulfonsäure erreichen.
Die Amidierung erfolgt an den freien Säuren oder an deren reaktiven Derivaten wie bei­ spielsweise Säurechloriden, gemischten Anhydriden, Imidazoliden oder Aziden durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen bei Raumtemperatur.
Die sich gegebenenfalls anschließende elektrophile aromatische Substitution erfolgt nach literaturbekannten Methoden zur Einführung der vorne genannten Substituenten der Aryl- und Hetarylreste.
Die Einführung des Tetrazoles gelingt durch Umsetzung des entsprechenden Nitriles mit einem Azid wie z. B. Trimethylsilylazid, Stickstoffwasserstoffsäure oder Natriumazid gegebenenfalls unter Zusatz einer Protonenquelle wie z. B. Ammoniumchlorid oder Triethylammoniumchlorid in polaren Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen, beispielsweise nach WO 93/08173 oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern:
Herstellung der Ausgangsverbindungen
100 g 2,4-Dichlor-5-nitro-1-trifluormethylbenzol werden mit 89,5 g Kaliumfluorid versetzt und zur azeotropen Abscheidung von Wasser dreimal mit je 50 ml Toluol am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Anschließend wird in 200 ml absolutem Dimethylformamid aufgenommen und 7 h auf 150°C erwärmt. Es wird in 300 ml Wasser aufgenommen, mit 200 ml Essigester versetzt, und vom anorganischen Niederschlag abdekantiert. Der Niederschlag wird mehrfach mit Essigester gewaschen und die wäßrige Phase mit dem gesammelten Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird zweimal mit je 100 ml gesättigter Kochsalzlösung und einmal mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und vorsichtig am Rotationsverdampfer (50°C, max 150 mbar) eingeengt. Der Rückstand wird über eine 20 cm Vigreux-Kolonne destilliert. Bei 130°C und 20-30 mbar erhält man in zwei Fraktionen 26 g eines 70%igen und 48,7 g eines 95%igen 2,4-Difluor-5-nitro-1-trifluormethylbenzol, die ohne weitere Reinigung in die nächsten Stufen eingesetzt werden.
Beispiel 1
A.) 1,85 g 2,4-Difluor-5-nitro-1-trifluormethylbenzol werden in 15 ml Acetonitril gelöst und zu einer Lösung aus 0,83 g Aminomethanphosphonsäure, 1,5 g Natriumcarbonat und 15 ml Wasser gegeben. Es wird dann 4,5 h bei 120°C Badtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Acetonitril am Rotationsverdampfer wird dreimal mit je 20 ml Essigester extrahiert und die organische Phase verworfen. Die wäßrige Phase wird mit 4N Salzsäure auf pH2 gestellt, und dreimal mit je 25 ml Essigester extrahiert. Diese gesammelte Essigesterphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält nach Trocknen 1,9 g (82% d.Th.) N-[(5-Fluor-2-nitro-4- trifluormethyl)phen-1-yl]-aminomethanphosphonsäure.
B.) 3,2 g [(5-Fluor-2-nitro-4-trifluormethyl)phen-1-yl]-aminomethanphosphonsäu-re werden in 80 ml 1N-Natronlauge mit 3,24 g 1-(3-Chlorphenyl)piperazinhydrochlorid versetzt und eine Stunde bei 100°C Badtemperatur gerührt. Nach Abkühlen wird unter Rühren und Eisbadkühlung tropfenweise mit 3N-Salzsäure pH3 gestellt. Das gefällte Produkt wird abgesaugt. Man erhält 5,34 g (<100% d.Th.) N-[(5-(4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)phe-n-1-yl]- aminomethanphosphonsäure.
In analoger Weise werden hergestellt:
N-[(5-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl)-2-nitro-4-trifluorm-ethyl)phen-1-yl]- aminomethanphosphonsäure
N-[(5-(4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl-2-nitro-4-trifluormethyl)phen--1-yl]- aminomethanphosphonsäure
N-[(5-(4-(2-Pyridyl)piperazin-1-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)phen-1--yl]- aminomethanphosphonsäure
N-[(5-(4-(4-Methylphenyl)piperazin-1-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)ph-en-1-yl]- aminomethanphosphonsäure
N-[(5-(4-(3-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)p-hen-1-yl]- aminomethanphosphonsäure
N-[(5-(4-(4-Chlorphenyl)piperazin-1-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)phe-n-1-yl]- am inomethanphosphonsäure
N-[(5-(4-(4-Trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl)-2-nitro-4-trifluorm-ethyl)phen-1-yl]- aminomethanphosphonsäure
N-[(5-(4-(3-Benzyloxyphenyl)piperazin-1-yl-2-nitro-4-trifluormethyl)-phen-1-yl]- aminomethanphosphonsäure.
In analoger Weise werden aus der entsprechenden Chlorverbindung hergestellt:
N-[(5-(4-(4-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)p-hen-1-yl]- aminomethanphosphonsäure
C.) 2 g [(5-Chlor-2-nitro-4-trifluormethyl)phen-1-yl]-aminomethanphosphonsäu-re werden mit 4,84 g 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin 2,5 h unter Argon auf 160°C Badtemperatur erhitzt. Man erhält N-[(5-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)p-hen-1-yl]- aminomethanphosphonsäure, der ohne weitere Reinigung in die Stufe D.) eingesetzt wird.
D.) 1,9 g N-[(5-(4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)phe-n-1-yl]- aminomethanphosphonsäure werden in 15 ml Orthoameisensäuretriethylester mit 133 mg p- Toluolsulfonsäure 2,5 h am Wasserabscheider gerührt. Es wird dann am Vakuum eingeengt, und der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen und mit 1N-Natronlauge alkalisch gestellt. Es wird dreimal mit je 50 ml Essigester extrahiert. Die gesammelte Essigesterphase wird 50 ml verdünnter Salzsäure extrahiert und die organische Phase getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 1,9 g (92,7% d.Th.) N-[(5-(4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)phe-n-1-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester.
In analoger Weise werden hergestellt:
N-[(5-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl-2-nitro-4-trifluorme-thyl)phen-1-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(-Fluorphenylpiperazin-1-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)phen--1-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(2-Pyridyl)piperazin-1-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)phen-1--yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(4-Methylphenyl)piperazin-1-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)ph-en-1-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(4-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)p-hen-1-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(3-Methoxyphenyl)piper azin-1-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)phen-1-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)p-hen-1-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(4-Chlorphenyl)piperazin-1-yl)-2 -nitro-4-trifluormethyl)phen-1-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(4-Trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl)-2-nitro-4-trifluorm-ethyl)phen-1-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(3-Benzyloxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl-)phen-1-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
E.) 2,2 g N-[(5-(4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)phe-n-1-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester werden in 100 ml Ethanol mit 850 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) 1 h gerührt; nach Absaugen wird mit 850 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) versetzt und unter Normaldruck sowie bei Raumtemperatur hydriert. Nach Absaugen vom Katalysator und Einengen erhält man 1,9 g N-[(5-(4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-yl)-2-amino-4- trifluormethyl)phen-1-yl]-aminomethanphosphonsäurediethylester.
In analoger Weise werden hergestellt:
N-[(5-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl)-2-amino-4-trifluorm-ethyl)phen-1-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(-Fluorphenylpiperazin-1-yl)-2-amino-4-trifluormethyl)phen--1-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(2-Pyridyl)piperazin-1-yl)-2-amino-4-trifluormethyl)phen-1--yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(4-Methylphenyl)piperazin-1-yl)-2-amino-4-trifluormethyl)ph-en-1-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(4-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-amino-4-trifluormethyl)p-hen-1-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(3-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-amino-4-trifluormethyl)p-hen-1-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-amino-4-trifluormethyl)p-hen-1-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(4-Chlorphenyl)piperazin-1-yl)-2-amino-4-trifluormethyl)phe-n-1-yl)- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(4-Trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl)-2-amino-4-trifluorm-ethyl-phen-1-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(3-Benzyloxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-amino-4-trifluormethyl-)phen-1-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
F.) 1,9 g N-[(5-(4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)phe-n-1-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester werden in 70 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und mit 842 mg Triethylamin versetzt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 1,1 g Oxalsäureethylesterchlorid in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur getropft. Nach beendeter Zugabe wird 4 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Es wird dann vom Niederschlag abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 40 ml 1N-Salzsäure und 40 ml Ethanol aufgenommen und 2 h bei 120°C Badtemperatur gerührt. Nach Einengen wird in 50 ml Wasser aufgenommen und zweimal mit je 50 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Dichlormethan : Ethanol=10 : 1 chromatographiert. Man erhält 1,2 g [(6- Trifluormethyl-7-[(4-(3-chlorphenyl)piperazin-1-yl)-1-2-3-4-tetrahyd-rochinoxalin-2,3-dion)-1yl]- methanphosphonsäurediethylester
In analoger Weise werden hergestellt:
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(3-trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl)-1,2-,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)-1yl]-methanphosphonsäurediethylester
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl)-1,3,4-tetrah-ydrochinoxalin-2,3 -dion)- 1yl)]-methanphosphonsäurediethylester
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(2-pyridylphenyl)piperazin-1-yl)-1,2,3,4-te-trahydrochinoxalin-2,3-dion)- 1yl]-methanphosphonsäurediethylester
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tet-rahydrochinoxalin-2,3-dion)- 1yl]-methanphosphonsäurediethylester
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-1,2,3,4-te-trahydrochinoxalin-2,3- dion)-1yl]-methanphosphonsäurediethylester
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-1,2,3,4-te-trahydrochinoxalin-2,3- dion)-1yl]-methanphosphonsäurediethylester
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-1,2,3,4-te-trahydrochinoxalin-2,3- dion)-1yl]-methanphosphonsäurediethylester
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(4-chlorphenyl)piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetr-ahydrochinoxalin-2,3-dion)- 1yl]-methanphosphonsäurediethylester
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(4-trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl)-1,2-,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)-1yl]-methanphosphonsäurediethylester
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(4-benzyloxyphenyl)piperazin-1-yl)-1,2,3,4--tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)-1yl]-methanphosphonsäurediethylester
Beispiel 2
1,1 g [(6-Trifluormethyl-7-[(4-(3chlorphenyl)piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetra-hydrochinoxalin-2,3- dion)-1yl]-methanphosphonsäurediethylester werden in 10 ml konzentrierter Salzsäure 2 h auf 120°C Badtemperatur erwärmt. Nach Einengen im Vakuum wird in Wasser ausgerührt und abgesaugt. Man erhält 900 mg [(6-Trifluormethyl-7-[(4-(3-chlorphenyl)piperazin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1yl]-methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt < 300°C.
In analoger Weise werden hergestellt:
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(3-trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl)-1,2-,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)-1yl]-methanphosphonsäure
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetr-ahydrochinoxalin-2,3-dion)- 1yl]-methanphosphonsäure
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(2-pyridylphenyl)piperazin-1-yl)-1,2,3,4-te-trahydrochinoxalin-2,3-dion)- 1yl]-methanphosphonsäure
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tet-rahydrochinoxalin-2,3-dion)- 1yl]-methanphosphonsäure
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-1,2,3,4-te-trahydrochinoxalin-2,3- dion)-1yl]-methanphosphonsäure
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-1,2,3,4-te-trahydrochinoxalin-2,3- dion)-1yl]-methanphosphonsäure
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-1,2,3,4-te-trahydrochinoxalin-2,3- dion)-1yl]-methanphosphonsäure
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(4-chlorphenyl)piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetr-ahydrochinoxalin-2,3-dion)- 1yl]-methanphosphonsäure
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(4-trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl)-1,2-,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)-1yl]-methanphosphonsäure
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(4-benzyloxyphenyl)piperazin-1-yl)-1,2,3,4--tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)-1yl]-methanphosphonsäure

Claims (4)

1. Verbindungen der Formel I worin
R¹ -(CH₂)n-CR²H-(CH₂)m-Z und
R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-6-Alkyl, CF₃, Nitro, Halogen, NR⁹R¹⁰, Cyano, SOpR¹¹, SO₂NR¹²R¹³, SO₃H, SO₃C1-6-Alkyl oder OR¹⁴ bedeuten,
wobei
R² Wasserstoff oder -(CH₂)q-R³,
R³ Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder NR¹⁵R¹⁶,
n, m und q jeweils 0, 1, 2 oder 3
Z POXY, OPOXY, SO₂R¹⁷, CO₂R¹⁸, Cyano oder Tetrazol,
R¹¹ H, C1-6-Alkyl, Phenyl,
p 0, 1 oder 2
R¹², R¹³ und R¹⁸ Wasserstoff oder C1-4-Alkyl,
R¹⁴ H oder gegebenenfalls 1- bis 3fach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkyl,
R¹⁷ Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder NR¹⁹R²⁰,
X und Y gleich oder verschieden sind und Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkyl oder NR²¹R²² bedeuten,
R⁹ und R¹⁰ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten 5- bis 7glied­ rigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres N-Atom enthält, das mit gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Hetarylresten substituiert ist,
R¹⁵ und R¹⁶, R²¹ und R²² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Aryl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten und substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5gliedrigen Heterocyclus bilden, der 1-3 N-Atome enthalten und substituiert sein kann,
R¹⁹ und R²⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, sowie deren Isomeren oder Salze, wobei mindestens einer der Substituenten R⁵, R⁶, R⁷ oder R⁸ NR⁹R¹⁰ bedeutet und wobei, falls R⁵ und R⁸ Wasserstoff, R⁶ CF₃ und R⁷ 4-Phenyl-piperazin-1-yl bedeutet, R¹ nicht Methanphosphonsäure oder Methanphosponsäurediethylester sein kann.
2. [(6-Trifluormethyl-7-[(4-(3-chlorphenyl)piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetr-ahydrochinoxalin-2,3-dion)-1yl]- methanphosphonsäure.
3. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II worin R¹ bis R⁸ die obige Bedeutung haben, mit Oxalsäure oder reaktiven Oxalsäurederivaten cyclisiert oder
  • b) eine Verbindung der Formel III worin R¹ die obige Bedeutung hat und einer der Substituenten R5′, R6′, R7′ oder R8′ eine Fluchtgruppe darstellt, nucleophil substituiert und gewünschtenfalls anschließend die Estergruppe verseift oder die Säuregruppe verestert oder amidiert oder eine Tetrazolylgruppe einführt oder die Aryl- oder Hetarylgruppe an NR⁹R¹⁰ elektrophil substituiert oder die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
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