DE102024125978A1 - Microfluidic chip system - Google Patents

Microfluidic chip system

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Milan Milosavljevic
Charlotte OHONIN
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Norganoid Ltd
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein mikrofluidisches Chip-System (10) zur parallelen Durchführung mehrerer fluidbasierter Experimente, das mindestens zwei separate mikrofluidische Chips (20) umfasst, die jeweils mindestens zwei Kammern (22), Chip-Einlasskanäle (24) von Chip-Einlassöffnungen (23) zu jeder der Kammern (22) und Chip-Auslasskanäle (26) von den Kammern (22) zu einer Chip-Auslassöffnung (25), mit einer Flüssigkeitsprobenstation (30) mit mehreren Flüssigkeitsproben (32), die jeweils einen Probenauslasskanal (33) aufweisen, wobei die Probenstation (30) ein Auswahlmittel (34) zum vorübergehenden Auswählen mindestens einer Flüssigkeitsprobe (32) für den Flüssigkeitstransport zu den Chip-Einlassöffnungen (23) umfasst, ferner umfassend ein Sammelventil (40) mit umschaltbaren Sammel-Einlassöffnungen (43) die jeweils in Fluidverbindung mit einem Probenauslasskanal (33) stehen und mindestens eine Sammel-Auslassöffnung (45) mit einem Sammelkanal (44) aufweisen, der in Fluidverbindung mit den Chip-Einlassöffnungen (23) steht, ferner umfassend mindestens eine Flüssigkeitspumpvorrichtung (50) zum Bereitstellen eines Fluidstroms von den Flüssigkeitsproben (32) über die Probenauslasskanäle (33) zu den Chip-Einlassöffnungen (23), gekennzeichnet durch eine Analyseeinrichtung zum Analysieren mindestens eines Versuchsparameters der fluidbasierten Versuche in den Kammern (22) der mikrofluidischen Chips (20), wobei die Analyseeinrichtung eine hyperspektrale Bildgebungsmittel zum Erfassen hyperspektraler Bilder der Kammern (22) umfasst, um diese hyperspektralen Bilder hinsichtlich des mindestens einen Versuchsparameters zu analysieren. The invention relates to a microfluidic chip system (10) for the parallel execution of several fluid-based experiments, comprising at least two separate microfluidic chips (20), each with at least two chambers (22), chip inlet channels (24) from chip inlet openings (23) to each of the chambers (22), and chip outlet channels (26) from the chambers (22) to a chip outlet opening (25), with a liquid sample station (30) with several liquid samples (32), each of which has a sample outlet channel (33), wherein the sample station (30) comprises a selection means (34) for temporarily selecting at least one liquid sample (32) for liquid transport to the chip inlet openings (23), further comprising a collection valve (40) with switchable collection inlet openings (43) each in fluid communication with a sample outlet channel (33), and at least one collection outlet opening (45) with a comprising a collecting channel (44) which is in fluid communication with the chip inlet openings (23), further comprising at least one liquid pump device (50) for providing a fluid flow from the liquid samples (32) via the sample outlet channels (33) to the chip inlet openings (23), characterized by an analysis device for analyzing at least one test parameter of the fluid-based experiments in the chambers (22) of the microfluidic chips (20), wherein the analysis device comprises a hyperspectral imaging means for acquiring hyperspectral images of the chambers (22) in order to analyze these hyperspectral images with respect to the at least one test parameter.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mikrofluidisches Chip-System sowie ein Steuerungsverfahren zum parallelen Steuern mehrerer fluidbasierter Experimente mit einem Mikrofluidisches Chip-System.The present invention relates to a microfluidic chip system and a control method for the parallel control of several fluid-based experiments with a microfluidic chip system.

Es ist bekannt, dass insbesondere mehrere flüssigkeitsbasierte Experimente parallel durchgeführt werden müssen, beispielsweise um nach neuen Arzneimitteln zu suchen, Experimente an menschlichen Zellen oder ähnlichem durchzuführen. Zu diesem Zweck werden die allgemein bekannten Experimente in separaten Experimentierkammern durchgeführt und müssen separat gesteuert werden. Die getrennte Durchführung und die getrennte Steuerung dieser Experimente führen zu einer hohen Komplexität und insbesondere zu einem enormen Zeitaufwand für die Durchführung dieser Experimente und die Gewinnung von Erkenntnissen aus den Ergebnissen dieser Experimente. Darüber hinaus können keine mehreren Experimente parallel durchgeführt werden, beispielsweise zur Unterscheidung zwischen verschiedenen Konzentrationen, verschiedenen Zeitplänen für das Experiment oder separaten Parametern.It is known that several liquid-based experiments, in particular, must be conducted in parallel, for example, to search for new drugs, to conduct experiments on human cells, or similar applications. For this purpose, the commonly known experiments are carried out in separate experimental chambers and must be controlled independently. The separate execution and control of these experiments leads to a high degree of complexity and, in particular, to an enormous expenditure of time for conducting the experiments and deriving insights from their results. Furthermore, it is not possible to conduct multiple experiments simultaneously, for example, to differentiate between various concentrations, different experimental schedules, or separate parameters.

Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, das vorgenannte Problem zumindest teilweise zu lösen. Es ist insbesondere ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein System zur parallelen Durchführung mehrerer fluidbasierter Experimente mit einer einheitlichen Steuerungsmöglichkeit bereitzustellen.It is an objective of the present invention to at least partially solve the aforementioned problem. In particular, it is an objective of the present invention to provide a system for the parallel execution of several fluid-based experiments with a unified control option.

Das vorgenannte Ziel wird durch ein mikrofluidisches Chip-System mit den Merkmalen des abhängigen Anspruchs 1 sowie durch ein Steuerungsverfahren mit den Merkmalen des unabhängigen Anspruchs 15 erreicht. Weitere Merkmale und Details der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen, der Beschreibung und den Zeichnungen. Die in Bezug auf das mikrofluidische Chip-System diskutierten Merkmale und Details können mit den Merkmalen des erfindungsgemäßen Steuerungsverfahrens kombiniert werden und umgekehrt, wenn dies technisch sinnvoll ist.The aforementioned objective is achieved by a microfluidic chip system with the features of dependent claim 1 and by a control method with the features of independent claim 15. Further features and details of the invention will become apparent from the dependent claims, the description, and the drawings. The features and details discussed with respect to the microfluidic chip system can be combined with the features of the control method according to the invention, and vice versa, if this is technically advantageous.

Gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein mikrofluidisches Chip-System zur parallelen Durchführung mehrerer fluidbasierter Experimente vorgesehen. Um diese Funktionalität bereitzustellen, umfasst das mikrofluidische Chip-System mindestens zwei separate mikrofluidische Chips. Jeder dieser mikrofluidischen Chips weist mindestens zwei Kammern und Chip-Einlasskanäle von Chip-Einlassöffnungen zu jeder der Kammern auf. Weitere Chip-Auslasskanäle sind von jeder der Kammern zu einer Chip-Auslassöffnung an jedem der mikrofluidischen Chips vorgesehen. Ein mikrofluidisches Chip-System gemäß der vorliegenden Erfindung ist durch eine Flüssigkeitsprobenstation gekennzeichnet, die mehrere Flüssigkeitsproben umfasst. Jede dieser Flüssigkeits nproben ist mit einem Probenauslasskanal versehen. Die Probenstation umfasst Auswahlmittel zum vorübergehenden Auswählen mindestens einer Flüssigkeitsprobe für den Flüssigkeitstransport zu den Chip-Einlassöffnungen. Ferner ist ein Sammelventil vorgesehen, das umschaltbare Sammel-Einlassöffnungen aufweist, die jeweils in Fluidverbindung mit einem Probenauslasskanal stehen, und mindestens eine Sam m elauslassöffnung mit einem Sammelkanal aufweist, der in Fluidverbindung mit der Chip-Einlassöffnung steht. Zusätzlich ist mindestens ein Flüssigkeitspumpmittel vorgesehen, um einen Flüssigkeitsstrom von der Flüssigkeitsprobe über die Probenauslasskanäle zu den Chip-Einlassöffnungen bereitzustellen. Darüber hinaus sind Analysemittel vorgesehen, um mindestens einen Versuchsparameter der flüssigkeitsbasierten Versuche in den Kammern der mikrofluidischen Chips zu analysieren, wobei die Analysemittel hyperspektrale Bildgebungsmittel umfassen, um hyperspektrale Bilder der Kammern aufzunehmen, um diese hyperspektralen Bilder hinsichtlich des mindestens einen Versuchsparameters zu analysieren.According to the present invention, a microfluidic chip system is provided for the parallel execution of several fluid-based experiments. To provide this functionality, the microfluidic chip system comprises at least two separate microfluidic chips. Each of these microfluidic chips has at least two chambers and chip inlet channels extending from chip inlet openings to each of the chambers. Further chip outlet channels extend from each of the chambers to a chip outlet opening on each of the microfluidic chips. A microfluidic chip system according to the present invention is characterized by a liquid sampling station comprising several liquid samples. Each of these liquid samples is provided with a sample outlet channel. The sampling station includes selection means for temporarily selecting at least one liquid sample for liquid transport to the chip inlet openings. Furthermore, a collection valve is provided, which has switchable collection inlet ports, each in fluid communication with a sample outlet channel, and at least one collection outlet port with a collection channel in fluid communication with the chip inlet port. Additionally, at least one liquid pump is provided to supply a liquid flow from the liquid sample via the sample outlet channels to the chip inlet ports. Furthermore, analytical means are provided to analyze at least one experimental parameter of the liquid-based experiments in the chambers of the microfluidic chips, wherein the analytical means include hyperspectral imaging means to acquire hyperspectral images of the chambers in order to analyze these hyperspectral images with respect to the at least one experimental parameter.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf die Anwendung der hyperspektralen Bildgebung zur Analyse biologischer Proben in den Kammern unter Verwendung von hyperspektralen Kameras und Bildgebungstechniken für lebende und fixierte Proben. Dieses Verfahren unterstützt die Bildgebung von 2D- und 3D-Zellkulturen, flüssigen und festen Biopsien, Gewebeexplantaten und primären Zelllinien, die aus menschlichen, tierischen, Fisch- und Insektenquellen stammen. Die Erfindung umfasst ferner die Bildgebung von Sphäroiden, Organoiden und Assembloiden, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs), embryonalen Stammzellen (ES) und aus Biopsien gewonnenen Zellen erzeugt werden.The present invention relates in particular to the application of hyperspectral imaging for the analysis of biological samples in the chambers using hyperspectral cameras and imaging techniques for live and fixed samples. This method supports the imaging of 2D and 3D cell cultures, liquid and solid biopsies, tissue explants, and primary cell lines derived from human, animal, fish, and insect sources. The invention further encompasses the imaging of spheroids, organoids, and assembloids generated from induced pluripotent stem cells (iPSCs), embryonic stem cells (ES), and cells obtained from biopsies.

Biologische Proben werden in verschiedenen Plattformen wie Petrischalen, Multiwell-Platten, mikrofluidische Chips, Fluidiksystemen, Bioreaktoren und anderen Zellkulturplattformen kultiviert. Das System unterstützt die Einkapselung von Zellen und Geweben, die Gewebegenerierung unter Verwendung von Einzel- und Doppelemulsions-Tropfen sowie gelierte Tropfenverfahren. Darüber hinaus ermöglicht die Erfindung die Untersuchung biologischer Proben für chemische und Arzneimitteltests unter Einbeziehung biologischer, physikalischer, chemischer und biochemischer Assays, die manuell, automatisch oder mithilfe von Technologien des maschinellen Lernens und der künstlichen Intelligenz (KI) durchgeführt werden können.Biological samples are cultured on various platforms such as Petri dishes, multiwell plates, microfluidic chips, fluidic systems, bioreactors, and other cell culture platforms. The system supports the encapsulation of cells and tissues, tissue generation using single and double emulsion droplets, and gelled droplet techniques. Furthermore, the invention enables the investigation of biological samples for chemical and drug testing, incorporating biological, physical, chemical, and biochemical assays that can be performed manually, automatically, or using machine learning and artificial intelligence (AI) technologies.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch Systeme für Zell- und Gewebekulturvorrichtungen, ob automatisiert oder manuell, sowie Visualisierungsmethoden für die Bildgebung, die manuell, automatisch oder durch KI erweitert betrieben werden können. Diese Erfindung bietet ein vielseitiges und leistungsstarkes Werkzeug für fortgeschrittene biologische Forschung und pharmazeutische Tests unter Verwendung von hyperspektraler Bildgebung sowohl unter statischen als auch unter dynamischen Probenbedingungen.The present invention also encompasses systems for cell and tissue culture devices, whether automated or manual, as well as visualization methods for imaging that can be operated manually, automatically, or with AI enhancement. This invention provides a versatile and powerful tool for advanced biological research and pharmaceutical testing using hyperspectral imaging under both static and dynamic sample conditions.

Die vorliegende Erfindung basiert insbesondere auf mehreren separaten mikrofluidischen Chips. Diese mikrofluidischen Chips umfassen zwei oder mehr Kammern auf jeder der Kammern der Chips, um ein einzelnes mikrofluidisches Experiment durchzuführen. Jeder der mikrofluidischen Chips ist so konfiguriert, dass er mindestens einen Einlassöffnung aufweist, um eine Flüssigkeit aus einer der Flüssigkeitsproben zu erhalten. Mit anderen Worten, in jeder der Kammern jedes der mikrofluidischen Chips kann eine spezifische Flüssigkeitsumgebung bereitgestellt und im Laufe der Zeit verändert werden, um parallel verschiedene oder identische mikrofluidische Experimente durchzuführen. Die Möglichkeit eines mikrofluidischen Experiments wird im Folgenden näher erläutert.The present invention is based in particular on several separate microfluidic chips. These microfluidic chips comprise two or more chambers on each chip chamber for conducting a single microfluidic experiment. Each of the microfluidic chips is configured to have at least one inlet port for obtaining a liquid from one of the liquid samples. In other words, a specific liquid environment can be provided in each chamber of each of the microfluidic chips and changed over time to conduct different or identical microfluidic experiments in parallel. The possibility of conducting a microfluidic experiment is explained in more detail below.

Um eine Lösung mit mehreren parallelen Experimenten bereitzustellen, umfasst die vorliegende Erfindung die Probenstation. Die Probenstation kann beispielsweise mehrere Behälter aufweisen, wobei jeder der Behälter eine bestimmte Flüssigkeitsprobe enthält. Eine Flüssigkeitsprobe kann beispielsweise ein Mittel zur Steuerung des pH-Werts, eine Lösung zur Versorgung humanoider Zellen, eine Arzneim ittelzusam m ensetzung oder ein Lösungsm ittel zur Verringerung der Konzentration einer Arzneimittelzusammensetzung sein. Je nach dem spezifischen Experiment, das im mikrofluidischen System durchgeführt werden soll, können natürlich auch andere oder weitere zusätzliche Flüssigkeitsproben bereitgestellt werden. Es ist zu beachten, dass die vorliegende Erfindung nicht auf eine bestimmte Anzahl von Flüssigkeitsproben in der Probenstation beschränkt ist. So ist es möglich, je nach Größe und Komplexität des gesamten mikrofluidischen Chip-Systems 10, 20, 30 oder sogar 100 verschiedene Flüssigkeitsproben in der Flüssigkeitsstation zu haben.To provide a solution for multiple parallel experiments, the present invention comprises a sample station. The sample station can, for example, have several containers, each containing a specific liquid sample. A liquid sample can be, for example, a pH control agent, a solution for supplying humanoid cells, a drug composition, or a diluent for reducing the concentration of a drug composition. Depending on the specific experiment to be performed in the microfluidic system, other or additional liquid samples can, of course, be provided. It should be noted that the present invention is not limited to a specific number of liquid samples in the sample station. Thus, depending on the size and complexity of the entire microfluidic chip system, it is possible to have 10, 20, 30, or even 100 different liquid samples in the liquid station.

Basierend auf einem Experiment-Rezept kann es im Rahmen des Experiments erforderlich sein, über einen bestimmten Zeitraum eine geeignete Zusammensetzung zuzuführen. Zu diesem Zweck ist das erfindungsgemäße Mikrofluidisches Chip-System in der Lage, über das Auswahlmittel einen Flüssigkeitsweg von der Flüssigkeitspumpvorrichtung zu der spezifischen Flüssigkeitsprobe auszuwählen, die die ausgewählte pharmazeutische Zusammensetzung enthält. Durch Aktivieren der Flüssigkeitspumpvorrichtung wird in dieser Flüssigkeitsprobe ein Druck aufgebaut, und nun entsteht ein Flüssigkeitsstrom, in diesem Fall ein Flüssigkeitsstrom, aus der spezifischen und ausgewählten Flüssigkeitsprobe, die fluidisch mit dem Probenauslasskanal verbunden ist. Dieser Probenauslasskanal transportiert die ausgewählte pharmazeutische Zusammensetzung aus dieser ausgewählten Flüssigkeitsprobe zum Sammelventil und zur spezifischen Sammel-Einlassöffnung. Indem sich das Sammelventil in der Schaltposition befindet, öffnet die Vorrichtung einen Fluidweg von dieser ausgewählten Sammel-Einlassöffnung zur Sammel-Auslassöffnung, wodurch der Transportteil von der ausgewählten Flüssigkeitsprobe über das Sammelventil zu einem oder mehreren Chip-Einlassöffnungen an den mikrofluidischen Chips bereitgestellt wird.Based on an experimental protocol, it may be necessary to supply a suitable composition over a specific period of time. For this purpose, the microfluidic chip system according to the invention is able to select a fluid path from the fluid pump device to the specific fluid sample containing the selected pharmaceutical composition via the selection means. Activating the fluid pump device builds up pressure in this fluid sample, and a fluid flow is generated from the specific and selected fluid sample, which is fluidically connected to the sample outlet channel. This sample outlet channel transports the selected pharmaceutical composition from this selected fluid sample to the collection valve and the specific collection inlet port. With the collection valve in the switching position, the device opens a fluid path from this selected collection inlet port to the collection outlet port, thereby providing the transport portion from the selected fluid sample via the collection valve to one or more chip inlet ports on the microfluidic chips.

In der einfachsten Version des mikrofluidischen Chip-Systems wird diese pharmazeutische Flüssigkeit nun parallel zu allen mikrofluidischen Chips und zu allen Kammern jedes der Chips bereitgestellt. Um eine weiterentwickelte und komplexere Steuerbarkeit für separate und unterschiedliche Experimente auf jedem der mikrofluidischen Chips zu ermöglichen, kann ein zusätzliches Verteilungsventil bereitgestellt werden, wie später erläutert wird.In the simplest version of the microfluidic chip system, this pharmaceutical fluid is supplied in parallel to all microfluidic chips and to all chambers of each chip. To enable more advanced and complex control for separate and different experiments on each of the microfluidic chips, an additional distribution valve can be provided, as will be explained later.

Darüber hinaus ist in dieser grundlegenden Ausführungsform kein Kammerventil vorgesehen, so dass die ausgewählte Flüssigkeitsprobe, beispielsweise die pharmazeutische Zusammensetzung, nun parallel zu allen mikrofluidischen Chips zu allen Kammern auf den Chips zugeführt wird. Das bedeutet, dass nun mehrere Experimente mit derselben pharmazeutischen Zusammensetzung durchgeführt werden können. Dies kann beispielsweise verwendet werden, um eine Redundanz für das Experiment bereitzustellen. Eine alternative Lösung besteht darin, die gleiche Konzentration der pharmazeutischen Zusammensetzung für verschiedene Zelltypen bereitzustellen, die in jeder der Kammern positioniert sind, wodurch die gleiche pharmazeutische Zusammensetzung für verschiedene Zellzusammensetzungen bereitgestellt wird. Dies ist das erste Beispiel, das die Information liefert, dass die vorliegende Erfindung auf einfache Weise ein mikrofluidisches Chip-System für hochkomplexe und parallel steuerbare fluidbasierte Experimente schafft.Furthermore, in this basic embodiment, no chamber valve is provided, so the selected fluid sample, for example, the pharmaceutical composition, is now supplied to all chambers on the microfluidic chips in parallel. This means that multiple experiments can now be performed with the same pharmaceutical composition. This can be used, for example, to provide redundancy for the experiment. An alternative solution is to provide the same concentration of the pharmaceutical composition for different cell types positioned in each of the chambers, thus providing the same pharmaceutical composition for different cell compositions. This is the first example that demonstrates how the present invention easily creates a microfluidic chip system for highly complex and parallel-controllable fluid-based experiments.

Aufgrund der Skalierbarkeit hinsichtlich der Anzahl der Kammern auf jedem der mikrofluidischen Chips, der Anzahl der mikrofluidischen Chips sowie der Anzahl der Flüssigkeitsproben in der Probenstation bietet das Mikrofluidisches Chip-System gemäß der vorliegenden Erfindung eine nahezu unbegrenzte Skalierbarkeit. Dadurch gibt es keine Begrenzung hinsichtlich der Komplexität und der Anzahl der Experimente für ein Mikrofluidisches Chip-System. Insbesondere ist es möglich, dieses Mikrofluidisches Chip-System in einer teilweise oder vollständig automatisierten Umgebung zu platzieren. Insbesondere kann das Auswahlmittel teilweise oder vollständig automatisiert werden, so dass das Experiment selbst auf der Grundlage eines vorgegebenen Experimentrezepts im Vollautomatikmodus durchgeführt werden kann. Dies gilt insbesondere für die parallele Durchführung dieser Experimente, was bedeutet, dass jeder der mikrofluidischen Chips und/oder jede der Kammern auf den Chips mit einem spezifischen und einzigartigen Experimentrezept versehen werden kann und entsprechend diesem Rezept selbstständig und separat gesteuert werden kann.Due to its scalability with respect to the number of chambers on each microfluidic chip, the number of microfluidic chips, and the number of liquid samples in the sample station, the microfluidic chip system according to the present invention offers virtually unlimited scalability. Therefore, there are no Limitations regarding the complexity and number of experiments for a microfluidic chip system are present. In particular, it is possible to place this microfluidic chip system in a partially or fully automated environment. Specifically, the selection mechanism can be partially or fully automated, allowing the experiment itself to be performed in fully automated mode based on a predefined experimental protocol. This applies particularly to the parallel execution of these experiments, meaning that each of the microfluidic chips and/or each of the chambers on the chips can be equipped with a specific and unique experimental protocol and controlled independently and separately according to this protocol.

Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass das mikrofluidische Chip-System gemäß der vorliegenden Erfindung dadurch gekennzeichnet ist, dass sich die Flüssigkeitspumpvorrichtung stromaufwärts der Flüssigkeitsprobenstation befindet und insbesondere einen Gaskompressor umfasst. Die Flüssigkeitspumpvorrichtung ist dabei insbesondere eine Gaspumpeneinrichtung, die eine einfache und kostengünstige Lösung für die Flüssigkeitspumpvorrichtung darstellt. Da sich die Flüssigkeitspumpvorrichtung stromaufwärts der Flüssigkeitsprobenstation befindet, treten keine weiteren Probleme hinsichtlich der Kontamination oder Reinheit der Flüssigkeitspumpvorrichtung auf. Selbstverständlich befindet sich insbesondere auch das Auswahlmittel stromabwärts der Flüssigkeitspumpvorrichtung und stromaufwärts der Flüssigkeitsprobenstation.A further advantage is that the microfluidic chip system according to the present invention is characterized in that the liquid pumping device is located upstream of the liquid sampling station and, in particular, comprises a gas compressor. The liquid pumping device is, in particular, a gas pumping device, which represents a simple and cost-effective solution. Since the liquid pumping device is located upstream of the liquid sampling station, no further problems arise with regard to contamination or purity of the liquid pumping device. Naturally, the selection agent is also located downstream of the liquid pumping device and upstream of the liquid sampling station.

Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass das mikrofluidische Chip-System gemäß der vorliegenden Erfindung dadurch gekennzeichnet ist, dass sich das Auswahlmittel stromaufwärts der Flüssigkeitsprobenstation und stromabwärts der Flüssigkeitspumpvorrichtung befindet. Dies bedeutet, dass das Auswahlmittel den von der Flüssigkeitspumpvorrichtung bereitgestellten Druck aufnimmt und diesen aufgenommenen Druck selektiv an die Flüssigkeitsprobenstation, insbesondere nur an eine oder mehrere ausgewählte Flüssigkeitsproben, weiterleitet. Dies führt dazu, dass auch das Auswahlmittel nicht mit den Flüssigkeitsproben in Kontakt kommt und somit Probleme hinsichtlich Reinheit und Kontamination auch für das Auswahlmittel vermieden werden können. Darüber hinaus ist das Auswahlmittel leicht zugänglich und kann mit einer Durchflusssteuereinheit verbunden werden, die Teil dieses Auswahlmittels ist.A further advantage is that the microfluidic chip system according to the present invention is characterized in that the selection agent is located upstream of the liquid sampling station and downstream of the liquid pumping device. This means that the selection agent receives the pressure provided by the liquid pumping device and selectively transmits this pressure to the liquid sampling station, in particular to only one or more selected liquid samples. This ensures that the selection agent does not come into contact with the liquid samples, thus avoiding problems regarding purity and contamination for the selection agent as well. Furthermore, the selection agent is easily accessible and can be connected to a flow control unit that is part of this selection agent.

Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung wird durch ein mikrofluidisches Chip-System bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens einer der mikrofluidischen Chips ein Kammerventil umfasst, um eine Fluidverbindung zwischen dem Chip-Einlassöffnung und mindestens einer ausgewählten Kammer schaltbar herzustellen. Dies ist ein On-Chip- oder On-Board-Ventil. Mit anderen Worten: Jede Zusammensetzung oder Flüssigkeit, die dem Chip-Einlass bereitgestellt wird, kann nun spezifisch und wählbar einer oder mehreren Kammern in Form einer Untergruppe der Kammern zugeführt werden. Dies ermöglicht die Trennung und Unterscheidung von Experimenten auf dem mikrofluidischen Chip, was bedeutet, dass auf demselben und identischen mikrofluidischen Chip in verschiedenen Kammern unterschiedliche Experimente parallel durchgeführt werden können. Wenn kein Ventil in Form eines Kammerventils vorgesehen ist, werden alle Kammern desselben mikrofluidischen Chips mit derselben Flüssigkeitsprobe aus der Probenstation versorgt, wodurch die Experimente ähnlich oder identisch sind.A further advantage of the present invention is provided by a microfluidic chip system characterized in that at least one of the microfluidic chips comprises a chamber valve to establish a switchable fluid connection between the chip inlet and at least one selected chamber. This is an on-chip or on-board valve. In other words, any composition or liquid supplied to the chip inlet can now be specifically and selectably fed to one or more chambers in the form of a subset of the chambers. This enables the separation and differentiation of experiments on the microfluidic chip, meaning that different experiments can be performed in parallel in different chambers on the same and identical microfluidic chip. If no valve in the form of a chamber valve is provided, all chambers of the same microfluidic chip are supplied with the same liquid sample from the sample station, making the experiments similar or identical.

Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass das mikrofluidische Chip-System gemäß der vorliegenden Erfindung dadurch gekennzeichnet ist, dass stromabwärts des Sammelventils ein Verteilventil angeordnet ist, das einen Verteil-Einlassöffnung pro Sammelkanal und umschaltbare Verteil-Auslassanschlüsse in Fluidverbindung mit den Chip-Einlassöffnungen aufweist. Ähnlich wie das zuvor beschriebene Kammerventil bietet das Verteilventil eine einzigartige Möglichkeit der Auswahl, jedoch nicht auf Kammer-, sondern auf Chip-Ebene. Mit anderen Worten, durch das Verteilventil kann die ausgewählte Flüssigkeit aus einer der Flüssigkeitsproben nun selektiv nur einem der mikrofluidischen Chips zugeführt werden. Mit anderen Worten, nun kann jeder der mikrofluidischen Chips auf separate und einzigartige Weise mit einer separaten und einzigartigen Flüssigkeitsprobe versorgt werden, so dass jeder der mikrofluidischen Chips unterschiedliche und einzigartige Experimente parallel durchführen kann. Natürlich ist es auch möglich, das Verteilventil dieser Ausführungsform mit dem Kammerventil gemäß der oben genannten Ausführungsform zu kombinieren, um eine maximale Komplexität einzigartiger und separater Experimente in jeder der Kammern auf jedem der Chips zu erreichen.A further advantage is that the microfluidic chip system according to the present invention is characterized by a distribution valve arranged downstream of the collection valve. This distribution valve has one distribution inlet port per collection channel and switchable distribution outlet ports in fluid connection with the chip inlet ports. Similar to the chamber valve described above, the distribution valve offers a unique selection capability, but at the chip level rather than the chamber level. In other words, the distribution valve allows the selected fluid from one of the fluid samples to be selectively supplied to only one of the microfluidic chips. Each microfluidic chip can now be supplied with a separate and unique fluid sample, enabling each chip to perform different and unique experiments in parallel. Of course, it is also possible to combine the distribution valve of this embodiment with the chamber valve of the embodiment described above to achieve maximum complexity by allowing unique and separate experiments in each chamber on each chip.

Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass das Mikrofluidisches Chip-System gemäß der vorliegenden Erfindung dadurch gekennzeichnet ist, dass Strömungssensoren zur Messung der Flüssigkeitsströmung in den Probenauslasskanälen, dem Sammelkanal und/oder den Verteilerkanälen vorgesehen sind. Auf diese Weise ist eine qualitative oder quantitative Messung möglich, um die aktuelle Strömungssituation in jedem der Kanäle zu verstehen. Dies kann für ein Regelungsverfahren mit einer Rückkopplungsschleife verwendet werden, die spezifische Informationen über die Menge und die Menge an Flüssigkeit enthält, die zu jedem dieser Kanäle transportiert wurde. Dies kann durch direkte oder indirekte Messung erfolgen, um spezifische Informationen über die Durchflussrate in jedem dieser Kanäle zu erhalten.A further advantage is that the microfluidic chip system according to the present invention is characterized by the provision of flow sensors for measuring the liquid flow in the sample outlet channels, the collection channel, and/or the distribution channels. This enables qualitative or quantitative measurement to understand the current flow situation in each of the channels. This can be used for a control method with a feedback loop that contains specific information about the volume and quantity of liquid flowing to each of these channels. The data was transported through the channels. This can be done through direct or indirect measurement to obtain specific information about the flow rate in each of these channels.

Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass das mikrofluidische Chip-System gemäß der vorliegenden Erfindung dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Tropfengenerator vorgesehen ist, der mindestens einen Tropfen-Einlassöffnung in Fluidverbindung mit einem Probenauslasskanal aufweist und einen Tropfenkanal mit einer Tropfenöffnung umfasst, um Flüssigkeitstropfen zu erzeugen, die zu den Chip-Einlassöffnungen transportiert werden sollen. In einigen Fällen ist die zu der jeweiligen Kammer zu transportierende Flüssigkeitsmenge extrem gering. In diesen Fällen ist eine regelmäßige Kontrolle des Flüssigkeitsflusses möglicherweise nicht spezifisch und genau genug. In solchen Fällen kann ein Tropfengenerator innerhalb des mikrofluidischen Chip-Systems vorgesehen werden, so dass die minimale zu liefernde Flüssigkeitsmenge die Menge ist, die einem einzelnen Tropfen entspricht.A further advantage is that the microfluidic chip system according to the present invention is characterized by the inclusion of a droplet generator, which has at least one droplet inlet in fluid communication with a sample outlet channel and comprises a droplet channel with a droplet opening to generate liquid droplets to be transported to the chip inlet openings. In some cases, the amount of liquid to be transported to the respective chamber is extremely small. In these cases, regular monitoring of the liquid flow may not be specific and accurate enough. In such cases, a droplet generator can be provided within the microfluidic chip system so that the minimum amount of liquid to be delivered is the amount corresponding to a single droplet.

In diesem Fall ist die Menge die Anzahl der Tropfen, die vom Tropfengenerator erzeugt und dann der spezifischen Kammer und/oder der spezifischen mikrofluidischen Zelle zugeführt werden. Falls die Tropfen beispielsweise zum Transport von Zellen zu den Kammern verwendet werden, kann ein visuelles Inspektions m vorgesehen werden. Mit Hilfe eines Kamerasystems können die Größe und Form der Tropfen überprüft werden, und der Zelltransport kann gestartet werden, sobald die Tropfenerzeugung in einen stabilen Bereich eingetreten ist. Diese Inspektion kann manuell durch den Benutzer des Systems oder mit Hilfe eines Algorithmus oder einer Kl-basierten Software durchgeführt werden.In this case, the quantity refers to the number of droplets generated by the droplet generator and then delivered to the specific chamber and/or microfluidic cell. If the droplets are used, for example, to transport cells to the chambers, a visual inspection can be performed. Using a camera system, the size and shape of the droplets can be checked, and cell transport can begin once droplet generation has stabilized. This inspection can be performed manually by the system operator or with the aid of an algorithm or AI-based software.

Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass gemäß der vorliegenden Erfindung ein mikrofluidisches Chip-System dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens eine Mischvorrichtung vorgesehen ist, die mindestens zwei Misch-Einlassöffnungen aufweist, die jeweils in Fluidverbindung mit einem Probenauslasskanal stehen, ferner eine M ischkam m er zum Mischen der von den mindestens zwei Probenauslasskanälen empfangenen Flüssigkeitsproben aufweist und ferner eine Misch-Auslassöffnung zum Auslassen der Probenmischung in Fluidverbindung mit den Chip-Einlassöffnungen aufweist. Obwohl die Flüssigkeitsproben in der Probenstation bereits eine Vielzahl unterschiedlicher und einzigartiger Flüssigkeitsproben für einige spezielle Experimente bereitstellen, kann es von Vorteil sein, einen weiteren Freiheitsgrad für die den Zellen und den mikrofluidischen Chips zugeführten Flüssigkeiten bereitzustellen. Beispielsweise kann eine Spülflüssigkeit verwendet werden, um die jeweiligen Kanäle zwischen der Zufuhr verschiedener pharmazeutischer Zusammensetzungen zu spülen. Ferner ist es möglich, dass eine pharmazeutische Komponente hinsichtlich der Konzentration der pharmazeutischen Komponente angepasst wird. In all diesen Fällen kann eine Mischung von zwei Flüssigkeiten, die aus zwei getrennten Flüssigkeitsproben in der Probenstation stammen, diese zusätzliche Komplexität und Vielfalt für die flüssigkeitsbasierten Experimente bieten. Um eine Mischvorrichtung in das mikrofluidische Chip-System zu integrieren, kann die Automatisierung dieser Mischung in die Steuerung dieses mikrofluidischen Chip-Systems eingebettet werden. Natürlich kann eine solche Mischvorrichtung auch mit einem Tropfengenerator kombiniert werden, wie in Bezug auf die obige Ausführungsform erläutert.A further advantage is that, according to the present invention, a microfluidic chip system is characterized by at least one mixing device having at least two mixing inlet ports, each in fluid communication with a sample outlet channel, a mixing chamber for mixing the liquid samples received from the at least two sample outlet channels, and a mixing outlet port for discharging the sample mixture in fluid communication with the chip inlet ports. Although the liquid samples in the sample station already provide a variety of different and unique liquid samples for some specific experiments, it can be advantageous to provide a further degree of freedom for the liquids supplied to the cells and the microfluidic chips. For example, a rinsing fluid can be used to flush the respective channels between the supply of different pharmaceutical compositions. Furthermore, it is possible to adjust the concentration of a pharmaceutical component. In all these cases, a mixture of two liquids derived from two separate liquid samples in the sample station can provide this additional complexity and variety for liquid-based experiments. To integrate a mixing device into the microfluidic chip system, the automation of this mixing can be embedded in the control system of this microfluidic chip. Naturally, such a mixing device can also be combined with a droplet generator, as explained in relation to the embodiment described above.

Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass das mikrofluidische Chip-System gemäß der vorliegenden Erfindung dadurch gekennzeichnet ist, dass Abfallkanäle in Fluidverbindung mit den Chip-Auslassöffnungen vorgesehen sind, um Abfall aus den Flüssigkeitskammern der mikrofluidischen Chips zu sammeln. Dies ermöglicht ein Durchdrückkonzept, was bedeutet, dass die Flüssigkeit, die von der Flüssigkeitspumpvorrichtung aus der ausgewählten und spezifischen Flüssigkeitsprobe der Probenstation durch alle Kanäle in die jeweilige Kammer der Mikrofluidzelle gedrückt wird, schließlich über diesen Abfallkanal aus dem mikrofluidischer Chip und der jeweiligen Kammer herausgedrückt werden kann. In einer sehr einfachen Ausführungsform ist ein Abfallsammler vorgesehen, um die Abfallflüssigkeit aus allen Zellen und/oder allen Kammern zu sammeln. Es ist ferner möglich, eine spezifische Abfallsammlung für jeden der mikrofluidischen Chips und/oder die mikrofluidischen Chip-Kammern vorzusehen, wie in der Ausführungsform im folgenden Absatz erläutert.A further advantage is that the microfluidic chip system according to the present invention is characterized by the provision of waste channels in fluid connection with the chip outlet openings to collect waste from the liquid chambers of the microfluidic chips. This enables a push-through concept, meaning that the liquid, which is forced by the liquid pump device from the selected and specific liquid sample of the sample station through all channels into the respective chamber of the microfluidic cell, can ultimately be forced out of the microfluidic chip and the respective chamber via this waste channel. In a very simple embodiment, a waste collector is provided to collect the waste liquid from all cells and/or all chambers. It is also possible to provide a specific waste collection system for each of the microfluidic chips and/or the microfluidic chip chambers, as explained in the embodiment described in the following paragraph.

Es kann gemäß der vorliegenden Erfindung von Vorteil sein, wenn das Mikrofluidisches Chip-System dadurch gekennzeichnet ist, dass die Abfallkanäle mehrere Abfallsammler zum Sammeln von zellspezifischer Abfallflüssigkeit umfassen. Dies kann für eine Nachanalyse verwendet werden, beispielsweise eine Inline-Analyse für jeden der Abfallkanäle, die dadurch spezifisch und einzigartig für jeden der mikrofluidischen Chips und/oder die Kammern auf einem dieser Chips ist. Beispielsweise kann eine Chromatographie verwendet werden, um eine sehr spezifische und detaillierte Analyse der Abfallflüssigkeit zu liefern und dadurch das Wissen über die Versuchsergebnisse zu erweitern.According to the present invention, it can be advantageous if the microfluidic chip system is characterized in that the waste channels comprise multiple waste collectors for collecting cell-specific waste fluid. This can be used for subsequent analysis, for example, an inline analysis for each of the waste channels, which is thereby specific and unique for each of the microfluidic chips and/or the chambers on one of these chips. For example, chromatography can be used to provide a highly specific and detailed analysis of the waste fluid and thereby expand the knowledge about the experimental results.

Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass das mikrofluidische Chip-System gemäß der vorliegenden Erfindung dadurch gekennzeichnet ist, dass die Flüssigkeitsprobenstation eine Temperaturregelungseinrichtung zum Regeln der Temperatur der Flüssigkeitsproben umfasst. Die Temperaturregelungseinrichtung kann beispielsweise die Möglichkeit bieten, Teile des Flüssigkeitsstroms zu erwärmen oder insbesondere zu kühlen. Dies kann für bestimmte Kanäle vorgesehen sein, die eine bestimmte Flüssigkeit transportieren können, oder für kombinierte Kanäle wie den Sammelkanal. Dies ermöglicht insbesondere die Möglichkeit, die Flüssigkeit hinsichtlich der Temperatur vorzukonditionieren, bevor die Flüssigkeit den mikrofluidischen Chip und/oder die mikrofluidische Chipkammer erreicht. Die Temperaturregelung durch Kühlung oder Erwärmung sorgt für zusätzliche Stabilität der Experimente. Insbesondere die Kühlung ermöglicht es, einen biologischen Prozess zu verlangsamen, sodass ein Experiment über einen längeren Zeitraum gestreckt werden kann.A further advantage is that the microfluidic chip system according to the present invention is characterized in that the liquid sampling station includes a temperature control device for regulating the temperature of the liquid samples. The temperature control The system can, for example, offer the possibility of heating or, in particular, cooling portions of the fluid flow. This can be provided for specific channels capable of transporting a particular fluid, or for combined channels such as the collecting channel. This allows, in particular, the possibility of preconditioning the fluid temperature before it reaches the microfluidic chip and/or the microfluidic chip chamber. Temperature control through cooling or heating ensures additional stability of the experiments. Cooling, in particular, makes it possible to slow down a biological process, thus extending an experiment over a longer period.

Ein weiterer Vorteil kann erzielt werden, wenn gemäß der vorliegenden Erfindung das Mikrofluidisches Chip-System dadurch gekennzeichnet ist, dass Fluidheizmittel für mindestens einen der Probenausgangskanäle, den Sammelkanal und/oder andere Fluidkanäle vorgesehen sind. Wobei zu Speicherzwecken die Flüssigkeitsprobe bei einer niedrigen Temperatur gelagert werden kann, um insbesondere biologische Komponenten zu deaktivieren, kann die Erwärmung dieser Flüssigkeiten über die Transportkanäle zum mikrofluidischen Chip diese biologischen Komponenten in der Flüssigkeit aktivieren. Insbesondere können weitere Temperaturschocks durch hohe Temperaturunterschiede in den Kammern der mikrofluidischen Chips vermieden werden, indem die transportierte Flüssigkeitsprobe vor der Zuführung in die Kammer der mikrofluidischen Zellen aktiv erwärmt und/oder gemäß der obigen Ausführungsform gekühlt wird. Auch hier können die Erwärmung durch die sowie die oben erwähnte Kühlung für jede der Mikrofluidikzellen und/oder die jeweilige spezifische Kammer auf einer der Mikrofluidikzellen wählbar und individuell vorgesehen sein. Die Erwärmung erwärmt insbesondere auf Raumtemperatur, um einen Temperaturschock für biologische Zellen in den Kammern zu vermeiden.A further advantage can be achieved if, according to the present invention, the microfluidic chip system is characterized in that fluid heating elements are provided for at least one of the sample output channels, the collection channel, and/or other fluid channels. While the liquid sample can be stored at a low temperature for storage purposes, particularly to deactivate biological components, heating these liquids via the transport channels to the microfluidic chip can activate these biological components in the liquid. In particular, further temperature shocks caused by large temperature differences in the chambers of the microfluidic chips can be avoided by actively heating and/or cooling the transported liquid sample before it is introduced into the chamber of the microfluidic cells, as described above. Here, too, the heating and the aforementioned cooling can be selectable and individually provided for each of the microfluidic cells and/or the respective specific chamber on one of the microfluidic cells. The heating, in particular, raises the sample to room temperature to avoid a temperature shock to biological cells in the chambers.

Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass das mikrofluidische Chip-System gemäß der vorliegenden Erfindung dadurch gekennzeichnet ist, dass das Sammelventil und/oder weitere Ventile des Systems Mehrfach-Drehventile umfassen. Dies ist eine sehr kostengünstige Lösung, um eine hohe Anzahl von Anschlüssen mit einer selektiven und umschaltbaren Funktionalität bereitzustellen. Insbesondere wenn mehrere Kanäle kombiniert werden müssen oder ein einzelner oder mehrere Kanäle über mehrere Auslassanschlüsse verteilt werden müssen, bieten diese Mehrfach-Drehventile eine einfache und kostengünstige Lösung.A further advantage is that the microfluidic chip system according to the present invention is characterized in that the manifold valve and/or other valves of the system comprise multi-rotary valves. This is a very cost-effective solution for providing a large number of ports with selective and switchable functionality. In particular, when several channels need to be combined or when one or more channels need to be distributed across multiple outlet ports, these multi-rotary valves offer a simple and cost-effective solution.

Ein weiterer Vorteil kann erzielt werden, wenn gemäß der vorliegenden Erfindung das Mikrofluidisches Chip-System dadurch gekennzeichnet ist, dass die mikrofluidischen Chips Sensoren zum Messen mindestens eines Versuchsparameters der fluidbasierten Versuche umfassen. Dies können beispielsweise Temperatur-, pH- oder optische Sensoren oder dergleichen sein. Dies bietet die Möglichkeit, Inline-Versuchsparameter zu generieren, während der Versuch noch läuft. Es ist ferner möglich, diese Experimentparameter zu verwenden, um das Experimentrezept anzupassen und dadurch das Experimentrezept während seiner Ausführung zu ändern.A further advantage can be achieved if, according to the present invention, the microfluidic chip system is characterized in that the microfluidic chips include sensors for measuring at least one experimental parameter of the fluid-based experiments. These can be, for example, temperature, pH, or optical sensors, or the like. This offers the possibility of generating inline experimental parameters while the experiment is still running. It is also possible to use these experimental parameters to adjust the experimental procedure and thus modify the experimental procedure during its execution.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird durch ein Steuerungsverfahren zum parallelen Steuern mehrerer fluidbasierter Experimente mit einem erfindungsgemäßen Mikrofluidisches Chip-System bereitgestellt. Ein solches Steuerungsverfahren ist durch die folgenden Schritte gekennzeichnet:

  • - Lesen eines Experimentrezepts,
  • - Durchführen der Schritte des Experiment-Rezepts durch selektives Aktivieren der Flüssigkeitspumpvorrichtung und Schalten der Ventile.
Another embodiment of the present invention is provided by a control method for the parallel control of several fluid-based experiments using a microfluidic chip system according to the invention. Such a control method is characterized by the following steps:
  • - Reading an experimental recipe,
  • - Performing the steps of the experiment recipe by selectively activating the liquid pump device and switching the valves.

Ein erfindungsgemäßes Steuerungsverfahren bietet dieselben Vorteile, die im Zusammenhang mit dem mikrofluidischen Chip-System ausführlich erläutert wurden.A control method according to the invention offers the same advantages that have been explained in detail in connection with the microfluidic chip system.

Die vorliegende Erfindung wird anhand der beigefügten Zeichnungen näher erläutert. Diese zeigen schematisch:

  • 1 eine Ausführungsform eines mikrofluidischen Chip-Systems,
  • 2 eine weitere Ausführungsform eines mikrofluidischen Chip-Systems,
  • 3 eine weitere Ausführungsform eines mikrofluidischen Chip-Systems und
  • 4 eine weitere Ausführungsform eines mikrofluidischen Chip-Systems.
The present invention is explained in more detail with reference to the accompanying drawings. These schematically show:
  • 1 an embodiment of a microfluidic chip system,
  • 2 another embodiment of a microfluidic chip system,
  • 3 another embodiment of a microfluidic chip system and
  • 4 another embodiment of a microfluidic chip system.

In 1 ist eine sehr einfache und kostengünstige Lösung für das mikrofluidische Chip-System 10 dargestellt. Dieses mikrofluidische Chip-System 10 umfasst einen Gaskompressor, der die Funktion einer Flüssigkeitspumpvorrichtung 50 übernimmt. Luft wird durch einen nicht dargestellten Filter aus der Umgebung angesaugt und verwendet, um den Druck in der Leitung zum Auswahlmittel 34 zu erhöhen. Das Auswahlmittel 34 kann nun den Druck aus der Flüssigkeitspum pvorrichtung 50 selektiv an eine oder mehrere der Flüssigkeitsproben 32 und die Probenstation 30 liefern.In 1 A very simple and cost-effective solution for the microfluidic chip system 10 is shown. This microfluidic chip system 10 comprises a gas compressor that performs the function of a liquid pump device 50. Air is drawn in from the environment through a filter (not shown) and used to increase the pressure in the line to the selection agent 34. The selection agent 34 can then selectively deliver the pressure from the liquid pump device 50 to one or more of the liquid samples 32 and the sample station 30.

Dadurch können die Auslassöffnungen des Auswahlmittels 34 auf der Grundlage des Experiment-Rezepts ER gesteuert werden. Wenn beispielsweise die Flüssigkeitsprobe 32 ganz links von des Auswahlmittels 34 ausgewählt wird, wird der von der Flüssigkeitspumpvorrichtung 50 bereitgestellte Druck nur und speziell der Flüssigkeitsprobe 32 ganz links in der Probenstation 30 zugeführt. Dadurch wird die Flüssigkeit dieser Flüssigkeitsprobe 32 durch den jeweiligen und spezifischen Probenauslass 33 gedrückt, um an einer spezifischen und ausgewählten Sammel-Einlassöffnung 43 am Sammelventil 40 anzukommen. Das Sammelventil 40 stellt nun aktiv nur eine Fluidverbindung von dieser unteren Sammel-Einlassöffnung 43 zu der einen und einzigen Sammel-Auslassöffnung 45 her. Dadurch verläuft der Fluidweg über den Sammelkanal 44 und wird auf drei separate multifluidische Chips 20 verteilt.This allows the outlet openings of the selection agent 34 to be determined based on the experiment. The process is controlled by the ment recipe ER. For example, if the liquid sample 32 on the far left of the selection medium 34 is selected, the pressure provided by the liquid pump device 50 is directed solely and specifically to the liquid sample 32 on the far left of the sample station 30. This forces the liquid of this liquid sample 32 through the respective and specific sample outlet 33 to arrive at a specific and selected collection inlet port 43 on the collection valve 40. The collection valve 40 then actively establishes only one fluid connection from this lower collection inlet port 43 to the single collection outlet port 45. The fluid then travels through the collection channel 44 and is distributed to three separate multifluidic chips 20.

Jeder dieser multifluidischen Chips 20 umfasst eine Chip-Einlassöffnung 23, um die Flüssigkeitsprobe 32 über den Sammelkanal 44 aufzunehmen. Darüber hinaus umfasst jeder der multifluidischen Chips 20 in diesem Beispiel drei separate, aber identische Kammern 22, in denen in jeder dieser Kammern 22 biologische Zellen wachsen können. Die Verteilung der Flüssigkeitsprobe 32 erfolgt nun stromabwärts der Chip-Einlassöffnung 23 über die Chip-Einlasskanäle 24, und in der Lösung von 1 wird die ausgewählte Flüssigkeitsprobe 32 aus der Flüssigkeitsprobe 32 ganz links gleichmäßig auf alle drei mikrofluidische Chips 20 verteilt. Da kein weiteres Ventilsystem vorhanden ist, verteilt nun jeder der mikrofluidischen Chips 20 die bereitgestellte und ausgewählte spezifische Flüssigkeitsprobe 32 über die Chip-Einlasskanäle 24 auf jede der drei Kammern 22. Jede weitere Flüssigkeit, die bereits in die Kammern 22 vorhanden war, wird durch den Chip-Auslasskanal 26 zu den Chip-Auslassöffnungen 25 herausgedrückt und kann beispielsweise in einem Abfallbehälter gesammelt werden.Each of these multifluidic chips 20 includes a chip inlet opening 23 to receive the liquid sample 32 via the collection channel 44. Furthermore, each of the multifluidic chips 20 in this example includes three separate but identical chambers 22, in each of which biological cells can grow. The distribution of the liquid sample 32 then occurs downstream of the chip inlet opening 23 via the chip inlet channels 24, and in the solution of 1 The selected liquid sample 32 from the leftmost liquid sample 32 is distributed evenly to all three microfluidic chips 20. Since no further valve system is present, each of the microfluidic chips 20 now distributes the provided and selected specific liquid sample 32 via the chip inlet channels 24 to each of the three chambers 22. Any additional liquid that was already present in the chambers 22 is forced out through the chip outlet channel 26 to the chip outlet openings 25 and can, for example, be collected in a waste container.

In 2 ist eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dargestellt, die auf der Lösung von 1 basiert. In diesem Fall wird nun ein wählbarer mikrofluidischer Chip 22 durch das Verteilerventil 60 definiert. Die an einer Verteilungs-Einlassöffnung 63 bereitgestellte Flüssigkeitsprobe 32 kann nun selektiv nur einem der mikrofluidischen Chips 20 zugeführt werden. Alle Kammern 22 auf dem ausgewählten mikrofluidischer Chip 20 sind nun mit derselben und identischen einzigartigen Flüssigkeitsprobe 32 versehen, aber eine andere Flüssigkeitsprobe 32 kann bereitgestellt und auf jeden der anderen verbleibenden mikrofluidischen Chips 20 verteilt werden. Dies geschieht durch das Verteilerventil 60, beispielsweise in Form eines Drehventils, indem der Verteil-Einlassöffnung 63 selektiv mit den Verteiler-Auslassöffnungen 65 verbunden wird.In 2 is shown a further embodiment of the present invention, which is based on the solution of 1 The system is based on the following principle. In this case, a selectable microfluidic chip 22 is defined by the distribution valve 60. The liquid sample 32 provided at a distribution inlet port 63 can now be selectively supplied to only one of the microfluidic chips 20. All chambers 22 on the selected microfluidic chip 20 are now supplied with the same and identical unique liquid sample 32, but a different liquid sample 32 can be provided and distributed to each of the other remaining microfluidic chips 20. This is done by the distribution valve 60, for example in the form of a rotary valve, by selectively connecting the distribution inlet port 63 to the distribution outlet ports 65.

2 zeigt außerdem eine selektive Mischfunktion für die beiden Flüssigkeitsproben 32 ganz rechts. Diese können nun gemeinsam den Misch-Einlassöffnungen 23 einer Mischvorrichtung 80 zugeführt werden. Sie werden in einer Mischkammer 81 miteinander vermischt, und die Mischung der Probe wird dann der Misch-Auslassöffnung 85 zugeführt. Um diese Funktion mit der in Bezug auf 1 beschriebenen Funktion zu kombinieren, sind weitere, nicht näher beschriebene Ventilmittel stromabwärts des Sammelventils 40 und der Mischvorrichtung 80 angeordnet, um den Fluidweg von der Mischkammer 81 zum Verteilerventil 60 oder vom Sammelventil 40 zum Verteilerventil 60 zu kombinieren oder selektiv zu verbinden. 2 Figure 1 also shows a selective mixing function for the two liquid samples 32 on the far right. These can now be fed together to the mixing inlet openings 23 of a mixing device 80. They are mixed together in a mixing chamber 81, and the mixture of the samples is then fed to the mixing outlet opening 85. To compare this function with the one related to 1 To combine the described function, further, unspecified valve means are arranged downstream of the collecting valve 40 and the mixing device 80 in order to combine or selectively connect the fluid path from the mixing chamber 81 to the distributor valve 60 or from the collecting valve 40 to the distributor valve 60.

In 3 ist zusätzlich zu der Mischvorrichtung 80 ein Tropfengenerator 70 vorgesehen. In diesem Fall wird die gemischte Flüssigkeitsprobe, die von der Misch-Auslassöffnung 85 bereitgestellt wird, von der Tropfen-Einlassöffnung 73 aufgenommen, und die Tropfenöffnung 75 liefert einen gezählten Tropfen oder mehrere Tropfen der Mischung der Probe, die dann innerhalb des Tropfengenerators vorwärts bewegt und an den Tropfenkanal 74 abgegeben wird.In 3 In addition to the mixing device 80, a droplet generator 70 is provided. In this case, the mixed liquid sample, which is supplied by the mixing outlet opening 85, is received by the droplet inlet opening 73, and the droplet opening 75 delivers one or more counted drops of the mixture of the sample, which is then moved forward within the droplet generator and discharged to the droplet channel 74.

4 zeigt eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, bei der nun zusätzliche Kammerventile 28 in jedem der mikrofluidischen Chips 20 vorgesehen sind. Diese Kammerventile 28 ermöglichen die Auswahl einer bestimmten Kammer 22 auf jedem der mikrofluidischen Chips 20, so dass in jeder der Kammern 22 ein einzigartiges und unterschiedliches Experiment durchgeführt werden kann, das sich von anderen Kammern 22 auf demselben mikrofluidischen Chip 20 unterscheidet. 4 Figure 1 shows a further embodiment of the present invention in which additional chamber valves 28 are now provided in each of the microfluidic chips 20. These chamber valves 28 enable the selection of a specific chamber 22 on each of the microfluidic chips 20, so that a unique and different experiment can be carried out in each of the chambers 22, which differs from other chambers 22 on the same microfluidic chip 20.

Darüber hinaus sind in 4 alle mikrofluidischen Chips 20 mit Abfallkanälen 27 versehen, die einen bestimmten Abfall von einer bestimmten Kammer 22 eines bestimmten mikrofluidischen Chips 20 zu einem bestimmten Abfallsammler 29 leiten. Jeder der Abfallsammler 29 kann nun mit weiteren Sensoren verbunden werden, um eine zusätzliche Analyse der chemischen und/oder physikalischen Parameter der Abfallflüssigkeit zu ermöglichen.Furthermore, in 4 All microfluidic chips 20 are equipped with waste channels 27 that direct a specific waste from a specific chamber 22 of a specific microfluidic chip 20 to a specific waste collector 29. Each of the waste collectors 29 can now be connected to further sensors to enable additional analysis of the chemical and/or physical parameters of the waste liquid.

Die vorstehende Erörterung der Figuren schränkt die vorliegende Erfindung nicht ein.The foregoing discussion of the figures does not limit the present invention.

BezugszeichenReference sign

1010
Mikrofluidisches Chip-SystemMicrofluidic chip system
2020
mikrofluidischer Chipmicrofluidic chip
2222
Kammerchamber
2323
Chip-EinlassöffnungChip inlet
2424
Chip-EinlasskanalChip inlet channel
2525
Chip-AuslassöffnungChip outlet opening
2626
Chip-AuslasskanalChip outlet channel
2727
AbfallkanäleWaste channels
2828
Kammerventilchamber valve
2929
AbfallsammlerWaste collector
3030
FlüssigkeitsprobenstationLiquid sampling station
3232
Flüssigkeitsprobeliquid sample
3333
ProbenauslasskanalSample outlet channel
3434
AuswahlmittelSelection tool
4040
SammelventilCollecting valve
4343
Sammel-EinlassöffnungCollective entrance
4444
SammelkanalCollection channel
4545
SammelauslassöffnungCollector outlet opening
5050
Flüssigkeitspumpvorrichtungliquid pump device
6060
VerteilerventilDistributor valve
6363
Verteiler-EinlassöffnungDistributor inlet opening
6464
VerteilerkanalDistribution channel
6565
Verteiler-AuslassöffnungDistributor outlet opening
7070
TropfengeneratorDroplet generator
7373
Tropfen-EinlassöffnungDroplet inlet opening
7474
TropfenkanalDrop channel
7575
TropfenöffnungDrop opening
8080
MischvorrichtungMixing device
8181
MischkammerMixing chamber
8383
Misch-EinlassöffnungMixing inlet opening
8585
Misch-AuslassöffnungMixing outlet opening
ERHE
Experiment RezeptExperiment Recipe

Claims (15)

Mikrofluidisches Chip-System (10) zur parallelen Durchführung mehrerer fluidbasierter Experimente, umfassend mindestens zwei separate mikrofluidische Chips (20) mit jeweils mindestens zwei Kammern (22), Chip-Einlasskanäle (24) von Chip-Einlassöffnungen (23) zu jeder der Kammern (22) und Chip-Auslasskanäle (26) von den Kammern (22) zu einer Chip-Auslassöffnung (25), eine Flüssigkeitsprobenstation (30) mit mehreren Flüssigkeitsproben (32), die jeweils einen Probenauslasskanal (33) aufweisen, wobei die Probenstation (30) ein Auswahlmittel (34) zum vorübergehenden Auswählen mindestens einer Flüssigkeitsprobe (32) für den Flüssigkeitstransport zu den Chip-Einlassöffnungen (23) umfasst, ferner ein Sammelventil (40) mit umschaltbarer Sammel-Einlassöffnungen (43), die jeweils in Fluidverbindung mit einem Probenauslasskanal (33) stehen und mindestens eine Sammel-Auslassöffnung (45) mit einem Sammelkanal (44) aufweisen, der in Fluidverbindung mit den Chip-Einlassöffnungen (23) steht, ferner umfassend mindestens eine Flüssigkeitspum pvorrichtung (50) zum Bereitstellen eines Fluidstroms von den Flüssigkeitsproben (32) über die Probenauslasskanäle (33) zu den Chip-Einlassöffnungen (23), gekennzeichnet durch eine Analyseeinrichtung zum Analysieren mindestens eines Versuchsparameters der fluidbasierten Versuche in den Kammern (22) der mikrofluidischen Chips (20), wobei die Analyseeinrichtung eine hyperspektrale Bildgebungsmittel zum Erfassen hyperspektraler Bilder der Kammern (22) umfasst, um diese hyperspektralen Bilder hinsichtlich des mindestens einen Versuchsparameters zu analysieren.Microfluidic chip system (10) for the parallel execution of several fluid-based experiments, comprising at least two separate microfluidic chips (20) each with at least two chambers (22), chip inlet channels (24) from chip inlet openings (23) to each of the chambers (22) and chip outlet channels (26) from the chambers (22) to a chip outlet opening (25), a liquid sampling station (30) with several liquid samples (32), each having a sample outlet channel (33), wherein the sampling station (30) comprises a selection means (34) for temporarily selecting at least one liquid sample (32) for liquid transport to the chip inlet openings (23), and further comprising a collection valve (40) with switchable collection inlet openings (43), each in fluid communication with a sample outlet channel (33) and having at least one collection outlet opening (45) with a collection channel (44) which is fluid connection with the chip inlet openings (23), further comprising at least one liquid pump device (50) for providing a fluid flow from the liquid samples (32) via the sample outlet channels (33) to the chip inlet openings (23), characterized by an analysis device for analyzing at least one test parameter of the fluid-based experiments in the chambers (22) of the microfluidic chips (20), wherein the analysis device comprises a hyperspectral imaging means for acquiring hyperspectral images of the chambers (22) in order to analyze these hyperspectral images with respect to the at least one test parameter. Mikrofluidisches Chip-System (10) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeitspumpvorrichtung (50) stromaufwärts der Flüssigkeitsprobenstation (30) angeordnet ist und insbesondere einen Gaskompressor umfasst.Microfluidic chip system (10) according to Claim 1 , characterized in that the liquid pumping device (50) is arranged upstream of the liquid sampling station (30) and in particular comprises a gas compressor. Mikrofluidisches Chip-System (10) nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Auswahlmittel (34) stromaufwärts der Flüssigkeitsprobenstation (30) und stromabwärts der Flüssigkeitspum pvorrichtung (50) angeordnet ist.Microfluidic chip system (10) according to Claim 2 , characterized in that the selection means (34) is arranged upstream of the liquid sampling station (30) and downstream of the liquid pumping device (50). Mikrofluidisches Chip-System (10) gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der mikrofluidischen Chips (20) ein Kammerventil (28) umfasst, um eine Fluidverbindung zwischen der Chip-Einlassöffnung (23) und mindestens einer ausgewählten Kammer (22) schaltbar herzustellen.Microfluidic chip system (10) according to one of the preceding claims, characterized in that at least one of the microfluidic chips (20) comprises a chamber valve (28) to switchably establish a fluid connection between the chip inlet opening (23) and at least one selected chamber (22). Mikrofluidisches Chip-System (10) gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass stromabwärts des Sammelventils (40) ein Verteilerventil (60) angeordnet ist, das einen Verteiler-Einlassöffnung (63) pro Sammelkanal (44) und schaltbare Verteiler-Auslassöffnungen (65) in Fluidverbindung mit den Chip-Einlassöffnungen (23) aufweist.Microfluidic chip system (10) according to one of the preceding claims, characterized in that a distributor valve (60) is arranged downstream of the collecting valve (40), which has a distributor inlet opening (63) per collecting channel (44) and switchable distributor outlet openings (65) in fluid communication with the chip inlet openings (23). Mikrofluidisches Chip-System (10) nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Strömungssensoren zur Messung der Fluidströmung in den Probenauslasskanälen (33), dem Sammelkanal (44) und/oder den Verteilerkanälen (65) vorgesehen sind.Microfluidic chip system (10) according to one of the preceding claims, characterized in that flow sensors are provided for measuring the fluid flow in the sample outlet channels (33), the collecting channel (44) and/or the distribution channels (65). Mikrofluidisches Chip-System (10) nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Tropfengenerator (70) vorgesehen ist, der mindestens einen Tropfen-Einlassöffnung (73) in Fluidverbindung mit einem Probenauslasskanal (33) aufweist und einen Tropfenkanal (74) mit einer Tropfenöffnung (75) umfasst, um Flüssigkeitstropfen zu erzeugen, die zu den Chip-Einlassöffnungen (23) transportiert werden sollen.Microfluidic chip system (10) according to one of the preceding claims, characterized in that a droplet generator (70) is provided which has at least one droplet inlet opening (73) in fluid communication with a sample outlet channel (33) and a droplet ka nal (74) includes a droplet opening (75) to generate liquid droplets to be transported to the chip inlet openings (23). Mikrofluidisches Chip-System (10) gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Mischvorrichtung (80) vorgesehen ist, die mindestens zwei Misch-Einlassöffnungen (83) aufweist, die jeweils in Fluidverbindung mit einem Proben-Auslasskanal (33) stehen, weiterhin eine Mischkammer (81) zum Mischen der von den mindestens zwei Probenauslasskanälen (33) empfangenen Flüssigkeitsproben aufweist, weiterhin eine Misch-Auslassöffnung (85) zum Auslassen der Probenmischung aufweist und in Fluidverbindung mit den Chip-Einlassöffnungen (23) steht.Microfluidic chip system (10) according to one of the preceding claims, characterized in that at least one mixing device (80) is provided, which has at least two mixing inlet openings (83) each in fluid communication with a sample outlet channel (33), furthermore has a mixing chamber (81) for mixing the liquid samples received from the at least two sample outlet channels (33), furthermore has a mixing outlet opening (85) for releasing the sample mixture and is in fluid communication with the chip inlet openings (23). Mikrofluidisches Chip-System (10) gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Abfallkanäle (27) vorgesehen sind, die in Fluidverbindung mit den Chip-Auslassöffnungen (25) stehen, um Abfallflüssigkeit aus den Kammern (22) der mikrofluidischen Chips (20) zu sammeln.Microfluidic chip system (10) according to one of the preceding claims, characterized in that waste channels (27) are provided which are in fluid communication with the chip outlet openings (25) in order to collect waste fluid from the chambers (22) of the microfluidic chips (20). Mikrofluidisches Chip-System (10) gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Abfallkanäle (27) mehrere Abfallsammler (29) zum Sammeln von zellspezifischer oder kammerspezifischer Abfallflüssigkeit umfassen.Microfluidic chip system (10) according to Claim 9 , characterized in that the waste channels (27) comprise several waste collectors (29) for collecting cell-specific or chamber-specific waste fluid. Mikrofluidisches Chip-System (10) gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeitsprobenstation (30) eine Temperatursteuereinrichtung zum Steuern der Temperatur der Flüssigkeitsproben (32) umfasst.Microfluidic chip system (10) according to one of the preceding claims, characterized in that the liquid sample station (30) comprises a temperature control device for controlling the temperature of the liquid samples (32). Mikrofluidisches Chip-System (10) gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine Flüssigkeitsheizung für mindestens einen der Probenauslasskanäle (33), den Sammelkanal (44) und/oder andere Flüssigkeitskanäle vorgesehen ist.Microfluidic chip system (10) according to one of the preceding claims, characterized in that a liquid heater is provided for at least one of the sample outlet channels (33), the collecting channel (44) and/or other liquid channels. Mikrofluidisches Chip-System (10) gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Sammelventil (40) und/oder weitere Ventile des Systems Mehrweg-Drehventile umfassen.Microfluidic chip system (10) according to one of the preceding claims, characterized in that the collecting valve (40) and/or further valves of the system comprise multi-way rotary valves. Mikrofluidisches Chip-System (10) gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die mikrofluidischen Chips (20) Sensoren zum Messen mindestens eines Versuchsparameters der fluidbasierten Versuche umfassen.Microfluidic chip system (10) according to one of the preceding claims, characterized in that the microfluidic chips (20) comprise sensors for measuring at least one experimental parameter of the fluid-based experiments. Steuerverfahren zum parallelen Steuern mehrerer fluidbasierter Versuche mit einem mikrofluidischen Chip-System (10), das die Merkmale eines der Ansprüche 1 bis 14 umfasst, gekennzeichnet durch die folgenden Schritte: - Lesen eines Experiment-Rezepts (ER), - Durchführung der Schritte des Experiment-Rezepts (ER) durch selektives Aktivieren der Flüssigkeitspumpvorrichtung (50) und Schalten der Ventile.Control method for parallel control of several fluid-based experiments with a microfluidic chip system (10) that has the features of one of the Claims 1 until 14 comprises, characterized by the following steps: - Reading an experiment recipe (ER), - Performing the steps of the experiment recipe (ER) by selectively activating the liquid pump device (50) and switching the valves.
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