DE102004061751A1 - Cyanoguanidine-substituted pyrazolines - Google Patents

Cyanoguanidine-substituted pyrazolines Download PDF

Info

Publication number
DE102004061751A1
DE102004061751A1 DE102004061751A DE102004061751A DE102004061751A1 DE 102004061751 A1 DE102004061751 A1 DE 102004061751A1 DE 102004061751 A DE102004061751 A DE 102004061751A DE 102004061751 A DE102004061751 A DE 102004061751A DE 102004061751 A1 DE102004061751 A1 DE 102004061751A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
substituted
group
hydroxy
trifluoromethyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE102004061751A
Other languages
German (de)
Inventor
Swen Dr. Allerheiligen
Dirk Dr. Brohm
Nicole Dr. Diedrichs
Walter Dr. Hübsch
Britta-Nicole Dr. Fröhlen
Christoph Dr. Gerdes
Mark Jean Dr. Gnoth
Elisabeth Dr. Perzborn
Verena Dr. Vöhringer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Priority to DE102004061751A priority Critical patent/DE102004061751A1/en
Priority to PCT/EP2005/013220 priority patent/WO2006072350A1/en
Publication of DE102004061751A1 publication Critical patent/DE102004061751A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/42—Benzene-sulfonamido pyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Blutgerinnung. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Cyanoguanidin-substituierten Pyrazolinen als Arzneimittel, neue Cyanoguanidin-substituierte Pyrazoline und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembolischen Erkrankungen.The present invention relates to the field of blood clotting. More particularly, the present invention relates to the use of cyanoguanidine-substituted pyrazolines as pharmaceuticals, novel cyanoguanidine-substituted pyrazolines and processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases, preferably of thromboembolic disorders.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Blutgerinnung. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Cyanoguanidin-substituierten Pyrazolinen als Arzneimittel, neue Cyanoguanidin-substituierte Pyrazoline und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembolischen Erkrankungen.The The present invention relates to the field of blood clotting. The in particular, the present invention relates to the use of cyanoguanidine-substituted ones Pyrazolines as drugs, new cyanoguanidine-substituted pyrazolines and process for their preparation and their use for the production of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, especially cardiovascular diseases, preferably thromboembolic Diseases.

Thrombozyten (Blutplättchen) sind ein wesentlicher Faktor sowohl in der physiologischen Blutstillung (Hämostase) als auch bei thromboembolischen Erkrankungen. Insbesondere im arteriellen System kommt Thrombozyten eine zentrale Bedeutung in der komplexen Interaktion zwischen Blutkomponenten und Gefäßwand zu. Unerwünschte Thrombozytenaktivierung kann durch Bildung plättchenreicher Thromben zu thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen führen.platelet (Platelets) are an essential factor in both physiological hemostasis (hemostasis) as well as in thromboembolic diseases. Especially in the arterial System, platelets are central to the complex Interaction between blood components and vessel wall too. Unwanted platelet activation can be platelet-rich due to formation Thrombi to thromboembolic disorders and thrombotic complications with life-threatening conditions to lead.

Einer der potentesten Plättchenaktivatoren ist die Gerinnungsprotease Thrombin, die an verletzten Blutgefäßwänden gebildet wird und neben der Fibrinbildung zur Aktivierung von Thrombozyten, Endothelzellen und mesenchymalen Zellen führt (Vu TKH, Hung DT, Wheaton VI, Coughlin SR, Cell 1991, 64, 1057–1068). An Thrombozyten in vitro und in Tiermodellen hemmen Thrombin-Inhibitoren die Plättchenaggregation bzw. die Bildung plättchenreicher Thromben. Beim Menschen können arterielle Thrombosen erfolgreich mit Inhibitoren der Thrombozytenfunktion sowie Thrombin-Inhibitoren behandelt werden (Bhatt DL, Topol EJ, Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 15–28). Deshalb besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass Antagonisten der Thrombinwirkung auf Blutplättchen die Bildung von Thromben und das Auftreten von klinischen Folgen wie Herzinfarkt und Schlaganfall vermindern. Weitere zelluläre Thrombinwirkungen, z.B. auf Gefäßendothel- und -glattmuskelzellen, Leukozyten und Fibroblasten, sind möglicherweise für entzündliche und proliferative Erkrankungen verantwortlich.one the most potent platelet activators is the clotting protease thrombin, which is formed on injured blood vessel walls and in addition to fibrin formation to activate platelets, Endothelial cells and mesenchymal cells (Vu TKH, Hung DT, Wheaton VI, Coughlin SR, Cell 1991, 64, 1057-1068). To platelets in In vitro and in animal models thrombin inhibitors inhibit platelet aggregation or formation platelet-rich Thrombi. In humans you can arterial thrombosis successful with inhibitors of platelet function and thrombin inhibitors (Bhatt DL, Topol EJ, Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 15-28). Therefore there is one high probability that antagonists of thrombin action on platelets the formation of thrombi and the appearance of clinical consequences like heart attack and stroke decrease. Further cellular thrombin effects, e.g. on vascular endothelium and smooth muscle cells, leukocytes and fibroblasts are possibly for inflammatory and proliferative diseases.

Die zellulären Effekte von Thrombin werden zumindest teilweise über eine Familie G-Protein-gekoppelter Rezeptoren (Protease Activated Receptors, PARs) vermittelt, deren Prototyp der PAR-1-Rezepor darstellt. PAR-1 wird durch Bindung von Thrombin und proteolytische Spaltung seines extrazellulär liegenden N-Terminus aktiviert. Durch die Proteolyse wird ein neuer N-Terminus mit der Aminosäurensequenz SFLLRN... freigelegt, der als Agonist („Tethered Ligand") zur intramolekularen Rezeptoraktivierung und Übertragung intrazellulärer Signale führt. Von der Tethered-Ligand Sequenz abgeleitete Peptide können als Agonisten des Rezeptors eingesetzt werden und führen auf Thrombozyten zur Aktivierung und Aggregation.The cellular Effects of thrombin are at least partially via a family of G protein-coupled receptors (Protease Activated Receptors, PARs), their prototype the PAR-1-Rezepor represents. PAR-1 is produced by binding of thrombin and proteolytic Cleavage of its extracellular activated N-terminus activated. Proteolysis turns into a new one N-terminus with the amino acid sequence SFLLRN ... exposed as an agonist ("tethered ligand") to intramolecular Receptor activation and transmission intracellular Signals leads. From the tethered ligand Sequence derived peptides can be used as agonists of the receptor and perform Platelets for activation and aggregation.

Antikörper und andere selektive PAR-1-Antagonisten hemmen die Thrombin-induzierte Aggregation von Thrombozyten in vitro bei niedrigen bis mittleren Thrombinkonzentrationen (Kahn ML, Nakanishi-Matsui M, Shapiro MJ, Ishihara H, Coughlin SR, J. Clin. Invest. 1999, 103, 879–887). Ein weiterer Thrombinrezeptor mit möglicher Bedeutung für die Pathophysiologie thrombotischer Prozesse, PAR-4, wurde auf humanen und tierischen Thrombozyten identifiziert. In experimentellen Thrombosen an Tieren mit einem dem Menschen vergleichbaren PAR-Expressionsmuster reduzieren PAR-1-Antagonisten die Bildung plättchenreicher Thromben (Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang H-C, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855–861).Antibodies and other selective PAR-1 antagonists inhibit thrombin-induced Aggregation of platelets in vitro at low to medium levels Thrombin concentrations (Kahn ML, Nakanishi-Matsui M, Shapiro MJ, Ishihara H, Coughlin SR, J. Clin. Invest. 1999, 103, 879-887). One another thrombin receptor with possible Meaning of The pathophysiology of thrombotic processes, PAR-4, was based on human and animal platelets. In experimental thrombosis in animals with a similar human PAR expression pattern PAR-1 antagonists reduce the formation of platelet-rich thrombi (Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang H-C, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855-861).

In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl von Substanzen auf ihre plättchenfunktionshemmende Wirkung geprüft. In der Praxis haben sich nur wenige Plättchenfunktionshemmer bewährt. Es besteht daher ein Bedarf an Pharmazeutika, die spezifisch eine gesteigerte Plättchenreaktion hemmen ohne das Blutungsrisiko erheblich zu erhöhen und damit das Risiko von thromboembolischen Komplikationen vermindern. Im Gegensatz zur Inhibition der Proteaseaktivität von Thrombin mit direkten Thrombin-Inhibitoren sollte eine Blockade des PAR-1 zur Hemmung der Thrombozytenaktivierung ohne Verminderung der Gerinnungsfähigkeit des Blutes führen.In In recent years, a variety of substances have been found to inhibit their platelet function Effect tested. In practice, only a few platelet function inhibitors have been proven. It There is therefore a need for pharmaceuticals that are specifically enhanced platelet response inhibit without significantly increasing the risk of bleeding and thus the risk of reduce thromboembolic complications. In contrast to the inhibition the protease activity of thrombin with direct thrombin inhibitors should be a blockade of the PAR-1 for the inhibition of platelet activation without reduction coagulation ability of the blood.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue PAR-1-Antagonisten zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.B. thromboembolischen Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.A The object of the present invention is therefore new PAR-1 antagonists for the treatment of cardiovascular diseases, e.g. thromboembolic Disease in humans and animals to provide.

EP-A 466 408, EP-A 438 690, EP-A 532 918 und WO 93/24463 beschreiben strukturell ähnliche Pyrazolin-Derivate und ihre Verwendung als Pestizide.EP-A 466 408, EP-A 438 690, EP-A 532 918 and WO 93/24463 describe structurally similar Py razoline derivatives and their use as pesticides.

WO 02/00651 beschreibt Pyrazolin-Derivate als Faktor Xa-Inhibitoren zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen.WHERE 02/00651 describes pyrazoline derivatives as factor Xa inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I)

Figure 00020001
in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
Figure 00030001
steht,
wobei
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
Y für NR7, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, S(=O) oder S(=O)2 steht,
wobei
R7 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder Methylsufonyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl,
p für 1, 2 oder 3 steht,
q für 1, 2 oder 3 steht,
R4 für Hydroxy, Amino, 2-Hydroxyeth-1-yl, (C1-C3)-Alkoxy oder (C1-C6)-Alkylamino steht,
R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl oder 2,3-Dihydroxyprop-1-yl,
R6 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl, 2,3-Dihydroxyprop-1-yl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl oder Methylsulfonyl steht,
wobei Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl und Ethoxycarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, (C1-C3)-Alkoxy und (C1-C3)-Alkylcarbonyloxy,
R2 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl oder (C1-C8)-Alkylen-R12 steht,
wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, gegebenenfalls Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkyl, gegebenenfalls Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, Phenyl, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)-Alkylcarbonylamino und (C1-C6)-Alkylsulfonyl,
wobei
R12 für Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkylthio, -OR13 oder -C(=O)R14 steht,
wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl und 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, gegebenenfalls Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkyl, gegebenenfalls mit (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, Phenyl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)-Alkyl-carbonylamino und (C1-C6)-Alkylsulfonyl,
R13 für, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, Benzyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonyl steht,
wobei Aryl, Benzyl und Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, Phenyl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)-Alkylcarbonylamino und (C1-C6)-Alkylsulfonyl,
R14 für Hydroxy, Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedrtges Heterocyclyl steht,
wobei Aryl und Benzyloxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, Phenyl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)-Alkylcarbonylamino und (C1-C6)-Alkylsulfonyl,
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure 00050001
steht,
wobei
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
R8 für Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht,
R9 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht,
R10 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht,
R11 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.The present invention relates to compounds of the formula (I)
Figure 00020001
in which
R 1 is a group of the formula
Figure 00030001
stands,
in which
* represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
Y is NR 7 , an oxygen atom, a sulfur atom, S (= O) or S (= O) 2 ,
in which
R 7 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, cyclopropyl, (C 1 -C 4 ) -alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl or methylsulfonyl,
wherein alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, (C 1 -C 6 ) -alkylamino, (C 1 -C 4 ) -alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 ) -Alkylaminocarbonyl and (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl,
p is 1, 2 or 3,
q is 1, 2 or 3,
R 4 is hydroxy, amino, 2-hydroxyeth-1-yl, (C 1 -C 3 ) -alkoxy or (C 1 -C 6 ) -alkylamino,
R 5 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl or 2,3-dihydroxyprop -1-yl,
R 6 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl, 2,3-dihydroxyprop 1-yl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl or methylsulfonyl,
wherein methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl and ethoxycarbonyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, (C 1 -C 3 ) alkoxy and (C 1 -C 3 ) alkylcarbonyloxy .
R 2 for 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin , Indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, (C 6 -C 10 ) -aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, 5- to 10-membered heterocyclyl or ( C 1 -C 8 ) -alkylene-R 12 ,
where aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, optionally fluorine-substituted (C 1 - C 6 ) -alkyl, optionally fluorine-substituted (C 1 -C 6 ) -alkoxy, (C 1 -C 6 ) -alkylamino, phenyl, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyloxy, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonylamino and (C 1 -C 6 ) - alkylsulfonyl,
in which
R 12 is hydrogen, 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3 benzodioxin, indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, (C 6 -C 10 ) -aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, 5- to 10-membered heterocyclyl , Hydroxy, cyano, trifluoromethyl, optionally substituted by fluorine (C 1 -C 6 ) -alkylthio, -OR 13 or -C (= O) R 14 ,
wherein aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl and 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy , Difluoromethoxy, optionally fluorine-substituted (C 1 -C 6 ) -alkyl, optionally substituted by (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl or fluorine-substituted (C 1 -C 6 ) -alkoxy, (C 1 -C 6 ) -alkylamino, Phenyl, benzyl, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyloxy, (C 1 -C 6) alkyl-carbonylamino and (C 1 -C 6) alkylsulfonyl,
R 13 is (C 1 -C 6 ) -alkyl optionally substituted by fluorine, (C 6 -C 10 ) -aryl, benzyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyl .
wherein aryl, benzyl and cycloalkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl , (C 1 -C 6 ) -alkoxy, (C 1 -C 6 ) -alkylamino, phenyl, benzyl, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl, ( C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyloxy, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonylamino and (C 1 -C 6 ) -alkylsulfonyl,
R 14 is hydroxy, amino, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkylamino, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, (C 6 -C 10 ) -aryl, benzyloxy or 5 - is up to 10-membered heterocyclyl,
wherein aryl and benzyloxy may be substituted by 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, (C 1 -C 6 ) -alkyl, ( C 1 -C 6 ) -alkoxy, (C 1 -C 6 ) -alkylamino, phenyl, benzyl, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyloxy, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonylamino and (C 1 -C 6 ) -alkylsulfonyl,
R 3 is a group of the formula
Figure 00050001
stands,
in which
* represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
R 8 is halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy,
R 9 represents hydrogen, halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy,
R 10 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy,
R 11 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy,
and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze; die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.Compounds of the invention are the compounds of formula (I) and their salts, solvates and solvates salts; the compounds encompassed by formula (I) below formulas and their salts, solvates and solvates of the salts as well as those of formula (I), hereinafter referred to as exemplary embodiments mentioned compounds and their salts, solvates and solvates of Salts, as far as those of formula (I), hereinafter not already mentioned salts, solvates and solvates salts.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.The Compounds of the invention can dependent on of their structure in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers) exist. The invention therefore includes the enantiomers or Diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures enantiomers and / or diastereomers can be the stereoisomer isolate uniform components in a known manner.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als E- und Z-Isomere an der C-N-Doppelbindung der Cyanoguanidin-Gruppe vorliegen, bevorzugt ist das Z-Isomer.The Compounds of the invention can as E and Z isomers at the C-N double bond of the cyanoguanidine group are present, preferred is the Z-isomer.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.Provided the compounds of the invention can occur in tautomeric forms, For example, the present invention encompasses all tautomeric forms.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.When Salts are physiologically acceptable in the context of the present invention Salts of the compounds of the invention prefers. Also included are salts that are suitable for pharmaceutical applications themselves are not suitable but for example for insulation or cleaning the compounds of the invention can be used.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.physiological Safe salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic, Sulfuric acid, Phosphoric acid, methane, ethanesulfonic, toluene sulfonic acid, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, Acetic acid, Trifluoroacetic acid, propionic acid, Lactic acid, Tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and Benzoic acid.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.physiological acceptable salts of the compounds of the invention also include Salts more usual Bases, such as by way of example and preferably alkali metal salts (e.g. Sodium and potassium salts), alkaline earth salts (e.g., calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 carbon atoms, such as by way of example and preferably ethylamine, Diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, Diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, Dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.When In the context of the invention, solvates are those forms of the compounds according to the invention, which in solid or liquid Condition by coordination with solvent molecules a complex form. Hydrates are a special form of solvates in which the coordination with water takes place.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
Alkyl per se and "Alk" and "alkyl" in alkoxy, alkylamino, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl are a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n- Propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.

Alkylen steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit in der Regel 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthält. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt Methylen, Ethylen, Propylen, Propan-1,2-diyl, Propan-2,2-diyl, Butan-1,3-diyl, Butan-2,4-diyl, Pentan-2,4-diyl, 2-Methyl-pentan-2,4-diyl.alkylene stands for a straight-chain or branched alkylene radical as a rule 1 to 8, preferably 1 to 6 carbon atoms, optionally contains one or more double or triple bonds. For example and are preferably methylene, ethylene, propylene, propane-1,2-diyl, Propane-2,2-diyl, butane-1,3-diyl, butane-2,4-diyl, pentane-2,4-diyl, 2-methyl-pentan-2,4-diyl.

Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.

Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, iso-Propylamino, tert-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-iso-Propyl-N-n-propylamino, N-tert-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino. C1-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Koh lenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.Alkylamino represents an alkylamino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by preference methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, N, N-dimethylamino, N, N -diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N -methyl-Nn-propylamino, N-iso-propyl-Nn-propylamino, N-tert-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino. C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.

Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl und tert-Butylcarbonyl.alkylcarbonyl is exemplary and preferably methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso-propylcarbonyl, n-butylcarbonyl and tert -butylcarbonyl.

Alkylcarbonyloxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, n-Propylcarbonyloxy, iso-Propylcarbonyloxy, n-Butylcarbonyloxy und tert-Butylcarbonyloxy.alkylcarbonyloxy is exemplary and preferably methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, n-propylcarbonyloxy, iso-propylcarbonyloxy, n-butylcarbonyloxy and tert-butylcarbonyloxy.

Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.alkoxycarbonyl is exemplary and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, iso-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.

Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-iso-Propyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-tert-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methyl-aminocarbonyl. C1-C3-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.Alkylaminocarbonyl is an alkylaminocarbonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-tert-butyl-N-methylamine nocarbonyl, N-ethyl-Nn-pentylaminocarbonyl and Nn-hexyl-N-methyl-aminocarbonyl. C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.

Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, iso-Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino und tert-Butylcarbonylamino.alkylcarbonylamino is exemplary and preferably methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, iso -propylcarbonylamino, n-butylcarbonylamino and tert-butylcarbonylamino.

Alkylsulfonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl.alkylsulfonyl is exemplary and preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl and n-hexylsulfonyl.

Cycloalkyl steht für eine mono- oder bicyclische Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 7, bevorzugt 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.cycloalkyl stands for a mono- or bicyclic cycloalkyl group with usually 3 to 7, preferably 5 or 6 carbon atoms, by way of example and by way of example for cycloalkyl may be mentioned cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and Cycloheptyl.

Aryl per se und "Aryl" in Aryloxy und Arylcarbonylamino steht für einen mono- oder bicyclischen aromatischen Rest mit in der Regel 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl und Naphthyl.aryl per se and "aryl" in aryloxy and arylcarbonylamino stands for a mono- or bicyclic aromatic radical, as a rule 6 to 10 carbon atoms, by way of example and preferably phenyl and naphthyl.

Aryloxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Phenyloxy und Naphtyloxy.aryloxy is exemplary and preferably phenyloxy and naphthyloxy.

Arylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Phenylcarbonylamino und Naphtylcarbonylamino.arylcarbonylamino is exemplary and preferably phenylcarbonylamino and naphthylcarbonylamino.

Heterocyclyl steht für einen mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 3 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, beispielhaft und vorzugsweise für Oxetan-3-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Perhydroazepinyl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.Heterocyclyl is a mono- or bicyclic, heterocyclic radical having usually 3 to 10, preferably 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 , wherein a nitrogen atom can also form an N-oxide. The heterocyclyl radicals may be saturated or partially unsaturated. Preference is given to 5- to 8-membered, monocyclic saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the series O, N and S, by way of example and preferably for oxetan-3-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, pyranyl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, thiopyranyl, morpholin-1-yl, morpholin-2-yl, morpholin-3-yl, Perhydroazepinyl, piperazin-1-yl, piperazin-2-yl.

Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl.heteroaryl stands for an aromatic, mono- or bicyclic radical as a rule 5 to 10, preferably 5 to 6 ring atoms and up to 5, preferably up to 4 heteroatoms from the series S, O and N, where one nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably for thienyl, Furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, Pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, indazolyl, Benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzoxazolyl, Benzimidazolyl.

Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.halogen stands for Fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.

Wenn Reste in den Verbindungen der Formel (I), ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.If Radicals in the compounds of the formula (I), their salts, their solvates or the solvates of their salts are substituted, the Remainders, unless otherwise specified, one or more times the same or substituted differently. A substitution with up to three identical or different substituents are preferred. All particularly preferred is substitution with a substituent.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel

Figure 00100001
steht,
wobei
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
Y für NR7, ein Sauerstoffatom oder S(=O)2 steht,
wobei
R7 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl steht,
wobei Ethyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, (C1-C6)-Alkylamino, Methylcarbonyl und Ethylcarbonyl,
und
wobei Methyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylcarbonyl und Ethylcarbonyl,
p für 1, 2 oder 3 steht,
R4 für Hydroxy, Amino, 2-Hydroxyeth-1-yl, (C1-C3)-Alkoxy oder (C1-C6)-Alkylamino steht,
R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl oder 2,3-Dihydroxyprop-1-yl steht,
R6 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl, 2,3-Dihydroxyprop-1-yl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl oder Methylsulfonyl steht,
wobei Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl und n-Propylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, (C1-C3)-Alkoxy und (C1-C3)-Alkylcarbonyloxy,
R2 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl oder (C1-C8)-Alkylen-R12 steht,
wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, gegebenenfalls Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkyl, gegebenenfalls Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkylamino,
wobei
R12 für Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkylthio, -OR13 oder -C(=O)R14 steht,
wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl und 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, gegebenenfalls Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkyl, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkylamino,
R13 für, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, Benzyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
wobei Aryl, Benzyl und Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkylamino,
R14 für (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylamino oder (C1-C6)-Alkoxy steht,
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure 00120001
steht,
wobei
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
R8 für Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht,
R9 für Wasserstoff oder Halogen steht,
R10 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht,
R11 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.Preference is given to compounds of the formula (I)
in which
R 1 is a group of the formula
Figure 00100001
stands,
in which
* represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
Y is NR 7 , an oxygen atom or S (= O) 2 ,
in which
R 7 is hydrogen, methyl, ethyl, cyclopropyl, methylcarbonyl or ethylcarbonyl,
wherein ethyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, (C 1 -C 6 ) -alkylamino, methylcarbonyl and ethylcarbonyl,
and
wherein methyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of methylcarbonyl and ethylcarbonyl,
p is 1, 2 or 3,
R 4 is hydroxy, amino, 2-hydroxyeth-1-yl, (C 1 -C 3 ) -alkoxy or (C 1 -C 6 ) -alkylamino,
R 5 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl or 2,3-dihydroxyprop -1-yl stands,
R 6 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl, 2,3-dihydroxyprop 1-yl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl or methylsulfonyl,
wherein methylcarbonyl, ethylcarbonyl and n-propylcarbonyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, (C 1 -C 3 ) -alkoxy and (C 1 -C 3 ) -alkylcarbonyloxy,
R 2 for 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin , Indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, (C 6 -C 10 ) -aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, 5- to 10-membered heterocyclyl or ( C 1 -C 8 ) -alkylene-R 12 ,
wherein aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, optionally fluorine-substituted (C 1 -C 6 ) -Alkyl, optionally fluorine-substituted (C 1 -C 6 ) -alkoxy and (C 1 -C 6 ) -alkylamino,
in which
R 12 is hydrogen, 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3 benzodioxin, indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, (C 6 -C 10 ) -aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, 5- to 10-membered heterocyclyl , Hydroxy, cyano, trifluoromethyl, optionally substituted by fluorine (C 1 -C 6 ) -alkylthio, -OR 13 or -C (= O) R 14 ,
wherein aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl and 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, optionally Fluorine-substituted (C 1 -C 6 ) -alkyl, optionally fluorine-substituted (C 1 -C 6 ) -alkoxy and (C 1 -C 6 ) -alkylamino,
R 13 is (C 1 -C 6 ) -alkyl optionally substituted by fluorine, (C 6 -C 10 ) -aryl, benzyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
wherein aryl, benzyl and cycloalkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl , (C 1 -C 6 ) -alkoxy and (C 1 -C 6 ) -alkylamino,
R 14 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkylamino or (C 1 -C 6 ) -alkoxy,
R 3 is a group of the formula
Figure 00120001
stands,
in which
* represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
R 8 is halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy,
R 9 is hydrogen or halogen,
R 10 is hydrogen, fluorine, chlorine or trifluoromethyl,
R 11 is hydrogen, fluorine, chlorine or trifluoromethyl,
and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel

Figure 00120002

steht,
wobei
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
Y für NR7 oder ein Sauerstoffatom steht,
wobei
R7 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht,
p für 1 oder 2 steht,
R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl oder 2,3-Dihydroxyprop-1-yl,
R6 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl, 2,3-Dihydroxyprop-1-yl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl oder Methylsulfonyl steht,
wobei Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl und n-Propylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, (C1-C3)-Alkoxy und (C1-C3)-Alkyl-carbonyloxy,
R2 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin, Indanyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder (C1-C5)-Alkylen-R12 steht,
wobei Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, gegebenenfalls Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkyl und gegebenenfalls Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkoxy,
wobei
R12 für Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin, Indanyl, Phenyl, 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl oder -OR13 steht,
wobei Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, gegebenenfalls Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkyl und gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkoxy,
R13 für, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
wobei Phenyl, Benzyl und Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxy,
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure 00140001
steht,
wobei
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
R8 für Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht,
R9 für Wasserstoff oder Halogen steht,
R10 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R11 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.Preference is also given to compounds of the formula (I)
in which
R 1 is a group of the formula
Figure 00120002

stands,
in which
* represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
Y is NR 7 or an oxygen atom,
in which
R 7 is hydrogen, methyl, ethyl or cyclopropyl,
p stands for 1 or 2,
R 5 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl or 2,3-dihydroxyprop -1-yl,
R 6 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl, 2,3-dihydroxyprop 1-yl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl or methylsulfonyl,
wherein methylcarbonyl, ethylcarbonyl and n-propylcarbonyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, (C 1 -C 3 ) alkoxy and (C 1 -C 3 ) alkylcarbonyloxy .
R 2 for 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin , Indanyl, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, 5-7-membered heterocyclyl or (C 1 -C 5 ) -alkylene-R 12 ,
wherein phenyl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, optionally fluorine-substituted (C 1 -C 6 ) -alkyl and optionally fluorine substituted (C 1 -C 6 ) -alkoxy,
in which
R 12 is hydrogen, 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3 benzodioxin, indanyl, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, 5-7-membered heterocyclyl, hydroxy, cyano, trifluoromethyl or -OR 13 ,
wherein phenyl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, optionally fluorine-substituted (C 1 -C 6 ) alkyl and optionally fluorine-substituted (C 1 -C 6 ) -alkoxy,
R 13 is (C 1 -C 6 ) -alkyl optionally substituted by fluorine, phenyl, benzyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
wherein phenyl, benzyl and cycloalkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethylene thoxy, (C 1 -C 6 ) -alkyl and (C 1 -C 6 ) -alkoxy,
R 3 is a group of the formula
Figure 00140001
stands,
in which
* represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
R 8 is halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy,
R 9 is hydrogen or halogen,
R 10 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R 11 is hydrogen, fluorine or chlorine,
and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel

Figure 00150001
steht,
wobei
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
Y für NR7 oder ein Sauerstoffatom steht,
wobei
R7 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht,
p für 1 oder 2 steht,
R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder 2-Hydroxyeth-1-yl steht,
R6 für 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl, 2,3-Dihydroxyprop-1-yl oder Methylcarbonyl steht,
wobei Methylcarbonyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy und Methylcarbonyloxy,
R2 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin, Phenyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl oder (C1-C5)-Alkylen-R12 steht,
wobei Phenyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl und Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, gegebenenfalls Fluor substituiertes (C1-C3)-Alkyl und gegebenenfalls Fluor substituiertes (C1-C3)-Alkoxy,
wobei
R12 für Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin, Phenyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Hydroxy, Trifluormethyl oder -OR13 steht,
wobei Phenyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl und Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, gegebenenfalls Fluor substituiertes (C1-C3)-Alkyl und gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (C1-C3)-Alkoxy,
R13 für gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (C1-C3)-Alkyl steht,
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure 00160001
steht,
wobei
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
R8 für Halogen steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.Preference is also given to compounds of the formula (I)
in which
R 1 is a group of the formula
Figure 00150001
stands,
in which
* represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
Y is NR 7 or an oxygen atom,
in which
R 7 is hydrogen, methyl, ethyl or cyclopropyl,
p stands for 1 or 2,
R 5 is hydrogen, methyl, ethyl or 2-hydroxyeth-1-yl,
R 6 is 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl, 2,3-dihydroxyprop-1-yl or methylcarbonyl,
wherein methylcarbonyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, methoxy and methylcarbonyloxy,
R 2 for 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin , Phenyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrimidyl, (C 5 -C 7 ) -cycloalkyl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolinyl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidine 3-yl, piperidin-4-yl, morpholin-1-yl, morpholin-2-yl, morpholin-3-yl or (C 1 -C 5 ) -alkylene-R 12 ,
wherein phenyl, thiazolyl, pyridyl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolinyl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl and cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, optionally fluorine-substituted (C 1 -C 3 ) -alkyl and optionally fluorine-substituted (C 1 -C 3 ) -alkoxy,
in which
R 12 is hydrogen, 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3 benzodioxin, phenyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrimidyl, (C 5 -C 7 ) -cycloalkyl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolinyl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl , Piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, morpholin-1-yl, morpholin-2-yl, morpholin-3-yl, hydroxy, trifluoromethyl or -OR 13 ,
wherein phenyl, thiazolyl, pyridyl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolinyl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl and cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, optionally fluorine-substituted (C 1 -C 3 ) -alkyl and optionally fluorine-substituted (C 1 -C 3 ) - alkoxy,
R 13 is optionally fluorine-substituted (C 1 -C 3 ) -alkyl,
R 3 is a group of the formula
Figure 00160001
stands,
in which
* represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
R 8 is halogen,
and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel

Figure 00170001
steht,
wobei
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
Y für NR7 oder ein Sauerstoffatom steht,
wobei
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
p für 1 oder 2 steht,
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R6 für 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl, 2,3-Dihydroxyprop-1-yl oder Methylcarbonyl steht,
wobei Methylcarbonyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy und Methylcarbonyloxy,
R2 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, Phenyl, Pyridyl, (C5-C7)-Cycloalkyl oder (C1-C5)-Alkylen-R12 steht,
wobei Phenyl, Pyridyl und Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, gegebenenfalls Fluor substituiertes (C1-C3)-Alkyl und gegebenenfalls Fluor substituiertes (C1-C3)-Alkoxy,
wobei
R12 für Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, Phenyl, Pyridyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Trifluormethyl oder -OR13 steht,
wobei Phenyl, Pyridyl und Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, gegebenenfalls Fluor substituiertes (C1-C3)-Alkyl und gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (C1-C3)-Alkoxy,
R13 für gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (C1-C3)-Alkyl steht,
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure 00180001
steht,
wobei
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
R8 für Chlor oder Fluor steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.Preference is also given to compounds of the formula (I)
in which
R 1 is a group of the formula
Figure 00170001
stands,
in which
* represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
Y is NR 7 or an oxygen atom,
in which
R 7 is hydrogen or methyl,
p stands for 1 or 2,
R 5 is hydrogen, methyl or ethyl,
R 6 is 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl, 2,3-dihydroxyprop-1-yl or methylcarbonyl,
wherein methylcarbonyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, methoxy and methylcarbonyloxy,
R 2 is 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole, phenyl, pyridyl, (C 5 -C 7 ) -cycloalkyl or (C 1 -C 5 ) -alkylene-R 12 ,
where phenyl, pyridyl and cycloalkyl may be substituted by 1 to 2 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, optionally fluorine-substituted (C 1 -C 3 ) -alkyl and optionally fluorine-substituted ( C 1 -C 3 ) -alkoxy,
in which
R 12 is hydrogen, 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole, phenyl, pyridyl, (C 5 -C 7 ) -cycloalkyl, hydroxy, trifluoromethyl or -OR 13 ,
wherein phenyl, pyridyl and cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, optionally fluorine-substituted (C 1 -C 3 ) -alkyl and optionally fluorine-substituted (C 1 -C 3 ) -alkoxy,
R 13 is optionally fluorine-substituted (C 1 -C 3 ) -alkyl,
R 3 is a group of the formula
Figure 00180001
stands,
in which
* represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
R 8 is chlorine or fluorine,
and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für 3-Oxomorpholin-4-yl, 2-Oxopiperazin-1-yl, 4-Methyl-2-oxopiperazin-1-yl, 5-Oxoimidazolidin-1-yl oder
eine Gruppe der Formel

Figure 00180002
steht,
wobei
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht.Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 1 is 3-oxomorpholin-4-yl, 2-oxopiperazin-1-yl, 4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl, 5-oxoimidazolidin-1-yl or
a group of the formula
Figure 00180002
stands,
in which
* represents the point of attachment to the pyrazoline ring.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, Phenyl, 4-Difluormethoxyphenyl, 3-Difluormethoxyphenyl, 4-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl, Cyclohexyl, 2-Phenyleth-1-yl, 2-(4-Chlorphenyl)eth-1-yl oder 2-(Thien-2-yl)eth-1-yl steht.Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 2 is 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole, phenyl, 4-difluoromethoxyphenyl, 3-difluoromethoxyphenyl, 4- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl, cyclohexyl, 2-phenyleth-1-yl, 2- (4-chlorophenyl) eth-1-yl or 2- (thien-2-yl) eth-1-yl.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für para-Chlorphenyl steht. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I), wobei Verbindungen der Formel (II)

Figure 00190001
in welcher
R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der Formel (III)
Figure 00190002
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
umgesetzt werden.Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 3 is para-chlorophenyl. Another object of the present invention is a process for the preparation of the novel compounds of formula (I), wherein compounds of formula (II)
Figure 00190001
in which
R 1 and R 3 have the abovementioned meaning,
with compounds of the formula (III)
Figure 00190002
in which
R 2 has the meaning indicated above,
be implemented.

Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.The Reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence a base, preferably in a temperature range of 0 ° C until backflow the solvent at normal pressure.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon oder Acetonitril, bevorzugt ist Dimethylformamid.inert solvent are, for example, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, Trichloromethane or 1,2-dichloroethane, ethers such as dioxane, diethyl ether, Tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, or other solvents such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone or acetonitrile, preferred is dimethylformamide.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, oder DBU, DBN, Pyridin, oder Mischungen der Basen, bevorzugt ist Diisopropylethylamin.bases For example, alkali metal carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, or DBU, DBN, pyridine, or mixtures the bases, preferred is diisopropylethylamine.

Die Verbindungen der Formel (III) liegen gegebenenfalls als Hydrohalogenide, bevorzugt Hydrochloride, vor.The Compounds of the formula (III) are optionally in the form of hydrohalides, prefers hydrochlorides, before.

Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel

Figure 00200001
in welcher
R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Diphenylcyanocarbonimidat umgesetzt werden.The compounds of formula (II) are known or and can be prepared by reacting compounds of the formula
Figure 00200001
in which
R 1 and R 3 have the abovementioned meaning,
be reacted with Diphenylcyanocarbonimidat.

Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso-Propanol, oder andere Lösemittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril, bevorzugt ist iso-Propanol.The Reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to reflux the solvent at normal pressure. Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or iso-propanol, or other solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile, preferred is isopropanol.

Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel

Figure 00200002
in welcher
R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
in einem zweistufigen Verfahren zunächst mit Formaldehyd und anschließend mit Hydrazinhydrat umgesetzt werden.The compounds of the formula (IV) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
Figure 00200002
in which
R 1 and R 3 have the abovementioned meaning,
in a two-stage process first with formaldehyde and then reacted with hydrazine hydrate.

Die Umsetzung in der ersten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.The Implementation in the first stage is generally carried out in inert solvents in the presence of a base, preferably in a temperature range of Room temperature to reflux of the solvent Normal pressure.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso-Propanol, oder andere Lösemittel wie Tetrahydrofuran, oder Dimethylformamid, bevorzugt ist Ethanol.inert solvent are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or iso-propanol, or other solvents such as tetrahydrofuran, or dimethylformamide, is preferred ethanol.

Basen sind beispielsweise organische Basen wie Aminbasen, z.B. Piperidin, Triethylamin, Diisopropylethylamin oder DBU, bevorzugt ist Piperidin.bases For example, organic bases such as amine bases, e.g. piperidine, Triethylamine, diisopropylethylamine or DBU, preferred is piperidine.

Die Umsetzung in der zweiten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.The Reaction in the second stage is generally carried out in inert solvents preferably in a temperature range from room temperature to backflow of the solvent at normal pressure.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso-Propanol, oder andere Lösemittel wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bevorzugt ist Ethanol.inert solvent are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or iso-propanol, or other solvents such as tetrahydrofuran or dimethylformamide, ethanol is preferred.

Die Verbindungen können gegebenenfalls nach der ersten Stufe isoliert und anschließend nach einem Reinigungsschritt weiter umgesetzt werden.The Connections can optionally isolated after the first stage and subsequently after a purification step to be implemented.

Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel

Figure 00210001
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
mit Verbindungen der Formel
Figure 00210002
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
umgesetzt werden.The compounds of formula (V) are known or and can be prepared by reacting compounds of the formula
Figure 00210001
in which
R 3 has the meaning indicated above,
with compounds of the formula
Figure 00210002
in which
R 1 has the meaning indicated above,
be implemented.

Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls unter Zusatz von Kaliumiodid, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.The Reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, optionally with the addition of potassium iodide, preferably in a temperature range from room temperature to backflow of the solvent at normal pressure.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, oder andere Lösungsmittel wie Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran.inert solvent are, for example, ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, or other solvents such as ethyl acetate, Dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, preferred is dimethylformamide or tetrahydrofuran.

Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert-butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, Pyridin oder DBU, bevorzugt ist Natriumhydrid.bases for example, alkali hydroxides such as sodium, potassium or lithium hydroxide, or alkali carbonates such as cesium carbonate, Sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or Amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or other bases such as sodium hydride, pyridine or DBU is sodium hydride.

In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (V) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel

Figure 00220001
in welcher
R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
oxidiert werden.In an alternative method, the compounds of formula (V) can be prepared by reacting compounds of formula
Figure 00220001
in which
R 1 and R 3 have the abovementioned meaning,
be oxidized.

Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Oxidationsmittels, bevorzugt in einem Temperaturbereich von –78°C bis 50°C bei Normaldruck.The Reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence an oxidizing agent, preferably in a temperature range of -78 ° C to 50 ° C at atmospheric pressure.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Gemische von Wasser mit Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan oder Aceton, bevorzugt ist ein Gesmisch aus Wasser und Dioxan.inert solvent For example, mixtures of water with dioxane, 1,2-dimethoxyethane or acetone, preferred is a mixture of water and dioxane.

Oxidationsmittel sind beispielsweise Ozon, Kaliumosmat, Kaliumpermanganat oder Osmiumtetroxid in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumperiodat, bevorzugt ist Kaliumosmat mit Natriumperiodat.oxidant For example, ozone, potassium osmate, potassium permanganate or osmium tetroxide in the presence of sodium or potassium periodate, preferred is potassium osmate with sodium periodate.

Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel

Figure 00230001
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung aufweist, mit Verbindungen der Formel (VII) umgesetzt werden.The compounds of formula (VIII) are known or and can be prepared by reacting compounds of the formula
Figure 00230001
in which
R 3 has the meaning indicated above, be reacted with compounds of formula (VII).

Die Umsetzung erfolgt entsprechend der Umsetzung von Verbindungen der Formel (VI) mit Verbdindungen der Formel (VII).The Implementation takes place in accordance with the implementation of compounds of Formula (VI) with compounds of the formula (VII).

In einem alternativen Verfahren können an Stelle der Verbindungen der Formel (VII) auch deren Iminoether oder Iminoester, die den Rest R1 enthalten, mit Verbindungen der Formel (VI) oder (IX) umgesetzt werden.In an alternative process, instead of the compounds of the formula (VII), their imino ethers or imino esters which contain the radical R 1 can also be reacted with compounds of the formula (VI) or (IX).

Die Verbindungen der Formeln (III), (VI), (VII) und (IX) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.The Compounds of formulas (III), (VI), (VII) and (IX) are known or can be prepared by known methods from the corresponding Synthesize starting compounds.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Verbindungen der Formel (I) können durch folgende Syntheseschemata verdeutlicht werden.The Preparation of the starting compounds and the compounds of the formula (I) can be illustrated by the following synthesis schemes.

Schema 1:

Figure 00240001
Scheme 1:
Figure 00240001

Schema 2:

Figure 00250001
Scheme 2:
Figure 00250001

Schema 3:

Figure 00250002
Scheme 3:
Figure 00250002

Schema 4:

Figure 00260001
Scheme 4:
Figure 00260001

Schema 5:

Figure 00270001
Scheme 5:
Figure 00270001

Schema 6:

Figure 00280001
Scheme 6:
Figure 00280001

Schema 7:

Figure 00280002
Scheme 7:
Figure 00280002

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum. Es handelt sich dabei um selektive Antagonisten des PAR-1-Rezeptors, die insbesondere als Thrombozytenaggregationshemmer wirken.The Compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological and pharmacokinetic spectrum of activity. These are selective Antagonists of the PAR-1 receptor, in particular as a platelet aggregation inhibitor Act.

Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.she are therefore suitable for use as a medicament for treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembolischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen Komplikationen.Another The present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably of thromboembolic disorders and / or thromboembolic Complications.

Zu den „thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie Herzinfarkt mit ST-Segment-Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, tiefe venöse Thrombosen und Nierenvenenthrombosen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thromboembolischer Hirnschlag.To the "thromboembolic Diseases "im Senses of the present invention include in particular diseases such as heart attack with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable angina pectoris, reocclusions and restenosis following coronary interventions such as angioplasty, stenting or aortocoronary bypass, peripheral arterial disease, Pulmonary embolism, deep venous Thrombosis and renal vein thrombosis, transient ischemic attacks as well as thrombotic and thromboembolic stroke.

Die Substanzen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet.The Substances are therefore also suitable for the prevention and treatment of Cardiogenic thromboembolism, such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as Atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion, also in patients with valvular diseases or with artificial Heart valves. About that In addition, the compounds of the invention suitable for the treatment of disseminated intravascular coagulation (DIC).

Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.thromboembolic Complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits, like hemodialysis, and heart valve prostheses.

Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Beeinflussung der Wundheilung, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats, koronaren Herzkrankheiten, von Herzinsuffizienz, von Bluthochdruck, von entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. Asthma, entzündlichen Lungenerkrankungen, Glomerulonephritis und entzündlichen Darmerkrankungen in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden.Besides, come the compounds of the invention also for influencing wound healing, for prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular disease and inflammatory Diseases such as rheumatic diseases of the musculoskeletal system, coronary heart disease, heart failure, high blood pressure, of inflammatory Diseases such as Asthma, inflammatory lung disease, Glomerulonephritis and inflammatory Beyond bowel disease, beyond that also for prophylaxis and / or treatment of Alzheimer's disease. In addition, the compounds of the invention to inhibit tumor growth and metastasis Microangiopathies, age-related macular degeneration, diabetic Retinopathy, diabetic nephropathy and other microvascular diseases as well as for prevention and treatment of thromboembolic complications, such as venous Thromboembolism, in tumor patients, especially those who are larger surgical Have surgery or undergo chemo- or radiotherapy become.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Blutplättchen enthalten.The Compounds of the invention can about that also used to prevent coagulation ex vivo be, e.g. for the preservation of blood and plasma products, for Cleaning / pretreatment of catheters and other medical Aids and devices, for coating artificial surfaces of in vivo or ex vivo used medical aids and devices or biological samples containing platelets.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.Another The present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.Another The present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.Another The subject of the present invention is a method of treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular those mentioned above Diseases using a therapeutically effective amount a compound of the invention.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe.Another The present invention relates to medicaments containing a compound of the invention and one or more other active ingredients.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Blutplättchen enthalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.Another The present invention is a method for preventing the blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples, the platelets contain, which is characterized by being an anticoagulant effective amount of the compound of the invention added becomes.

Der Wirkstoff, die erfindungsgemäße Verbindung, kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.Of the Active substance, the compound according to the invention, can be systemic and / or local. For this purpose he can be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otically or as an implant or stent.

Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.For this Application routes, the active ingredient in suitable forms of administration be administered.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten, sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.For the oral Application are functioning according to the prior art rapidly and / or modifies the compounds according to the invention donating Application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, e.g. Tablets (uncoated or coated Tablets, for example, with enteric, delayed-dissolving or insoluble coatings that control the release of the compounds of the invention), in the oral cavity rapidly disintegrating tablets or films / wafers, capsules, dragees, Granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or Solutions.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.The Parenteral administration can bypass a resorption step happen (intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal or intralumbar) or under intervention absorption (intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal). For parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, Suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.

Bevorzugt ist die orale Applikation.Prefers is the oral application.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder, Stents oder Implantate.For the others Application routes are suitable, e.g. Inhalation medicines (i.a. Powder inhalers, nebulizers), nasal drops / solutions, sprays; lingual, sublingual or buccal tablets or capsules to be applied, suppositories, Ear and eye preparations, Vaginal capsules, watery Suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, milk, pastes, scattering powders, Stents or implants.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.The Compounds of the invention can be converted in a conventional manner in the mentioned application forms. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutical suitable adjuvants. Which includes et al excipients (e.g., microcrystalline cellulose), solvents (e.g., liquid polyethylene glycols), Emulsifiers (e.g., sodium dodecyl sulfate), dispersants (e.g. Polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural biopolymers (e.g., albumin), Stabilizers (e.g., antioxidants such as ascorbic acid), dyes (e.g., inorganic pigments such as iron oxides) or flavor and / or Odors.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.Another The present invention relates to medicaments which are at least a compound of the invention, preferably together with one or more inert nontoxic, containing pharmaceutically suitable excipient, as well as their use for the purposes mentioned above.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg je 24 Stunden.in the In general, it has proven to be beneficial in parenteral Application amounts of about 5 to 250 mg per 24 hours to achieve to deliver effective results. For oral administration, the amount is about 5 to 100 mg per 24 hours.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.Nevertheless it may be necessary, if necessary, of the quantities mentioned to deviate, depending on of body weight, Route of administration, individual behavior towards the active substance, type of Preparation and time or interval to which the application he follows.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.The Percentages in the following tests and examples are provided not stated otherwise, weight percentages; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions each on the volume. The term "w / v" means "weight / volume". For example, "10% means w / v ": 100 ml solution or Suspension contain 10 g of substance.

A) BeispieleA) Examples

Abkürzungen:Abbreviations:

BocBoc
tert-Butoxycarbonyltert-butoxycarbonyl
CDCl3 CDCl 3
Deuterochloroformdeuterochloroform
CO2 CO 2
Kohlendioxidcarbon dioxide
dd
TagDay
DIEADIEA
N,N-DiisopropylethylaminN, N-diisopropylethylamine
DMAPDMAP
4-N,N-Dimethylaminopyridin4-N, N-dimethylaminopyridine
DMFDMF
Dimethylformamiddimethylformamide
DMSODMSO
Dimethylsulfoxiddimethyl sulfoxide
d.d.
Th. der TheorieTh. Of theory
EDCEDC
N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid × HClN '- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide × HCl
eq.eq.
Äquivalentequivalent to
ESIIT I
Elektrospray-Ionisation (bei MS)Electrospray ionization (in MS)
ges.ges.
gesättigtsaturated
hH
Stundehour
HOBtHOBt
1-Hydroxy-1H-benzotriazol × H2O1-hydroxy-1H-benzotriazole × H 2 O
HPLCHPLC
Hochdruck-, HochleistungsflüssigchromatographieHigh pressure, high performance liquid chromatography
konz.conc.
KonzentiertKonzen Animal T
LC-MSLC-MS
Flüssigchromatographie-gekoppelte MassenspektroskopieLiquid chromatography-coupled mass spectroscopy
min.minute
Minutenminutes
MSMS
Massenspektroskopiemass spectroscopy
MWMW
Molekulargewicht [g/mol]Molecular weight [g / mol]
NMMNMM
N-MethylmorpholinN-methylmorpholine
NMRNMR
KernresonanzspektroskopieNuclear Magnetic Resonance Spectroscopy
Rf R f
Retentionsindex (bei DC)Retention index (at DC)
RP-HPLCRP-HPLC
Reverse Phase HPLCReverse phase HPLC
RTRT
Raumtemperaturroom temperature
Rt R t
Retentionszeit (bei HPLC)Retention time (at HPLC)
TEATEA
Triethylamintriethylamine
THFTHF
Tetrahydrofurantetrahydrofuran

HPLC und LC-MS Methoden:HPLC and LC-MS methods:

  • Methode 1 (präparative HPLC): Reprosil ODS-A; 5μm; (250 mm × 20 mm); Wasser + 0.2% Trifluoressigsäure/Acetonitril 65:35 (vol/vol); Temperatur: 40°C; Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.Method 1 (preparative HPLC): Reprosil ODS-A; 5 .mu.m; (250 mm × 20 mm); Water + 0.2% trifluoroacetic acid / acetonitrile 65:35 (vol / vol); Temperature: 40 ° C; Flow: 25 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Methode 2 (HPLC, Enantiomerentrennung): Chiraler Kieselgelselektor SYFO 7266 (250 mm × 30 mm) basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-D-leucin-dicyclopropylmethylamid); Essigsäureethylester; Temperatur: 24°C; Fluss: 50 ml/min; UV-Detektion: 280 nm.Method 2 (HPLC, enantiomer separation): Chiral silica gel selector SYFO 7266 (250 mm × 30 mm) based on the selector poly (N-methacryloyl-D-leucine dicyclopropylmethylamide); ethyl acetate; Temperature: 24 ° C; Flow: 50 ml / min; UV detection: 280 nm.
  • Methode 3 (HPLC): Chiraler Kieselgelselektor SYFO 7266 (250 mm × 4.6 mm) basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-D-leucin-dicyclopropylmethylamid); Essigsäureethylester; Temperatur: 24°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 280 nm.Method 3 (HPLC): Chiral silica gel selector SYFO 7266 (250 mm × 4.6 mm) based on the selector poly (N-methacryloyl-D-leucine dicyclopropylmethylamide); ethyl acetate; Temperature: 24 ° C; Flow: 2 ml / min; UV detection: 280 nm.
  • Methode 4 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm × 2 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%ige Ameisensäure/1; Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%ige Ameisensäure/1; Gradient: 0.0 min 0%B→ 0.2 min 0%B→ 2.9 min 70%B→ 3.1 min 90%B→ 4.5 min 90%B; Ofen: 45°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nmMethod 4 (LC-MS): Device Type MS: Micromass ZQ; device type HPLC: Waters Alliance 2790; Pillar: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm × 2 mm, 3.0 μm; Eluent A: water + 500 μl 50% formic acid / 1; Eluent B: acetonitrile + 500 μl 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0 min 0% B → 0.2 min 0% B → 2.9 min 70% B → 3.1 min 90% B → 4.5 min 90% B; Oven: 45 ° C; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 210 nm
  • Methode 5 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30m × 250 μm × 0.25 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88ml/min; Ofen: 60°C; Inlet: 250°C; Gradient: 60°C (0.30 min halten), 50°C/min → 120°C, 16°C/min → 250°C, 30°C/min → 300°C (1.7 min halten).Method 5 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35MS, 30m x 250μm x 0.25μm; constant Flow with helium: 0.88ml / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 60 ° C (0.30 min.), 50 ° C / min → 120 ° C, 16 ° C / min → 250 ° C, 30 ° C / min → 300 ° C (1.7 min hold).
  • Methode 6 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.Method 6 (LC-MS): Device Type MS: Micromass ZQ; device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Pillar: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 liter acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Methode 7 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.Method 7 (LC-MS): Device Type MS: Micromass ZQ; device type HPLC: Waters Alliance 2795; Pillar: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 liter of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Methode 8 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208 – 400 nm.Method 8 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent 1100 series; Pillar: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 liter acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 208 - 400 nm.
  • Methode 9 (LC-MS): Instrument MS: Micromass TOF (LCT); Instrument HPLC: 2-Säulen-Schaltung, Waters2690; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm × 4.6 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A → 0.2 min 95%A → 1.8 min 25%A → 1.9 min 10%A → 2.0 min 5%A → 3.2 min 5%A; Ofen: 40°C; Fluss: 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.Method 9 (LC-MS): Instrument MS: Micromass TOF (LCT); instrument HPLC: 2-column circuit, Waters2690; Pillar: YMC-ODS-AQ, 50 mm × 4.6 mm, 3.0 μm; Eluent A: water + 0.1% formic acid, Eluent B: acetonitrile + 0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 95% A → 1.8 min 25% A → 1.9 min 10% A → 2.0 min 5% A → 3.2 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 3.0 ml / min; UV detection: 210 nm.

Ausgansverbindungen:starting compounds:

Beispiel 1AExample 1A

5-Methoxy-3,6-dihydro-2H-1,4-oxazin

Figure 00360001
5-methoxy-3,6-dihydro-2H-1,4-oxazin
Figure 00360001

Eine Mischung aus 20 g (198 mmol) Morpholin-3-on und 24.95 g (198 mmol) Dimethylsulfat wird 20 h bei 60 °C gerührt. Das verbleibende Öl wird in 320 ml gesättigte Kaliumcarbonat-Lösung gegossen und 1 h kräftig gerührt. Man extrahiert dreimal mit tert-Butylmethylether, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum bei 20°C Badtemperatur ein. Es werden 14.25 g (63% d. Th.) des gewünschten Produktes als Öl erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.55 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.05 (s, 2H).A mixture of 20 g (198 mmol) of morpholin-3-one and 24.95 g (198 mmol) of dimethyl sulfate is stirred at 60 ° C. for 20 h. The remaining oil is poured into 320 ml of saturated potassium carbonate solution and stirred vigorously for 1 h. It is extracted three times with tert-butyl methyl ether, the combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulphate and concentrated in vacuo at a bath temperature of 20.degree. 14.25 g (63% of theory) of the desired product are obtained as an oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 3:55 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 4:05 (s, 2H).

Beispiel 2AExample 2A

4-[2-(4-Chlorphenyl)-2-oxoethyl]morpholin-3-on

Figure 00360002
4- [2- (4-chlorophenyl) -2-oxoethyl] morpholin-3-one
Figure 00360002

Eine Lösung von 10.0 g (86.9 mmol) 5-Methoxy-3,6-dihydro-2H-1,4-oxazin (Beispiel 1A) in 40 ml DMF wird mit 169 g (233.5 mmol) 2-Brom-1-(4-chlorphenyl)-2-ethanon versetzt und 2 Tage bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser eingerührt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 300 g Kieselgel (Laufmittel: Isohexan/Essigsäureethylester 5:1 → 1:1) chromatographiert. Man erhält 11.8 g (64% d. Th.) des Produktes als Kristalle.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.67 min.
MS (ESIpos): m/z = 254 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.4 (m, 2H), 3.9 (t, 2H), 4.1 (s, 2H), 4.9 (s, 2H), 7.63 (m, 2H), 8.02 (m, 2H).A solution of 10.0 g (86.9 mmol) of 5-methoxy-3,6-dihydro-2H-1,4-oxazine (Example 1A) in 40 ml of DMF is treated with 169 g (233.5 mmol) of 2-bromo-1- (4 -chlorophenyl) -2-ethanone and stirred for 2 days at RT. The reaction mixture is stirred into water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on 300 g of silica gel (mobile phase: isohexane / ethyl acetate 5: 1 → 1: 1). 11.8 g (64% of theory) of the product are obtained as crystals.
LC-MS (Method 6): R t = 1.67 min.
MS (ESIpos): m / z = 254 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 3.4 (m, 2H), 3.9 (t, 2H), 4.1 (s, 2H), 4.9 (s, 2H), 7.63 (m, 2H) , 8.02 (m, 2H).

Beispiel 3AExample 3A

tert-Butyl-3-oxo-piperazin-1-carboxylat

Figure 00370001
tert-Butyl-3-oxo-piperazine-1-carboxylate
Figure 00370001

Zu einer Suspension von 4.36 g (43.5 mmol) Piperazinon in 60 ml Dichlormethan werden bei 0°C 10.44 g (47.80 mmol) Di-tert-butyl-dicarbonat in kleinen Portionen gegeben. Die Lösung wird 3 h bei RT gerührt und dann vorsichtig mit Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 1M Salzsäure und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ohne weitere Aufreinigung werden 9.26 g (99% d. Th.) des gewünschten Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.36 min.
MS (ESI pos): m/z = 201 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (s, 9H), 3. 17 (m, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 7.98 (br, 1H).10.44 g (47.80 mmol) of di-tert-butyl-dicarbonate are added in small portions to a suspension of 4.36 g (43.5 mmol) of piperazinone in 60 ml of dichloromethane at 0 ° C. The solution is stirred at RT for 3 h and then cautiously mixed with water. The organic phase is separated, washed with 1M hydrochloric acid and saturated sodium chloride solution, dried and concentrated. Without further purification, 9.26 g (99% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Method 6): R t = 1.36 min.
MS (ESI pos): m / z = 201 (M + H) +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.41 (s, 9H), 3.17 (m, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 7.98 (br, 1H).

Beispiel 4AExample 4A

1-[1-(Brommethyl)vinyl]-4-chlorbenzen

Figure 00370002
1- [1- (bromomethyl) vinyl] -4-chlorobenzene
Figure 00370002

Zu einer Lösung von 15.12 g (99.07 mmol) 4-Chlor-methylstyrol in 14 ml Tetrachlormethan wird bei 95°C eine Mischung von 18.51 g (104.02 mmol) N-Bromsuccinimid und 81 mg (0.45 mmol) 2,2'-Azobis-2-methylpropannitril (AIBN) fest in kleinen Portionen zugegeben. Der Ansatz wird 12 h bei 95°C gerührt, dann auf RT abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand an 100 g Kieselgel mit Petrolether chromatographiert. Es werden 9.5 g (41% d. Th.) des gewünschten Produktes als Öl erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.65 (s, 2H), 5.61 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.59 (d, 2H).A mixture of 18.51 g (104.02 mmol) of N-bromosuccinimide and 81 mg (0.45 mmol) of 2,2'-azobisis is added at 95 ° C. to a solution of 15.12 g (99.07 mmol) of 4-chloromethylstyrene in 14 ml of tetrachloromethane. 2-methylpropanenitrile (AIBN) was added firmly in small portions. The mixture is stirred for 12 h at 95 ° C, then cooled to RT and filtered. The filtrate is concentrated and the residue is chromatographed on 100 g of silica gel with petroleum ether. 9.5 g (41% of theory) of the desired product are obtained as an oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 4.65 (s, 2H), 5.61 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 7:46 (d, 2H), 7:59 (d, 2H).

Beispiel 5AExample 5A

tert-Butyl-4-[2-(4-chlorphenyl)prop-2-en-1-yl]piperazin-1-carboxylat

Figure 00380001
tert-butyl 4- [2- (4-chlorophenyl) prop-2-en-1-yl] piperazine-1-carboxylate
Figure 00380001

Zu einer Lösung von 3 g (14.98 mmol) tert-Butyl-3-oxo-piperazin-1-carboxylat (Beispiel 3A) in 60 ml DMF werden 659 mg (16.48 mmol) einer Dispersion von 60% Natriumhydrid in Mineralöl gegeben und die Suspension 1 h bei RT gerührt. Die entstandene Lösung wird dann bei 0°C mit 3.64 g (15.73 mmol) 1-[1-(Brommethyl)vinyl]-4-chlorbenzen (Beispiel 4A) versetzt und 4 h bei RT gerührt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser und Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Ohne weitere Aufreinigung werden 9.26 g (99% d. Th.) des gewünschten Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 7): Rt = 2.37 min.
MS (ESI pos): m/z = 351 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.47 (s, 9H), 3. 18 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.48 (s, 2H).To a solution of 3 g (14.98 mmol) of tert-butyl-3-oxo-piperazine-1-carboxylate (Example 3A) in 60 ml of DMF are added 659 mg (16.48 mmol) of a dispersion of 60% sodium hydride in mineral oil and the suspension Stirred for 1 h at RT. The resulting solution is then mixed at 0 ° C. with 3.64 g (15.73 mmol) of 1- [1- (bromomethyl) vinyl] -4-chlorobenzene (Example 4A) and stirred at RT for 4 h. The mixture is concentrated and the residue taken up in water and ethyl acetate. The organic phase is separated and the aqueous extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are over Magnesi dried umsulfat, filtered and concentrated. Without further purification, 9.26 g (99% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Method 7): R t = 2.37 min.
MS (ESI pos): m / z = 351 (M + H) +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.47 (s, 9H), 3. 18 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.48 (s, 2H).

Beispiel 6AExample 6A

tert-Butyl-4-[2-(4-chlorphenyl)-2-oxoethyl]piperazin-1-carboxylat

Figure 00390001
tert-butyl 4- [2- (4-chlorophenyl) -2-oxoethyl] piperazine-1-carboxylate
Figure 00390001

Zu einer Lösung von 9.78 g (26.2 mmol) tert-Butyl-4-[2-(4-chlorphenyl)prop-2-en-1-yl]piperazin-1-carboxylat (Beispiel 5A) in 172 ml Dioxan wird eine Lösung von 14.02 g (65.53 mmol) Natriumperiodat in 86 ml Wasser gegeben. Dann werden 87 mg (0.26 mmol) Kaliumosmat zugegeben und die Lösung 18 h bei RT gerührt. Der Ansatz wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung versetzt und mit tert-Butylmethylether sowie Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 9 g (71% d. Th.) des gewünschten Produktes erhalten. Das Produkt wird ohne Aufreinigung weiter verwendet.
LC-MS (Methode 8): Rt = 2.29 min.
MS (ESI pos): m/z = 297 (M+H-tBu)+
MS (ESI neg): m/z = 351 (M-H)–
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.49 (s, 9H), 3. 42 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.90 (s, 2H).To a solution of 9.78 g (26.2 mmol) of tert-butyl 4- [2- (4-chlorophenyl) prop-2-en-1-yl] piperazine-1-carboxylate (Example 5A) in 172 ml of dioxane becomes a solution of 14.02 g (65.53 mmol) of sodium periodate in 86 ml of water. Then 87 mg (0.26 mmol) of potassium osmate are added and the solution is stirred at RT for 18 h. The mixture is mixed with saturated sodium chloride solution and extracted with tert-butyl methyl ether and ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. 9 g (71% of theory) of the desired product are obtained. The product is used without purification.
LC-MS (Method 8): R t = 2.29 min.
MS (ESI pos): m / z = 297 (M + H-tBu) +
MS (ESI neg): m / z = 351 (MH) -
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 1:49 (s, 9H), 3. 42 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.82 (s, 2H) , 7.47 (d, 2H), 7.90 (s, 2H).

Beispiel 7AExample 7A

Allyl-[2-(4-chlorphenyl)-2-oxoethyl]carbamat

Figure 00400001
Allyl [2- (4-chlorophenyl) -2-oxoethyl] carbamate
Figure 00400001

44.13 g (214.14 mmol) 2-Amino-1-(4-chlorphenyl)ethanon Hydrochlorid werden in eine Lösung aus 62.15 g (449.69 mmol) Kaliumhydroxid in 11 Wasser gegeben und kurz erwärmt, bis eine fast klare Lösung entsteht. Unter Eiskühlung werden dann 25.00 ml (235.55 mmol) Allylchloroformat zugetropft, wobei ein Niederschlag ausfällt. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 42.09 g (77% d. Th.) des Produktes als Kristalle.
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.20 min.
MS (ESI pos): m/z = 254 (M+H)+ 44.13 g (214.14 mmol) of 2-amino-1- (4-chlorophenyl) ethanone hydrochloride are added to a solution of 62.15 g (449.69 mmol) of potassium hydroxide in 11 water and briefly heated until an almost clear solution is formed. Under ice cooling then 25.00 ml (235.55 mmol) of allyl chloroformate are added dropwise, whereby a precipitate precipitates. The suspension is stirred overnight at room temperature, diluted with dichloromethane and washed with saturated ammonium chloride solution and saturated sodium chloride solution. The organi phase is dried with magnesium sulfate, filtered and concentrated. This gives 42.09 g (77% of theory) of the product as crystals.
LC-MS (Method 6): R t = 2.20 min.
MS (ESI pos): m / z = 254 (M + H) +

Beispiel 8AExample 8A

4-[1-(4-Chlorbenzoyl)vinyl]morpholin-3-on

Figure 00400002
4- [1- (4-chlorobenzoyl) vinyl] morpholin-3-one
Figure 00400002

Zu einer Lösung von 15.4 g (60.7 mmol) 4-[2-(4-Chlorphenyl)-2-oxoethyl]morpholin-3-on (Beispiel 2A) und 24.6 g (303.5 mmol) wässriger Formaldehyd-Lösung (37%-ig) in 150 ml THF werden 3 ml (30.4 mmol) Piperidin getropft. Es wird 3 h bei 70°C gerührt. Dann werden weitere 14.8 g (182.1 mmol) wässrige Formaldehyd-Lösung (37%-ig) und 1.8 ml (18.2 mmol) Piperidin zugegeben und über Nacht bei 70°C weitergerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum auf 75 g Kieselgel aufgezogen und an 275 g Kieselgel mit Toluol/Essigsäureethylester (3:1) -> (2:3) chromatographiert. Man erhält 13.46 g (83% d. Th.) des Produktes als Kristalle.
LC-MS (Methode 8): Rt = 1.92 min.
MS (ESIpos): m/z = 266 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.77 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 5.25 (d, 1H), 5.6 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.77 (m, 2H).To a solution of 15.4 g (60.7 mmol) of 4- [2- (4-chlorophenyl) -2-oxoethyl] morpholin-3-one (Example 2A) and 24.6 g (303.5 mmol) of aqueous formaldehyde solution (37% strength by weight) ) in 150 ml of THF are added dropwise 3 ml (30.4 mmol) of piperidine. It is stirred for 3 h at 70 ° C. Then another 14.8 g (182.1 mmol) of aqueous formaldehyde solution (37% strength) and 1.8 ml (18.2 mmol) of piperidine are added and stirring is continued overnight at 70.degree. The reaction solution is applied in vacuo to 75 g of silica gel and chromatographed on 275 g of silica gel with toluene / ethyl acetate (3: 1) -> (2: 3). This gives 13.46 g (83% of theory) of the product as crystals.
LC-MS (Method 8): R t = 1.92 min.
MS (ESIpos): m / z = 266 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 3.77 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 5.25 (d, 1H), 5.6 (d, 1H) , 7.56 (m, 2H), 7.77 (m, 2H).

Beispiel 9AExample 9A

tert-Butyl-4-[2-(4-chlorbenzoyl)vinyl]piperazin-1-carboxylat

Figure 00410001
tert-butyl 4- [2- (4-chlorobenzoyl) vinyl] piperazine-1-carboxylate
Figure 00410001

Zu einer Lösung von 3.57 g (9.21 mmol) tert-Butyl-4-[2-(4-chlorphenyl)-2-oxoethyl]piperazin-1-carboxylat (Beispiel 5A) in 50 ml THF werden 13.8 ml (184.2 mmol) wässrige Formaldehyd-Lösung (37%-ig) und 0.91 ml (9.21 mmol) Piperidin gegeben. Die Lösung wird 24 h bei 60°C gerührt. Der Ansatz wird mit tert-Butylmethylether versetzt und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über 50 g Kieselgel chromatographiert (0–20% Essigsäureethylester/Dichlormethan). Es werden 3.48 g (98% d. Th.) des gewünschten Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 7): Rt = 2.21 min.
MS (ESI pos): m/z = 365 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.49 (s, 9H), 3. 71 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.12 (s, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.86 (s, 2H).To a solution of 3.57 g (9.21 mmol) of tert-butyl 4- [2- (4-chlorophenyl) -2-oxoethyl] piperazine-1-carboxylate (Example 5A) in 50 ml of THF are added 13.8 ml (184.2 mmol) of aqueous Formaldehyde solution (37%) and 0.91 ml (9.21 mmol) of piperidine. The solution is stirred for 24 h at 60.degree. The batch is mixed with tert-butyl methyl ether and washed with saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is chromatographed over 50 g of silica gel (0-20% ethyl acetate / dichloromethane). 3.48 g (98% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (method 7): R t = 2.21 min.
MS (ESI pos): m / z = 365 (M + H) +
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 1:49 (s, 9H), 3. 71 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.12 (s, 2H), 5:35 (s, 1H) , 5.52 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.86 (s, 2H).

Beispiel 10AExample 10A

Allyl-[1-(4-chlorbenzoyl)vinyl]carbamat

Figure 00420001
Allyl [1- (4-chlorobenzoyl) vinyl] carbamate
Figure 00420001

Zu einer Lösung aus 42.09 g (165.92 mmol) Allyl-[2-(4-chlorphenyl)-2-oxoethyl]carbamat (Beispiel 7A) und 18.65 ml (248.87 mmol) wässriger Formaldehyd-Lösung (37%-ig) in 500 ml Ethanol wird bei Raumtemperatur 24.61 ml (248.87 mmol) Piperidin zugetropft und der Ansatz für 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird eingeengt und direkt weiter umgesetzt.To a solution from 42.09 g (165.92 mmol) of allyl [2- (4-chlorophenyl) -2-oxoethyl] carbamate (Example 7A) and 18.65 ml (248.87 mmol) of aqueous formaldehyde solution (37% strength) in 500 ml of ethanol at room temperature 24.61 ml (248.87 mmol) Dropped piperidine and the mixture heated for 30 minutes under reflux. The mixture is concentrated and reacted directly.

Beispiel 11AExample 11A

4-[3-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]morpholin-3-on

Figure 00420002
4- [3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] morpholin-3-one
Figure 00420002

Zu einer Suspension von 13.4 g (50.4 mmol) 4-[1-(4-Chlorbenzoyl)vinyl]morpholin-3-on (Beispiel 8A) in 66 ml Ethanol gibt man 5.15 g (100.9 mmol) Hydrazinhydrat und rührt 1.5 h bei RT, wobei nach 5 min eine Lösung entsteht und nach ca. 20 min ein Niederschlag ausfällt. Dieser wird abgesaugt und zweimal mit je 10 ml Ethanol gewaschen. Nach Trocknen im Hockvakuum erhält man 12.06 g (70% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.72 min
MS (ESIpos): m/z = 280 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.77 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.6 (m, 3H), 3.78 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 6.2 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.7 (d, 1H).To a suspension of 13.4 g (50.4 mmol) of 4- [1- (4-chlorobenzoyl) vinyl] morpholin-3-one (Example 8A) in 66 ml of ethanol are added 5.15 g (100.9 mmol) of hydrazine hydrate and stirred for 1.5 h at RT , where after 5 min, a solution is formed and precipitates after about 20 min a precipitate. This is filtered off and washed twice with 10 ml of ethanol. After drying in a high vacuum, 12.06 g (70% of theory) of the product are obtained as a solid.
LC-MS (Method 6): R t = 1.72 min
MS (ESIpos): m / z = 280 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.77 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.6 (m, 3H), 3.78 (m, 1H), 4.07 (m, 2H) , 6.2 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.7 (d, 1H).

Beispiel 12AExample 12A

tert-Butyl-4-[3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]-3-oxopiperazin-1-carboxylat

Figure 00430001
tert-butyl 4- [3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] -3-oxopiperazin-1-carboxylate
Figure 00430001

Eine Lösung von 3.54 g (9.7 mmol) tert-Butyl-4-[2-(4-chlorbenzoyl)vinyl]piperazin-1-carboxylat (Beispiel 9A) in 50 ml Ethanol wird mit 0.52 ml (10.66 mmol) Hydrazinhydrat versetzt und 18 h bei RT gerührt. Die Lösung wird eingeengt, der Rückstand in wenig Diethylether gelöst, mit n-Hexan versetzt und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum werden 3.6 g (58% d. Th.) des gewünschten Produktes erhalten. Das Produkt wird ohne Aufreinigung weiter verwendet.
LC-MS (Methode 7): Rt = 2.07 min.
MS (ESI pos): m/z = 379 (M+H)+ A solution of 3.54 g (9.7 mmol) of tert-butyl 4- [2- (4-chlorobenzoyl) vinyl] piperazine-1-carboxylate (Example 9A) in 50 ml of ethanol is treated with 0.52 ml (10.66 mmol) of hydrazine hydrate and 18 Stirred at RT. The solution is concentrated, the residue dissolved in a little diethyl ether, mixed with n-hexane and concentrated. After drying the residue under reduced pressure, 3.6 g (58% of theory) of the desired product are obtained. The product is used without purification.
LC-MS (method 7): R t = 2.07 min.
MS (ESI pos): m / z = 379 (M + H) +

Beispiel 13AExample 13A

Allyl-[3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]carbamat

Figure 00440001
Allyl [3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] carbamate
Figure 00440001

Zu einer Lösung aus 44.08 g (165.92 mmol) Allyl-[1-(4-chlorbenzoyl)vinyl]carbamat (Beispiel 10A) in 500 ml Ethanol werden unter Argon 29.07 g (580.72 mmol) Hydrazinhydrat zugegeben und die resultierende Mischung für eine Stunde unter Rückfluß gerührt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand in eine Mischung aus Eiswasser, gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und Essigsäureethylester gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, über eine Glasfritte abgesaugt und eingeengt. Es resultierten 45.95 g (99% d. Th.) Produkt als Kristalle.To a solution from 44.08 g (165.92 mmol) of allyl [1- (4-chlorobenzoyl) vinyl] carbamate (Example 10A) in 500 ml of ethanol under argon 29.07 g (580.72 mmol) of hydrazine hydrate and the resulting mixture for one hour stirred under reflux. Of the Approach is concentrated and the residue in a mixture of ice-water, saturated ammonium chloride solution and ethyl acetate given. The organic phase is separated, with saturated Sodium chloride solution washed over Dried magnesium sulfate, over a glass frit is filtered off with suction and concentrated. This resulted in 45.95 g (99% of theory) product as crystals.

Beispiel 14AExample 14A

Phenyl-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4-(3-oxomorpholin-4-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat

Figure 00440002
Phenyl-3- (4-chlorophenyl) -N-cyano-4- (3-oxomorpholine-4-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat
Figure 00440002

Eine Suspension von 7.5 g (22 mmol) 4-[3-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]morpholin-3-on (Beispiel 11A) in 150 ml iso-Propanol wird mit 6.29 g (26.4 mmol) Diphenylcyanocarbonimidat unter Argon über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Zunächst erfolgt Auflösung, dann die Ausfällung eines Niederschlags. Nach Abkühlen im Eisbad wird der Niederschlag abfiltriert und zweimal mit Isohexan gewaschen. Es werden 5.44 g (58% d. Th.) eines Feststoffes erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.26 min.
MS (ESI pos): m/z = 424 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.9 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.1 (s, 2H), 4.37 (dd, 1H), 4.5 (dd, 1H), 6.5 (m, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.7 (m, 2H).A suspension of 7.5 g (22 mmol) of 4- [3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] morpholin-3-one (Example 11A) in 150 ml of isopropanol with 6.29 g (26.4 mmol) of diphenylcyanocarbonimidate under argon overnight to reflux. First, dissolution occurs, then the precipitation of a precipitate. After cooling in an ice bath, the precipitate is filtered off and washed twice with isohexane. 5.44 g (58% of theory) of a solid are obtained.
LC-MS (Method 6): R t = 2.26 min.
MS (ESI pos): m / z = 424 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.9 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.1 (s, 2H) , 4.37 (dd, 1H), 4.5 (dd, 1H), 6.5 (m, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.7 (m, 2H).

Beispiel 15AExample 15A

tert-Butyl-4-{3-(4-chlorphenyl)-1-[(cyanimino)(phenoxy)methyl]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl}-3-oxopiperazin-1-carboxylat

Figure 00450001
tert-butyl 4- {3- (4-chlorophenyl) -1 - [(cyanoimino) (phenoxy) methyl] -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl} -3-oxopiperazin-1-carboxylate
Figure 00450001

Eine Lösung von 2.5 g (6.6 mmol) tert-Butyl-4-[3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]-3-oxopiperazin-1-carboxylat (Beispiel 12A) in 50 ml iso-Propanol wird mit 3.14 g (13.2 mmol) Diphenylcyanocarbonimidat versetzt und 5 h bei 100°C gerührt. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert (0–20% Essigsäureethylester/Dichlormethan). Es werden 1.96 g (50% d. Th.) des gewünschten Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 7): Rt = 2.41 min.
MS (ESI pos): m/z = 523 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 9H), 2.90 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.36 (dd, 1H), 4.49 (t, 1H), 6.48 (br, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.48 (t, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.71 (m, 2H).A solution of 2.5 g (6.6 mmol) of tert-butyl 4- [3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] -3-oxopiperazine-1-carboxylate (Example 12A). in 50 ml of isopropanol is mixed with 3.14 g (13.2 mmol) of diphenylcyanocarbonimidate and stirred at 100 ° C for 5 h. The solution is concentrated and the residue is chromatographed on silica gel (0-20% ethyl acetate / dichloromethane). 1.96 g (50% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Method 7): R t = 2.41 min.
MS (ESI pos): m / z = 523 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.35 (s, 9H), 2.90 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.96 (m, 2H) , 4.36 (dd, 1H), 4.49 (t, 1H), 6.48 (br, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.48 (t, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.71 (m, 2H).

Beispiel 16AExample 16A

Phenyl-4-{[(allyloxy)carbonyl]amino}-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat

Figure 00460001
Phenyl-4 - {[(allyloxy) carbonyl] amino} -3- (4-chlorophenyl) -N-cyano-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat
Figure 00460001

Eine Lösung aus 45.95 g (164.27 mmol) Allyl-[3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]carbamat (Beispiel 13A) und 39.14 g (164.27 mmol) Diphenylcyanocarbonimidat in 500 ml 2-Propanol wird für eine Stunde unter Rückfluß gerührt. Der Ansatz wird eingeengt und die ausgefallenen Kristalle in Diethylether aufgeschlämmt, über eine Glasfritte abgesaugt und getrocknet. Es resultieren 31.47 g (45% d. Th.) Kristalle.
LC-MS (Methode 8): Rt = 2.51 min.
MS (ESI pos): m/z = 424 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.10-4.16 (m, 1H), 4.51 (t, 3H), 5.13-5.23 (m, 2H), 5.58-5.65 (m, 1H), 5.82-5.92 (m, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.78-7.89 (m, 2H), 8.19 (d, 1H).A solution of 45.95 g (164.27 mmol) of allyl [3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] carbamate (Example 13A) and 39.14 g (164.27 mmol) of diphenyl cyanocarbonimidate in 500 ml 2-propanol is stirred for one hour under reflux. The mixture is concentrated and the precipitated crystals slurried in diethyl ether, filtered with suction through a glass frit and dried. This results in 31.47 g (45% of theory) of crystals.
LC-MS (Method 8): R t = 2.51 min.
MS (ESI pos): m / z = 424 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.10-4.16 (m, 1H), 4.51 (t, 3H), 5.13-5.23 (m, 2H), 5.58-5.65 (m, 1H), 5.82-5.92 (m, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.78-7.89 (m, 2H ), 8.19 (d, 1H).

Beispiel 17AExample 17A

tert-Butyl-4-(3-(4-chlorphenyl)-1-{(cyanoimino)[(2-phenylethyl)amino]methyl}-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)-3-oxopiperazin-1-carboxylat

Figure 00470001
tert-butyl 4- (3- (4-chlorophenyl) -1 - {(cyanoimino) [(2-phenylethyl) amino] methyl} -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) -3-oxopiperazin -1-carboxylate
Figure 00470001

Eine Lösung von 315 mg (0.6 mmol) tert-Butyl-4-{3-(4-chlorphenyl)-1-[(cyanoimino)-(phenoxy)methyl]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl}-3-oxopiperazin-1-carboxylat (Beispiel 15A) und 0.091 ml (0.72 mmol) 2-Phenylethylamin in 5 ml Dioxan wird 3 h bei RT gerührt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand über 20 g Kieselgel (0–50% Essigsäureethylester/Dichlormethan) aufgereinigt. Es werden 190 mg (57% d. Th.) des gewünschten Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 7): Rt = 2.57 min.
MS (ESI pos): m/z = 550 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (s, 9H), 2.78 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 6.42 (br, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.57 (d, 2H), 7.75 (m, 2H), 8.07 (t, 1H).A solution of 315 mg (0.6 mmol) of tert -butyl 4- {3- (4-chlorophenyl) -1 - [(cyanoimino) - (phenoxy) methyl] -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl } -3-oxopiperazine-1-carboxylate (Example 15A) and 0.091 ml (0.72 mmol) of 2-phenylethylamine in 5 ml of dioxane are stirred at RT for 3 h. The mixture is concentrated and the residue is purified over 20 g of silica gel (0-50% ethyl acetate / dichloromethane). 190 mg (57% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Method 7): R t = 2.57 min.
MS (ESI pos): m / z = 550 (M + H) +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.33 (s, 9H), 2.78 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.50 (m, 1H) , 3.63 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 6.42 (br, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.57 (d, 2H), 7.75 (m, 2H), 8.07 (t, 1H).

In Analogie zu Beispiel 17A werden die Verbindungen der Beispiele 18A bis 23A hergestellt.In Analogous to Example 17A, the compounds of Examples 18A produced up to 23A.

Figure 00480001
Figure 00480001

Figure 00490001
Figure 00490001

Beispiel 24AExample 24A

Phenyl-4-amino-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat

Figure 00490002
Phenyl-4-amino-3- (4-chlorophenyl) -N-cyano-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat
Figure 00490002

Zu einer Lösung aus 3.00 g (7.08 mmol) Phenyl-4-{[(allyloxy)carbonyl]amino}-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat (Beispiel 16A) in 60 ml Tetrahydrofuran werden 7.44 g (53.08 mmol) Dimedon und 0.82 g (0.71 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) zugegeben und die Mischung für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Phase wird zweimal mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung, einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Aus Toluol kristallisiert die Substanz aus. Sie wird über eine Glasfritte abgesaugt, mit Diethylether nachgewaschen und getrocknet. Es resultieren 2.09 g (87% d. Th.) Kristalle.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.63 min.
MS (ESI pos): m/z = 340 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.42 (s, 2H), 3.95 (dd, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.78.4 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.02 (s, 2H).To a solution of 3.00 g (7.08 mmol) of phenyl 4 - {[(allyloxy) carbonyl] amino} -3- (4-chlorophenyl) -N-cyano-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidoate ( Example 16A) in 60 ml of tetrahydrofuran are added 7.44 g (53.08 mmol) of dimedone and 0.82 g (0.71 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature. The mixture is diluted with ethyl acetate. The organic phase is washed twice with sodium bicarbonate solution, once with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The substance crystallizes out of toluene. It is filtered off with suction through a glass frit, washed with diethyl ether and dried. This gives 2.09 g (87% of theory) of crystals.
LC-MS (Method 6): R t = 1.63 min.
MS (ESI pos): m / z = 340 (M + H) +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.42 (s, 2H), 3.95 (dd, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.78.4 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.02 (s, 2H).

Beispiel 25AExample 25A

Allyl-{3-(4-chlorphenyl)-1-[{[2-(4-chlorphenyl)ethyl]amino}(cyanoimino)methyl]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl}carbamat

Figure 00500001
Allyl- {3- (4-chlorophenyl) -1 - [{[2- (4-chlorophenyl) ethyl] amino} (cyanoimino) methyl] -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl} carbamate
Figure 00500001

660 mg (1.56 mmol) Phenyl-4-{[(allyloxy)carbonyl]amino}-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat (Beispiel 16A), 485 mg (3.11 mmol) 4-Chlor-phenethylamin und 0.27 ml (1.56 mmol) N,N-Diisopropylethylamin werden in 5 ml DMF für eine Stunde bei 50 °C gerührt. Der Ansatz wird dann auf eine Mischung aus halbgesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und Essigsäureethylester gegeben, die organische Phase abgetrennt und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Aufreinigung des Rückstands durch präparative Chromatographie (Kieselgel 60; Toluol: Essigsäureethylester = 5:1 -> 1:1) werden 720 mg (95% d. Th.) des Produktes als Schaum erhalten.
LC-MS (Methode 7): Rt = 2.57 min.
MS (ESI pos): m/z = 485 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.88 (t, 2H), 3.59 (q, 2H), 3.98 (dd, 1H), 4.32 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 5.12-5.22 (m, 2H), 5.50-5.09 (m, 1H), 5.81-5.91 (m, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.99 (t, 1H), 8.24 (d, 1H).660 mg (1.56 mmol) of phenyl 4 - {[(allyloxy) carbonyl] amino} -3- (4-chlorophenyl) -N-cyano-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidoate (Example 16A), 485 mg (3.11 mmol) of 4-chlorophenethylamine and 0.27 ml (1.56 mmol) of N, N-diisopropylethylamine are stirred in 5 ml of DMF for one hour at 50.degree. The mixture is then added to a mixture of semisaturated ammonium chloride solution and ethyl acetate, the organic phase separated and washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. After purification of the residue by preparative chromatography (silica gel 60, toluene: ethyl acetate = 5: 1 → 1: 1), 720 mg (95% of theory) of the product are obtained as a foam.
LC-MS (Method 7): R t = 2.57 min.
MS (ESI pos): m / z = 485 (M + H) +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.88 (t, 2H), 3.59 (q, 2H), 3.98 (dd, 1H), 4.32 (t, 1H), 4.49 (d, 2H) , 5.12-5.22 (m, 2H), 5.50-5.09 (m, 1H), 5.81-5.91 (m, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.99 (t, 1H), 8.24 (d, 1H).

Beispiel 26AExample 26A

2-Chlor-N-{3-(4-chlorphenyl)-1-[{[2-(4-chlorphenyl)ethyl]amino}(cyanoimino)methyl]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl}acetamid

Figure 00510001
2-chloro-N- {3- (4-chlorophenyl) -1 - [{[2- (4-chlorophenyl) ethyl] amino} (cyanoimino) methyl] -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl } acetamide
Figure 00510001

Zu einer Lösung von 100 mg (0.25 mmol) 4-Amino-3-(4-chlorphenyl)-N-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-N'-cyano-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid (Beispiel 28) in 5 ml Dichlormethan werden 0.07 ml (0.5 mmol) Triethylamin und 0.02 ml (0.3 mmol) Chloracetylchlorid bei 0°C zugegeben. Der Ansatz wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative HPLC aufgereinigt. Es werden 35 mg (29% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 8): Rt = 2.57 min.
MS (ESI pos): m/z = 477 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.89 (t, 2H), 3.59 (m, 2H), 4.01 (dd, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.33 (t, 1H), 5.78 (m, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.03 (t, 1H), 9.11 (d, 1H).To a solution of 100 mg (0.25 mmol) 4-amino-3- (4-chlorophenyl) -N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -N'-cyano-4,5-dihydro-1H-pyrazole 1-carboximidamide (Example 28) in 5 ml of dichloromethane are added 0.07 ml (0.5 mmol) of triethylamine and 0.02 ml (0.3 mmol) of chloroacetyl chloride at 0 ° C. The mixture is stirred for 18 hours at room temperature, then treated with saturated sodium bicarbonate solution and extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases are washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by preparative HPLC. 35 mg (29% of theory) of the product are obtained.
LC-MS (Method 8): R t = 2.57 min.
MS (ESI pos): m / z = 477 (M + H) +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.89 (t, 2H), 3.59 (m, 2H), 4.01 (dd, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.33 (t, 1H) , 5.78 (m, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.03 (t, 1H), 9.11 (d, 1H).

Beispiel 27AExample 27A

2-Chlor-N-[3-(4-chlorphenyl)-1-((cyanimino){[4-(difluormethoxy)phenyl]amino}methyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]-N-ethylacetamid

Figure 00520001
2-chloro-N- [3- (4-chlorophenyl) -1 - ((cyanoimino) {[4- (difluoromethoxy) phenyl] amino} methyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] - N-ethyl acetamide
Figure 00520001

Zu 100 mg (0.231 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-N'-cyano-N-[4-(difluormethoxy)phenyl]-4-(ethylamino)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid (Beispiel 40) in 5 ml Dichlormethan werden 0.034 ml (0.243 mmol) Triethylamin, 0.019 ml (0.243 mmol) Chloracetylchlorid und 1.4 mg (0.012 mmol) Dimethylaminopyridin zugegeben und der Ansatz für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Essigsäureethylester verdünnt und mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abgesaugt und eingeengt. Der Rückstand wird über 15 g Kieselgel 60 getrennt. Als Laufmittel wird Dichlormethan:Essigsäureethylester 3:1 -> 1:1 verwendet. Es resultieren 75 mg (64% d. Th.) des gewünschten Produkts als Schaum.
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.59 min.
MS (ESI pos): m/z = 509 (M+H)+ To 100 mg (0.231 mmol) of 3- (4-chlorophenyl) -N'-cyano-N- [4- (difluoromethoxy) phenyl] -4- (ethylamino) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide 0.034 ml (0.243 mmol) of triethylamine, 0.019 ml (0.243 mmol) of chloroacetyl chloride and 1.4 mg (0.012 mmol) of dimethylaminopyridine are added (Example 40) in 5 ml of dichloromethane, and the batch is stirred for 20 hours at room temperature. The mixture is diluted with ethyl acetate and washed with saturated ammonium chloride solution and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered off with suction and concentrated. The residue is separated over 15 g of silica gel 60. The eluent used is dichloromethane: ethyl acetate 3: 1 → 1: 1. This results in 75 mg (64% of theory) of the desired product as a foam.
LC-MS (Method 6): R t = 2.59 min.
MS (ESI pos): m / z = 509 (M + H) +

In Analogie zu Verbindung 3-(4-Chlorphenyl)-N-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-N'-cyano-4-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid (Beispiel 46) wird Beispiel 28A aus 3-(4-Chlorphenyl)-N-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-N'-cyano-4-(ethylamino)4,5-dihydro-1H-pyrazol-1carboximidamid (Beispiel 39) hergestellt.In Analogous to compound 3- (4-chlorophenyl) -N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -N'-cyano-4- [ethyl (2-hydroxyethyl) amino] -4,5-dihydro-1H-pyrazole -1-carboximidamide (Example 46) Example 28A is prepared from 3- (4-chlorophenyl) -N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -N'-cyano-4- (ethylamino) 4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide (Example 39).

Figure 00530001
Figure 00530001

Beispiel 29AExample 29A

2-Azido-N-[3-(4-chlorphenyl)-1-((cyanoimino){[4-(difluormethoxy)phenyl]amino}methyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]-N-ethylacetamid

Figure 00530002
2-Azido-N- [3- (4-chlorophenyl) -1 - ((cyanoimino) {[4- (difluoromethoxy) phenyl] amino} methyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] - N-ethyl acetamide
Figure 00530002

Eine Lösung aus 75 mg (0.147 mmol) 2-Chlor-N-[3-(4-chlorphenyl)-1-((cyanimino){[4-(difluormethoxy)phenyl]amino}methyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]-N-ethylacetamid (Beispiel 27A) und 19 mg (0.294 mmol) Natriumazid in 2 ml Dimethylformamid wird für eine Stunde bei 100°C gerührt. Der Ansatz wird abgekühlt und auf eine Mischung aus Essigsäureethylester und Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über 7 g Kieselgel 60 getrennt. Als Laufmittel wird Toluol:Essigsäureethylester 10:1 -> 7:1 verwendet. Es resultieren 63 mg (83% d. Th.) des gewünschten Produkts als Kristalle.
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.61 min.
MS (ESI pos): m/z = 516 (M+H)+ A solution of 75 mg (0.147 mmol) 2-chloro-N- [3- (4-chlorophenyl) -1- ((cyanimino) {[4- (difluoromethoxy) phenyl] amino} methyl) -4,5-dihydro- 1H-pyrazol-4-yl] -N-ethylacetamide (Example 27A) and 19 mg (0.294 mmol) of sodium azide in 2 ml of dimethylformamide are stirred for one hour at 100 ° C. The mixture is cooled and poured onto a mixture of ethyl acetate and ice-water. The organic phase is separated and washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is separated over 7 g of silica gel 60. The eluent used is toluene: ethyl acetate 10: 1 → 7: 1. This results in 63 mg (83% of theory) of the desired product as crystals.
LC-MS (Method 6): R t = 2.61 min.
MS (ESI pos): m / z = 516 (M + H) +

In Analogie zu Beispiel 29A wird die Verbindung Beispiel 30A aus Beispiel 28A hergestellt.In Analogously to Example 29A, the compound becomes Example 30A from Example 28A made.

Figure 00540001
Figure 00540001

Beispiel 31AExample 31A

Phenyl-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4-(4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat

Figure 00540002
Phenyl-3- (4-chlorophenyl) -N-cyano-4- (4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole 1-carboximidoat
Figure 00540002

Zu einer Suspension aus 1.69 g (4.98 mmol) Phenyl-4-amino-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat (Beispiel 24A) in 70 ml Ethanol werden 1.48 ml (10.95 mmol) Chloracetessigsäureethylester zugegeben und die Mischung 20 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung auf eine Mischung aus halbkonzentrierter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigsäureethylester gegeben. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Aus Dichlormethan/Diethylether kristallisiert die Substanz aus. Sie wird über eine Glasfritte abgesaugt und getrocknet. Es resultieren 1.26 g (60% d. Th.) Kristalle.
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.15 min.
MS (ESI pos): m/z = 422 (M+H)+ To a suspension of 1.69 g (4.98 mmol) of phenyl 4-amino-3- (4-chlorophenyl) -N-cyano-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidoate (Example 24A) in 70 ml of ethanol 1.48 ml (10.95 mmol) of chloroacetic acid acid ethyl ester was added and the mixture stirred for 20 hours under reflux. After cooling, the reaction mixture is added to a mixture of semiconcentrated sodium bicarbonate solution and ethyl acetate. The phases are separated and the organic phase washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. From dichloromethane / diethyl ether, the substance crystallized out. It is filtered off with suction through a glass frit and dried. This results in 1.26 g (60% of theory) of crystals.
LC-MS (Method 6): R t = 2.15 min.
MS (ESI pos): m / z = 422 (M + H) +

Ausführungsbeispiele:EXAMPLES

Beispiel 1example 1

3-(4-Chlorphenyl)-N'-cyano-4-(3-oxomorpholin-4-yl)-N-[2-(2-thienyl)ethyl]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid

Figure 00550001
3- (4-chlorophenyl) -N'-cyano-4- (3-oxomorpholine-4-yl) -N- [2- (2-thienyl) ethyl] -4,5-dihydro-1H-pyrazol-1- carboximidamide
Figure 00550001

40 mg (0.09 mmol) Phenyl-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4-(3-oxomorpholin-4-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat (Beispiel 14A) werden in 1 ml DMF gelöst, mit 24 mg (0.19 mmol) 2-(2-Thienyl)-ethylamin versetzt und 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird über präparative HPLC (Acetonitril / Wasser) gereinigt. Man erhält 39 mg (90% d. Th.) Schaum.
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.40 min.
MS (ESI pos): m/z = 457 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.7 (m, 1H), 3.1 (t, 2H), 3.3 (m, 1H, überlagert durch HOD-Signal), 3.65 (m, 3H), 3.8 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 6.45 (b, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 8.1 (t, 1H).40 mg (0.09 mmol) of phenyl-3- (4-chlorophenyl) -N-cyano-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidoate (Example 14A) dissolved in 1 ml of DMF, treated with 24 mg (0.19 mmol) of 2- (2-thienyl) ethylamine and stirred for 2 h at RT. The reaction solution is purified by preparative HPLC (acetonitrile / water). 39 mg (90% of theory) of foam are obtained.
LC-MS (Method 6): R t = 2.40 min.
MS (ESI pos): m / z = 457 (M + H) +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.7 (m, 1H), 3.1 (t, 2H), 3.3 (m, 1H, superimposed by HOD signal), 3.65 (m, 3H), 3.8 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 6.45 (b, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 8.1 (t, 1H).

In Analogie zu Beispiel 1 werden die Verbindungen der Beispiele 2 bis 7 hergestellt. Falls das Amin als Salz eingesetzt wird, wird ein Moläquivalent DIEA zugegeben. Die Aufreinigung der Rohprodukte aus den Umsetzungen erfolgt durch Verrühren und/oder durch präparative HPLC.In Analogous to Example 1, the compounds of Examples 2 to 7 produced. If the amine is used as a salt, a molar equivalent DIEA admitted. The purification of the crude products from the reactions done by stirring and / or by preparative HPLC.

Figure 00560001
Figure 00560001

Beispiel 8Example 8

3-(4-Chlorphenyl)-N'-cyano-N-[4-(difluormethoxy)phenyl]-4-(3-oxomorpholin-4-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid

Figure 00570001
3- (4-chlorophenyl) -N'-cyano-N- [4- (difluoromethoxy) phenyl] -4- (3-oxomorpholine-4-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide
Figure 00570001

Zu einer Lösung von 75 mg (0.47 mmol) 4-(Difluormethoxy)-anilin in 1 ml wasserfreiem THF tropft man unter Argon bei 0°C 0.24 ml (0.47 mmol) einer 2 M Lösung von LDA in THF und rührt 15 min bei 0°C bis RT nach. Bei 0°C gibt man nun 100 mg (0.24 mmol) der Verbindung Beispiel 14A zu und rührt nach Entfernen der externen Kühlung 2 h weiter. Die Reaktionsmischung wird in gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegossen, dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über präparative HPLC (Acetonitril/Wasser) gereinigt. Man erhält 56 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 7): Rt = 2.21 min.
MS (ESI pos): m/z = 489 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.87 (m, 1H), 3.4 (m, 1H, überlagert durch Wasser-Signal), 3.7 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.1 (s, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.44 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.8 (d, 2H).To a solution of 75 mg (0.47 mmol) of 4- (difluoromethoxy) -aniline in 1 ml of anhydrous THF is added dropwise under argon at 0 ° C 0.24 ml (0.47 mmol) of a 2 M solution of LDA in THF and stirred for 15 min at 0 ° C to RT after. At 0 ° C., 100 mg (0.24 mmol) of the compound Example 14A are now added and, after removal of the external cooling, stirring is continued for 2 h. The reaction mixture is poured into saturated ammonium chloride solution, extracted three times with ethyl acetate, the combined organic phases are washed with saturated brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by preparative HPLC (acetonitrile / water). 56 mg (49% of theory) of the title compound are obtained.
LC-MS (Method 7): R t = 2.21 min.
MS (ESI pos): m / z = 489 (M + H) +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.87 (m, 1H), 3.4 (m, 1H, superimposed by water signal), 3.7 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.1 (s, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.44 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.8 (d, 2H).

Beispiel 9Example 9

3-(4-Chlorphenyl)-N'-cyano-4-(3-oxomorpholin-4-yl)-N-(2-phenoxyethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid

Figure 00580001
3- (4-chlorophenyl) -N'-cyano-4- (3-oxomorpholine-4-yl) -N- (2-phenoxyethyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide
Figure 00580001

42.4 mg (0.1 mmol) Phenyl-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4-(3-oxomorpholin-4-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat (Beispiel 14A) werden in 0.8 ml DMF gelöst, mit 14 mg (0.19 mmol) 2-Phenoxyethylamin und 26 mg (0.2 mmol) DIEA versetzt und 4 h bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung filtriert und mittels präparativer HPLC (Acetonitril/Wasser) gereinigt. Man erhält 23 mg (50% d. Th.) Schaum.
LC-MS (Methode 9): Rt = 2.14 min.
MS (ESI pos): m/z = 467 (M+H)+ 42.4 mg (0.1 mmol) of phenyl-3- (4-chlorophenyl) -N-cyano-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidoate (Example 14A) dissolved in 0.8 ml of DMF, treated with 14 mg (0.19 mmol) of 2-phenoxyethylamine and 26 mg (0.2 mmol) of DIEA and stirred at 80 ° C for 4 h. After cooling, the reaction solution is filtered and purified by preparative HPLC (acetonitrile / water). This gives 23 mg (50% of theory) of foam.
LC-MS (Method 9): R t = 2.14 min.
MS (ESI pos): m / z = 467 (M + H) +

In Analogie zu Beispiel 9 werden die Verbindungen der Beispiele 10 bis 18 hergestellt. Chirale Amine werden als Racemate eingesetzt.In Analogous to Example 9, the compounds of Examples 10 made to 18. Chiral amines are used as racemates.

Figure 00580002
Figure 00580002

Figure 00590001
Figure 00590001

Figure 00600001
Figure 00600001

Beispiel 19Example 19

3-(4-Chlorphenyl)-N'-cyano-4-(2-oxopiperazin-1-yl)-N-(2-phenylethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid

Figure 00600002
3- (4-chlorophenyl) -N'-cyano-4- (2-oxopiperazin-1-yl) -N- (2-phenylethyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide
Figure 00600002

Zu einer Lösung von 170 mg (0.31 mmol) tert-Butyl-4-(3-(4-chlorphenyl)-1-{(cyanoimino)[(2-phenylethyl)amino]methyl}-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)-3-oxopiperazin-1-carboxylat (Beispiel 17A) in 5 ml Dichlormethan werden 139 mg trockenes Zinkbromid gegeben. Der Ansatz wird 20 h bei RT gerührt, dann mit Methanol verdünnt und mit Carbonat-Puffer (pH 10) versetzt. Das Gemisch wird dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trennung des Rückstands über präparative HPLC werden 83 mg (60% d. Th.) des gewünschten Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 8): Rt = 1.64 min.
MS (ESI pos): m/z = 450 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.70 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 3. 62 (m, 2H), 4.16 (dd, 1H), 4.29 (t, 1H), 6.47 (br, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.59 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.07 (t, 1H).To a solution of 170 mg (0.31 mmol) of tert-butyl 4- (3- (4-chlorophenyl) -1 - {(cyanoimino) [(2-phenylethyl) amino] methyl} -4,5-dihydro-1H- pyrazol-4-yl) -3-oxopiperazine-1-carboxylate (Example 17A) in 5 ml of dichloromethane is added 139 mg of dry zinc bromide. The mixture is stirred for 20 h at RT, then diluted with methanol and mixed with carbonate buffer (pH 10). The mixture is extracted three times with ethyl acetate, the organic phases with sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. After separation of the residue via preparative HPLC, 83 mg (60% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Method 8): R t = 1.64 min.
MS (ESI pos): m / z = 450 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.70 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.27 (s, 2H) , 3. 62 (m, 2H), 4.16 (dd, 1H), 4.29 (t, 1H), 6.47 (br, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.59 (d, 2H), 7.78 (d, 2H ), 8.07 (t, 1H).

In Analogie zu Beispiel 19 werden die Verbindungen der Beispiele 20 bis 25 hergestellt.In Analogous to Example 19, the compounds of Examples 20 made to 25.

Figure 00610001
Figure 00610001

Figure 00620001
Figure 00620001

Beispiel 26Example 26

3-(4-Chlorphenyl)-N'-cyano-4-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-N-(2-phenylethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid

Figure 00620002
3- (4-chlorophenyl) -N'-cyano-4- (4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl) -N- (2-phenylethyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide
Figure 00620002

Zu einer Lösung von 52 mg (0.12 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-N'-cyano-4-(2-oxopiperazin-1-yl)-N-(2-phenylethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid (Beispiel 19), 0.02 ml (0.23 mmol) einer 37%-igen wässrigen Formaldehyd-Lösung und 0.12 ml (0.12 mmol) 1 M Salzsäure in 2 ml Methanol werden 15 mg (0.23 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben und das Gemisch 18 h bei RT gerührt. Der Ansatz wird mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser sowie ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Trennung des Rückstands über präparative HPLC werden 24 mg (44% d. Th.) des gewünschten Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 7): Rt = 1.66 min.
MS (ESI pos): m/z = 463 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.14 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 3.00 (d, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3. 63 (m, 2H), 4.15 (dd, 1H), 4.29 (t, 1H), 6.44 (br, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.59 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.07 (t, 1H).To a solution of 52 mg (0.12 mmol) of 3- (4-chlorophenyl) -N'-cyano-4- (2-oxopiperazin-1-yl) -N- (2-phenylethyl) -4,5-dihydro-1H pyrazole-1-carboximidamide (Example 19), 0.02 ml (0.23 mmol) of a 37% aqueous formaldehyde solution and 0.12 ml (0.12 mmol) of 1 M hydrochloric acid in 2 ml of methanol are added 15 mg (0.23 mmol) of sodium cyanoborohydride and the mixture was stirred at RT for 18 h. The mixture is diluted with ethyl acetate and washed with water and sat. Sodium bicarbonate solution. The organic phase is separated, washed with sat. Sodium chloride solution, dried and concentrated. After separation of the residue via preparative HPLC, 24 mg (44% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (method 7): R t = 1.66 min.
MS (ESI pos): m / z = 463 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.14 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 3.00 (d, 2H), 3.18 (m, 1H) , 3.31 (m, 2H), 3. 63 (m, 2H), 4.15 (dd, 1H), 4.29 (t, 1H), 6.44 (br, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.59 (d, 2H ), 7.76 (d, 2H), 8.07 (t, 1H).

Beispiel 27Example 27

N-Butyl-3-(4-chlorphenyl)-N'-cyano-4-[4-(methylsulfonyl)-2-oxopiperazin-1-yl]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid

Figure 00630001
N-butyl-3- (4-chlorophenyl) -N'-cyano-4- [4- (methylsulfonyl) -2-oxopiperazin-1-yl] -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide
Figure 00630001

Zu einer Lösung von 50 mg (0.12 mmol) N-Butyl-3-(4-chlorphenyl)-N'-cyano-4-(2-oxopiperazin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid (Beispiel 23) in 2 ml Dichlormethan werden 15 mg (0.13 mmol) Methansulfonsäurechlorid und 0.02 ml (0.14 mmol) Triethylamin gegeben und das Gemisch 3 h bei RT gerührt. Der Ansatz wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es werden 24 mg (38% d. Th.) des gewünschten Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 7): Rt = 2.09 min.
MS (ESI pos): m/z = 480 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (s, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 3.19 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 4.25 (dd, 1H), 4.31 (t, 1H), 6.40 (br, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.01 (t, 1H).To a solution of 50 mg (0.12 mmol) of N-butyl-3- (4-chlorophenyl) -N'-cyano-4- (2-oxopiperazin-1-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1 -carboximidamide (Example 23) in 2 ml of dichloromethane are added 15 mg (0.13 mmol) of methanesulfonyl chloride and 0.02 ml (0.14 mmol) of triethylamine and the mixture is stirred at RT for 3 h. The mixture is mixed with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with sat. Sodium chloride solution, dried and concentrated. 24 mg (38% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Method 7): R t = 2.09 min.
MS (ESI pos): m / z = 480 (M + H) +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.91 (s, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 3.19 (m, 1H) , 3.28 (m, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 4.25 (dd, 1H), 4.31 (t, 1H), 6.40 (br, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.01 (t, 1H).

Beispiel 28Example 28

4-Amino-3-(4-chlorphenyl)-N-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-N'-cyano-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid

Figure 00640001
4-Amino-3- (4-chlorophenyl) -N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -N'-cyano-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide
Figure 00640001

4.57 g (9.42 mmol) Allyl-{3-(4-chlorphenyl)-1-[{[2-(4-chlorphenyl)ethyl]amino}-(cyanoimino)-methyl]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl}carbamat (Beispiel 25A) werden gelöst in THF unter Argon bei RT vorgelegt. 9.90 g (70.62 mmol) Dimedon und 0.44 g (0.38 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) werden fest dazugegeben. Der Ansatz wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird dann auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigsäureethylester gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung, gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über 100 g Kieselgel 60 geflasht. Als Laufmittel wird Dichlormethan : Essigsäureethylester = 1:1 -> Essigsäureethylester : Methanol = 20:1 verwendet. Die Kristalle werden mit Aceton/Diethylether aufgeschlämmt, abgesaugt, zweimal mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Es resultieren 3.46 g (92% d. Th.) des Produktes als Kristalle.
LC-MS (Methode 7): Rt = 1.72 min.
MS (ESI pos): m/z = 401 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.32 (s, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.54 (q, 2H), 3.89 (dd, 1H), 4.23 (t, 1H), 4.72 (dd, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.88 (t, 1H), 8.01 (d, 2H).4.57 g (9.42 mmol) of allyl {3- (4-chlorophenyl) -1 - [{[2- (4-chlorophenyl) ethyl] amino} - (cyanoimino) methyl] -4,5-dihydro-1H-pyrazole -4-yl} carbamate (Example 25A) are initially dissolved in THF under argon at RT. 9.90 g (70.62 mmol) of dimedone and 0.44 g (0.38 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) are added firmly. The batch is stirred for 30 minutes at room temperature. The batch is then poured onto saturated sodium bicarbonate solution and ethyl acetate. The organic phase is separated, washed with saturated sodium carbonate solution, saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is flashed over 100 g of silica gel 60. The eluent used is dichloromethane: ethyl acetate = 1: 1 → ethyl acetate: methanol = 20: 1. The crystals are slurried with acetone / diethyl ether, filtered off with suction, washed twice with diethyl ether and dried. This results in 3.46 g (92% of theory) of the product as crystals.
LC-MS (Method 7): R t = 1.72 min.
MS (ESI pos): m / z = 401 (M + H) +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.32 (s, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.54 (q, 2H), 3.89 (dd, 1H), 4.23 (t, 1H) , 4.72 (dd, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.88 (t, 1H), 8.01 (d, 2H).

In Analogie zu Beispiel 28 werden die Verbindungen der Beispiele 29 bis 35 hergestellt.In Analogous to Example 28, the compounds of Examples 29 made to 35.

Figure 00650001
Figure 00650001

Beispiel 36Example 36

3-(4-Chlorphenyl)-N-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-N'-cyano-4-[(methylsulfonyl)amino]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid

Figure 00660001
3- (4-chlorophenyl) -N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -N'-cyano-4 - [(methylsulfonyl) amino] -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide
Figure 00660001

40 mg (0.100 mmol) 4-Amino-3-(4-chlorphenyl)-N-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-N'-cyano-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid (Beispiel 28) werden in 1 ml THF gelöst vorgelegt. 0.015 ml (0.105 mmol) Triethylamin und 0.011 ml (0.105 mmol) Methansulfonsäurechlorid werden dazugegeben. Der Ansatz wird für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird dann mit 2 ml Dimethylformamid verdünnt und mittles präparativer RP-HPLC aufgereinigt. Die aus Toluol/Essigsäureethylester ausgefallenen Kristalle werden abermals mittels RP-HPLC aufgereinigt. Es resultieren 10 mg (21% d. Th.) Kristalle.
LC-MS (Methode 7): Rt = 3.34 min.
MS (ESI pos): m/z = 479 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.88 (t, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.57-3.65 (m, 2H), 4.10 (dd, 1H), 4.31 (t, 1H), 5.43 (dd, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.84-7.93 (m, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.08 (t, 1H).40 mg (0.100 mmol) of 4-amino-3- (4-chlorophenyl) -N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -N'-cyano-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide ( Example 28) are initially dissolved in 1 ml of THF. 0.015 ml (0.105 mmol) of triethylamine and 0.011 ml (0.105 mmol) of methanesulfonyl chloride are added. The batch is stirred for one hour at room temperature. The mixture is then diluted with 2 ml of dimethylformamide and purified by preparative RP-HPLC. The precipitated from toluene / ethyl acetate crystals are again purified by RP-HPLC. This results in 10 mg (21% of theory) of crystals.
LC-MS (Method 7): R t = 3.34 min.
MS (ESI pos): m / z = 479 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.88 (t, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.57-3.65 (m, 2H), 4.10 (dd, 1H), 4.31 (t, 1H), 5.43 (dd, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.84-7.93 (m, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.08 (t , 1H).

Beispiel 37Example 37

N-{3-(4-Chlorphenyl)-1-[{[2-(4-chlorphenyl)ethyl]amino}(cyanoimino)methyl]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl}acetamid

Figure 00670001
N- {3- (4-chlorophenyl) -1 - [{[2- (4-chlorophenyl) ethyl] amino} (cyanoimino) methyl] -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl} acetamide
Figure 00670001

30 mg (0.075 mmol) 4-Amino-3-(4-chlorphenyl)-N-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-N'-cyano-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid (Beispiel 28) werden in 1 ml THF gelöst vorgelegt. 0.011 ml (0.078 mmol) Triethylamin und 0.006 ml (0.078 mmol) Acetylchlorid werden dazugegeben. Der Ansatz wird für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird dann mit 10 ml Essigsäureethylester verdünnt und auf halbgesättigte Ammoniumchlorid-Lösung mit Essigsäureethylester gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Die Rohkristalle werden in Diethylether aufgeschlämmt und abgesaugt. Die erhaltenen Kristalle werden mittles RP-HPLC aufgereinigt. Es resultieren 17 mg (53% d. Th.) Kristalle.
LC-MS (Methode 7): Rt = 2.27 min.
MS (ESI pos): m/z = 443 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.79 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 3.56-3.62 (m, 2H), 3.96 (dd, 1H), 4.28 (t, 1H), 5.71-5.77 (m, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.71 (d, 1H).30 mg (0.075 mmol) of 4-amino-3- (4-chlorophenyl) -N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -N'-cyano-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide ( Example 28) are initially dissolved in 1 ml of THF. 0.011 ml (0.078 mmol) of triethylamine and 0.006 ml (0.078 mmol) of acetyl chloride are added. The batch is stirred for one hour at room temperature. The reaction is then diluted with 10 ml of ethyl acetate and poured onto half-saturated ammonium chloride solution with ethyl acetate. The organic phase is separated, washed with saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered off and concentrated. The crude crystals are slurried in diethyl ether and filtered with suction. The resulting crystals are purified by RP-HPLC. This results in 17 mg (53% of theory) of crystals.
LC-MS (Method 7): R t = 2.27 min.
MS (ESI pos): m / z = 443 (M + H) +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.79 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 3.56-3.62 (m, 2H), 3.96 (dd, 1H), 4.28 (t, 1H), 5.71-5.77 (m, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.71 (d, 1H).

Beispiel 38Example 38

3-(4-Chlorphenyl)-N-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-N'-cyano-4-(5-oxoimidazolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid

Figure 00670002
3- (4-chlorophenyl) -N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -N'-cyano-4- (5-oxoimidazolidin-1-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-1- carboximidamide
Figure 00670002

Eine Lösung von 30 mg (0.06 mmol) 2-Chlor-N-{3-(4-chlorphenyl)-1-[{[2-(4-chlorphenyl)ethyl]amino}(cyanoimino)methyl]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl}acetamid (Beispiel 26A) in 3 ml Ethanol wird mit 17.6 mg (0.126 mmol) Hexamethylentetramin 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Es werden 18 mg (61% d. Th.) des gewünschten Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 7): Rt = 1.95 min.
MS (ESI pos): m/z = 470 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.89 (t, 2H), 3.13 (d, 1H), 3.27 (d, 1H), 3.61 (q, 2H), 3.74 (d, 1H), 4.22 (d, 2H), 4.29 (d, 1H), 5.93 (t, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.10 (t, 1H).A solution of 30 mg (0.06 mmol) of 2-chloro-N- {3- (4-chlorophenyl) -1 - [{[2- (4-chlorophenyl) ethyl] amino} (cyanoimino) methyl] -4,5- dihydro-1H-pyrazol-4-yl} acetamide (Example 26A) in 3 ml of ethanol is stirred with 17.6 mg (0.126 mmol) of hexamethylenetetramine at room temperature for 18 h. The mixture is concentrated and the residue is purified by preparative HPLC. 18 mg (61% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Method 7): R t = 1.95 min.
MS (ESI pos): m / z = 470 (M + H) +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.89 (t, 2H), 3.13 (d, 1H), 3.27 (d, 1H), 3.61 (q, 2H), 3.74 (d, 1H) , 4.22 (d, 2H), 4.29 (d, 1H), 5.93 (t, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.10 (t, 1H).

Beispiel 39Example 39

3-(4-Chlorphenyl)-N-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-N'-cyano-4-(ethylamino)-4, 5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid

Figure 00680001
3- (4-chlorophenyl) -N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -N'-cyano-4- (ethylamino) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide
Figure 00680001

Zu 250 mg (0.62 mmol) 4-Amino-3-(4-chlorphenyl)-N-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-N'-cyano-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid (Beispiel 28) in 10 ml Methanol werden 0.042 ml (0.75 mmol) Acetaldehyd zugegeben. Der Ansatz wird eine Stunde bei 50°C gerührt. Bei Raumtemperatur werden 44 mg (0.70 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Der Ansatz wird vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann abermals mit 0.008 ml (0.15 mmol) Acetaldehyd und 9 mg (0.14 mmol) Natriumborhydrid versetzt und über Nacht gerührt. Der Ansatz wird mit 2 ml DMF versetzt und mittels präparativer HPLC getrennt. Es resultieren 228 mg (85% d. Th.) eines Schaums.
LC-MS (Methode 7): Rt = 1.85 min.
MS (ESI pos): m/z = 429 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.97 (t, 3H), 2.39-2.48 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 3.52-3.59 (m, 2H), 4.09 (d, 2H), 4.73.81 (m, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.89 (t, 1H), 8.01 (d, 2H).To 250 mg (0.62 mmol) of 4-amino-3- (4-chlorophenyl) -N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -N'-cyano-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide (Example 28) in 10 ml of methanol are added 0.042 ml (0.75 mmol) of acetaldehyde. The mixture is stirred for one hour at 50.degree. At room temperature, 44 mg (0.70 mmol) of sodium borohydride are added. The mixture is stirred for four hours at room temperature and then again with 0.008 ml (0.15 mmol) of acetaldehyde and 9 mg (0.14 mmol) of sodium borohydride and stirred overnight. The mixture is mixed with 2 ml of DMF and separated by preparative HPLC. This results in 228 mg (85% of theory) of a foam.
LC-MS (method 7): R t = 1.85 min.
MS (ESI pos): m / z = 429 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.97 (t, 3H), 2.39-2.48 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 3.52-3.59 (m, 2H), 4.09 ( d, 2H), 4.73.81 (m, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.89 (t, 1H), 8.01 (d, 2H).

In Analogie zu Beispiel 39 werden die Verbindungen der Beispiele 40 und 41 hergestellt.In Analogous to Example 39, the compounds of Examples 40 and 41 produced.

Figure 00690001
Figure 00690001

Beispiel 42Example 42

3-(4-Chlorphenyl)-N-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-N'-cyano-4-(dimethylamino)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid

Figure 00690002
3- (4-chlorophenyl) -N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -N'-cyano-4- (dimethylamino) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide
Figure 00690002

Zu 100 mg (0.249 mmol) 4-Amino-3-(4-chlorphenyl)-N-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-N'-cyano-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid (Beispiel 28) in 2 ml Methanol werden 0.022 ml (0.299 mmol) Formaldehydlösung (37%-ig in Wasser) und 0.025 ml 5 N Salzsäure, anschließend 17.5 mg (0.279 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann abermals mit 0.022 ml (0.299 mmol) Formaldehydlösung (37%-ig in Wasser) und 0.025 ml 5 N Salzsäure, anschließend mit 17.5 mg (0.279 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt und über Nacht gerührt. Der Ansatz wird mit 10 ml Essigsäureethylester versetzt und auf eine Mischung aus halbgesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigsäureethylester gegeben. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird über 10 g Kieselgel 60 mit Toluol:Essigsäureethylester = 3:1 als Laufmittel getrennt. Es resultieren 82 mg (77% d. Th.) des gewünschten Produkts als Schaum.
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.63 min.
MS (ESI pos): m/z = 429 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.09 (s, 6H), 2.87 (dt, 2H), 3.58 (q, 2H), 3.74 (t, 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.91 (dd, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.97 (t, 1H), 8.02 (d, 2H).To 100 mg (0.249 mmol) of 4-amino-3- (4-chlorophenyl) -N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -N'-cyano-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide (Example 28) in 2 ml of methanol are added 0.022 ml (0.299 mmol) of formaldehyde solution (37% in water) and 0.025 ml of 5 N hydrochloric acid, then 17.5 mg (0.279 mmol) of sodium cyanoborohydride. The mixture is stirred overnight at room temperature and then again with 0.022 ml (0.299 mmol) of formaldehyde solution (37% in water) and 0.025 ml of 5 N hydrochloric acid, then with 17.5 mg (0.279 mmol) of sodium cyanoborohydride and stirred overnight. The mixture is mixed with 10 ml of ethyl acetate and added to a mixture of semisaturated sodium bicarbonate solution and ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product is separated over 10 g of silica gel 60 with toluene: ethyl acetate = 3: 1 as the eluent. This results in 82 mg (77% of theory) of the desired product as a foam.
LC-MS (Method 6): R t = 2.63 min.
MS (ESI pos): m / z = 429 (M + H) +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.09 (s, 6H), 2.87 (dt, 2H), 3.58 (q, 2H), 3.74 (t, 1H), 4.33 (dd, 1H) , 4.91 (dd, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.97 (t, 1H), 8.02 (d, 2H).

Beispiel 43Example 43

3-(4-Chlorphenyl)-N-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-N'-cyano-4-[ethyl(methylsulfonyl)amino]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid

Figure 00700001
3- (4-chlorophenyl) -N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -N'-cyano-4- [ethyl (methylsulfonyl) amino] -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide
Figure 00700001

Zu 40 mg (0.093 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-N-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-N'-cyano-4-(ethylamino)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid (Beispiel 39) in 1 ml THF werden 0.014 ml (0.098 mmol) Triethylamin und 0.010 ml (0.098 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugegeben und der Ansatz für vier Stunden bei Raumtempertaur gerührt. Dann werden abermals 0.014 ml (0.098 mmol) Triethylamin und 0.010 ml (0.098 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand in 1 ml Pyridin gelöst. 0.010 ml (0.098 mmol) Methansulfonsäurechlorid gelöst in 0.5 ml Dichlormethan werden bei 0°C langsam zugetropft und der Ansatz eine Stunde bei 0°C gerührt. Der Ansatz wird zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester gelöst, mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abgesaugt und eingeengt. Der Rückstand wird über 10 g Kieselgel 60 getrennt. Als Laufmittel wird Toluol:Essigsäureethylester = 5:1 -> 3:1 verwendet. Es resultieren 36 mg (76% d. Th.) als Schaum.
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.78 min.
MS (ESI pos): m/z = 507 (M+H)+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ= 0.68 (t, 3H), 2.60-2.72 (m, 1H), 2.91 (dt, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.17-3.29 (m, 1H), 3.63-3.70 (m, 2H), 4.12-4.31 (m, 2H), 5.81 (dd, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.13 (t, 1H).To 40 mg (0.093 mmol) of 3- (4-chlorophenyl) -N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -N'-cyano-4- (ethylamino) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1 Carboximidamide (Example 39) in 1 ml of THF 0.014 ml (0.098 mmol) of triethylamine and 0.010 ml (0.098 mmol) of methanesulfonyl chloride are added and the mixture stirred for four hours at Raumtempertaur. Then again 0.014 ml (0.098 mmol) of triethylamine and 0.010 ml (0.098 mmol) of methanesulfonyl chloride are added and the mixture is stirred overnight at room temperature. The mixture is concentrated to dryness and the residue is dissolved in 1 ml of pyridine. 0.010 ml (0.098 mmol) of methanesulfonyl chloride dissolved in 0.5 ml of dichloromethane are slowly added dropwise at 0 ° C and the mixture stirred at 0 ° C for one hour. The mixture is concentrated to dryness. The residue is dissolved in ethyl acetate, washed with saturated ammonium chloride solution and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered off with suction and concentrated. The residue is separated over 10 g of silica gel 60. The eluent used is toluene: ethyl acetate = 5: 1 → 3: 1. This results in 36 mg (76% of theory) as a foam.
LC-MS (Method 6): R t = 2.78 min.
MS (ESI pos): m / z = 507 (M + H) +
1 H-NMR (300MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.68 (t, 3H), 2.60-2.72 (m, 1H), 2.91 (dt, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.17-3.29 (m , 1H), 3.63-3.70 (m, 2H), 4.12-4.31 (m, 2H), 5.81 (dd, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.13 (t, 1H).

Beispiel 44Example 44

Methyl-{3-(4-chlorphenyl)-1-[{[2-(4-chlorphenyl)ethyl]amino}(cyanoimino)ethyl]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl}ethylcarbamat

Figure 00710001
Methyl {3- (4-chlorophenyl) -1 - [{[2- (4-chlorophenyl) ethyl] amino} (cyanoimino) ethyl] -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl} ethylcarbamate
Figure 00710001

Zu 40 mg (0.093 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-N-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-N'-cyano-4-(ethylamino)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid (Beispiel 39) in 1 ml THF werden 0.014 ml (0.098 mmol) Triethylamin und 0.008 ml (0.098 mmol) Chlorameisensäuremethylester zugegeben und der Ansatz für vier Stunden bei Raumtempertaur gerührt. Dann werden abermals 0.014 ml (0.098 mmol) Triethylamin und 0.008 ml (0.098 mmol) Chlorameisensäuremethylester zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand in 1 ml Pyridin gelöst. 0.008 ml (0.098 mmol) Chlorameisensäuremethylester gelöst in 0.5 ml Dichlormethan werden bei 0°C langsam zugetropft. Der Ansatz wird eine Stunde bei 0°C gerührt. Der Ansatz wird zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester gelöst, mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über 10 g Kieselgel 60 getrennt. Als Laufmittel wird Toluol:Essigsäureethylester = 5:1 -> 3:1 verwendet. Es resultieren 32 mg (70% d. Th.) als Schaum.
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.86 min.
MS (ESI pos): m/z = 487 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (t, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.88-3.01 (m, 1H), 3.18-3.35 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.58-3.67 (m, 3H), 4.02 (dd, 1H), 4.30 (t, 1H), 5.79-5.89 (m, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.03 (t, 1H).To 40 mg (0.093 mmol) of 3- (4-chlorophenyl) -N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -N'-cyano-4- (ethylamino) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1 Carboximidamide (Example 39) in 1 ml of THF 0.014 ml (0.098 mmol) of triethylamine and 0.008 ml (0.098 mmol) of methyl chloroformate were added and the mixture stirred for four hours at Raumtempertaur. Then again 0.014 ml (0.098 mmol) of triethylamine and 0.008 ml (0.098 mmol) of methyl chloroformate are added and stirred overnight at room temperature. The mixture is concentrated to dryness and the residue is dissolved in 1 ml of pyridine. 0.008 ml (0.098 mmol) of methyl chloroformate dissolved in 0.5 ml of dichloromethane are slowly added dropwise at 0 ° C. The batch is stirred for one hour at 0 ° C. The mixture is concentrated to dryness. The residue is dissolved in ethyl acetate, washed with saturated ammonium chloride solution and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is separated over 10 g of silica gel 60. The eluent used is toluene: ethyl acetate = 5: 1 → 3: 1. This results in 32 mg (70% of theory) as a foam.
LC-MS (Method 6): R t = 2.86 min.
MS (ESI pos): m / z = 487 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.91 (t, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.88-3.01 (m, 1H), 3.18-3.35 (m, 1H), 3.31 ( s, 3H), 3.58-3.67 (m, 3H), 4.02 (dd, 1H), 4.30 (t, 1H), 5.79-5.89 (m, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.36 (d, 2H) , 7.58 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.03 (t, 1H).

Beispiel 45Example 45

2-Methoxyethyl-{3-(4-chlorphenyl)-1-[{[2-(4-chlorphenyl)ethyl]amino}-(cyanimino)methyl]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl}ethylcarbamat

Figure 00720001
2-methoxyethyl {3- (4-chlorophenyl) -1 - [{[2- (4-chlorophenyl) ethyl] amino} - (cyanoimino) methyl] -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl} ethyl carbamate
Figure 00720001

Zu 75 mg (0.175 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-N-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-N'-cyano-4-(ethylamino)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid (Beispiel 39) in 3 ml Dichlormethan werden 0.026 ml (0.183 mmol) Triethylamin, 0.014 ml (0.183 mmol) Chlorameisensäuremethoxyethylester und 1 mg (0.009 mmol) Dimethylaminopyridin zugegeben und der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird dann mit Essigsäureethylester verdünnt und die organische Phase mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über 8 g Kieselgel 60 getrennt. Als Laufmittel wird Toluol:Essigsäureethylester = 5:1 -> 2:1 verwendet. Es resultieren 39 mg (42% d. Th.) als Schaum.
LC-MS (Methode 8): Rt = 2.81 min.
MS (ESI pos): m/z = 531 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90-0.96 (m, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.88-3.03 (m, 1H), 3.21 (s, 2H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.58-3.64 (m, 2H), 4.03-4.38 (m, 4H), 5.80-5.92 (m, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.99 (t, 1H), einige Signale unter dem Wasserpeak.To 75 mg (0.175 mmol) of 3- (4-chlorophenyl) -N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -N'-cyano-4- (ethylamino) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1 -carboximidamide (Example 39) in 3 ml of dichloromethane 0.026 ml (0.183 mmol) of triethylamine, 0.014 ml (0.183 mmol) of methyl chloroformate and 1 mg (0.009 mmol) of dimethylaminopyridine are added and the mixture is stirred overnight at room temperature. The mixture is then diluted with ethyl acetate and the organic phase is washed with saturated ammonium chloride solution and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is separated over 8 g of silica gel 60. The eluent used is toluene: ethyl acetate = 5: 1 -> 2: 1. This results in 39 mg (42% of theory) as a foam.
LC-MS (Method 8): R t = 2.81 min.
MS (ESI pos): m / z = 531 (M + H) +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.90-0.96 (m, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.88-3.03 (m, 1H), 3.21 (s, 2H), 3.42- 3.51 (m, 2H), 3.58-3.64 (m, 2H), 4.03-4.38 (m, 4H), 5.80-5.92 (m, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.58 ( d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.99 (t, 1H), some signals below the water peak.

Beispiel 46Example 46

3-(4-Chlorphenyl)-N-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-N'-cyano-4-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid

Figure 00730001
3- (4-chlorophenyl) -N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -N'-cyano-4- [ethyl (2-hydroxyethyl) amino] -4,5-dihydro-1H-pyrazol-1- carboximidamide
Figure 00730001

Zu 50 mg (0.116 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-N-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-N'-cyano-4-(ethylamino)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid (Beispiel 39) in 2 ml 1,2-Dichlorethan werden 8 mg (0.140 mmol) Glykolaldehyd gegeben. Der Ansatz wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Bei Raumtemperatur werden dann 30 mg (0.140 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben. Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit 3 mg (0.140 mmol) Lithiumborhydrid versetzt und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird auf eine Mischung aus Eiswasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigsäureethylester gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 8 g Kieselgel 60 getrennt. Als Laufmittel wird Dichlormethan: Essigsäureethylester:Methanol = 15:5:1 verwendet. Das Produkt wird abermals an 5 g Kieselgel 60 getrennt. Als Laufmittel wird Toluol:Essigsäureethylester = 1:1 verwendet. Das Produkt wird dann an der präperativen HPLC getrennt. Es resultieren 17 mg (30% d. Th.) des Produkts als Schaum.
LC-MS (Methode 8): Rt = 2.71 min.
MS (ESI pos): m/z = 473 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.93 (t, 3H), 2.38-2.48 (m, 4H), 2.89 (t, 2H), 3.37-3.43 (m, 1H), 3.55-3.62 (m, 3H), 3.89 (t, 1H), 4.19 (dd, 1H), 4.45 (t, 1H), 5.06 (dd, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.93 (t, 1H), 8.04 (d, 2H).To 50 mg (0.116 mmol) of 3- (4-chlorophenyl) -N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -N'-cyano-4- (ethylamino) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1 -carboximidamide (Example 39) in 2 ml of 1,2-dichloroethane are added 8 mg (0.140 mmol) of glycolaldehyde. The batch is stirred for one hour at room temperature. At room temperature, 30 mg (0.140 mmol) of sodium triacetoxyborohydride are then added. The mixture is stirred overnight at room temperature. The batch is mixed with 3 mg (0.140 mmol) of lithium borohydride and stirred for two hours at room temperature. The mixture is poured onto a mixture of ice-water, saturated sodium bicarbonate solution and ethyl acetate. The organic phase is separated, washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product is separated on 8 g of silica gel 60. The eluent used is dichloromethane: ethyl acetate: methanol = 15: 5: 1. The product is again separated on 5 g of silica gel 60. The eluent is toluene: ethyl acetate ester = 1: 1 used. The product is then separated on preparative HPLC. This results in 17 mg (30% of theory) of the product as a foam.
LC-MS (Method 8): R t = 2.71 min.
MS (ESI pos): m / z = 473 (M + H) +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.93 (t, 3H), 2.38-2.48 (m, 4H), 2.89 (t, 2H), 3.37-3.43 (m, 1H), 3.55- 3.62 (m, 3H), 3.89 (t, 1H), 4.19 (dd, 1H), 4.45 (t, 1H), 5.06 (dd, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.93 (t, 1H), 8.04 (d, 2H).

In Analogie zu Beispiel 46 wird die Verbindung Beispiel 47 hergestellt.In Analogously to Example 46, the compound Example 47 is prepared.

Figure 00740001
Figure 00740001

Beispiel 48Example 48

3-(4-Chlorphenyl)-N'-cyano-4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-N-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid

Figure 00740002
3- (4-chlorophenyl) -N'-cyano-4 - [(2-hydroxyethyl) (methyl) amino] -N- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -4,5-dihydro-1H-pyrazol-1- carboximidamide
Figure 00740002

Zu 75 mg (0.161 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-N'-cyano-4-[(2-hydroxyethyl)amino]-N-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid in 2 ml Methanol werden 0.029 ml (0.386 mmol) Formaldehydlösung (37%-ig in Wasser) und 0.032 ml 5 N Salzsäure, anschließend 22.6 mg (0.360 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Der Ansatz wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit 10 ml Essigsäureethylester versetzt und auf eine Mischung aus halbgesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigsäureethylester gegeben. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird über 10 g Kieselgel 60 getrennt. Als Laufmittel dient Dichlormethan:Essigsäureethylester = 3:1 -> 1:1. Es resultieren 25 mg (32% d. Th.) des gewünschten Produkts als Schaum.
LC-MS (Methode 8): Rt = 2.52 min.
MS (ESI pos): m/z = 481 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.12 (s, 3H), 2.41-2.57 (m, 2H), 3.40-3.54 (m, 2H), 4.01 (t, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.50 (t, 1H), 5.08 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), 9.72 (s, 1H).To 75 mg (0.161 mmol) of 3- (4-chlorophenyl) -N'-cyano-4 - [(2-hydroxyethyl) amino] -N- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -4,5-dihydro-1H- pyrazole-1-carboximidamide in 2 ml of methanol are added 0.029 ml (0.386 mmol) of formaldehyde solution (37% in water) and 0.032 ml of 5 N hydrochloric acid, then 22.6 mg (0.360 mmol) of sodium cyanoborohydride. The batch is stirred for two hours at room temperature. The mixture is mixed with 10 ml of ethyl acetate and added to a mixture of semisaturated sodium bicarbonate solution and ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product is separated over 10 g of silica gel 60. The eluent is dichloromethane: ethyl acetate = 3: 1 -> 1: 1. This results in 25 mg (32% of theory) of the desired product as a foam.
LC-MS (Method 8): R t = 2.52 min.
MS (ESI pos): m / z = 481 (M + H) +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.12 (s, 3H), 2.41-2.57 (m, 2H), 3.40-3.54 (m, 2H), 4.01 (t, 1H), 4.39 ( d, 1H), 4.50 (t, 1H), 5.08 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), 9.72 (s , 1H).

In Analogie zu dem Beispiel 48 wird mit Acetaldehyd Beispiel 49 hergestellt.In Analogously to Example 48 is prepared with acetaldehyde Example 49.

Figure 00750001
Figure 00750001

Beispiel 50Example 50

N-{3-(4-Chlorphenyl)-1-[{[2-(4-chlorphenyl)ethyl]amino}(cyanoimino)methyl]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl}-N-ethylacetamid

Figure 00750002
N- {3- (4-chlorophenyl) -1 - [{[2- (4-chlorophenyl) ethyl] amino} (cyanoimino) methyl] -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl} -N- ethylacetamide
Figure 00750002

Zu 50 mg (0.116 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-N-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-N'-cyano-4-(ethylamino)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid (Beispiel 39) in 1 ml Pyridin wird eine Lösung von 009 ml (0.122 mmol) Acetylchlorid in 0.5 ml Dichlormethan bei 0°C langsam getropft. Der Ansatz wird für eine Stunde bei 0°C gerührt. Der Ansatz wird zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester gelöst, mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über 10 g Kieselgel 60 getrennt. Als Laufmittel wird Toluol:Essigsäureethylester 2:1 -> 1:1 verwendet. Es resultieren 12 mg (21% d. Th.) des gewünschten Produkts als Schaum.
LC-MS (Methode 8): Rt = 2.66 min.
MS (ESI pos): m/z = 471 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90-1.04 (m, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 3.58-3.64 (m, 2H), 4.02 (dd, 1H), 4.29 (t, 1H), 6.02 (bs, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.99 (t, 1H), ein Signal unter dem Wassersignal.To 50 mg (0.116 mmol) of 3- (4-chlorophenyl) -N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -N'-cyano-4- (ethylamino) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1 -carboximidamide (Example 39) in 1 ml of pyridine, a solution of 009 ml (0.122 mmol) of acetyl chloride in 0.5 ml of dichloromethane is slowly added dropwise at 0 ° C. The batch is stirred for one hour at 0 ° C. The mixture is concentrated to dryness. The residue is dissolved in ethyl acetate, washed with saturated ammonium chloride solution and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is separated over 10 g of silica gel 60. The eluent used is toluene: ethyl acetate 2: 1 → 1: 1. This results in 12 mg (21% of theory) of the desired product as a foam.
LC-MS (Method 8): R t = 2.66 min.
MS (ESI pos): m / z = 471 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.90-1.04 (m, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 3.58-3.64 (m, 2H), 4.02 ( dd, 1H), 4.29 (t, 1H), 6.02 (bs, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.99 (t , 1H), a signal below the water signal.

Beispiel 51Example 51

N-{3-(4-Chlorphenyl)-1-[{[2-(4-chlorphenyl)ethyl]amino}(cyanoimino)methyl]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl}-N-ethyl-2-methoxyacetamid

Figure 00760001
N- {3- (4-chlorophenyl) -1 - [{[2- (4-chlorophenyl) ethyl] amino} (cyanoimino) methyl] -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl} -N- ethyl-2-methoxy-acetamide
Figure 00760001

Zu 50 mg (0.116 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-N-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-N'-cyano-4-(ethylamino)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid (Beispiel 39) in 2 ml Dichlormethan werden 0.017 ml (0.122 mmol) Triethylamin, 0.010 ml (0.122 mmol) Methoxyacetylchlorid und 1 mg (0.06 mmol) Dimethylaminopyridin zugegeben und der Ansatz für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Essigsäureethylester verdünnt und mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es resultieren 55 mg (94% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 8): Rt = 2.63 min.
MS (ESI pos): m/z = 501 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96-1.07 (bs, 3H), 2.88 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.25-3.39 (m, 2H), 3.53-3.66 (m, 2H), 3.96.14 (m, 3H), 4.24-4.38 (m, 1H), 5.75-6.01 (bs, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.22-7.90 (m, 2H), 7.96-8.02 (m, 1H).To 50 mg (0.116 mmol) of 3- (4-chlorophenyl) -N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -N'-cyano-4- (ethylamino) -4,5-di Hydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide (Example 39) in 2 ml of dichloromethane are added 0.017 ml (0.122 mmol) of triethylamine, 0.010 ml (0.122 mmol) of methoxyacetyl chloride and 1 mg (0.06 mmol) of dimethylaminopyridine and the reaction for one hour at room temperature touched. The batch is diluted with ethyl acetate and washed with saturated ammonium chloride solution and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. This results in 55 mg (94% of theory) of the desired product.
LC-MS (Method 8): R t = 2.63 min.
MS (ESI pos): m / z = 501 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.96-1.07 (bs, 3H), 2.88 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.25-3.39 (m, 2H), 3.53- 3.66 (m, 2H), 3.96.14 (m, 3H), 4.24-4.38 (m, 1H), 5.75-6.01 (bs, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.56 ( d, 2H), 7.22-7.90 (m, 2H), 7.96-8.02 (m, 1H).

In Analogie zu Beispiel 51 werden die Verbindungen der Beispiele 52 bis 59 hergestellt.In Analogous to Example 51, the compounds of Examples 52 produced to 59.

Figure 00770001
Figure 00770001

Beispiel 60Example 60

N-{3-(4-Chlorphenyl)-1-[{[2-(4-chlorphenyl)ethyl]amino}(cyanimino)methyl]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl}-N-ethyl-2-hydroxyacetamid

Figure 00780001
N- {3- (4-chlorophenyl) -1 - [{[2- (4-chlorophenyl) ethyl] amino} (cyanoimino) methyl] -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl} -N- ethyl-2-hydroxyacetamide
Figure 00780001

Zu 50 mg (0.094 mmol) 2-[{3-(4-Chlorphenyl)-1-[{[2-(4-chlorphenyl)ethyl]amino}(cyanoimino)methyl]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl}(ethyl)amino]-2-oxoethyl-acetat (Beispiel 52) in 2 ml Methanol und 0.2 ml Wasser werden 13 mg (0.094 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben und der Ansatz für 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wird in halbgesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und Essigsäureethylester gegossen und die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abgesaugt und eingeengt. Es resultieren 45 mg ( 98% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 8): Rt = 2.49 min.
MS (ESI pos): m/z = 487 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96-1.05 (bs, 3H), 2.88 (t, 2H), 3.14-3.23 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.98-4.13 (m, 3H), 4.32 (t, 2H), 4.71 (t, 1H), 5.78-6.04 (bs, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.80-8.12 (m, 2H).To 50 mg (0.094 mmol) of 2 - [{3- (4-chlorophenyl) -1 - [{[2- (4-chlorophenyl) ethyl] amino} (cyanoimino) methyl] -4,5-dihydro-1H-pyrazole -4-yl} (ethyl) amino] -2-oxoethyl-acetate (Example 52) in 2 ml of methanol and 0.2 ml of water, 13 mg (0.094 mmol) of potassium carbonate are added and the reaction is refluxed for 30 minutes. The mixture is poured into semisaturated ammonium chloride solution and ethyl acetate and the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered off with suction and concentrated. This results in 45 mg (98% of theory) of the desired product.
LC-MS (Method 8): R t = 2.49 min.
MS (ESI pos): m / z = 487 (M + H) +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.96-1.05 (bs, 3H), 2.88 (t, 2H), 3.14-3.23 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.98-4.13 (m, 3H), 4.32 (t, 2H), 4.71 (t, 1H), 5.78-6.04 (bs, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.80-8.12 (m, 2H).

In Analogie zu Beispiel 60 werden die Verbindungen der Beispiele 61 bis 67 hergestellt.In Analogous to Example 60, the compounds of Examples 61 produced to 67.

Figure 00780002
Figure 00780002

Figure 00790001
Figure 00790001

Beispiel 68Example 68

N-[3-(4-Chlorphenyl)-1-((cyanimino){[4-(difluormethoxy)phenyl]amino}methyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]-N-ethylglycinamid

Figure 00800001
N- [3- (4-chlorophenyl) -1 - ((cyanoimino) {[4- (difluoromethoxy) phenyl] amino} methyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] -N--ethylglycine
Figure 00800001

Eine Mischung aus 59 mg (0.114 mmol) 2-Azido-N-[3-(4-chlorphenyl)-1-((cyanoimino){[4-(difluormethoxy)phenyl]amino}methyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]-N-ethylacetamid (Beispiel 29A) und 20 mg (0.294 mmol) Pd/C (10%-ig) in 3 ml Ethanol wird für 15 Minuten unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat einggengt. Der Rückstand wird über 8 g Kieselgel 60 getrennt. Als Laufmittel wird Dichlormethan:Essigsäureethylester:Methanol 15:5:1 -> 15:5:2 verwendet. Die erhaltene Substanz wird mit Methode 1 aufgereinigt. Es resultieren 20 mg (38% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 7): Rt = 1.66 min.
MS (ESI pos): m/z = 490 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.75-0.92 (bs, 3H), 4.05-4.14 (m, 1H), 4.48 (t, 1H), 5.70-6.05 (bs, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), ein Signal unter Wasserpeak.A mixture of 59 mg (0.114 mmol) 2-azido-N- [3- (4-chlorophenyl) -1- ((cyanoimino) {[4- (difluoromethoxy) phenyl] amino} methyl) -4,5-dihydro- 1H-pyrazol-4-yl] -N-ethylacetamide (Example 29A) and 20 mg (0.294 mmol) Pd / C (10%) in 3 ml of ethanol is stirred for 15 minutes under hydrogen atmosphere. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated. The residue is separated over 8 g of silica gel 60. The eluent used is dichloromethane: ethyl acetate: methanol 15: 5: 1 → 15: 5: 2. The substance obtained is purified by Method 1. This results in 20 mg (38% of theory) of the desired product.
LC-MS (method 7): R t = 1.66 min.
MS (ESI pos): m / z = 490 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.75-0.92 (bs, 3H), 4.05-4.14 (m, 1H), 4.48 (t, 1H), 5.70-6.05 (bs, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), a signal under water peak.

In Analogie zu Beispiel 68 werden die Verbindungen der Beispiele 69 und 70 hergestellt.In Analogous to Example 68, the compounds of Examples 69 and 70 produced.

Figure 00800002
Figure 00800002

Figure 00810001
Figure 00810001

Beispiel 71Example 71

N-Butyl-3-(4-chlorphenyl)-N'-cyano-4-(4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid

Figure 00810002
N-butyl-3- (4-chlorophenyl) -N'-cyano-4- (4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl) -4,5-dihydro-1 H -pyrazole-1-carboximidamide
Figure 00810002

75 mg (0.18 mmol) Phenyl-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4-(4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat (Beispiel 31A), 26 mg (0.36 mmol) n-Butylamin und 36 mg (0.36 mmol) Triethylamin werden in 2 ml Ethanol für 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Essigsäureethylester wird zugegeben und die organische Phase mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Aufreinigung des Rückstands durch präparative HPLC werden 16 mg (22% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 8): Rt = 2.20 min.
MS (ESI pos): m/z = 401 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90 (t, 3H), 1.32 (q, 2H), 1.54 (m, 2H), 3.49 (dt, 2H), 4.11 (dd, 1H), 4.32 (t, 1H), 4.59 (bs, 2H), 4.72 (s, 1H), 5.47-5.54 (m, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 8.01 (t, 1H), 8.16 (d, 1H).75 mg (0.18 mmol) phenyl-3- (4-chlorophenyl) -N-cyano-4- (4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl) -4,5- dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidoate (Example 31A), 26 mg (0.36 mmol) n-butylamine and 36 mg (0.36 mmol) triethylamine are refluxed in 2 ml ethanol for 30 minutes. Ethyl acetate is added and the organic phase with saturated ammonium chloride solution and saturated sodium washed chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. After purification of the residue by preparative HPLC, 16 mg (22% of theory) of the product are obtained.
LC-MS (Method 8): R t = 2.20 min.
MS (ESI pos): m / z = 401 (M + H) +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.90 (t, 3H), 1.32 (q, 2H), 1.54 (m, 2H), 3.49 (dt, 2H), 4.11 (dd, 1H) , 4.32 (t, 1H), 4.59 (bs, 2H), 4.72 (s, 1H), 5.47-5.54 (m, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 8.01 (t, 1H ), 8.16 (d, 1H).

In Analogie zu Beispiel 71 werden die Verbindungen der Beispiele 72 bis 74 hergestellt.In Analogous to Example 71, the compounds of Examples 72 manufactured to 74.

Figure 00820001
Figure 00820001

Beispiel 75Example 75

3-(4-Chlorphenyl)-N-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-N'-cyano-4-(4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid

Figure 00820002
3- (4-chlorophenyl) -N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -N'-cyano-4- (4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl ) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide
Figure 00820002

100 mg (0.25 mmol) 4-Amino-3-(4-chlorphenyl)-N-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-N'-cyano-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid (Beispiel 28) werden in 2 ml Ethanol suspendiert vorgelegt. 0.07 ml (0.55 mmol) 4-Chloracetessigsaeureethylester werden dazugegeben. Der Ansatz wird 20 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach Aufreinigung der Mischung durch präparative HPLC werden 55 mg (46% d. Th.) des Produktes als Pulver erhalten.
LC-MS (Methode 7): Rt = 2.21 min.
MS (ESI pos): m/z = 483 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.78 (t, 2H), 3.56-3.64 (m, 2H), 4.10 (dd, 1H), 4.32 (t, 1H), 4.59 (bs, 2H), 4.31 (s, 1H), 5.47-5.56 (m, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.09 (t, 1H), 8.17 (d, 1H).100 mg (0.25 mmol) of 4-amino-3- (4-chlorophenyl) -N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -N'-cyano-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide ( Example 28) are placed in 2 ml of ethanol suspended. 0.07 ml (0.55 mmol) of ethyl 4-chloroacetoacetate are added. The mixture is stirred for 20 hours under reflux. After purification of the mixture by preparative HPLC, 55 mg (46% of theory) of the product are obtained as a powder.
LC-MS (method 7): R t = 2.21 min.
MS (ESI pos): m / z = 483 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.78 (t, 2H), 3.56-3.64 (m, 2H), 4.10 (dd, 1H), 4.32 (t, 1H), 4.59 (bs, 2H), 4.31 (s, 1H), 5.47-5.56 (m, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.09 (t , 1H), 8.17 (d, 1H).

Beispiel 76Example 76

3-(4-Chlorphenyl)-N'-cyano-N-[4-(difluormethoxy)phenyl]-4-(4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid

Figure 00830001
3- (4-chlorophenyl) -N'-cyano-N- [4- (difluoromethoxy) phenyl] -4- (4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl) - 4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide
Figure 00830001

Zu 75 mg (0.47 mmol) 4-Difluormethoxyanilin in 2 ml THF werden bei 0°C unter Argon 0.30 ml (0.47 mmol) 1.6 M Butyllitium-Lösung (in THF) zugetropft. Die resultierende braune Lösung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Bei 0°C wird dann eine Lösung aus 100 mg (0.24 mmol) Phenyl-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4-(4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat (Beispiel 31A) in 3 ml THF zugetropft. Der Ansatz wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf eine Mischung aus Eiswasser, gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und Essigsäureethylester gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Aufreinigung des Rückstands durch präparative HPLC werden 21 mg (18% d. Th.) des Produktes als Schaum erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.01 min.
MS (ESI pos): m/z = 487 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.19 (dd, 1H), 4.44 (t, 1H), 4.61 (bs, 2H), 4.89 (s, 1H), 5.55-5.61 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.19 (d, 1H), 9.78 (s, 1H).0.30 ml (0.47 mmol) of 1.6 M butyllithium solution (in THF) are added dropwise at 0 ° C. under argon to 75 mg (0.47 mmol) of 4-difluoromethoxyaniline in 2 ml of THF. The resulting brown solution is stirred for one hour at room temperature. At 0 ° C., a solution of 100 mg (0.24 mmol) of phenyl-3- (4-chlorophenyl) -N-cyano-4- (4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole) is then added. 1-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidoate (Example 31A) in 3 ml of THF. The mixture is stirred for one hour at room temperature and then poured onto a mixture of ice-water, saturated ammonium chloride solution and ethyl acetate. The organic phase is separated, washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. After purification of the residue by preparative HPLC, 21 mg (18% of theory) of the product are obtained as a foam.
LC-MS (Method 4): R t = 2.01 min.
MS (ESI pos): m / z = 487 (M + H) +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.19 (dd, 1H), 4.44 (t, 1H), 4.61 (bs, 2H), 4.89 (s, 1H), 5.55-5.61 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.19 (d, 1H), 9.78 (s, 1H ).

Beispiel 77Example 77

3-(4-Chlorphenyl)-N'-cyano-N-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-4-(4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid

Figure 00840001
3- (4-chlorophenyl) -N'-cyano-N- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -4- (4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl) - 4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide
Figure 00840001

Die Herstellung erfolgt analog zu 3-(4-Chlorphenyl)-N'-cyano-N-[4-(difluormethoxy)phenyl]-4-(4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1=carboximidamid (Beispiel 76). Nach Aufreinigung des Rückstands durch präparative HPLC werden 45 mg (7% d. Th.) des Produktes als Pulver erhalten.The Preparation is analogous to 3- (4-chlorophenyl) -N'-cyano-N- [4- (difluoromethoxy) phenyl] -4- (4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1 -yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-1 = carboximidamide (Example 76). After purification of the residue by preparative HPLC 45 mg (7% of theory) of the product are obtained as a powder.

Das erhaltene Racemat wird mittels Methode 2 in die Enantiomere getrennt.
HPLC (Methode 3): Rt = 10.69 min (als zweites eluierendes Enantiomer).
LC-MS (Methode 7): Rt = 2.16 min.
MS (ESI pos): m/z = 505 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.20 (dd, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.60 (bs, 2H), 4.89 (s, 1H), 5.53-5.61 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.19 (d, 1H), 9.84 (s, 1H).The resulting racemate is separated by method 2 into the enantiomers.
HPLC (Method 3): R t = 10.69 min (as the second eluting enantiomer).
LC-MS (Method 7): R t = 2.16 min.
MS (ESI pos): m / z = 505 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.20 (dd, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.60 (bs, 2H), 4.89 (s, 1H), 5.53-5.61 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.19 (d, 1H), 9.84 (s, 1H).

B) Bewertung der physiologischen WirksamkeitB) Assessment of physiological effectiveness

AbkürzungenAbbreviations

DMEMDMEM
Dulbecco's Modified Eagle MediumDulbecco's Modified Eagle medium
FCSFCS
Fetal Calf SerumFetal Calf Serum
HEPESHEPES
4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazineethanesulfonic acid

Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:The Suitability of the compounds of the invention for the treatment of thromboembolic disorders may be mentioned in the following Assay systems are shown:

In vitro AssaysIn vitro assays

a) Zellulärer, funktioneller in vitro-Testa) Cellular, more functional in vitro test

Die Identifizierung von Agonisten des humanen Protease Aktivierten Rezeptors 1 (PAR1) sowie die Quantifizierung der Wirksamkeit der hier beschriebenen Substanzen erfolgt mit Hilfe einer rekombinanten Zelllinie. Die Zelle leitet sich ursprünglich von einer embryonalen Nierenzelle des Menschen (HEK293; ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA) ab. Die Testzelllinie exprimiert konstitutiv eine modifizierte Form des calcium-sensitiven Photoproteins Aequorin, das nach Rekonstitution mit dem Co-Faktor Coelenterazin bei Erhöhungen der freien Calcium-Konzentration im inneren mitochondrialen Kompartiment Licht emittiert (Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T.; Nature 1992, 358, 325–327). Zusätzlich exprimiert die Zelle stabil den endogenen humanen PAR1-Rezeptor sowie den endogenen purinergen Rezeptor P2Y2. Die resultierende PAR1-Testzelle reagiert auf Stimulation des endogenen PAR1 oder P2Y2-Rezeptors mit einer intrazellulären Freisetzung von Calcium-Ionen, die durch die resultierende Aequorin-Lumineszens mit einem geeigneten Luminometer quantifiziert werden kann (Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 1996, 17, 235–237).The Identification of Agonists of the Human Protease Activated Receptor 1 (PAR1) and the quantification of the efficacy of those described here Substances take place with the help of a recombinant cell line. The Cell is originally derived of a human embryonic kidney cell (HEK293; ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA). The test cell line constitutively expresses a modified form of the calcium-sensitive Photoproteins aequorin, which after reconstitution with the co-factor coelenterazine at increases the free calcium concentration in the inner mitochondrial compartment light (Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T .; 358, 325-327). additionally The cell stably expresses the endogenous human PAR1 receptor as well as the endogenous purinergic receptor P2Y2. The resulting PAR1 test cell responds to stimulation of endogenous PAR1 or P2Y2 receptor with an intracellular Release of calcium ions by the resulting aequorin luminescence can be quantified with a suitable luminometer (Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 1996, 17, 235-237).

Für die Prüfung der Substanz-Spezifität wird deren Wirkung nach Aktivierung des endogenen PAR1-Rezeptors mit der Wirkung nach Aktivierung des endogenen purinergen P2Y2-Rezeptors verglichen, der den gleichen intrazellulären Signalweg nutzt.For the exam of Substance-specificity its effect is after activation of the endogenous PAR1 receptor with the effect after activation of the endogenous P2Y2 purinergic receptor comparing the same intracellular signaling pathway.

Testablauf: Die Zellen werden zwei Tage (48 Std.) vor dem Test in Kulturmedium (DMEM F12, ergänzt mit 10% FCS, 2 mM Glutamine, 20 mM HEPES, 1,4mM Pyruvat, 0,1 mg/ml Gentamycin, 0,15% Na-Bicarbonat; BioWhittaker Cat.# BE04-687Q; B-4800 Verviers, Belgien) in 384-Loch-Mikrotiterplatten ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO2, 37°C) gehalten. Am Testtag wird das Kulturmedium durch eine Tyrodelösung (in mM: 140 NaCl, 5 KCl, 1 MgCl2, 2 CaCl2, 20 Glucose, 20 HEPES), das zusätzlich den Co-Faktor Coelenterazin (25 μM) und Glutathion (4 mM) enthält, ausgetauscht und die Mikrotiterplatte anschließend für weitere 3-4 Stunden inkubiert. Dann werden die Testsubstanzen auf die Mikrotiterplatte pipettiert und 5 Minuten nach Übertragung der Testsubstanzen in die Wells der Mikrotiterplatte wird die Platte in das Luminometer transferiert, eine PAR1-Agonist-Konzentration, die EC50 entspricht, zugeschossen und sofort das resultierende Lichtsignal im Luminometer gemessen. Zur Unterscheidung einer Antagonist-Substanzwirkung von einer toxischen Wirkung wird unmittelbar anschließend der endogene purinerge Rezeptor mit Agonist aktiviert (ATP, 10 μM Endkonzentration) und das resultierende Lichtsignal gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle A gezeigt: Tabelle A:

Figure 00860001
Test Procedure: Cells are incubated for two days (48 hrs) prior to testing in culture medium (DMEM F12 supplemented with 10% FCS, 2mM Glutamine, 20mM HEPES, 1.4mM pyruvate, 0.1mg / ml gentamycin, 0, 15% Na bicarbonate, BioWhittaker Cat # BE04-687Q, B-4800 Verviers, Belgium) in 384-well microtiter plates and maintained in a cell incubator (96% humidity, 5% v / v CO 2 , 37 ° C) , On the test day the culture medium is passed through a Tyrodel solution (in mM: 140 NaCl, 5 KCl, 1 MgCl 2 , 2 CaCl 2 , 20 glucose, 20 HEPES), which additionally contains the co-factor coelenterazine (25 μM) and glutathione (4 mM). contains, exchanged and the microtiter plate then incubated for a further 3-4 hours. Then the test substances are pipetted onto the microtiter plate and 5 minutes after transfer of the test substances into the wells of the microtiter plate, the plate is transferred to the luminometer, a PAR1 agonist concentration corresponding to EC 50 , and immediately measured the resulting light signal in the luminometer. To distinguish an antagonist substance effect from a toxic effect, the endogenous purinergic receptor with agonist is activated immediately afterwards (ATP, 10 μM final concentration) and the resulting light signal is measured. The results are shown in Table A: Table A:
Figure 00860001

b) Thrombozytenaggregationb) platelet aggregation

Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregation wird Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts, die innerhalb der letzten zehn Tage keine die Thrombozytenaggregation beeinflussende Medikation erhalten hatten, verwendet. Das Blut wird in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) die als Antikoagulans Natrium Citrat 3.8% (1 Teil Citrat + 9 Teile Blut) enthalten, aufgenommen. Zur Gewinnung von plättchenreichem Plasma wird das Citrat-Vollblut bei 2500 U/min für 20 min bei 4°C zentrifugiert.to Determination of platelet aggregation will be blood from healthy volunteers both sexes, which within the last ten days no had received medications influencing platelet aggregation, used. The blood is used in monovettes (Sarstedt, Nümbrecht, Germany) serving as anticoagulant sodium citrate 3.8% (1 part citrate + 9 parts of blood) included. To obtain platelet-rich Plasma, the citrated whole blood is centrifuged at 2500 rpm for 20 min at 4 ° C.

Für die Aggregationsmessungen werden Aliquots des plättchenreichen Plasmas mit aufsteigenden Konzentrationen an Prüfsubstanz 10 min bei 37°C inkubiert. Anschließend wird die Aggregation durch Zugabe eines Thrombin-Rezeptor Agonisten (SFLLRN) in einem Aggregometer ausgelöst und mittels der turbidimetrischen Methode nach Born (Born, G.V.R., Cross M.J., The Aggregation of Blood Platelets; J. Physiol. 1963, 168, 178–195) bei 37°C bestimmt. Die SFLLRN-Konzentration, die zur maximalen Aggregation führt, wird jeweils für jeden Spender individuell ermittelt.For the aggregation measurements become aliquots of the platelet-rich Plasma incubated with ascending concentrations of test substance at 37 ° C for 10 min. Subsequently will increase aggregation by adding a thrombin receptor agonist (SFLLRN) triggered in an aggregometer and by means of turbidimetric Born's method (Born, G.V.R., Cross M.J., The Aggregation of Blood Platelets; J. Physiol. 1963, 168, 178-195) at 37 ° C. The SFLLRN concentration that results in maximum aggregation becomes each for individually determined each donor.

Zur Berechnung der inhibitorischen Wirkung wird die Zunahme der Lichttransmission (Amplitude der Aggregationskurve in %) 5 Minuten nach Zugabe des Agonisten in Gegenwart und Abwesenheit von Prüfsubstanz ermittelt und die Inhibition berechnet. Aus den Inhibitionskurven wird die Konzentration berechnet, die die Aggregation zu 50% hemmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle B gezeigt: Tabelle B:

Figure 00870001
To calculate the inhibitory effect, the increase in light transmission (amplitude of the aggregation curve in%) is determined 5 minutes after addition of the agonist in the presence and absence of test substance and the inhibition is calculated. From the inhibition curves the concentration is calculated, which inhibits the aggregation to 50%. The results are shown in Table B: TABLE B
Figure 00870001

c) Stimulation gewaschener Thrombozyten und Analyse im FACS (Fluorescence Associated Cell Sorter)c) stimulation washed Platelets and Analysis in FACS (Fluorescence Associated Cell Sorter)

Isolierung gewaschener ThrombozytenInsulation washed platelet

Humanes Vollblut wird mittels Venenpunktion von freiwilligen Spendern gewonnen und in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) überführt, die als Antikoagulans Natriumcitrat enthalten (1 Teil Natriumcitrat 3.8% + 9 Teile Vollblut). Die Monovetten werden bei 900 Umdrehungen pro Minute und 4°C über einen Zeitraum von 20 Minuten zentrifugiert (Heraeus Instruments, Deutschland; Megafuge 1.0RS). Das plättchenreiche Plasma wird vorsichtig abgenommen und in ein 50 ml-Falconröhrchen überführt. Nun wird das Plasma mit ACD-Puffer (44 mM Natriumcitrat, 20.9 mM Zitronensäure, 74.1 mM Glucose) versetzt. Das Volumen des ACD-Puffers entspricht einem Viertel des Plasmavolumens. Durch zehnminütige Zentrifugation bei 2500 Umdrehungen und 4°C werden die Thrombozyten sedimentiert. Danach wird der Überstand vorsichtig abdekantiert und verworfen. Die präzipitierten Thrombozyten werden zunächst vorsichtig mit einem Milliliter Waschpuffer (113 mM Natriumchlorid, 4 mM Dinatriumhydrogenphosphat, 24 mM Natriumdihydrogenphosphat, 4 mM Kaliumchlorid, 0.2 mM Ethylenglycol-bis-(2-aminoethyl)-N,N,N',N'-tetraessigsäure, 0.1% Glucose) resuspendiert und dann mit Waschpuffer auf ein Volumen aufgefüllt, das dem der Plasmamenge entspricht. Der Waschvorgang wird ein zweites Mal durchgeführt. Nachdem die Thrombozyten durch eine erneute zehnminütige Zentrifugation bei 2500 Umdrehungen und 4°C präzipitiert worden sind, werden sie vorsichtig in einem Milliliter Inkubationspuffer (134 mM Natriumchlorid, 12 mM Natriumhydrogencarbonat, 2.9 mM Kaliumchlorid, 0.34 mM Natriumdihydrogencarbonat, 5 mM HEPES, 5 mM Glucose, 2 mM Calciumchlorid und 2 mM Magnesiumchlorid) resuspendiert und mit Inkubationspuffer auf eine Konzentration von 300.000 Thrombozyten pro μl eingestellt.human Whole blood is obtained by venipuncture from volunteer donors and in monovettes (Sarstedt, Nümbrecht, Germany), the as anticoagulant sodium citrate (1 part sodium citrate 3.8% + 9 parts whole blood). The Monovettes are at 900 revolutions per minute and 4 ° C over a period of time centrifuged for 20 minutes (Heraeus Instruments, Germany; Megafuge 1.0RS). The platelet rich Plasma is gently removed and transferred to a 50 ml Falcon tube. Now The plasma is mixed with ACD buffer (44 mM sodium citrate, 20.9 mM citric acid, 74.1 mM glucose). The volume of the ACD buffer is one Quarter of the plasma volume. By centrifugation at 2500 for ten minutes Revolutions and 4 ° C the platelets are sedimented. After that, the supernatant carefully decanted and discarded. The precipitated platelets become first carefully with one milliliter of washing buffer (113 mM sodium chloride, 4 mM disodium hydrogen phosphate, 24 mM sodium dihydrogen phosphate, 4 mM potassium chloride, 0.2 mM ethylene glycol bis (2-aminoethyl) -N, N, N ', N'-tetraacetic acid, 0.1% Glucose) and then with washing buffer to a volume filled, which corresponds to the amount of plasma. The washing process becomes a second one Time performed. After the platelets by another ten minute centrifugation at 2500 revolutions and 4 ° C precipitated Be careful in one milliliter of incubation buffer (134 mM sodium chloride, 12 mM sodium bicarbonate, 2.9 mM potassium chloride, 0.34 mM sodium dihydrogencarbonate, 5 mM HEPES, 5 mM glucose, 2 mM Calcium chloride and 2 mM magnesium chloride) and resuspended Incubation buffer to a concentration of 300,000 platelets adjusted per μl.

FACS-Färbung und Stimulierung der humanen Thrombozyten mit humanem α-Thrombin in Gegenwart oder Abwesenheit eines PAR-1-Antagonisten:FACS staining and stimulation of the human platelets with human α-thrombin in the presence or absence of a PAR-1 antagonist:

Die Thrombozytensuspension wird mit der zu prüfenden Substanz bzw. des entsprechenden Lösungsmittels für 10 Minuten bei 37°C vorinkubiert (Eppendorf, Deutschland; Thermomixer Comfort). Durch Zugabe des Agonisten (0.5 μM bzw. 1 μM α-Thrombin; Kordia, Niederlande, 3281 NIH Units/mg; oder 30 μg/ml Thrombin receptor activating peptide (TRAP6); Bachem, Schweiz) bei 37° und unter Schütteln von 500 Umdrehungen pro Minute wird die Thrombozytenaktivierung ausgelöst. Zu den Zeitpunkten 0, 1, 2.5, 5, 10 und 15 Minuten wird jeweils ein Aliquot von 50 μl entnommen und in einen Milliliter einfach-konzentrierte CellFixTM-Lösung (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA) überführt. Zur Fixierung der Zellen werden sie 30 Minuten bei 4°C in der Dunkelheit inkubiert. Durch eine zehnminütige Zentrifugation bei 600 g und 4°C werden die Thrombozyten präzipitiert. Der Überstand wird verworfen und die Thrombozyten werden in 400 μl CellWashTM (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA) resuspendiert. Ein Aliquot von 100 μl wird in ein neues FACS-Röhrchen überführt. 1 μl des thrombozyten-identifizierenden Antikörpers und 1 μl des aktivierungszustands-detektierenden Antikörpers werden mit CellWashTM auf ein Volumen von 100 μl aufgefüllt. Diese Antikörperlösung wird dann zur Thrombozytensuspension gegeben und 20 Minuten bei 4°C in der Dunkelheit inkubiert. Im Anschluss an die Färbung wird das Ansatzvolumen durch Zugabe von weiteren 400 μl CellWashTM erhöht.The platelet suspension is preincubated with the substance or the corresponding solvent for 10 minutes at 37 ° C. (Eppendorf, Germany, Thermomixer Comfort). Addition of the agonist (0.5 μM or 1 μM α-thrombin, Kordia, Netherlands, 3281 NIH units / mg or 30 μg / ml thrombin receptor activating peptide (TRAP6), Bachem, Switzerland) at 37 ° and with shaking of 500 Revolutions per minute, the platelet activation is triggered. An aliquot of 50 μl is withdrawn at time points 0, 1, 2.5, 5, 10 and 15 minutes and transferred to one milliliter of single concentrated CellFix ™ solution (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA). To fix the cells they are incubated for 30 minutes at 4 ° C in the dark. Ten minutes of centrifugation at 600 g and 4 ° C precipitate the platelets. The supernatant is discarded and the platelets are resuspended in 400 μl CellWash ™ (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA). An aliquot of 100 μl is transferred to a new FACS tube. 1 μl of the platelet-identifying antibody and 1 μl of the activation-state detecting antibody are made up to a volume of 100 μl with CellWash ™ . This antibody solution is then added to the platelet suspension and incubated for 20 minutes at 4 ° C in the dark. Following staining, the batch volume is increased by adding an additional 400 μl of CellWash ™ .

Zur Identifizierung der Thrombozyten wird ein fluorescein-isothiocyanat-konjugierter Antikörper eingesetzt, der gegen das humane Glykoprotein IIb (CD41) gerichtet ist (Immunotech Coulter, Frankreich; Cat. No. 0649). Mit Hilfe des phycoerythrin-konjugierten Antikörpers, der gegen das humane Glykoprotein P-Selektin (Immunotech Coulter, Frankreich; Cat. No. 1759) gerichtet ist, lässt sich der Aktivierungszustand der Thrombozyten bestimmen. P-Selektin (CD62P) ist in den α- Granula ruhender Thrombozyten lokalisiert. Es wird jedoch nach in-vitro- bzw. in-vivo-Stimulierung zur äußeren Plasmamembran translokalisiert.to Identification of the platelets becomes a fluorescein-isothiocyanate-conjugated antibody used, directed against the human glycoprotein IIb (CD41) (Immunotech Coulter, France, Cat No. 0649). With the help of phycoerythrin-conjugated antibody, against the human glycoprotein P-selectin (Immunotech Coulter, France; Cat. No. 1759), the activation state can be determined determine the platelets. P-selectin (CD62P) is more dormant in the α-granules Platelets localized. However, it becomes in response to in vitro or in vivo stimulation to the outer plasma membrane translocated.

FACS-Messung und Auswertung der FACS-Daten:FACS measurement and evaluation the FACS data:

Die Proben werden im Gerät FACSCaliburTM Flow Cytometry System der Firma Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA, vermessen und mit Hilfe der Software CellQuest, Version 3.3 (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA) ausgewertet und graphisch dargestellt. Das Maß der Thrombozytenaktivierung wird durch den Prozentsatz der CD62P-positiven Thrombozyten (CD41-positive Ereignisse) bestimmt. Es werden von jeder Probe 10.000 CD41-positive Ereignisse gezählt.Samples are measured in the FACSCalibur ™ Flow Cytometry System from Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA, and analyzed and graphed using CellQuest, Version 3.3 (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA) software. The level of platelet activation is determined by the percentage of CD62P-positive platelets (CD41-positive events). There are 10,000 CD41 positive events from each sample.

Die inhibitorische Wirkung der zu prüfenden Substanzen wird anhand der Reduktion der Thrombozytenaktivierung berechnet, die sich auf die Aktivierung durch den Agonisten bezieht.The inhibitory effect of the test to be tested Substance is determined by the reduction of platelet activation calculated, which refers to the activation by the agonist.

Ex vivo AssayEx vivo assay

Thrombozytenaggregation (Meerschweinchen)platelet aggregation (Guinea pig)

Meerschweinchen (Stamm: Dunkin Hartley) werden in wachem oder narkotisiertem Zustand oral, intravenös oder intraperitoneal mit Prüfsubstanzen in geeigneter Formulierung behandelt. Als Kontrolle werden andere Meerschweinchen in identischer Weise mit dem entsprechenden Vehikel behandelt. Nach je nach Applikationsart unterschiedlich langer Zeit wird aus den tief narkotisierten Tieren Blut durch Punktion des Herzens oder der Aorta gewonnen. Das Blut wird in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) die als Antikoagulans Natrium Citrat 3.8% (1 Teil Citratlösung + 9 Teile Blut) enthalten, aufgenommen. Zur Gewinnung von plättchenreichem Plasma wird das Zitrat-Vollblut bei 2500 U/min für 20 min bei 4°C zentrifugiert.Guinea pig (Strain: Dunkin Hartley) are in an alert or anesthetized state oral, intravenous or intraperitoneally with test substances treated in appropriate formulation. As a control, others will Guinea pigs in identical manner with the appropriate vehicle treated. Depending on the type of application of different lengths of time becomes from the deeply anaesthetized animals blood by puncture of the Heart or aorta won. The blood is used in monovettes (Sarstedt, Nümbrecht, Germany) as anticoagulant sodium citrate 3.8% (1 part citrate solution + 9 Parts of blood) included. To obtain platelet-rich Plasma, the citrated whole blood is centrifuged at 2500 rpm for 20 min at 4 ° C.

Die Aggregation wird durch Zugabe eines Thrombin-Rezeptor Agonisten (SFLLRN, 50 μg/ml) in einem Aggregometer ausgelöst und mittels der turbidimetrischen Methode nach Born (Born, G.V.R., Cross M.J., The Aggregation of Blood Platelets; J. Physiol. 1963, 168, 178–195) bei 37°C bestimmt.The Aggregation is agonist by adding a thrombin receptor (SFLLRN, 50 μg / ml) triggered in an aggregometer and by the turbidimetric Born method (Born, G.V.R., Cross M.J., The Aggregation of Blood Platelets; J. Physiol. 1963 168, 178-195) at 37 ° C certainly.

Zur Aggregationsmessung wird die Zunahme der Lichttransmission (Amplitude der Aggregationskurve in %) 5 Minuten nach Zugabe des Agonisten ermittelt. Die inhibitorische Wirkung der verabreichten Prüfsubstanzen in den behandelten Tieren wird durch die Reduktion der Aggregation, bezogen auf den Mittelwert der Kontrolltiere, berechnet.to Aggregation measurement is the increase in light transmission (amplitude the aggregation curve in%) 5 minutes after addition of the agonist determined. The inhibitory effect of the administered test substances in the treated animals is reduced by the reduction of aggregation, calculated on the mean of the control animals.

In vivo AssayIn vivo assay

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Thrombosemodellen in geeigneten Tierspezies, in denen die Thrombin-induzierte Plättchenaggregation über den PAR-1-Rezeptor vermittelt wird, untersucht werden. Als Tierspezies eignen sich Meerschweinchen und insbesondere Primaten (vergleiche: Kogushi M, Kobayashi H, Matsuoka T, Suzuki S, Kawahara T, Kajiwara A, Hishinuma I, Circulation 2003, 108 Suppl. 17, IV-280; Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang H-C, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855–861).The Compounds of the invention can in thrombosis models in suitable animal species in which the thrombin-induced Platelet aggregation over the PAR-1 receptor is mediated. As animal species guinea pigs and in particular primates are suitable (compare: Kogushi M, Kobayashi H, Matsuoka T, Suzuki S, Kawahara T, Kajiwara A, Hishinuma I, Circulation 2003, 108 Suppl. 17, IV-280; Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang H-C, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855-861).

C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische ZusammensetzungenC) exemplary embodiments for pharmaceutical compositions

Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden: The substances according to the invention can as follows be converted into pharmaceutical preparations:

Tablette:Tablet:

Zusammensetzung:Composition:

  • 100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.100 mg of the compound of Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg cornstarch, 10 mg polyvinylpyrolidone (PVP 25) (BASF, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
  • Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.

Herstellung:production:

Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).The Mixture of the compound of Example 1, lactose and starch is with a 5% solution (m / m) of the PVP in water granulated. The granules will dry after drying with the magnesium stearate for 5 minute mixed. This mixture is compressed with a conventional tablet press (Format of the tablet see above).

Orale Suspension:Oral suspension:

Zusammensetzung:Composition:

  • 1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.1000 mg of the compound of Example 1, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg rhodigel (xanthan gum) (FMC, USA) and 99 g water.
  • Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.A single dose of 100 mg of the compound of the invention correspond to 10 ml of oral suspension.

Herstellung:production:

Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.The Rhodigel is suspended in ethanol, the compound of the example 1 is added to the suspension. While stirring the addition of the water takes place. Until the completion of the swelling of the Rhodigels is stirred for about 6h.

Intravenös anplizierbare Lösung:Intravenously anplicable Solution:

Zusammensetzung:Composition:

  • 1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für1 mg of the compound of Example 1, 15 g of polyethylene glycol 400 and 250 g of water for
  • Injektionszwecke.Injections.

Herstellung:production:

Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0,22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.The Compound of Example 1 is used together with polyethylene glycol 400 dissolved in the water with stirring. The solution is sterile filtered (pore diameter 0.22 microns) and under aseptic conditions filled into heat-sterilized infusion bottles. These are with infusion stoppers and crimp caps locked.

Claims (13)

Verbindung der Formel (I)
Figure 00930001
in welcher R1 für eine Gruppe der Formel
Figure 00930002
steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, Y für NR7, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, S(=O) oder S(=O)2 steht, wobei R7 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder Methylsufonyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, p für 1, 2 oder 3 steht, q für 1, 2 oder 3 steht, R4 für Hydroxy, Amino, 2-Hydroxyeth-1-yl, (C1-C3)-Alkoxy oder (C1-C6)-Alkylamino steht, R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl oder 2,3-Dihydroxyprop-1-yl, R6 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl, 2,3-Dihydroxyprop-1-yl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl oder Methylsulfonyl steht, wobei Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl und Ethoxycarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, (C1-C3)-Alkoxy und (C1-C3)-Alkylcarbonyloxy, R2 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl oder (C1-C8)-Alkylen-R12 steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, gegebenenfalls Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkyl, gegebenenfalls Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, Phenyl, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)-Alkylcarbonylamino und (C1-C6)-Alkylsulfonyl, wobei R12 für Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkylthio, -OR13 oder -C(=O)R14 steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl und 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, gegebenenfalls Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkyl, gegebenenfalls mit (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, Phenyl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)-Alkylcarbonylamino und (C1-C6)-Alkylsulfonyl, R13 für, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, Benzyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonyl steht, wobei Aryl, Benzyl und Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, Phenyl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1- C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkyl-carbonyloxy, (C1-C6)-Alkylcarbonylamino und (C1-C6)-Alkylsulfonyl, R14 für Hydroxy, Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Aryl und Benzyloxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, Phenyl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkyl-aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)-Alkylcarbonylamino und (C1-C6)-Alkylsulfonyl, R3 für eine Gruppe der Formel
Figure 00960001
steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, R8 für Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht, R9 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht, R10 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht, R11 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.Compound of the formula (I)
Figure 00930001
in which R 1 is a group of the formula
Figure 00930002
where * is the point of attachment to the pyrazoline ring, Y is NR 7 , an oxygen atom, a sulfur atom, S (= O) or S (= O) 2 , where R 7 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -Alkyl, cyclopropyl, (C 1 -C 4 ) -alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl or methylsulfonyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, (C 1 -C 6 ) -alkylamino, (C 1 -C 4 ) -alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl and (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl , p is 1, 2 or 3, q is 1, 2 or 3, R 4 is hydroxy, amino, 2-hydroxyeth-1-yl, (C 1 -C 3 ) alkoxy or (C 1 -C 6 ) -Alkylamino, R 5 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl or 2,3-dihydroxyprop 1-yl, R 6 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl, 2,3-dihydroxyprop-1-yl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n -propylcarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n -propoxycarbonyl or methylsulfonyl, wherein methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n -propylcarbonyl and ethoxycarbonyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, (C 1 -C 3 ) alkoxy and (C 1 -C 3 ) alkylcarbonyloxy, R 2 for 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole , 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin, indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, (C 6 -C 10 ) -Aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, 5- to 10-membered heterocyclyl or (C 1 -C 8 ) -alkylene-R 12 , where aryl, Heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, optionally fluorine-substituted (C 1 -C 6 ) -Alkyl, optionally fluorine-substituted (C 1 -C 6 ) -alkoxy, (C 1 -C 6 ) -alkylamino, phenyl, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, (C 1 -C 6 ) - Alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyloxy, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonylamino and (C 1 -C 6 ) -alkylsulfonyl, where R 12 is hydrogen, 1, 3-benzodioxole, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin, indanyl, 1, 2,3,4-tetrahydronaphthyl, (C 6 -C 10 ) -aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, 5- to 10-membered heterocyclyl, hydroxy, cyano, trifluoromethyl, optionally fluorine-substituted (C 1 -C 6 ) -alkylthio, -OR 13 or it is -C (= O) R 14 , where aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl and 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl can be substituted by 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, Halogen, cyano, nitro, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, optionally fluorine-substituted (C 1 -C 6 ) -alkyl, optionally with (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl or fluorine-substituted (C 1 -C 6 ) -alkoxy , (C 1 -C 6 ) -alkylamino, phenyl, benzyl, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyl, ( C 1 -C 6) alkylcarbonyloxy, (C 1 -C 6) alkylcarbonylamino, and (C 1 -C 6) alkylsulfonyl, R 13 is optionally substituted with fluoro (C 1 -C 6) alkyl, (C 6 -C 10 ) -aryl, benzyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyl, wherein aryl, benzyl and cycloalkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from G group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, (C 1 -C 6 ) -alkylamino , phenyl, benzyl, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 6) alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, (C 1 - C 6) alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 6) alkylcarbonyl, (C 1 -C 6) alkyl-carbonyloxy , (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonylamino and (C 1 -C 6 ) -alkylsulfonyl, R 14 is hydroxy, amino, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkylamino, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, (C 6 -C 10 ) -aryl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl, wherein aryl and benzyloxy may be substituted by 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of Hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, (C 1 -C 6 ) -alkylamino, phenyl, Benzyl, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl-aminocarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbon yl, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyloxy, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonylamino and (C 1 -C 6 ) -alkylsulfonyl, R 3 is a group of the formula
Figure 00960001
where * is the point of attachment to the pyrazoline ring, R 8 is halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy, R 9 is hydrogen, halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy, R 10 is hydrogen, halogen , Cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy, R 11 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy, and their salts, their solvates and the solvates of their salts. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher R1 für eine Gruppe der Formel
Figure 00970001
steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, Y für NR7, ein Sauerstoffatom oder S(=O)2 steht, wobei R7 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl steht, wobei Ethyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, (C1-C6)-Alkylamino, Methylcarbonyl und Ethylcarbonyl, und wobei Methyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylcarbonyl und Ethylcarbonyl, p für 1, 2 oder 3 steht, R4 für Hydroxy, Amino, 2-Hydroxyeth-1-yl, (C1-C3)-Alkoxy oder (C1-C6)-Alkylamino steht, R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl oder 2,3-Dihydroxyprop-1-yl steht, R6 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl, 2,3-Dihydroxyprop-1-yl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl oder Methylsulfonyl steht, wobei Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl und n-Propylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, (C1-C3)-Alkoxy und (C1-C3)-Alkylcarbonyloxy, R2 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl oder (C1-C8)-Alkylen-R12 steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, gegebenenfalls Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkyl, gegebenenfalls Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkylamino, wobei R12 für Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkylthio, -OR13 oder -C(=O)R14 steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl und 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, gegebenenfalls Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkyl, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkylamino, R13 für, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, Benzyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, wobei Aryl, Benzyl und Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkylamino, R14 für (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylamino oder (C1-C6)-Alkoxy steht, R3 für eine Gruppe der Formel
Figure 00990001
steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, R8 für Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht, R9 für Wasserstoff oder Halogen steht, R10 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht, R11 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.A compound of the formula (I) according to claim 1, in which R 1 represents a group of the formula
Figure 00970001
where * is the point of attachment to the pyrazoline ring, Y is NR 7 , an oxygen atom or S (= O) 2 , where R 7 is hydrogen, methyl, ethyl, cyclopropyl, methylcarbonyl or ethylcarbonyl, where ethyl may be substituted having 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkylamino, methylcarbonyl and ethylcarbonyl, and wherein methyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of methylcarbonyl and ethylcarbonyl, p is 1, 2 or 3, R 4 is hydroxy, amino, 2-hydroxyeth-1-yl, (C 1 -C 3 ) alkoxy or (C 1 -C 6 ) alkylamino, R 5 is hydrogen, methyl , Ethyl, n-propyl, 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl or 2,3-dihydroxyprop-1-yl, R 6 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl, 2,3-dihydroxyprop 1-yl, methylcarbonyl, ethylcarbo nyl, n-propylcarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl or methylsulfonyl, where methylcarbonyl, ethylcarbonyl and n-propylcarbonyl may be substituted by 1 to 2 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, (C 1 - C 3 ) alkoxy and (C 1 -C 3 ) alkylcarbonyloxy, R 2 for 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin, 2 , 2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin, indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, (C 6 -C 10 ) -aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, 5- to 10-membered heterocyclyl or (C 1 -C 8 ) -alkylene-R 12 , wherein aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, optionally fluorine-substituted (C 1 -C 6 ) -alkyl, optionally fluorine-substituted (C 1 -C 6 ) -alkoxy and (C 1 -C 6 ) -alkylamino, where R 12 is hydrogen, 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole, 2,3-dihydroxy 1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin, indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, (C 6 -C 10 ) -aryl, 5-10 heterocyclic heteroaryl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, 5- to 10-membered heterocyclyl, hydroxy, cyano, trifluoromethyl, optionally fluorine-substituted (C 1 -C 6 ) -alkylthio, -OR 13 or -C (= O) R 14 , wherein aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl and 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, oxo, trifluoromethyl , Trifluoromethoxy, difluoromethoxy, optionally fluorine-substituted (C 1 -C 6 ) -alkyl, optionally fluorine-substituted (C 1 -C 6 ) -alkoxy and (C 1 -C 6 ) -alkylamino, R 13 is optionally substituted by fluorine (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 6 -C 10 ) -aryl, benzyl or (C 3 -C 7 ) -cyc oalkyl, wherein aryl, benzyl and cycloalkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, (C 1 -C 6 ) -Alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy and (C 1 -C 6 ) -alkylamino, R 14 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkylamino or (C 1 -C 6 ) alkoxy, R 3 is a group of the formula
Figure 00990001
where * is the point of attachment to the pyrazoline ring, R 8 is halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy, R 9 is hydrogen or halogen, R 10 is hydrogen, fluorine, chlorine or trifluoromethyl, R 11 is hydrogen , Fluorine, chlorine or trifluoromethyl, and their salts, their solvates and the solvates of their salts. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher R1 für eine Gruppe der Formel
Figure 01000001
steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, Y für NR7 oder ein Sauerstoffatom steht, wobei R7 für Wasserstoff Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht, p für 1 oder 2 steht, R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl oder 2,3-Dihydroxyprop-1-yl, R6 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl, 2,3-Dihydroxyprop-1-yl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl oder Methylsulfonyl steht, wobei Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl und n-Propylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, (C1-C3)-Alkoxy und (C1-C3)-Alkylcarbonyloxy, R2 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin, Indanyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder (C1-C5)-Alkylen-R12 steht, wobei Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, gegebenenfalls Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkyl und gegebenenfalls Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkoxy, wobei R12 für Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin, Indanyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl oder -OR13 steht, wobei Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, gegebenenfalls Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkyl und gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkoxy, R13 für, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, wobei Phenyl, Benzyl und Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxy, R3 für eine Gruppe der Formel
Figure 01010001
steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, R8 für Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht, R9 für Wasserstoff oder Halogen steht, R10 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, R11 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.A compound of the formula (I) according to claim 1, in which R 1 represents a group of the formula
Figure 01000001
where * is the point of attachment to the pyrazoline ring, Y is NR 7 or an oxygen atom, where R 7 is hydrogen, methyl, ethyl or cyclopropyl, p is 1 or 2, R 5 is hydrogen, methyl, ethyl, n Propyl, 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl or 2,3-dihydroxyprop-1-yl, R 6 is hydrogen, Methyl, ethyl, n-propyl, 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl, 2,3-dihydroxyprop-1-yl, Methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n -propylcarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n -propoxycarbonyl or methylsulfonyl, wherein methylcarbonyl, ethylcarbonyl and n-propylcarbonyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, (C 1 -C 3 ) -alkoxy and (C 1 -C 3 ) -alkylcarbonyloxy, R 2 is 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin , 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin, indanyl, pheny l, 5- or 6-membered heteroaryl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or (C 1 -C 5 ) -alkylene-R 12 , where phenyl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, optionally fluorine-substituted (C 1 -C 6 ) -alkyl and optionally fluorine-substituted (C 1 -C 6 ) Alkoxy, wherein R 12 is hydrogen, 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H -1,3-benzodioxin, indanyl, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, 5- to 7-membered heterocyclyl, hydroxy, cyano, trifluoromethyl or -OR 13 , wherein phenyl , Heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, oxo, trifluoromethyl, trifl (C 1 -C 6 ) -alkyl and optionally fluorine-substituted (C 1 -C 6 ) -alkoxy, R 13 is optionally substituted by fluorine (C 1 -C 6 ) -alkyl, phenyl, fluoromethyl, difluoromethoxy , Benzyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, where phenyl, benzyl and cycloalkyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, (C 1 C 6 ) alkyl and (C 1 -C 6 ) alkoxy, R 3 is a group of the formula
Figure 01010001
where * is the point of attachment to the pyrazoline ring, R 8 is halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy, R 9 is hydrogen or halogen, R 10 is hydrogen, fluorine or chlorine, R 11 is hydrogen, fluorine or chlorine, and their salts, their solvates, and the solvates of their salts. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher R1 für eine Gruppe der Formel
Figure 01020001
steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, Y für NR7 oder ein Sauerstoffatom steht, wobei R7 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht, p für 1 oder 2 steht, R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder 2-Hydroxyeth-1-yl steht, R6 für 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl, 2,3-Dihydroxyprop-1-yl oder Methylcarbonyl steht, wobei Methylcarbonyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy und Methylcarbonyloxy, R2 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin, Phenyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl oder (C1-C5)-Alkylen-R12 steht, wobei Phenyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl und Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, gegebenenfalls Fluor substituiertes (C1-C3)-Alkyl und gegebenenfalls Fluor substituiertes (C1-C3)-Alkoxy, wobei R12 für Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin, Phenyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Hydroxy, Trifluormethyl oder -OR13 steht, wobei Phenyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl und Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, gegebenenfalls Fluor substituiertes (C1-C3)-Alkyl und gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (C1-C3)-Alkoxy, R13 für gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (C1-C3)-Alkyl steht, R3 für eine Gruppe der Formel
Figure 01030001
steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, R8 für Halogen steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.A compound of the formula (I) according to claim 1, in which R 1 represents a group of the formula
Figure 01020001
where * is the point of attachment to the pyrazoline ring, Y is NR 7 or an oxygen atom, wherein R 7 is hydrogen, methyl, ethyl or cyclopropyl, p is 1 or 2, R 5 is hydrogen, methyl, ethyl or 2-hydroxyeth-1-yl, R 6 is 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl, 2,3-dihydroxypropyl 1-yl or methylcarbonyl, where methylcarbonyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy, methoxy and methylcarbonyloxy, R 2 is 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole, 2, 3-dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin, phenyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrimidyl, (C 5 -C 7 ) -cycloalkyl, Pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolinyl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, morpholin-1-yl, morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl or (C 1 -C 5 ) alkylene-R 12 , wherein phenyl, thiazolyl, pyridyl, pyrrolidin-2-yl, pyr rolidin-3-yl, pyrrolinyl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl and cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Hydroxyl, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, optionally fluorine-substituted (C 1 -C 3 ) -alkyl and optionally fluorine-substituted (C 1 -C 3 ) -alkoxy, where R 12 is hydrogen, 1,3-benzodioxole, 2, 2-Difluoro-1,3-benzodioxole, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin, phenyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridyl, Pyrimidyl, (C 5 -C 7 ) -cycloalkyl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolinyl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, Morpholin-1-yl, morpholin-2-yl, morpholin-3-yl, hydroxy, trifluoromethyl or -OR 13 , where phenyl, thiazolyl, pyridyl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolinyl, piperidine 1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl and cycloalkyl substituted may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, optionally fluorine-substituted (C 1 -C 3 ) alkyl and optionally fluorine-substituted (C 1 -C 3 ) -Alkoxy, R 13 is optionally substituted by fluorine (C 1 -C 3 ) -alkyl, R 3 is a group of the formula
Figure 01030001
where * is the point of attachment to the pyrazoline ring, R 8 is halogen, and their salts, their solvates and the solvates of their salts. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher R1 für eine Gruppe der Formel
Figure 01040001
steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, Y für NR7 oder ein Sauerstoffatom steht, wobei R7 für Wasserstoff oder Methyl steht, p für 1 oder 2 steht, R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R6 für 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl, 2,3-Dihydroxyprop-1-yl oder Methylcarbonyl steht, wobei Methylcarbonyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy und Methylcarbonyloxy, R2 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, Phenyl, Pyridyl, (C5-C7)-Cycloalkyl oder (C1-C5)-Alkylen-R12 steht, wobei Phenyl, Pyridyl und Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, gegebenenfalls Fluor substituiertes (C1-C3)-Alkyl und gegebenenfalls Fluor substituiertes (C1-C3)-Alkoxy, wobei R12 für Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, Phenyl, Pyridyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Trifluormethyl oder -OR13 steht, wobei Phenyl, Pyridyl und Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, gegebenenfalls Fluor substituiertes (C1-C3)-Alkyl und gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (C1-C3)-Alkoxy, R13 für gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (C1-C3)-Alkyl steht, R3 für eine Gruppe der Formel
Figure 01050001
steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, R8 für Chlor oder Fluor steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.Compounds of formula (I) according to claim 1, in which R 1 represents a group of formula
Figure 01040001
where * is the point of attachment to the pyrazoline ring, Y is NR 7 or an oxygen atom, where R 7 is hydrogen or methyl, p is 1 or 2, R 5 is hydrogen, methyl or ethyl, R 6 is 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl, 2,3-dihydroxyprop-1-yl or methylcarbonyl wherein methylcarbonyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, methoxy and methylcarbonyloxy, R 2 is 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole, phenyl, pyridyl, (C 5 -C 7 ) -cycloalkyl or (C 1 -C 5 ) -alkylene-R 12 , wherein phenyl, pyridyl and cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, optionally fluorine-substituted (C 1 -C 3 ) -alkyl and optionally fluorine-substituted (C 1 -C 3 ) -alkoxy, where R 12 is hydrogen Off, 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole, phenyl, pyridyl, (C 5 -C 7 ) -cycloalkyl, hydroxy, trifluoromethyl or -OR 13 , wherein phenyl, pyridyl and cycloalkyl substituted may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, optionally fluorine-substituted (C 1 -C 3 ) -alkyl and optionally fluorine-substituted (C 1 -C 3 ) Alkoxy, R 13 is optionally fluorine-substituted (C 1 -C 3 ) -alkyl, R 3 is a group of the formula
Figure 01050001
where * is the point of attachment to the pyrazoline ring, R 8 is chlorine or fluorine, and their salts, their solvates and the solvates of their salts. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (II)
Figure 01060001
in welcher R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel (III)
Figure 01060002
in welcher R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, umgesetzt werden.Process for the preparation of compounds of the formula (I) as defined in claim 1, characterized in that compounds of the formula (II)
Figure 01060001
in which R 1 and R 3 have the meaning given in claim 1, with compounds of the formula (III)
Figure 01060002
in which R 2 has the meaning given in claim 1, are reacted. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.A compound of the formula (I) as claimed in any one of claims 1 to 5 defines, for the treatment and / or prophylaxis of diseases. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.Use of a compound of formula (I) as in one of the claims 1 to 5 for the manufacture of a medicament for treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.Use of a compound of formula (I) as in one of the claims 1 to 5 for the manufacture of a medicament for treatment and / or prophylaxis of thromboembolic disorders. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert.Method for the treatment and / or prophylaxis of Cardiovascular diseases using a therapeutic effective amount of a compound of formula (I) as in any of claims 1 to 5 defined. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.Medicament containing a compound of the formula (I) as in any of the claims 1 to 5, in combination with another active ingredient. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.Medicament containing a compound of the formula (I) as in any of the claims 1 to 5, in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient. Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, dadurch gekennzeichnet, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), wie wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zugegeben wird.Method for preventing blood coagulation in in vitro, characterized in that an anticoagulatory effective Amount of a compound of formula (I) as in any of claims 1 to 5 defined, is added.
DE102004061751A 2004-12-22 2004-12-22 Cyanoguanidine-substituted pyrazolines Withdrawn DE102004061751A1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004061751A DE102004061751A1 (en) 2004-12-22 2004-12-22 Cyanoguanidine-substituted pyrazolines
PCT/EP2005/013220 WO2006072350A1 (en) 2004-12-22 2005-12-09 Cyanoguanidine-substituted pyrazolines

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004061751A DE102004061751A1 (en) 2004-12-22 2004-12-22 Cyanoguanidine-substituted pyrazolines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102004061751A1 true DE102004061751A1 (en) 2006-07-06

Family

ID=35784731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE102004061751A Withdrawn DE102004061751A1 (en) 2004-12-22 2004-12-22 Cyanoguanidine-substituted pyrazolines

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE102004061751A1 (en)
WO (1) WO2006072350A1 (en)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5603770B2 (en) * 2007-05-31 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング CCR2 receptor antagonist and use thereof
CN102256963B (en) 2008-12-19 2014-06-11 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 Cyclic pyrimidine-4-carboxamides as CCR2 receptor antagonists for the treatment of inflammation, asthma and COPD
ES2674275T3 (en) 2009-12-17 2018-06-28 Centrexion Therapeutics Corporation CCR2 receptor antagonists and uses thereof
WO2011141474A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
JP5646736B2 (en) 2010-05-12 2014-12-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Novel CCR2 receptor antagonists, methods for their preparation, and their use as drugs
WO2011144501A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 antagonists and uses thereof
WO2011147772A1 (en) 2010-05-25 2011-12-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists
US8962656B2 (en) 2010-06-01 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists
EP2731941B1 (en) 2011-07-15 2019-05-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel and selective ccr2 antagonists
CA2969771A1 (en) * 2014-12-08 2016-06-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel aryl-cyanoguanidine compounds
EP3283478A1 (en) * 2015-04-17 2018-02-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel aryl-cyanoguanidine compounds
US20180099937A1 (en) 2015-04-17 2018-04-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel aryl-cyanoguanidine compounds
PT3317270T (en) 2015-07-02 2020-08-24 Centrexion Therapeutics Corp (4-((3r,4r)-3-methoxytetrahydro-pyran-4-ylamino)piperidin-1-yl)(5-methyl-6-(((2r,6s)-6-(p-tolyl)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)methylamino)pyrimidin-4yl)methanone citrate
US11795147B2 (en) 2019-08-26 2023-10-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Modulators of complex I
CN119059990B (en) * 2024-11-01 2025-02-07 安徽昊帆生物有限公司 Preparation method of 1-carbamic acid tert-butyl piperazine

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001273040A1 (en) * 2000-06-27 2002-01-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Factor xa inhibitors
BRPI0412554A (en) * 2003-07-15 2006-09-19 Bayer Healthcare Ag pyrazolines as par-1 antagonists for the treatment of cardiovascular disorders

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006072350A1 (en) 2006-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2167499B1 (en) Substituted oxazolidinones and use thereof
DE102004061751A1 (en) Cyanoguanidine-substituted pyrazolines
EP1366029B1 (en) Substituted 2-oxo-3-phenyl-5-carbonylaminomethyl-1,3-oxazolins and the utilization thereof as anticoagulant and antithrombotic agents
DE10322469A1 (en) Heterocyclic compounds
FI102177B (en) Process for the preparation of novel therapeutically active chromane and ten-chromane derivatives and intermediates
EP2044031A1 (en) 2-(heteroaryl) alkyl indazole 6-phenyl and thienyl methyl amide as thrombin inhibitors
WO2003007942A1 (en) Substituted isoindoles and the use thereof
EP2029546B1 (en) Aryl-substituted heterocycles, and use thereof
EP2102168A1 (en) Acylaminopyrazoles for treating cardiovascular diseases
WO2005003118A1 (en) Amide-substituted 1,2,4-triazin-5(2h)-ones for the treatment of chronically inflammatory diseases
EP2079708A2 (en) Acyl aminoimidazoles and acyl aminothiazoles
WO2003011858A1 (en) Substituted isoindoles and e use thereof
EP1648447A1 (en) Pyrazolines as par-1 antagonists for treatment of cardiovascular diseases
DE102007032347A1 (en) Aminoacyl prodrugs
WO2007140982A1 (en) Substituted benzoxazoles
DE102004061750A1 (en) Heteroaryl-substituted pyrazolines
DE102004061748A1 (en) Azetidine-substituted pyrazolines
DE102004061747A1 (en) Thiophene-substituted pyrazolines
DE19904397A1 (en) Use of pyrazole carboxamides
WO2007082666A1 (en) Acylaminoimidazoles
DE102006025316A1 (en) Isoindolin-1-one, isoindolin-3-one and isoindoline-1,3-dione derivatives and their use
DE102004010545A1 (en) pyrazolines
DE19904396A1 (en) Substituted pyrazolbenzylamine derivatives
EP2032567A1 (en) Substituted heterocycles and use thereof
DE102006025317A1 (en) Isoindolin-1-one, isoindolin-3-one and isoindoline-1,3-dione derivatives and their use

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal