CN118667035A - 一类抗菌基序修饰的广谱低耐药抗菌肽及其应用 - Google Patents

一类抗菌基序修饰的广谱低耐药抗菌肽及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类抗菌基序修饰的广谱低耐药抗菌肽及其应用，所述抗菌肽是在原始抗菌肽XWKWKWKWKK(X＝W或K)的N‑末端加入一个抗菌“FLPII”基序，并对C末端进行酰胺化得到，其结构式为：FLPIIWWKWKWKWKK‑NH2，记作：FWK；或FLPIIKWKWKWKWKK‑NH2，记作：FKK。其抗菌试验和体内抗菌活性实验表明，所述抗菌肽具有抗菌活性强且抗菌谱广的优势，诱导耐药实验表明，本发明的抗菌肽均具有低耐药发生性特点，在制备临床抗菌药物方面具有很好的应用前景，尤其对治疗肺炎克雷伯菌引起的肺部感染具有很好的效果，可用于制备治疗肺炎克雷伯菌引起的肺部感染的药物。

Description

一类抗菌基序修饰的广谱低耐药抗菌肽及其应用
技术领域
本发明属于生物化学技术领域，涉及一类抗菌基序修饰的广谱低耐药抗菌肽，本发明同时还涉及该抗菌肽在制备临床抗菌药物中的应用。
背景技术
近年来，滥用抗生素引发微生物耐药性加强，在公共卫生领域产生了空前紧迫问题(Nature Medicine,2018,24,1097-1103.)。根据美国疾控中心最新调查结果显示，细菌是造成严重感染(如肺部和伤口感染)、威胁人类健康与安全的主要原因。这些持久难治的感染不仅给社会带来沉重负担，也对医疗系统构成巨大挑战(Jama,2013,310(16),1661-1663.)。
抗菌肽(AMPs)是一类存在于自然界中的有机体固有免疫系统中的生物分子，其与带负电荷的脂质结合能力，可导致细菌膜渗透。此外，大量研究结果表明，AMPs还具备针对内部作用目标的能力(Antibiotics,2024,13(3),202.)。在这种情况下，其诱导细胞死亡可能涉及与DNA/RNA相互作用，在细胞内对蛋白质合成和酶活性产生不利影响或阻止形成细胞壁/膜。
然而，天然抗菌肽的应用存在一些限制，如代谢不稳定性、高生产成本以及可能引起溶血副作用等。此外，越来越多的观点认为，在临床使用过于接近人类AMPs序列的AMPs可能会损害自身的自然防御能力，并对公众健康构成威胁。因此，研究人员开始开发非天然(或合成)肽，以扩展AMPs武器库(Science,2020,1；368(6490):eaau5480.)。基于此，申请人设计并合成了一类高活性的抗菌肽，在广泛抑制细菌活性方面具有优势，并且能够有效治疗肺炎克雷伯菌引起的肺部感染。这项研究有望为新型抗生素提供候选药物，并在制备临床抗菌药物方面具有良好前景。
发明内容
本发明的目的之一是提供一类抗菌基序修饰的广谱低耐药抗菌肽及其应用。
本发明的目的之二是提供上述抗菌肽在制备临床抗菌药物中的应用。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
一、抗菌基序修饰的广谱低耐药抗菌肽的结构设计
本发明提供的一类抗菌基序修饰的广谱低耐药抗菌肽是在原始抗菌肽XWKWKWKWKK(X＝W或K)的N-末端加入一个抗菌的“FLPII”基序，增加抗菌活性，并对C末端进行酰胺化以保持高的净正电荷性得到，其结构式为：FLPIIWWKWKWKWKK-NH2，记作：FWK；或FLPIIKWKWKWKWKK-NH2，记作：FKK。优选为FKK。
上述具有抗菌基序修饰的广谱低耐药抗菌肽均采用经典固相合成法制备得到。
二、抗菌基序修饰的广谱低耐药抗菌肽在制备临床抗菌药物中的应用
1、体外抑菌实验
采用经典微量连续二倍稀释法测定抗菌肽对革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌)及革兰氏阴性菌(大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌)的最小抑菌浓度。实验以抗生素Methicillin、Polymyxin B、Cephalothin、Gentamicin、Streptomycin和Rifampicin作为阳性对照，平行重复3次，结果见表1。
表1本发明抗菌肽对常见标准菌株的最低抑菌浓度
表1结果显示，本发明抗菌肽对革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌)及革兰氏阴性菌(大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌)都具有很强的抑制作用，表现为广谱抗菌活性。其中，FKK的抗菌活性更佳。因此，下面以FKK为代表，进行盐敏感实验、LPS结合实验、诱导耐药实验、扫描电镜实验和治疗小鼠肺炎克雷伯菌诱导的细菌性肺炎实验。
2、盐敏感实验
多肽的不稳定性阻碍了其临床应用。因此，通过研究人体生理环境中盐离子对多肽抗菌活性的影响，评估多肽的盐离子稳定性(多肽抗菌活性变化在4倍以内认为盐离子稳定性好)。以万古霉素和多粘菌素B作为质量保证的对照。
表2本发明抗菌肽在盐离子条件下对常见标准菌株的最低抑菌浓度
如图1所示，在NaCl盐环境中，FKK对肺炎克雷伯菌和金黄色葡萄球菌的活性降低了2倍。万古霉素对金黄色葡萄球菌的活性在NaCl盐环境中降低了2倍。相反，多粘菌素B对肺炎克雷伯菌的活性在ZnCl2溶液中增加了2倍。以上结果显示，在不同盐离子条件下，设计的抗菌肽活性变化均在4倍以内，说明本发明的抗菌肽具有较好的盐离子稳定性。
2、LPS结合实验
内毒素是革兰氏阴性菌外膜的主要成分之一，也是多粘菌素B的靶标。因此，申请人设计了竞争抑制实验，通过与不同浓度的内毒素孵育来验证本发明抗菌肽是否能作用于内毒素，结果见图1。
图1结果显示，内毒素对抗菌肽FKK和多粘菌素B的抗菌活性有剂量依赖性的抑制作用，FKK和内毒素的结合效率(128μg/mL)比多粘菌素B和内毒素(256μg/mL)低，表明FKK可以与内毒素相互作用。
3、诱导耐药实验
抗菌肽与传统抗生素相比，最突出的优势是难以产生耐药性。由于其膜溶解作用机制，细菌很难改变细胞膜成分从而产生耐药。因此，为了研究本发明抗菌肽是否具有不易产生耐药性的特质，申请人测定了抗菌肽FKK和抗生素(gentamicin/polymyxin B)对金黄色葡萄球菌S.aureus ATCC 25923和肺炎克雷伯菌K.Pneumoniae ATCC 700603连续作用15天的抗菌活性。
一般而言，MIC在1-4倍范围内波动属于正常情况，若MIC大于4倍，表明抗生素已产生耐药。如图2所示，传统抗生素gentamicin对对金黄色葡萄球菌S.aureus ATCC 25923连续作用第8天时就已产生耐药，在连续作用15天后，对金黄色葡萄球菌的MIC已提高了512倍。多肽抗生素polymyxin B对肺炎克雷伯菌K.Pneumoniae ATCC 700603连续作用15天的抗菌活性没有产生明显的变化。多肽抗生素万古霉素对金黄色葡萄球菌S.aureus ATCC25923连续作用15天的抗菌活性没有产生明显的变化。而本发明抗菌肽FKK对对金黄色葡萄球菌S.aureus ATCC 25923和肺炎克雷伯菌K.Pneumoniae ATCC 700603连续作用15天的抗菌活性均没有产生耐药性，说明本发明的抗菌肽相比传统抗生素，在耐药性方面有明显的优势。
5、扫描电镜实验
本实验中，申请人利用扫描电镜显微镜(SEM)来直观观察抗菌肽作用后引起的细菌形态的改变。具体的实验方法如下：将生长过夜的金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌在MH培养基中稀释为10×108CFU/mL，离心10000rpm×5min，PBS洗2次，半体积重悬于PBS中，500μL菌液与500μL多肽溶液混合(多肽终浓度为2×MIC)，在37℃培养箱中孵育分别孵育30min和2h。时间到后，样品离心10000rpm×10min，加入500μL2.5％戊二醛在4℃条件下固定过夜，随后，PBS洗2遍，用乙醇梯度洗脱(乙醇浓度依次为50％、70％、80％、90％和100％)，加入乙醇静置10min后离心。乙醇梯度洗脱后，加入150μL叔丁醇室温放置2h，离心后将细菌沉淀置于圆形载玻片。样品干燥，喷金，使用Apreo S扫描电镜(Thermo Fisher Scientific,MA,USA)进行分析，结果见图3。
由图3可观察到，正常的肺炎克雷伯菌表面光滑完整，但与抗菌肽FKK和polymyxinB作用30min后，肺炎克雷伯菌开始出现表面皱缩，细胞内容物泄露，丧失了完整的细胞形态，表明本发明的抗菌肽的效果优于polymyxin B。而金黄色葡萄球菌与抗菌肽FKK和vancomycin作用30min后，主要呈现细菌聚集，并且随着抗菌肽作用时间的延长，造成了更大规模的细菌细胞形态的改变。扫描电镜结果很明显的观察到本发明的抗菌肽对肺炎克雷伯菌和金黄色葡萄球菌的膜破坏能力远远强于polymyxin B和vancomycin。
7、抗菌肽治疗小鼠肺炎克雷伯菌诱导的细菌性肺炎实验
BALB/C小鼠，雄性，18-22g，根据兰州大学实验动物伦理学管理办法饲喂。分为6组，每组各8只小鼠，分别为正常组，模型组，阳性药组(Polymyxin B，PB-L:5mg/kg，PB-H:10mg/kg)，FKK治疗组(FKK-L:5mg/kg，FKK-H:10mg/kg)，小鼠用戊巴比妥麻醉后，用雾化针给每只小鼠肺部支气管处给予负荷剂量的肺炎克雷伯菌(生理盐水中，50μL，3×109CFU/mL)造成细菌性肺炎模型，给药组6小时后腹腔注射第一次给予相应剂量的药物。12小时后腹腔注射第二次给予相应剂量的药物。24小时候处死，左肺匀浆后将匀浆液(浓度为1mg组织/mL)及其稀释液涂平板计数，见图4。记录每组小鼠平板上细菌数，并进行统计学分析得到图5(“***”：P<0.001“ns”:没有统计学差异)。
图5中，从计数结果来看，FKK对肺炎克雷伯菌造成的细菌性肺炎小鼠有明显的治疗效果，且与Polymyxin B的治疗效果无统计学差异，均能够有效治疗肺炎克雷伯菌造成的细菌性肺炎。
本发明的有益效果在于：
本发明在原始抗菌肽XWKWKWKWKK(X＝W或K)的N-末端加入一个抗菌的“FLPII”基序，以增加抗菌活性，并对C末端进行酰胺化以保持高的净正电荷性，得到具有抗菌基序修饰的广谱低耐药抗菌肽。其抗菌试验和体内抗菌活性实验表明所述抗菌肽具有强抗菌活性且抗菌谱广的优势，诱导耐药实验表明，本发明的抗菌肽均具有低耐药发生性特点，在制备临床抗菌药物方面有很好的应用前景，尤其对治疗肺炎克雷伯菌引起的肺部感染具有很好的效果，有希望成为新型抗生素的候选药物。
附图说明
图1为本发明抗菌肽与LPS结合实验；
图2为本发明抗菌肽对金黄色葡萄球菌S.aureus ATCC 25923和肺炎克雷伯菌K.Pneumoniae ATCC 700603连续作用15天的抗菌活性；
图3为本发明抗菌肽FKK及抗生素的电镜图；
图4为本发明抗菌肽FKK及抗生素治疗小鼠细菌性肺炎的小鼠左肺稀释液涂平板计数图；
图5为本发明抗菌肽FKK及抗生素治疗小鼠细菌性肺炎的细菌统计图；
图6为本发明抗菌肽FKK的质谱图；
图7为本发明抗菌肽FWK的质谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明广谱抗菌活性、低毒性的抗菌肽的合成作进一步说明。
实施例1：抗菌肽FKK的合成
(1)树脂的活化及预处理
称取0.465g的MBHA树脂(0.43mmol/g)，加入多肽固相合成仪中，经DCM溶胀30min，DMF洗涤后，茚三酮显色法鉴定树脂，若无色表明树脂正常。
(2)Fmoc-FKK-MBHA的合成
溶胀后的树脂用含有20％哌啶的DMF溶液洗涤脱去Fmoc保护基团，茚检树脂呈蓝紫色即可。将3倍过量的Lys、3倍过量的HOBt、HBTU，6倍过量的DIEA用重蒸DMF溶解加入到合成仪中搅拌1h，反应到时间后，茚检树脂呈无色透明表明缩合成功，得到Fmoc-Lys-MBHA。
按照上述方法依次缩合Lys，Trp，Lys，Trp，Lys，Trp，Lys，Trp，Lys，Ile，Ile，Pro，Leu，Phe，得到Fmoc-Phe-Leu-Pro-Ile-Ile-Lys-Trp-Lys-Trp-Lys-Trp-Lys-Trp-Lys-Lys-MBHA。
同上，按照上述方法依次缩合Lys，Trp，Lys，Trp，Lys，Trp，Lys，Trp，Trp，Ile，Ile，Pro，Leu，Phe，得到Fmoc-Phe-Leu-Pro-Ile-Ile-Trp-Trp-Lys-Trp-Lys-Trp-Lys-Trp-Lys-Lys-MBHA。
(3)多肽切割
将所得Fmoc-Phe-Leu-Pro-Ile-Ile-Lys-Trp-Lys-Trp-Lys-Trp-Lys-Trp-Lys-Lys-MBHA或Fmoc-Phe-Leu-Pro-Ile-Ile-Trp-Trp-Lys-Trp-Lys-Trp-Lys-Trp-Lys-Lys-MBHA分别用含有20％哌啶的DMF溶液洗涤脱去Fmoc保护基团后，依次用DCM、甲醇洗涤两次，彻底抽干树脂。加入10mL切割试剂(TFA:Tris:水＝9.5:0.25:0.25(v:v:v))反应3h，经乙醚萃取后冷冻干燥。
(4)多肽纯化
RP-HPLC纯化条件为流动相A：0.1％TFA/水，流动相B：0.1％TFA/乙腈，采用线性梯度洗脱，收集目标峰流出液，冻干，得到抗菌肽FKK和FWK，FKK质谱图如图6所示，FWK质谱图如图7所示。

Claims (6)

1.一类抗菌基序修饰的广谱低耐药抗菌肽，其特征是，所述抗菌肽是在原始抗菌肽XWKWKWKWKK(X＝W或K)的N-末端加入一个抗菌“FLPII”基序，并对C末端进行酰胺化得到，其结构式为：FLPIIWWKWKWKWKK-NH2，记作：FWK；或FLPIIKWKWKWKWKK-NH2，记作：FKK。
2.如权利要求1所述的一类抗菌基序修饰的广谱低耐药抗菌肽，其特征是，所述抗菌肽结构式为FLPIIKWKWKWKWKK-NH2，记作：FKK。
3.如权利要求1或2所述的抗菌基序修饰的广谱低耐药抗菌肽制备抗菌药物中的应用。
4.如权利要求3所述的抗菌基序修饰的广谱低耐药抗菌肽制备抗菌药物中的应用，其特征在于，所述抗菌药物抑制的细菌为革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌。
5.如权利要求4所述的抗菌基序修饰的广谱低耐药抗菌肽制备抗菌药物中的应用，其特征在于，所述革兰氏阳性菌为金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、表皮葡萄球菌或枯草芽孢杆菌，所述革兰氏阴性菌为大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌或鲍曼不动杆菌。
6.如权利要求5所述的抗菌基序修饰的广谱低耐药抗菌肽在制备治疗肺炎克雷伯菌引起的肺部感染药物中的应用。
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