CN115304605B - 具有抗肿瘤活性的氧杂环丁烷衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化合物合成技术领域，涉及一种具有抗肿瘤活性的氧杂环丁烷衍生物及其制备方法和应用，结构式如式(Ⅰ)所示：本发明提供的氧杂环丁烷衍生物具有优异的抗肿瘤活性，可抑制肿瘤细胞生长；且毒性较低，其合成过程简单、条件温和，易于控制。

Description

具有抗肿瘤活性的氧杂环丁烷衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，涉及一种具有抗肿瘤活性的氧杂环丁烷衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤是严重危害人类健康的疾病之一，据统计癌症死亡人数呈现逐年增加的趋势，尤其是肺癌，其增长递进速度快，已有取代肝癌导致死亡的趋势，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占所有肺癌的80％以上；然而目前仅有三分之一的NSCLC患者存在手术治疗的机会，约70％的患者在就诊时已属局部晚期或是出现远处转移，失去了手术治疗机会。因此，NSCLC药物的研发仍然是未来抗肿瘤药物研究领域的热点和难点课题。
氧杂环丁烷是一类结构特殊的杂环化合物，存在于许多活性天然产物及上市药物中。正是由于其独特的化学结构，氧杂环丁烷衍生物表现出广泛生物活性，一方面，作为良好的氢键供体，氧杂环丁烷易于和药物靶标形成氢键相互作用；另一方面，氧杂环丁烷结构在碱性及弱酸性环境中较稳定，具有良好的成药性基础。研究发现，氧杂环丁烷母核结构可以作为偕二甲基、羰基、吗啉基等活性基团的生物电子等排体，通过基团替代，将氧杂环丁烷引入药物分子结构中，不仅可以增强分子的刚性，还可以提高其水溶性以及代谢稳定性等。因此，近年来，基于氧杂环丁烷结构作为生物电子等排体在药物分子设计合成中的应用研究得到了药物化学工作者的广泛关注。
Crenolanib是一种酪氨酸激酶抑制剂，是辉瑞与AROG Pharmaceuticals公司联合开发的用于胃肠道间质瘤，急性骨髓性白血病的口服药，含有非桥连的氧杂环丁烷基团，目前已经进入临床实验三期，这也进一步体现了该结构作为药效基团在药物分子研发领域中的潜力。
发明内容
本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的氧杂环丁烷衍生物及其制备方法和应用，具有优异的抗肿瘤活性，可抑制肿瘤细胞生长；且毒性较低；制备合成过程简单、条件温和，易于控制。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种氧杂环丁烷衍生物，所述结构式如式(Ⅰ)所示：
一种所述的氧杂环丁烷衍生物的制备方法，包括以下步骤：
1)将化合物A加入二氯甲烷中，然后加入有机碱和化合物B反应后经减压浓缩，再加入乙酸乙酯，以及饱和食盐水洗涤，取有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄褐色油状液体，即为化合物C
2)化合物C溶于一号溶剂中，然后加入氯化氢/甲醇混合溶液，反应后减压浓缩，再加入乙酸乙酯洗涤，有机相经减压抽滤，得到黄褐色固体，即为化合物D
3)将化合物D、二号溶剂、氧杂环丁酮以及三甲基腈硅烷混合后，回流反应，减压浓缩，粗品经柱层析分离纯化得到白色固体，即为化合物E：
4)将化合物E、三号溶剂、双氧水、无机碱混合后，反应后加水稀释，乙酸乙酯萃取，取有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品经柱层析分离纯化，得到白色固体，即为式(Ⅰ)所示化合物。
进一步的，所述步骤1)中，化合物A、二氯甲烷、有机碱和化合物B的质量体积比为(1.0～2.0)g:(20～30)mL:(2.0～10.0)g:(1.0～5.0)g；所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶。
进一步的，所述步骤2)中，化合物C、一号溶剂、氯化氢/甲醇混合溶液得质量体积比为(2.0～3.0)g:(20～40)mL:(15～40)mL；所述氯化氢/甲醇混合溶液中氯化氢的浓度为2mol/L；所述一号溶剂为甲醇溶液、乙醇溶液、二氧六环溶液或四氢呋喃溶液。
进一步的，所述步骤3)中，化合物D、二号溶剂、氧杂环丁酮、三甲基腈硅烷的质量体积比为(50～100)mg:(4～10)mL:(10～20)mg:(40～80)mg；所述二号溶剂为甲醇溶液或乙醇溶液。
进一步的，所述步骤4)中，化合物E、三号溶剂、双氧水、无机碱的质量体积比为(20～30) mg:(0.5～2.0)mL:(0.5～1.0)mL:(0.5-1.0)mg；所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述三号溶剂为二甲基亚砜溶液、N,N-二甲基甲酰胺溶液或二氧六环溶液。
进一步的，所述步骤1)、步骤2)和步骤4)中，反应温度均为20～25℃，反应时间均为 2h。
一种所述的氧杂环丁烷衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步的，所述肿瘤为肝癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌或宫颈癌。
本发明的有益效果是：本发明提供一种结构新颖的氧杂环丁烷结构衍生物(式I)，其结构经过核磁共振氢谱、质谱及XRD单晶衍生表征；且提供的化合物具有明显的抑制肿瘤细胞生长的活性，对人肝癌细胞HepG2，结肠癌细胞LoVo细胞，人非小细胞肺癌A549细胞，人乳腺癌MCF-7，人宫颈癌HeLa细胞均具有较明显的抑制活性，尤其是对人肝癌HepG2细胞具有优异的抑制活性，而且毒性较低，可作为抗肿瘤性疾病的药物应用，为抗肿瘤药物，特别是NSCLC药物的研发提供一种新的途径和方法。
附图说明
图1为本发明提供的结构式为(E)的化合物的核磁共振氢谱图；
图2为结构式为(I)的化合物的核磁共振氢谱图；
图3为结构式为(I)的化合物的晶体结构图；
图4为结构式为(I)的化合物沿a轴方向的晶胞堆积图
图5为结构式为(I)的化合物沿b轴方向的晶胞堆积图。
具体实施方式
现结合附图以及实施例对本发明做详细的说明。
本发明提供的氧杂环丁烷衍生物，结构式如式(Ⅰ)所示：
本发明提供的如式(Ⅰ)所示化合物，其制备路线分为四步：
第一步：
其中，有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等；溶剂为二氯甲烷；第二步：
其中，溶剂为甲醇、乙醇、二氧六环、四氢呋喃等常见有机溶剂；
第三步：
其中，溶剂为甲醇、乙醇；
第四步：
其中，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环等。
具体的，氧杂环丁烷衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将化合物A加入二氯甲烷中，然后加入有机碱和化合物B反应后经减压浓缩，再加入乙酸乙酯，以及饱和食盐水洗涤，取有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄褐色油状液体，即为化合物C
2)化合物C溶于一号溶剂中，然后加入氯化氢/甲醇混合溶液，反应后减压浓缩，再加入乙酸乙酯洗涤，有机相经减压抽滤，得到黄褐色固体，即为化合物D
3)将化合物D、二号溶剂、氧杂环丁酮以及三甲基腈硅烷混合后，回流反应，减压浓缩，粗品经柱层析分离纯化得到白色固体，即为化合物E：
4)将化合物E、三号溶剂、双氧水、无机碱混合后，室温反应2h后加水稀释，乙酸乙酯萃取，取有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品经柱层析分离纯化，得到白色固体，即为式(Ⅰ)所示化合物。
本发明步骤1)中，化合物A、二氯甲烷、有机碱和化合物B的质量体积比为(1.0～2.0)g: (20～30)mL:(2.0～10.0)g:(1.0～5.0)g；反应温度为20-25℃，反应时间2h；有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶。
本发明步骤2)中，化合物C、一号溶剂、氯化氢/甲醇混合溶液得质量体积比为(2.0～3.0) g:(20～40)mL:(15～40)mL；氯化氢/甲醇混合溶液中氯化氢得浓度为2mol/L；一号溶剂为甲醇溶液、乙醇溶液、二氧六环溶液或四氢呋喃溶液；反应温度为20～25℃，反应时间2h。
本发明步骤3)中，化合物D、二号溶剂、氧杂环丁酮、三甲基腈硅烷的质量体积比为(50～100)mg:(4～10)mL:(10～20)mg:(40～80)mg；二号溶剂为甲醇溶液或乙醇溶液。
本发明步骤4)中，化合物E、三号溶剂、双氧水、无机碱的质量体积比为(20～30)mg: (0.5～2.0)mL:(0.5～1.0)mL:(0.5-1.0)mg；无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾；三号溶剂为二甲基亚砜溶液、N,N-二甲基甲酰胺溶液或二氧六环溶液；反应温度为 20-25℃，反应时间2h。
本发明提供的氧杂环丁烷衍生物，其结构新颖，对肿瘤有明显抑制活性，能用于抗肝癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌的治疗药物中，对人肝癌细胞HepG2，结肠癌细胞LoVo细胞，人非小细胞肺癌A549细胞，人乳腺癌MCF-7，人宫颈癌HeLa细胞均具有较明显的抑制活性。
根据上述给出的制备方法，以具体的实施方式对本申请做详细的说明。但是本发明制备不仅限于此。
实施例
本实施例提供的氧杂环丁烷衍生物制备方法，包括以下步骤：
1)合成结构式为(C)所示的化合物：5-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将化合物(A)(1.38g,5.69mmol)加入到二氯甲烷(30mL)中，然后加入二丙基乙基胺(2.3g,17.80mmol)和化合物(B)(1.5g,7.13mmol)，室温反应2h，反应结束后减压浓缩，粗品中加入乙酸乙酯(80mL)，再加入饱和食盐水洗涤(3×30mL)，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄褐色油状液体，无需进一步纯化直接用于下步反应。
本步骤得到化合物C，通过ESI-MS质谱分析,结果为：m/z 358.25[M-Boc+CH3CN+H]+。
2)合成结构式为(D)所示的化合物：2-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐
将上步反应所得结构式为(C)的化合物(2.2g,5.28mmol)溶于一号溶剂—甲醇溶液(20 mL)中，然后加入2mol/L的氯化氢/甲醇溶液(20mL)，室温反应2h，减压浓缩，所得粗品中加入乙酸乙酯(20mL)洗涤，减压抽滤得到1.4g黄褐色固体，计算出收率75％。
本步骤制备的化合物D，采用核磁共振德奥氢谱结果：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.88～7.83(m,2H),7.31(d,J＝9.6Hz,2H),6.87(t,J＝12.6Hz,1H),4.12(s,4H),3.58(s,4H)。
通过ESI-MS质谱分析,结果为：m/z 317.14[M-HCl+H]+。
3)合成结构式为(E)所示的化合物：3-{5-[(4-二甲氧基苯基)磺酰基]-5,6-二氢吡咯并[3, 4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基}氧杂环丁烷-3-腈
将结构式为(D)的化合物(80mg,0.2mmol)、二号溶剂—乙醇溶液(5mL)、氧杂环丁酮(15mg,0.2mmol)、TMSCN(50mg,0.5mmol)，加完后回流反应8h，反应结束后减压浓缩，粗品经柱层析分离纯化(V二氯甲烷:V甲醇＝50:1，得到48mg白色固体，计算出收率61％。
对合成的结构式为(E)的化合物进行核磁共振，得到核磁共振氢谱图，结果参见图1。
从图1可知，1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.89～7.84(m,2H),7.28(d,J＝9.6Hz,2H),6.87 (t,J＝12.6Hz,1H),4.82(d,J＝6.0Hz,2H),4.59(d,J＝6.0Hz,2H),4.10(s,4H),3.53(s,4H)。
通过ESI-MS分析得到结果,m/z:398.16[M+H]+。
4)合成结构式为(Ⅰ)所示的化合物：2-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-5-(氧杂环丁烷-3- 基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯
将结构式为(E)的化合物(25mg,0.06mmol)、三号溶剂—二甲基亚砜(1mL)、双氧水(0.5mL)、碳酸钾(5mg,0.04mmol)依次加入反应瓶中，室温反应2h，反应结束后加水(5mL)稀释，乙酸乙酯萃取(3×15mL)，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品经柱层析分离纯化(V二氯甲烷:V甲醇＝15:1)，得到白色固体16mg，计算出收率58％。
对合成的结构式为(Ⅰ)的化合物进行核磁共振，得到核磁共振氢谱图，结果参见图2。
从图2可知，1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.98～7.91(m,2H),7.37(d,J＝9.0Hz,2H),7.27-6.78(m,1H),4.99～4.85(m,2H),4.68(d,J＝9.0Hz,2H),4.12(s,4H),3.69(s,4H)。
再经过LC-MS(ESI)分析，得到结果m/z:416.18[M+H]+。
上述实施例中，只列出了较为优选的一组制备过程，但是发明提供的氧杂环丁烷衍生物制备方法不仅限于此。
上述步骤1)中，化合物A、二氯甲烷、有机碱和化合物B的质量体积比在(1.0～2.0)g: (20～30)mL:(2.0～10.0)g:(1.0～5.0)g范围内任意选择替换；步骤2)中，化合物C、一号溶剂、氯化氢/甲醇混合溶液得质量体积比在(2.0～3.0)g:(20～40)mL:(15～40)mL范围内任意选择替换；步骤3)中，化合物D、二号溶剂、氧杂环丁酮、三甲基腈硅烷的质量体积比在(50～100) mg:(4～10)mL:(10～20)mg:(40～80)mg范围内任意选择替换；步骤4)中，化合物E、三号溶剂、双氧水、无机碱的质量体积比在(20～30)mg:(0.5～2.0)mL:(0.5～1.0)mL:(0.5-1.0)mg范围内任意选择替换，均可得到本发明制备的最终目标产物。
上述实施例中，一号溶剂还能替换成乙醇，二号溶剂还能替换成甲醇，三号溶剂还能替换成N,N-二甲基甲酰胺或二氧六环。
上述实施例中，步骤1)、步骤2)以及步骤4)中，反应温度均为20～25℃内，为室温反应，反应时间2h。
实施例2
为了考察本发明提供的氧杂环丁烷衍生物的结构，对实施例制备的氧杂环丁烷衍生物 2-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-5-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯进行单晶培养。
具体培养过程是：加热条件下，取50mg 2-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-5-(氧杂环丁烷 -3-基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯(Ⅰ)溶于10mL甲醇中，10℃下放置自然挥发，3-5 天后析出无色晶体，得式(Ⅰ)化合物单晶。
进一步的，对2-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-5-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯(式Ⅰ)的单晶结构进行测定。
测定过程是：选取0.19mm×0.12mm×0.06mm的单晶体，在Bruker APX-II CCD型衍射仪上收集衍射数据，利用石墨单色器单色化的Mo-Kα射线在205K下以扫描方式收集衍射数据，在1.4≤θ≤25.0°范围内收集12761个数据，其中独立衍射点3154个，然后用Bruker的SAINT v8.34A程序还原数据，用SADABS程序进行经验吸收校正。应用SHELXS-97(Sheldrick,2008)程序直接法解析和精修结构，相关参数及结果见表1至表3。测定结果参见附图3～5。
表1式(Ⅰ)化合物晶体数据及精修参数
表2式(Ⅰ)化合物的部分键长及键角(°)
表3式(Ⅰ)化合物的氢键键长及键角(°).
Symmetrycodes：(a)1-x,1-y,2-z；(b)+x,3/2-y,1/2+z；(c)1-x,1/2+y,3/2-z；(d)+x,1/2-y,-1/2+z； (e)-x,-1/2+y,1/2-z；(f)+x,+y,-1+z。
从图1可以证明结构E的正确性。从图2～图5，以及表1～3可证明本发明提供的氧杂环丁烷衍生物2-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-5-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并 [3,4-c]吡咯，其结构正确性。
实施例3式(Ⅰ)所示的氧杂环丁烷衍生物的体外抗肿瘤活性
本实施例主要是说明氧杂环丁烷衍生物的抗肿瘤活性。
选取肿瘤细胞为：HepG2肝癌细胞，结肠癌细胞LoVo细胞，人非小细胞肺癌A549细胞，人乳腺癌MCF-7，人宫颈癌HeLa细胞及正常肝细胞LO2为测试细胞株。
选取的样品为：实施例1制备的氧杂环丁烷衍生物
采用MTT法对式(Ⅰ)所示化合物进行体外抗肿瘤活性评价。
具体的方法是：样品用DMSO溶解后，然后用DMEM培养基稀释成50、20、10、5、1、0.5、0.1、0.01μmol/L不同浓度。取对数生长期的测试细胞株悬浮于含10％胎牛血清的DMEM培养基中，铺至96孔细胞培养板中，每孔加入100μL(4～10)×104个/mL细胞悬液，其中空白对照不加入细胞。待细胞完全贴壁后，弃去原培养液，加入100μL含有测试药物的培养基，其中阳性对照组加入等体积的DMEM培养基，将细胞在37℃、5％CO2培养箱中孵育3天，每孔加入30μL5mg/mL MTT，置于培养箱中继续孵育4h，弃去培养液，然后每孔加入100μL 二甲亚砜(DMSO)，在摇床上震荡15min。使用酶标仪在490nm波长测定每孔的吸光度(OD) 值，计算肿瘤细胞在不同药物下的存活率(％)，同时采用非线性回归模型绘制S型剂量效应曲线，用OriginPro软件计算出半数抑制浓度(IC50)值，结果见表4。
细胞存活率(％)＝[1-(OD1-OD2)/(OD3-OD2)]×100％
其中OD1：待测药物的吸光度值，OD2：空白对照的吸光度值，OD3：阳性对照的吸光度值。
表4式(I)所示化合物抗肿瘤活性(n＝3)
从表4的测试结果可以看出：测试样品式(Ⅰ)所示化合物对于六种肿瘤细胞均具有明显的抑制活性，尤其是对于HepG2肝癌细胞具有较好抑制活性，其IC50值为0.9±0.24μM，同时该化合物对正常的肝细胞LO2没有毒性，这些结果说明该结构具有潜在抗肿瘤活性，可用作抗肿瘤活性先导化合物。

Claims (8)

1.一种氧杂环丁烷衍生物，其特征在于，所述结构式如式(Ⅰ)所示：
2.一种如权利要求1所述的氧杂环丁烷衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
将化合物A加入二氯甲烷中，然后加入有机碱和化合物B反应后经减压浓缩，再加入乙酸乙酯，以及饱和食盐水洗涤，取有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄褐色油状液体，即为化合物C所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶；
2)化合物C溶于一号溶剂中，然后加入氯化氢/甲醇混合溶液，反应后减压浓缩，再加入乙酸乙酯洗涤，有机相经减压抽滤，得到黄褐色固体，即为化合物D所述一号溶剂为甲醇溶液、乙醇溶液、二氧六环溶液或四氢呋喃溶液；
3)将化合物D、二号溶剂、氧杂环丁酮以及三甲基腈硅烷混合后，回流反应，减压浓缩，粗品经柱层析分离纯化得到白色固体，即为化合物E：所述二号溶剂为甲醇溶液或乙醇溶液；
4)将化合物E、三号溶剂、双氧水、无机碱混合后，反应后加水稀释，乙酸乙酯萃取，取有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品经柱层析分离纯化，得到白色固体，即为式(Ⅰ)所示化合物；所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述三号溶剂为二甲基亚砜溶液、N,N-二甲基甲酰胺溶液或二氧六环溶液。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，化合物A、二氯甲烷、有机碱和化合物B的质量体积比为(1.0～2.0)g:(20～30)mL:(2.0～10.0)g:(1.0～5.0)g。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，化合物C、一号溶剂、氯化氢/甲醇混合溶液得质量体积比为(2.0～3.0)g:(20～40)mL:(15～40)mL；所述氯化氢/甲醇混合溶液中氯化氢的浓度为2mol/L。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，化合物D、二号溶剂、氧杂环丁酮、三甲基腈硅烷的质量体积比为(50～100)mg:(4～10)mL:(10～20)mg:(40～80)mg。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中，化合物E、三号溶剂、双氧水、无机碱的质量体积比为(20～30)mg:(0.5～2.0)mL:(0.5～1.0)mL:(0.5-1.0)mg。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)、步骤2)和步骤4)中，反应温度均为20～25℃，反应时间均为2h。
8.一种如权利要求1所述的氧杂环丁烷衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为肝癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌或宫颈癌。
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