CN115154437A - 一种含有盐酸尼洛替尼的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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CN115154437A CN202110353089.XA CN202110353089A CN115154437A CN 115154437 A CN115154437 A CN 115154437A CN 202110353089 A CN202110353089 A CN 202110353089A CN 115154437 A CN115154437 A CN 115154437A
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Abstract

本发明涉及一种含有盐酸尼洛替尼的药物组合物及其制备方法，本发明的药物组合物中含有4％‑16％的粘合剂作为含药颗粒的包衣材料，采用流化床喷入的方式加入。本发明的制备工艺采用高剪切湿法制粒联合流化床制粒，尤其是在流化床制粒工艺中使用特定量的特定粘合剂对湿法制粒所得颗粒进行包衣，经此制备得到的药物稳定性好，崩解迅速，且溶出完全。另外，本发明的制备方法工艺简单，重复性较好，易于放大生产，满足了产品的工业化需求。

Description

一种含有盐酸尼洛替尼的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种速释药物制剂，具体涉及一种含有盐酸尼洛替尼药物组合物及其制备方法。其中所述盐酸尼洛替尼的结构式如下：
Figure BDA0003002730580000011
背景技术
慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)是一种起源于造血干细胞的恶性增殖性疾病，占全部白血病的15％～20％，发病率为1～2万/10万，是较为常见的一种白血病类型。CML以t(9，22)(q34，q11)染色体易位形成的断裂点簇集区(breakpointcluster region，BCR)－艾贝尔逊白血病病毒(abelsn leukemia virus，ABL)融合基因为主要标志，此基因编码融合型蛋白P210，后者为一种活性酪氨酸激酶，能够导致髓系造血发生异常克隆性增殖，这是导致CML的根本原因。BCR-ABL酪氨酸激酶在细胞分化、分裂、细胞黏附和应激反应过程中发挥重要作用，它的激活可导致白血病的发生。
BCR-ABL的过度激活改变造血细胞的黏附性，诱导细胞骨架功能异常，通过多种途径干扰细胞周期和细胞黏附，促进肿瘤的发生和发展，它在95％的CML患者的肿瘤细胞中表达，而正常细胞中却并不表达BCR-ABL。于是，采用特异性的BCR-ABL激酶抑制剂能够有效治疗CML。
尼洛替尼(Nilotinib，商品名Tasigna)是一种新型高亲和力的以氨基嘧啶为基础的ATP竞争性抑制剂。尼洛替尼是与非活化形态的ABL酪氨酸激酶结合，使P-环折叠覆盖ATP结合位点，阻断了底物的结合，不能完成ATP磷酸化，进而抑制酶的催化活性，形成BCR/ABL蛋白的无活性构象。尼洛替尼对表达野生型BCR/ABL蛋白的细胞增殖抑制能力至少比伊马替尼强20倍，而对伊马替尼敏感的KBM5和KBM7细胞株，尼洛替尼比伊马替尼分别强43倍和60倍。在体外，尼洛替尼溶解表达BCR/ABL的细胞的有效性是伊马替尼的30倍。尼洛替尼对33种伊马替尼耐药的BCR/ABL突变细胞株中的32种保持活性，但对T315I突变无效。
尼洛替尼胶囊2019年全球销售额约15.2亿美元，市场前景较好，但至今国内尚无仿制药上市，制备出与原研品质量等同，生物等效的仿制药具有积极的市场和应用价值。
发明专利CN104274837A披露了一种尼洛替尼口服制剂，含有有效剂量的尼洛替尼，该口服制剂中还含有羟丙基-β-环糊精和色氨酸，该专利公开的制备方法中，尼洛替尼与色氨酸被包合在羟丙基-β-环糊精的分子空腔中，尼洛替尼与羟丙基-β-环糊精的质量比为1：5～24，该专利方法制备得到的制剂载药量较小，且环糊精包合制备方法不适合工业化生产。需要找到一种制备工艺稳定、适合工业化生产且能够得到稳定性良好的尼洛替尼制剂的制备方法及尼洛替尼制剂。
发明内容
本发明提供一种用于速释胶囊形式的口服药物制剂，具体提供一种在放置过程中质量稳定、人体内生物等效的含有盐酸尼洛替尼的药物组合物。
在本发明的一些优选的实施方式中，含有盐酸尼洛替尼的药物组合物为用于形成胶囊的原料颗粒和/或微粒形式。
在一些优选的实施方式中，本发明的一种含有盐酸尼洛替尼的药物组合物，包含如下各组分及百分含量：
Figure BDA0003002730580000021
Figure BDA0003002730580000031
其中，适合的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇之一或其任意组合，适合的崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙基纤维素之一或其任意组合，适合的粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲纤维素钠之一或其任意组合，适合的助流剂选自胶态二氧化硅，适合的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠之一或其任意组合。
本发明的一些优选的实施方式中，含有盐酸尼洛替尼的药物组合物，包含如下各组分及百分含量：
Figure BDA0003002730580000032
此外，本发明还提供一种含有盐酸尼洛替尼的药物组合物的制备方法，一些优选的实施方式中，包含如下步骤：
(1)采用高剪切湿法制粒方法将盐酸尼洛替尼与填充剂、崩解剂混合均匀后与水进行初步制粒；
(2)干燥步骤(1)所得颗粒，并进行干整粒；
(3)将步骤(2)所得颗粒用含有粘合剂的水溶液进行流化床颗粒包衣，并干燥；
(4)将步骤(3)所得颗粒与助流剂、润滑剂混合均匀后胶囊灌装，制备得到含有所述药物组合物的胶囊剂。
优选地，步骤(4)包含如下步骤：
a、将步骤(3)所得颗粒与助流剂混合均匀；
b、将步骤a所得颗粒与润滑剂混合均匀后胶囊灌装，制备得到含有所述药物组合物的胶囊剂。
本发明的含有盐酸尼洛替尼的药物组合物的制备方法，另一些优选的实施方式，包含如下步骤：
(1)高剪切湿法制粒
a、在混合机中预混合盐酸尼洛替尼与填充剂、崩解剂，获得预混合物，
b、将步骤a所得预混合物与作为润湿剂的水进行高剪切湿法制粒；
(2)干燥
在流化床或烘箱中干燥步骤(1)所得颗粒；
(3)流化床制粒
a、将粘合剂溶解在水中制备成含有粘合剂的水溶液，
b、将步骤(2)所得颗粒用所述含有粘合剂的水溶液进行流化床制粒，并干燥；
(4)胶囊灌装
将步骤(3)所得颗粒与助流剂、润滑剂混合均匀后胶囊灌装，制备得到含有所述药物组合物的胶囊剂。
如上所述制备方法，更优选地，其中所述步骤(4)具体包含如下步骤：
a、将步骤(3)所得干颗粒与助流剂混合均匀，
b、将步骤a所得颗粒与润滑剂混合均匀后胶囊灌装，制备得到含有所述药物组合物的胶囊剂。
本发明的药物组合物的制备方法，一些优选的实施方式中，其中所述粘合剂的用量在药物组合物中的重量百分比为4％～16％，更优选地，所述粘合剂的用量在药物组合物中的重量百分比为8％～12％。
本发明的药物组合物的制备方法，一些优选的实施方式中，步骤(3)中所述含有粘合剂的水溶液中粘合剂的浓度为8％～12％。
优选地，本发明的制备方法中，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲纤维素钠之一或其任意组合。
本发明的药物组合物的制备方法，一些优选的实施方式中，步骤(1)中的水(作为润湿剂使用)的用量为步骤(1)中干物料总重量的12％～18％。更优选地，步骤(1)中的水(作为润湿剂使用)的用量为步骤(1)中干物料总重量的14％～16％。
优选地，本发明的制备方法中，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇之一或其任意组合。
本发明过程中，发明人发现，单独使用传统的高剪切湿法制粒工艺，制备的样品溶出试验中容易出现粘连和不崩解的现象，为了解决这个问题，发明人在对盐酸尼洛替尼进行高剪切湿法制粒之后，创造性地增加了流化床制粒工艺，尤其是在流化床制粒工艺中具体使用特定量的特定粘合剂对湿法制粒所得颗粒进行包衣，经此制备得到的样品可以避免原料药与囊壳之间的接触，所得药物稳定性好，崩解迅速，且溶出完全，很好地解决了产品的粘连和不崩解问题，且本发明的产品在人体内吸收较好，与原研产品生物等效。另外，本发明的制备方法采用高剪切湿法制粒联合流化床制粒，工艺简单，重复性较好，易于放大生产，满足了产品的工业化需求。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应当理解为：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，在本发明技术方案的前提下对本发明的简单改进均属于本发明的保护范围。
本发明公开了一种含有盐酸尼洛替尼的药物组合物及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的制备方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例1高剪切湿法制粒联合流化床制粒制备含有盐酸尼洛替尼的胶囊
组分 含量(％)
盐酸尼洛替尼 56.84
乳糖 29.16
交联聚维酮 4.00
纯化水* -
聚维酮K30 8.00
纯化水* -
胶态二氧化硅 1.00
硬脂酸镁 1.00
胶囊粒重 100.00
注：*在加工过程中被除去。
制备工艺：
(1)高剪切湿法制粒
将盐酸尼洛替尼、交联聚维酮、乳糖置湿法混合制粒机内，设定搅拌速度150rpm和切刀速度1500rpm，进行预混合5min，预混结束后设定搅拌速度150rpm和切刀速度1500rp，在搅拌状态下加入12％(w/w)纯化水，制粒时间5min。制粒结束后，进行湿整粒。
(2)干燥-1
采用流化床对上述颗粒进行干燥，控制进风温度40-70℃，颗粒水分≤3.0％。
(3)干整粒
采用下驱式整粒机，安装1.0mm筛网，设定整粒速度1000rpm，进行干整粒。
(4)流化床制粒
将处方量的聚维酮加入纯化水中，配制成10％(w/w)的聚维酮溶液，备用。将干整粒后的物料加入流化床中，控制进风温度40-70℃，雾化压力0.5-1.5bar，喷液速度5-50g/min，开始制粒，制粒过程中控制物料温度18-36℃。
(5)干燥-2
制粒结束后继续在流化床中进行干燥，控制进风温度40-70℃，颗粒水分≤2.0％。
(6)过筛：采用无尘过筛系统，20目筛网，进行整粒。
(7)非润滑混合
将干整粒后的颗粒加入料斗混合机中，再加入处方量胶态二氧化硅，设定混合机转速15rpm、时间10min，进行混合。
(8)总混
向上述料斗混合机中加入硬脂酸镁，设定转速15rpm、时间5min，进行混合。
(9)胶囊填充：设定填充速度速度0.3-1.2万粒/小时，控制装量差异±6％。
实施例2高剪切湿法制粒联合流化床制粒制备含有盐酸尼洛替尼的胶囊
组分 含量(％)
盐酸尼洛替尼 56.84
乳糖 28.16
交联聚维酮 2.00
纯化水* -
聚维酮K30 12.00
纯化水* -
胶态二氧化硅 0.50
硬脂酸镁 0.50
胶囊粒重 100.00
注：*在加工过程中被除去。
制备工艺：
(1)高剪切湿法制粒
将盐酸尼洛替尼、交联聚维酮、乳糖置湿法混合制粒机内，设定搅拌速度150rpm和切刀速度1500rpm，进行预混合5min，预混结束后设定搅拌速度150rpm和切刀速度1500rp，在搅拌状态下加入14％(w/w)纯化水，制粒时间5min。制粒结束后，进行湿整粒。
(2)干燥-1
采用流化床对上述颗粒进行干燥，控制进风温度40-70℃，颗粒水分≤3.0％。
(3)干整粒
采用下驱式整粒机，安装1.0mm筛网，设定整粒速度1000rpm，进行干整粒。
(4)流化床制粒
将处方量的聚维酮加入纯化水中，配制成8％(w/w)的聚维酮溶液，备用。将干整粒后的物料加入流化床中，控制进风温度40-70℃，雾化压力0.5-1.5bar，喷液速度5-50g/min，开始制粒，制粒过程中控制物料温度18-36℃。
(5)干燥-2
制粒结束后继续在流化床中进行干燥，控制进风温度40-70℃，颗粒水分≤2.0％。
(6)过筛：采用无尘过筛系统，20目筛网，进行整粒。
(7)非润滑混合
将干整粒后的颗粒加入料斗混合机中，再加入处方量胶态二氧化硅，设定混合机转速15rpm、时间10min，进行混合。
(8)总混
向上述料斗混合机中加入硬脂酸镁，设定转速15rpm、时间5min，进行混合。
(9)胶囊填充：设定填充速度速度0.3-1.2万粒/小时，控制装量差异±6％。
实施例3高剪切湿法制粒联合流化床制粒制备含有盐酸尼洛替尼的胶囊
组分 含量(％)
盐酸尼洛替尼 56.84
乳糖 32.16
交联聚维酮 5.00
纯化水* -
聚维酮K30 4.00
纯化水* -
胶态二氧化硅 1.50
硬脂酸镁 0.50
胶囊粒重 100.00
注：*在加工过程中被除去。
制备工艺：
(1)高剪切湿法制粒
将盐酸尼洛替尼、交联聚维酮、乳糖置湿法混合制粒机内，设定搅拌速度150rpm和切刀速度1500rpm，进行预混合5min，预混结束后设定搅拌速度150rpm和切刀速度1500rp，在搅拌状态下加入16％(w/w)纯化水，制粒时间5min。制粒结束后，进行湿整粒。
(2)干燥-1
采用流化床对上述颗粒进行干燥，控制进风温度40-70℃，颗粒水分≤3.0％。
(3)干整粒
采用下驱式整粒机，安装1.0mm筛网，设定整粒速度1000rpm，进行干整粒。
(4)流化床制粒：将处方量的聚维酮加入纯化水中，配制成12％(w/w)的聚维酮溶液，备用。将干整粒后的物料加入流化床中，控制进风温度40-70℃，雾化压力0.5-1.5bar，喷液速度5-50g/min，开始制粒，制粒过程中控制物料温度18-36℃。
(5)干燥-2
制粒结束后继续在流化床中进行干燥，控制进风温度40-70℃，颗粒水分≤2.0％。
(6)过筛：采用无尘过筛系统，20目筛网，进行整粒。
(7)非润滑混合
将干整粒后的颗粒加入料斗混合机中，再加入处方量胶态二氧化硅，设定混合机转速15rpm、时间10min，进行混合。
(8)总混
向上述料斗混合机中加入硬脂酸镁，设定转速15rpm、时间5min，进行混合。
(9)胶囊填充：设定填充速度速度0.3-1.2万粒/小时，控制装量差异±6％。
实施例4高剪切湿法制粒联合流化床制粒制备含有盐酸尼洛替尼的胶囊
组分 含量(％)
盐酸尼洛替尼 56.84
乳糖 22.16
交联聚维酮 3.00
纯化水* -
聚维酮K30 16.00
纯化水* -
胶态二氧化硅 0.50
硬脂酸镁 1.50
胶囊粒重 100.00
注：*在加工过程中被除去。
制备工艺：
(1)高剪切湿法制粒
将盐酸尼洛替尼、交联聚维酮、乳糖置湿法混合制粒机内，设定搅拌速度150rpm和切刀速度1500rpm，进行预混合5min，预混结束后设定搅拌速度150rpm和切刀速度1500rp，在搅拌状态下加入18％(w/w)纯化水，制粒时间5min。制粒结束后，进行湿整粒。
(2)干燥-1
采用流化床对上述颗粒进行干燥，控制进风温度40-70℃，颗粒水分≤3.0％。
(3)干整粒
采用下驱式整粒机，安装1.0mm筛网，设定整粒速度1000rpm，进行干整粒。
(4)流化床制粒
将处方量的聚维酮加入纯化水中，配制成10％(w/w)的聚维酮溶液，备用。将干整粒后的物料加入流化床中，控制进风温度40-70℃，雾化压力0.5-1.5bar，喷液速度5-50g/min，开始制粒，制粒过程中控制物料温度18-36℃。
(5)干燥-2
制粒结束后继续在流化床中进行干燥，控制进风温度40-70℃，颗粒水分≤2.0％。
(6)过筛：采用无尘过筛系统，20目筛网，进行整粒。
(7)非润滑混合
将干整粒后的颗粒加入料斗混合机中，再加入处方量胶态二氧化硅，设定混合机转速15rpm、时间10min，进行混合。
(8)总混
向上述料斗混合机中加入硬脂酸镁，设定转速15rpm、时间5min，进行混合。
(9)胶囊填充：设定填充速度速度0.3-1.2万粒/小时，控制装量差异±6％。
对比例1高剪切湿法制粒制备含有盐酸尼洛替尼的胶囊
Figure BDA0003002730580000111
Figure BDA0003002730580000121
注：*在加工过程中被除去。
(1)湿法制粒：
制粒：将盐酸尼洛替尼、交联聚维酮、聚维酮、乳糖置湿法混合制粒机内，设定搅拌速度150rpm和切刀速度1500rpm，进行预混合5min，预混结束后设定搅拌速度150rpm和切刀速度1500rpm，在搅拌状态下加入16％(w/w)纯化水，制粒时间5min，制粒结束后，进行湿整粒。
(2)干燥
采用流化床对上述颗粒进行干燥，进风温度40-80℃，控制颗粒水分在2.0％以下。
(3)干整粒
采用下驱式整粒机，安装1.2mm筛网，设定整粒速度1000rpm，进行干整粒。
(4)非润滑混合
将干整粒后的颗粒加入料斗混合机中，再加入处方量胶态二氧化硅，设定混合机转速15rpm、时间10min，进行混合。
(5)总混
向上述料斗混合机中加入硬脂酸镁，设定转速15rpm、时间5min，进行混合。
(6)胶囊填充：设定填充速度速度0.3-1.2万粒/小时，控制装量差异±6％。
对比例2高剪切湿法制粒制备含有盐酸尼洛替尼的胶囊
Figure BDA0003002730580000122
Figure BDA0003002730580000131
注：*在加工过程中被除去。
(1)湿法制粒：
制粒：将盐酸尼洛替尼、交联聚维酮、乳糖置湿法混合制粒机内，设定搅拌速度150rpm和切刀速度1500rpm，进行预混合5min，预混结束后设定搅拌速度150rpm和切刀速度1500rpm，在搅拌状态下加入12％(w/w)纯化水，制粒时间5min，制粒结束后，进行湿整粒。
(2)干燥
采用流化床对上述颗粒进行干燥，进风温度40-80℃，控制颗粒水分在2.0％以下。
(3)干整粒
采用下驱式整粒机，安装1.2mm筛网，设定整粒速度1000rpm，进行干整粒。
(4)非润滑混合
将干整粒后的颗粒加入料斗混合机中，再加入处方量胶态二氧化硅，设定混合机转速15rpm、时间10min，进行混合。
(5)总混
向上述料斗混合机中加入硬脂酸镁，设定转速15rpm、时间5min，进行混合。
(6)胶囊填充：设定填充速度速度0.3-1.2万粒/小时，控制装量差异±6％。
实验例
(1)粉体学性质
考察实施例1和对比例1粉体学性质，结果如下表1所示：
表1实施例1和对比例1中颗粒的休止角、松密度、振实密度和卡尔指数
批号 休止角/° 松密度/g/ml 振实密度/g/ml 卡尔指数/％
实施例1 43.6 0.42 0.51 17.65
对比例1 42.8 0.60 0.69 13.04
卡尔指数反映粉末的可压性和填充性能，休止角反应粉末的流动性。卡尔指数大的粉末可压性好，但流动性差；卡尔指数小的粉末填充性和流动性好，但可压性差。休止角越小流动性越好。一般情况下，当休止角小于45°，卡氏指数介于15％～30％时，粉体的流动性和可压性均能达胶囊灌装的要求。
(2)稳定性
将实施例1制备的样品用口服固体药用高密度聚乙烯瓶包装，置于温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，各项质量指标与0天比较，均无明显变化，均符合标准规定，相关数据参见如下表2。
表2实施例1所得样品加速考察质量情况表
Figure BDA0003002730580000141
(3)加速考察溶出度测定
照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第一法)测定。
溶出条件：以0.1mol/L盐酸溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，30min取样。
供试品溶液：取上述溶液适量，滤过，取续滤液。
对照品溶液：取尼洛替尼对照品适量，精密称定，加适量乙醇溶解再用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含尼洛替尼0.2mg的溶液。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(YMC-pack ODS-AQ 4.6mm×150mm，5μm或性能相当色谱柱)；以0.15mol/L甲酸铵缓冲液-无水乙醇(43:57)为流动相；流速为每分钟1.0ml；检测波长为260nm；柱温为40℃；进样体积为10μl。
系统适用性要求：理论板数按尼洛替尼计算应不低于2000。
测定法：精密量取供试品溶液及对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每粒的溶出量。相关数据参见如下表3。
本发明所述市售品，购买自Novartis Pharma Schweiz AG公司的商品名称为达希纳的尼洛替尼胶囊。
表3实施例和对比例中自制品与市售品加速考察溶出度对比
Figure BDA0003002730580000151

Claims (10)

1.一种含有盐酸尼洛替尼的药物组合物，包含如下各组分及百分含量：
Figure FDA0003002730570000011
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，
所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇之一或其任意组合，
所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙基纤维素之一或其任意组合，
所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲纤维素钠之一或其任意组合，
所述助流剂选自胶态二氧化硅，
所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠之一或其任意组合。
3.一种含有盐酸尼洛替尼的药物组合物，包含如下各组分及百分含量：
Figure FDA0003002730570000012
4.一种含有盐酸尼洛替尼的药物组合物的制备方法，包含如下步骤：
(1)采用高剪切湿法制粒方法将盐酸尼洛替尼与填充剂、崩解剂混合均匀后与水进行初步制粒；
(2)干燥步骤(1)所得颗粒，并进行干整粒；
(3)将步骤(2)所得颗粒用含有粘合剂的水溶液进行流化床颗粒包衣，并干燥；
(4)将步骤(3)所得颗粒与助流剂、润滑剂混合均匀后胶囊灌装，制备得到含有所述药物组合物的胶囊剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物的制备方法，所述步骤(4)包含如下步骤：
a、将步骤(3)所得颗粒与助流剂混合均匀；
b、将步骤a所得颗粒与润滑剂混合均匀后胶囊灌装，制备得到含有所述药物组合物的胶囊剂。
6.一种含有盐酸尼洛替尼的药物组合物的制备方法，包含如下步骤：
(1)高剪切湿法制粒
a、在混合机中预混合盐酸尼洛替尼与填充剂、崩解剂，获得预混合物，
b、将步骤a所得预混合物与水进行高剪切湿法制粒；
(2)干燥
在流化床或烘箱中干燥步骤(1)所得颗粒；
(3)流化床制粒
a、将粘合剂溶解在水中制备成含有粘合剂的水溶液，
b、将步骤(2)所得颗粒用所述含有粘合剂的水溶液进行流化床制粒，并干燥；
(4)胶囊灌装
将步骤(3)所得颗粒与助流剂、润滑剂混合均匀后胶囊灌装，制备得到含有所述药物组合物的胶囊剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)具体包含如下步骤：
a、将步骤(3)所得颗粒与助流剂混合均匀，
b、将步骤a所得颗粒与润滑剂混合均匀后胶囊灌装，制备得到含有所述药物组合物的胶囊剂。
8.根据权利要求4-7中任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述粘合剂的用量在药物组合物中的重量百分比为4％～16％，优选8％～12％；
优选地，步骤(3)中所述含有粘合剂的水溶液中粘合剂的浓度为8％～12％；
优选地，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲纤维素钠之一或其任意组合。
9.权利要求4-7中任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中水的用量为步骤(1)中干物料总重量的12％～18％，优选14％～16％。
10.权利要求4-7中任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇之一或其任意组合。
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CN101516344A (zh) * 2006-09-27 2009-08-26 诺瓦提斯公司 包含尼罗替尼或其盐的药物组合物
WO2012164578A1 (en) * 2011-06-02 2012-12-06 Hetero Research Foundation Compositions and methods for preparing immediate release formulations of nilotinib

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