CN108610309A - 一种哌啶衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种哌啶衍生物4‑((2‑(氨基甲基)‑4‑三氟甲基苯氧基)甲基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的制备方法，以5‑三氟甲基‑2‑羟基苯甲醛为起始原料，经过肟化、消除、醚化、催化加氢反应得到目标产物，该化合物是重要的医药中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种哌啶衍生物4-((2-(氨基甲基)-4-氯苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法。
技术背景
化合物4-((2-(氨基甲基)-4-三氟甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，结构式为：
本化合物4-((2-(氨基甲基)-4-三氟甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前4-((2-(氨基甲基)-4-三氟甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种哌啶衍生物4-((2-(氨基甲基)-4-三氟甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法，以5-三氟甲基-2-羟基苯甲醛为起始原料，经过肟化、消除、醚化、催化加氢反应得到目标产物5，合成步骤如下：
(1)以5-三氟甲基-2-羟基苯甲醛为起始原料，经过肟化反应得到2；
(2)把2进行消除反应，得到3；
(3)把3进行醚化反应得到4；
(4)把4进行催化加氢反应得到5；
在一优选的实施方式中，所述的肟化反应制备化合物2所用的试剂选自盐酸羟胺；所述的消除反应制备化合物3所用的试剂选自乙酸酐；所述的醚化反应制备化合物4所用的试剂选自4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；所述的催化加氢反应制备化合物5所用的催化剂选自钯碳。
在一优选的实施方式中，所述的肟化反应制备化合物2所用的溶剂选自乙醇；所述的消除反应制备化合物3所用的溶剂选自醋酸酐；所述的醚化反应制备化合物4所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的催化加氢反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇。
在一优选的实施方式中，所述的肟化反应制备化合物2所用的反应温度是室温；所述的消除反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的醚化反应制备化合物4所用的温度是室温；所述的催化加氢反应制备化合物5所用的温度是室温。
本发明涉及一种哌啶衍生物4-((2-(氨基甲基)-4-氯苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)5-三氟甲基-2-羟基苯甲醛肟的合成
把30g 5-三氟甲基-2-羟基苯甲醛加入到270ml乙醇中，滴加入17g盐酸羟胺,室温搅拌过夜,冷却，加入水和乙酸乙酯,萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到23g 5-三氟甲基-2-羟基苯甲醛肟。
(2)5-三氟甲基-2-羟基苄腈的合成
把23g 5-三氟甲基-2-羟基苯甲醛肟加入到190ml醋酸酐中，加热回流搅拌2小时，浓缩，把剩余物倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，过柱分离得到16g 5-三氟甲基-2-羟基苄腈。
(3)4-((4-三氟甲基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
把15g 5-三氟甲基-2-羟基苄腈加入到180ml四氢呋喃中,再依次加入19g 4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯,42g三苯基膦，35g偶氮二甲酸二异丙酯，室温搅拌24小时，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得17g 4-((4-三氟甲基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
(4)4-((2-(氨基甲基)-4-三氟甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
把17g 5-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-甲基嘧啶加入到170ml甲醇中，加入1g 10％钯碳，通氢气，室温搅拌24小时，过滤，收集滤液，浓缩，得到7g 4-((2-(氨基甲基)-4-三氟甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
Claims (6)
1.一种哌啶衍生物4-((2-(氨基甲基)-4-三氟甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法，以5-三氟甲基-2-羟基苯甲醛为起始原料，经过肟化、消除、醚化、催化加氢反应得到目标产物5，合成路线如下，
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的4步反应是，
(1)以5-三氟甲基-2-羟基苯甲醛为起始原料，经过肟化反应得到2；
(2)把2进行消除反应，得到3；
(3)把3进行醚化反应得到4；
(4)把4进行催化加氢反应得到5；
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的肟化反应制备化合物2所用的试剂选自盐酸羟胺；所述的消除反应制备化合物3所用的试剂选自乙酸酐、三氯氧磷中的一种或两种的混合物；所述的醚化反应制备化合物4所用的试剂选自4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；所述的催化加氢反应制备化合物5所用的催化剂选自钯碳、氢氧化钯、雷尼镍中的一种或几种的混合物中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的肟化反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三乙胺、吡啶、乙腈、醋酸中的一种或几种的混合物；所述的消除反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、醋酸酐、三氯氧磷、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、水中的一种或几种的混合物；所述的醚化反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、三氯氧磷中的一种或几种的混合物；所述的催化加氢反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醋酸、水中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于,所述的肟化反应制备化合物2所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的消除反应制备化合物3所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的醚化反应制备化合物4所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的催化加氢反应制备化合物5所用的温度是0℃～溶剂的回流温度。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于,所述的肟化反应制备化合物2所用的反应温度是室温；所述的消除反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的醚化反应制备化合物4所用的温度是室温；所述的催化加氢反应制备化合物5所用的温度是室温。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20181002 |