CN106986791A - 一种治疗肿瘤的药物化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗肿瘤的药物化合物及其制备方法和应用。化合物是结构式为Ⅰ的对二氯乙酸苯乙双胍；对二氯乙酸苯乙双胍的分子式为C14H19Cl4N5O4，分子量是 463.14；或其可药用盐。
Description
技术领域
本发明涉及新的对二氯乙酸苯乙双胍及其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在治疗肿瘤中的应用。
背景技术
化疗和分子靶向治疗是目前内科治疗恶性肿瘤的2类方案，化疗药物在杀灭肿瘤细胞同时，也会对病人各个组织和器官产生比较严重的毒副反应，相对而言，分子靶向药物在杀灭肿瘤细胞同时，对病人各个组织和器官的伤害要小许多，但是分子靶向治疗能够起效的靶肿瘤细胞，必须有特定的位点，而且研制新型分子靶向药物费用动则以十亿美元计，随之而来的是治疗费用的大幅度攀升，对于一些缺乏靶点(或目前还未发现靶点)的肿瘤细胞则毫无疗效。因此，开发“老药”达到“新用”是当前提高肿瘤疗效的捷径。
临床流行病学研究发现某些经典的老药，如治疗2型糖尿病的二甲双胍具有延长某些类型肿瘤病人生存期的作用，研究表明，二甲双胍能在体外抑制前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌和卵巢癌细胞的生长。二氯乙酸能促进细胞有氧代谢，改善肿瘤的糖酵解，同时研究也发现具有抑制肿瘤细胞生长、促进凋亡的作用。最近的基础研究发现，苯乙双胍抗肿瘤的效果较二甲双胍更强，由于苯乙双胍极易导致患者出现乳酸酸中毒(既往研究显示发生率大于1/500),苯乙双胍已被一些国家禁用，而二氯乙酸是治疗乳酸中毒的首选药物，同时，二氯乙酸也具有抑制肿瘤细胞生长的作用，我们设想，将苯乙双胍与二氯乙酸有机合成为新型化合物结晶二氯乙酸苯乙双胍，该结晶理论上能互相协同苯乙双胍和二氯乙酸抑制肿瘤细胞生长，而且克服了苯乙双胍所致的高乳酸血症。我们设计的新型化合物结晶是一种全新的化合物，理论上具有治疗所有恶性实体肿瘤及非实体肿瘤的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的具有药用价值的新的化合物——对二氯乙酸苯乙双胍及其制备方法，以便为人类治疗肿瘤提供更多的药物选择途径。
具体地说，本发明提供了下面式(Ⅰ)所示的化合物，两种合成本发明化合物的方法，以及上述化合物和组合物在制备治疗肿瘤的药物方面的用途。
本发明新的对二氯乙酸苯乙双胍由式(Ⅰ)表示：
(Ⅰ)
对二氯乙酸苯乙双胍的分子式为C14H19Cl4N5O4，分子量为463.14。
对于第一种制备方法，本发明的技术方案是，包括以下步骤：
将盐酸苯乙双胍与二氯乙酸钠通过两者间的阴离子交换，通过溶剂筛选析出氯化钠(采用甲醇和异丙醇分离提纯)，再进行重结晶，实现对二氯乙酸苯乙双胍的合成。
对于第二种制备方法，本发明的技术方案是，包括以下步骤：
将盐酸苯乙双胍与氢氧化钠中和，先得到苯乙双胍，再与二氯乙酸反应合成二氯乙酸苯乙双胍，采用异丙醇除去氯化钠，即通过盐析得到高纯度的对二氯乙酸苯乙双胍。
发明人发现本发明化合物对肿瘤具有良好的治疗作用。
本发明的化合物和药物组合物可用于制备治疗肿瘤的药物。
本发明的有益效果是：
本发明无类似的药物，本发明的药物具有：苯乙双胍与二氯乙酸化合后，①一个分子中2个二氯乙酸可对抗苯乙双胍导致的高乳酸血症；②苯乙双胍可作为二氯乙酸的载体，增加二氯乙酸的生物利用率，减少2药联合使用时二氯乙酸的剂量，③同样剂量的该化合物作用大于同样剂量的2药联合作用，方便病人服用，一粒药丸等于二粒不同的药丸，④具有高效的广谱抗肿瘤作用及克服苯乙双胍副作用(酮症酸中毒的作用)，因此本发明是一类高效低毒副作用的抗肿瘤药物。
具体实施方式
一、二氯乙酸苯乙双胍的合成
1、由盐酸苯乙双胍与二氯乙酸钠通过阴离子交换反应制备：
由于盐酸苯乙双胍与二氯乙酸钠均为易得的商品化试剂，拟通过两者间的阴离子交换，通过甲醇选析出氯化钠，再通过异丙醇提纯，以实现对二氯乙酸苯乙双胍盐的合成。该方法避免了传统阴离子交换途径中银盐的加入，排除了后续生物体模型试验中重金属盐的毒性干扰。
2、由苯乙双胍与二氯乙酸通过成盐析方法制备：
考虑到市售苯乙双胍量少且价格昂贵，拟通过便宜易得的盐酸苯乙双胍与氢氧化钠中和，先得到苯乙双胍，再与二氯乙酸反应合成对二氯乙酸苯乙双胍，然后对多种有机溶剂进行考察，通过盐析得到高纯度的二氯乙酸苯乙双胍盐。
其中的溶剂为异丙醇。
二、药物实验与结果
当量数1:2的苯乙双胍与二氯乙酸反应, 得到的二氯乙酸苯乙双胍盐如式(Ⅰ)所示：
(Ⅰ)
理论上，按上述当量合成的二氯乙酸苯乙双胍应该具有更好减轻苯乙双胍的毒副作用的疗效。
经我们的试验显示：二氯乙酸苯乙双胍加入正常生长的膀胱癌HT1197培养液中，当二氯乙酸苯乙双胍为50 μM，72小时后检查细胞活性，HT1197细胞活性明显低于浓度50 μM苯乙双胍和2.5 mM二氯乙酸分别抑制的效果，也低于50 μM苯乙双胍联合2.5 mM二氯乙酸的效果，经统计学分析，均有显著性差异。
上述试验的结论是：二氯乙酸苯乙双胍加入膀胱癌HT1197培养液72小时后，可显著抑制该肿瘤细胞生长，细胞活性明显低于苯乙双胍与二氯乙酸二者分别给药或联合给药。
以上所述的本发明实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何在本发明的精神和原则之内所作的修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的权利要求保护范围之内。
Claims (5)
1.一种化合物，所述化合物是结构式为Ⅰ的对二氯乙酸苯乙双胍；所述对二氯乙酸苯乙双胍的分子式为C14H19Cl4N5O4，分子量是 463.14；
(Ⅰ)
或其可药用盐。
2.如权利要求1所述化合物的制备方法，包括以下步骤：
将盐酸苯乙双胍与二氯乙酸钠通过两者间的阴离子交换，通过溶剂筛选析出氯化钠，再进行重结晶，实现对二氯乙酸苯乙双胍的合成。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇和异丙醇。
4.如权利要求1所述化合物的制备方法，包括以下步骤：
将盐酸苯乙双胍与氢氧化钠通过两者间的酸碱反应，生成苯乙双胍，再与二氯乙酸反应，实现对二氯乙酸苯乙双胍的合成。
5.如权利要求1所述的化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
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