CN105683188B - 作为fgfr4抑制剂的稠环二环吡啶基衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(I)化合物或其可药用盐；制造所述化合物的方法及其治疗用途。本发明进一步提供药理学活性剂的组合以及包含所述化合物的药物组合物。
Description
发明领域
本发明提供二环吡啶基衍生物化合物、其用于抑制FGFR4的用途及使用所述化合物治疗疾病的方法。
发明背景
正常生长以及组织修复及重塑需要激活生长因子及其受体的特异性且精密的控制。成纤维细胞生长因子(FGF)构成超过二十个结构上相关的多肽的家族，所述多肽在多种多样的组织中发育地调控及表现。FGF刺激增殖、细胞迁移及分化，且在骨胳与肢体发育、伤口愈合、组织修复、血细胞生成、血管生成及肿瘤形成中起主要作用(在Ornitz,NovartisFound Symp 232:63-76；论述76-80,272-82(2001)中综述)。
FGF的生物作用由属于蛋白质激酶的受体蛋白质酪氨酸激酶(RPTK)家族的特异性细胞表面受体介导。此类蛋白质由细胞外配体结合结构域、单一跨膜域以及在FGF的结合时进行磷酸化的细胞内酪氨酸激酶域组成。迄今为止已鉴别四个FGFR：FGFR1(也称为Flg，fms样基因，flt-2，bFGFR，N-bFGFR或Cek1)、FGFR2(也称为Bek-细菌表达激酶-(BacterialExpressed Kinase-)，KGFR，Ksam，Ksaml和Cek3)、FGFR3(也称为Cek2)和FGFR4。所有成熟的FGFR共享由氨基末端信号肽、三个细胞外免疫球蛋白样结构域(Ig域I、Ig域II、Ig域lII)以及Ig域之间的酸性区域(“酸性框”域)、跨膜域以及细胞内激酶域组成的共同结构(Ullrich及Schlessinger,Cell 61:203,1990；Johnson和Williams(1992)Adv.Cancer Res.60:1-41)。不同的FGFR亚型对于不同FGF配体具有不同的结合亲和力。
FGFR中的改变已与多种人类癌症相关联，包括骨髓瘤、乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、胰腺癌及肝细胞癌。最近，据报导FGFR4可尤其在肝癌中起重要作用(PLoS One,2012，第7卷,36713)。其他研究也已将FGFR4或其配体FGF19牵涉在其他癌症类型(包括乳腺癌、神经胶母细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、胃癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌)中(Int.J.Cancer 1993；54:378-382；Oncogene 2010；29:1543-1552；Cancer Res 2010；70:802-812；Cancer Res2011；71:4550-4561；Clin Cancer Res 2004；10:6169-6178；Cancer Res 2013；73:2551-2562；Clin Cancer Res 2012；18:3780-3790；J.Clin.Invest.2009；119:3395-3407；AnnSurg Oncol 2010；17:3354-61；Cancer 2011；117:5304-13；Clin Cancer Res 2013；19:809-820；PNAS 2013；110:12426-12431；Oncogene 2008；27:85-97)。
涉及FGFR4阻断抗体的疗法已描述于例如WO2009/009173、WO2007/136893、WO2012/138975、WO2010/026291、WO2008/052798及WO2010/004204中。WO2014/144737和WO2014/011900也描述了低分子量FGFR4抑制剂。
发明简述
持续需要研发作为良好药物候选物的新型FGFR4抑制剂。此类候选物将找到特别是在癌症的治疗中、尤其在肝癌的治疗中的应用。
本发明提供化合物、其可药用盐、其药物组合物及其组合，所述化合物为FGFR4抑制剂。本发明进一步提供治疗、预防或改善癌症的方法，其包含向有需要的个体施用有效量的FGFR4抑制剂。
本文描述本发明的各种实施方案。
在某些方面，本文提供式(I)化合物或其可药用盐：
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含治疗有效量的根据式(I)的定义的化合物或其可药用盐或其亚式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ic)、(Id)以及一种或多种可药用的载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其仅仅包含治疗有效量的根据式(I)的定义的化合物或其可药用盐或其亚式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ic)、(Id)。
在另一实施方案中，本发明提供组合，尤其是药物组合，其包含治疗有效量的根据式(I)的定义的化合物或其可药用盐或其亚式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ic)、(Id)及一种或多种治疗活性剂。
在另一实施方案中，本发明涉及抑制个体中的FGFR4受体活性的方法，其中该方法包含向个体施用治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物或其亚式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ic)、(Id)或其可药用盐。
在又一实施方案中，本发明涉及治疗选自癌症(例如肝癌、乳腺癌、神经胶母细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、胃癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌)的病症或疾病的方法，其包含向个体施用治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物或其亚式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ic)、(Id)或其可药用盐。
发明详述
第一方面，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐
其中
V是选自CH2、O、CH(OH)；
W是选自CH2、CH2CH2、键；
X为C(RX)或N；
Y为C(RY)或N；
Z为CH或N；
其中当X为N时，Y和Z不为N；
其中当Y为N时，X和Z不为N；
其中当Z为N时，X和Y不为N；
RX是选自氢、卤素、卤代C1-C3烷基、氰基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基；
RY是选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C3烷氧基、NRY1RY2、氰基、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-卤代C1-C3烷氧基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷氧基、O-(CH2)0-1-RY3、CRY6RY7、S-C1-C3烷基、任选被羟基取代的卤代C1-C3烷氧基；
或
RX和RY以及其所连接的环一起形成任选进一步包含一个或两个选自N、O或S的杂原子的二环芳稥环系，该环系任选被C1-C3烷基取代；
RY1为氢和
RY2选自C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、任选被羟基取代的卤代C1-C6烷基；C1-C4烷氧基C1-C6烷基；卤代C1-C3烷氧基C1-C6烷基；(CH2)0-1-RY4；被羟基取代的二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷基；被羟基C1-C3烷基取代的二环C5-C8烷基；被S(O)2-CH(CH3)2取代的苯基；C2-C3烷基磺酸；
或
RY1和RY2以及其所连接的N原子一起形成可含有O原子的饱和或不饱和非芳族6元杂环，该环可被RY5取代一次或两次；
RY3是选自奎宁环基、包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环、或5元或6元芳族杂环，所述饱和杂环或芳族杂环任选被C1-C3烷基和/或氧代取代；
RY4为包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环，该环任选被C1-C3烷基取代；
RY5独立地选自C1-C3烷基、羟基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基，
或
连接在同一碳原子处的两个RY5以及其所连接的碳原子一起形成包含至少一个选自N、O或S的杂原子的5元饱和杂环，该环被C1-C3烷基取代一次或一次以上；
RY6和RY7以及其所连接的碳原子一起形成包含一个选自N、O或S的杂原子的6元饱和或不饱和非芳族杂环；
R1是选自氢；卤素；C1-C3烷基；卤代C1-C3烷基；羟基C1-C3烷基；C3-C6环烷基；CH2NR2R3；CH(CH3)NR2R3；C1-C3烷氧基C1-C3烷基；CH2CO2H；C(O)H；C1-C3烷氧基；包含至少一个选自N、O或S的杂原子的5元或6元饱和杂环或芳族杂环，所述环任选被独立地选自C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、氧杂环丁烷基或氧代的基团取代一次或一次以上；
R2是选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基；
R3是选自C1-C3烷基、C(O)C1-C3烷基、C(O)-CH2-OH、C(O)-CH2-O-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、S(O)2CH3；
或
R2和R3以及其所连接的N原子一起形成任选包含一个额外的选自N、N-氧化物、O或S的杂原子的饱和5元或6元环，该环可被R4取代一次或一次以上；
R4独立地选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基、C(O)CH3、羟基；
或
连接在同一碳原子处的两个R4以及其所连接的碳原子一起形成包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4元、5元或6元非芳族杂环；
或
连接在同一环原子处的两个R4形成氧代基团；
R5选自氢或C1-C3烷基。
在第二方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，
其中
V是选自CH2、O、CH(OH)；
W是选自CH2、CH2CH2；
X是C(RX)或N；
Y是C(RY)或N；
Z是CH或N；
其中当X是N时，Y和Z不是N；
其中当Y是N时，X和Z不是N；
其中当Z是N时，X和Y不是N；
RX是选自氢、卤素、卤代C1-C3烷基、氰基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基；
RY是选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C3烷氧基、NRY1RY2、氰基、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-卤代C1-C3烷氧基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷氧基、O-(CH2)0-1-RY3、CRY6RY7、任选被羟基取代的卤代C1-C3烷氧基；
或
RX和RY与其所连接的环一起形成二环芳香环系，其任选地进一步包含一个或两个选自N、O或S的杂原子，该环系任选地被C1-C3烷基取代；
RY1是氢且
RY2是选自C1-C6烷基；羟基C1-C6烷基；任选被羟基取代的卤代C1-C6烷基；C1-C3烷氧基C1-C6烷基；(CH2)0-1-RY4；被羟基取代的二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷基；被羟基C1-C3烷基取代的二环[2.2.1]庚烷基；被S(O)2-CH(CH3)2取代的苯基；
或
RY1和RY2与其所连接的N原子一起形成饱和或不饱和的非芳族6元杂环，其可以包含O原子，该环可以被RY5取代一次或两次；
RY3是选自奎宁环基、4-、5-或6-元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环任选地被C1-C3烷基取代；
RY4是4-、5-或6-元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环任选地被C1-C3烷基取代；
RY5独立地选自C1-C3烷基、羟基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基，
或
两个连接在相同碳原子上的RY5与其所连接的碳原子一起形成5元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环任选地被C1-C3烷基取代；
RY6和RY7与其所连接的碳原子一起形成6元饱和或不饱和非芳族杂环，其包含一个选自N、O或S的杂原子；
R1是选自氢、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、CH2CO2H、C(O)H；
R2是选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基；
R3是选自C1-C3烷基、C(O)C1-C3烷基、C(O)-CH2-OH、C(O)-CH2-O-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、S(O)2CH3；
或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成饱和5或6元环，其任选地包含一个另外的选自N、O或S的杂原子，该环可以被R4取代一次或多次；
R4独立地选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基、C(O)CH3、羟基；
或
两个连接在相同碳原子上的R4与其所连接的碳原子一起形成4、5或6元非芳族杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子；
或
两个连接在相同碳原子上的R4形成氧代基团；
R5是选自氢或C1-C3烷基。
除非另外规定，否则术语“本发明的化合物”是指式(I)、(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ic)、(Id)的化合物和其盐以及所有立体异构体(包括非对映异构体及对映异构体)、旋转异构体、互变异构体、异构体的内部加成产物以及同位素标记化合物(包括氘取代物)以及固有形成的部分。
具体而言，式(I)、(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ic)、(Id)的化合物能够容易地形成如下文所描绘的互变异构体和异构体的内部加成产物。
举例而言，其中R1为羟甲基、CH2CO2H、4-哌啶基的本发明化合物(例如化合物(I-1)、(I-2)及(I-5))可以是如所下文描绘的形式(化合物(I-1a)、(I-2a)及(I-5a))。
因此，其中V、W、X、Y及Z如本文所定义的化合物(I-1)、(I-2)、(I-5)及其异构体(I-1a)、(I-2a)、(1-5a)也形成本发明的部分。
互变异构体或异构体的内部加成产物的存在可由本领域技术人员使用诸如NMR的工具来鉴别。
如本文所用，术语“C1-C6烷基”是指单独由碳和氢原子组成、不含有不饱和键、具有一个至六个碳原子且通过单键连接至分子的其余部分的直链或支链烃链基团。相应地理解术语“C1-C4烷基”。相应地理解术语“C1-C3烷基”。
C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基及1,1-二甲基乙基(叔丁基)。
如本文所用，术语“羟基C1-C6烷基”是指式-Ra-OH的基团，其中Ra为如上文所定义的C1-6烷基。羟基C1-C6烷基的实例包括但不限于羟基-甲基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、3-羟基-丙基及5-羟基-戊基。
如本文所用，术语“C3-C6环烷基”是指3-6个碳原子的饱和单环烃基。C3-C6环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基及环己基。
如本文所用，术语“C1-C6烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra为如上文所一般定义的C1-C6烷基。相应地理解术语“C1-C3烷氧基”。C1-C6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基及己氧基。
如本文所用，术语“C1-C4烷氧基C1-C6烷基”是指式-Rb-O-Ra的基团，其中Ra为C1-C4烷基，且Rb为如上文所定义的C1-C6烷基。相应地理解术语“C1-C3烷氧基C1-C6烷基”。氧原子可连接至任一烷基中的任何碳原子。C1-C4烷氧基C1-C6烷基的实例包括但不限于甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、乙氧基-乙基、1-乙氧基-丙基及2-甲氧基-丁基。
“卤素”或“卤代”是指溴、氯、氟或碘。
如本文所用，术语“卤代C1-C6烷基”是指由如上文所定义的一个或多个卤素取代的如上文所定义的C1-C6烷基。卤代C1-C6烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基及1-溴甲基-2-溴乙基。
如本文所用，术语“卤代C1-C3烷氧基”是指由一个或多个如上文所定义的卤素取代的如上文所定义的C1-C3烷氧基。卤代C1-C3烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基。
如本文所用，术语“羟基C1-C3烷氧基”是指如上文所定义的C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷氧基的氢原子中的一个由OH置换。羟基C1-C3烷氧基的实例包括但不限于羟基甲氧基、羟基乙氧基。
如本文所用，术语“C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基”是指如上文所定义的C1-3烷氧基，其中C1-3烷氧基的氢原子中的一个由-O-C1-C3烷基置换。C1-3烷氧基C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基。
如本文所用，术语“C1-C3烷氧基-卤代C1-C3烷氧基”是指如上文所定义的卤代C1-C3烷氧基，其中卤代C1-C3烷氧基的氢原子中的一个由-O-C1-C3烷基置换。C1-C3烷氧基-卤代C1-C3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基三氟丙氧基。
如本文所用，术语“二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷基”是指式-Ra1-N(Ra2)-Ra2的基团，其中Ra1为如上文所定义的C1-C6烷基，且各Ra2为如上文所定义的C1-C3烷基，其可相同或不同。氮原子可连接至任何烷基中的任何碳原子。如本文所描述，“二C1-C3烷胺基C1-C6烷基”可被羟基取代。
如本文所用，术语“二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷氧基”是指式-Ra1-N(Ra2)-Ra2的基团，其中Ra1为如上文所定义的C1-C6烷氧基，且各Ra2为如上文所定义的C1-C3烷基，其可相同或不同。
如本文所用，术语“包含一个选自N、O或S的杂原子的6元饱和杂环”包括哌啶基、四氢吡喃基及四氢噻喃基。
如本文所用，术语“包含一个选自N、O或S的杂原子的6元不饱和非芳族杂环”包括但不限于四氢吡啶基、二氢吡喃基、二氢噻喃基。
如本文所用，术语“包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环”包括例如(但不限于)氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基。
如本文所用，术语“5元饱和杂环”包括例如(但不限于)吡咯烷。
如本文所用，术语“任选包含一个额外的选自N、O或S的杂原子的饱和5元或6元环”包括例如(但不限于)吡咯烷、噁唑烷、哌嗪、吗啉、硫吗啉环，该术语与其中R2与R3以及其所连接的N原子形成该环的实施方案有关。
如本文所用，术语“包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4元、5元或6元非芳族杂环”包括如本文所定义的包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环。其也包括包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4元、5元或6元不饱和杂环。
如本文所用，术语“任选进一步包含一个或两个选自N、O或S的杂原子的二环芳香环系”包括但不限于咪唑并吡啶和异噻唑并吡啶。
如本文所用，术语“二环C5-C8烷基”是指包含5-8个碳原子的二环烃基，包括但不限于二环[2.1.1]己基、二环[1.1.1]戊基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基。
如本文所用，如在RY、RX与RY一起、RY2、RY3、RY4的描述中所使用的术语“任选被取代”包括未被取代或被取代一次或两次。
如本文所用，如在例如RY2、两个RY5的描述中所使用的术语“被取代”包括被取代一次或两次、优选一次。
如本文所用，例如当提及取代基R4时，术语“一次以上”或“多次”包括2、3、4、5或6次。优选其包括2或3次。
如本文所用，术语“FGFR4”是指成纤维细胞生长因子受体4，也称为CD334、JTK2、TKF。
在本发明的一项实施方案中，提供了式(Ia)化合物或其可药用盐，
其中
RX是选自氢、卤素、卤代C1-C3烷基、氰基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基；
RY是选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C3烷氧基、NRY1RY2、氰基、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-卤代C1-C3烷氧基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷氧基、O-(CH2)0-1-RY3、CRY6RY7、S-C1-C3烷基、任选被羟基取代的卤代C1-C6烷氧基；
或
RX和RY与其所连接的环一起形成二环芳香环系，其任选地进一步包含一个或两个选自N、O或S的杂原子，该环系任选地被C1-C3烷基取代；
RY1是氢且
RY2是选自C1-C6烷基；羟基C1-C6烷基；被羟基取代的卤代C1-C6烷氧基；C1-C4烷氧基C1-C6烷基；卤代C1-C3烷氧基C1-C6烷基；(CH2)0-1-RY4；被羟基取代的二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷基；任选被羟基C1-C3烷基取代的二环C5-C8烷基；被S(O)2-CH(CH3)2取代的苯基；C2-C3烷基磺酸；
或
RY1和RY2与其所连接的N原子一起形成饱和或不饱和的非芳族6元杂环，其可以包含一个O原子，该环可以被RY5取代一次或两次；
RY3是选自奎宁环基、4-、5-或6-元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，或5-或6-元芳香杂环，该饱和或芳香杂环任选地被C1-C3烷基和/或氧代取代；
RY4是4-、5-或6-元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环任选地被C1-C3烷基取代；
RY5独立地选自C1-C3烷基、羟基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基，
或
两个连接在相同碳原子上的RY5与其所连接的碳原子一起形成5元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环任选地被C1-C3烷基取代；
RY6和RY7与其所连接的碳原子一起形成6元饱和或不饱和非芳族杂环，其包含一个选自N、O或S的杂原子；
R1是选自氢、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、CH2CO2H、C(O)H；
R2是选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基；
R3是选自C1-C3烷基、C(O)C1-C3烷基、C(O)-CH2-OH、C(O)-CH2-O-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、S(O)2CH3；
或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成饱和5或6元环，其任选地包含一个另外的选自N、N-氧化物、O或S的杂原子，该环可以被R4取代一次或多次；
R4独立地选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基、C(O)CH3、羟基；
或
两个连接在相同碳原子上的R4与其所连接的碳原子一起形成4、5或6元非芳族杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子；
或
两个连接在相同环原子上的R4形成氧代基团。
在本发明的一项实施方案中，提供了式(Ia)化合物或其可药用盐，
其中
RX是选自卤素、卤代C1-C3烷基、氰基；
RY是选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、羟基C1-C3烷氧基、NRY1RY2、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-卤代C1-C3烷氧基、O-(CH2)0-1-RY3；
RY1是氢且RY2是选自C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C3烷氧基C1-C6烷基、(CH2)0-1-RY4、任选被羟基取代的卤代C1-C6烷氧基；
RY3是4-、5-或6-元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环任选地被C1-C3烷基取代；
RY4是4-、5-或6-元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环任选地被C1-C3烷基取代；
R1是选自氢、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3；
R2是C1-C3烷基且R3是选自C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基，或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成饱和5或6元环，其任选地包含一个另外的选自N、O或S的杂原子，该环可以被R4取代一次或多次；
R4独立地选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基，或两个与相同碳原子连接的R4形成氧代基团。
在本发明的一项实施方案中，提供了式(Ia-1)化合物或其可药用盐，
其中
RY是选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C3烷氧基、NRY1RY2、氰基、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-卤代C1-C3烷氧基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷氧基、O-(CH2)0-1-RY3、CRY6RY7、S-C1-C3烷基、任选被羟基取代的卤代C1-C6烷氧基；
RY1是氢且
RY2是选自C1-C6烷基；羟基C1-C6烷基；任选被羟基取代的卤代C1-C6烷氧基；C1-C4烷氧基C1-C6烷基；卤代C1-C3烷氧基C1-C6烷基；(CH2)0-1-RY4；被羟基取代的二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷基；任选被羟基C1-C3烷基取代的二环C5-C8烷基；被S(O)2-CH(CH3)2取代的苯基；C2-C3烷基磺酸；
或
RY1和RY2与其所连接的N原子一起形成饱和或不饱和的非芳族6元杂环，其可以包含一个O原子，该环可以被RY5取代一次或两次；
RY3是选自奎宁环基、4-、5-或6-元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，或5-或6-元芳香杂环，该饱和或芳香杂环任选地被C1-C3烷基和/或氧代取代；
RY4是4-、5-或6-元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环任选地被C1-C3烷基取代；
RY5独立地选自C1-C3烷基、羟基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基，
或
两个连接在相同碳原子上的RY5与其所连接的碳原子一起形成5元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环被C1-C3烷基取代；
RY6和RY7与其所连接的碳原子一起形成6元饱和或不饱和非芳族杂环，其包含一个选自N、O或S的杂原子；
R1是选自氢、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、CH2CO2H、C(O)H；
R2是选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基；
R3是选自C1-C3烷基、C(O)C1-C3烷基、C(O)-CH2-OH、C(O)-CH2-O-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、S(O)2CH3；
或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成饱和5或6元环，其任选地包含一个另外的选自N、N-氧化物、O或S的杂原子，该环可以被R4取代一次或多次；
R4独立地选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基、C(O)CH3,羟基；
或
两个连接在相同碳原子上的R4与其所连接的碳原子一起形成4、5或6元非芳族杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子；
或
两个连接在相同环原子上的R4形成氧代基团。
在本发明的一项实施方案中，提供了式(Ia-1)化合物或其可药用盐，
其中
RY是选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、羟基C1-C3烷氧基、NRY1RY2、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-卤代C1-C3烷氧基、O-(CH2)0-1-RY3；
RY1是氢且RY2是C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、(CH2)0-1-RY4、任选被羟基取代的卤代C1-C6烷氧基；
RY3是4-、5-或6-元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环任选地被C1-C3烷基取代；
RY4是4-、5-或6-元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环任选地被C1-C3烷基取代；
R1是选自氢、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3；
R2是C1-C3烷基且R3是选自C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基，或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成饱和5或6元环，其任选地包含一个另外的选自N、O或S的杂原子，该环可以被R4取代一次或多次；
R4独立地选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基，或两个连接在相同碳原子上的R4形成氧代基团。
在本发明的一项实施方案中，提供了式(Ia-1)化合物或其可药用盐，
其中RY是选自NRY1RY2、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、O-(CH2)0-1-RY3；
RY1是氢且
RY2是选自C1-C6烷基；羟基C1-C6烷基；任选被羟基取代的卤代C1-C6烷氧基；C1-C4烷氧基C1-C6烷基；卤代C1-C3烷氧基C1-C6烷基；(CH2)0-1-RY4；被羟基取代的二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷基；任选被羟基C1-C3烷基取代的二环C5-C8烷基；被S(O)2-CH(CH3)2取代的苯基；C2-C3烷基磺酸；
或
RY1和RY2与其所连接的N原子一起形成饱和或不饱和的非芳族6元杂环，其可以包含一个O原子，该环可以被RY5取代一次或两次；
RY3是选自奎宁环基、4-、5-或6-元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，或5-或6-元芳香杂环，该饱和或芳香杂环任选地被C1-C3烷基和/或氧代取代；
RY4是4-、5-或6-元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环任选地被C1-C3烷基取代；
RY5独立地选自C1-C3烷基、羟基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基，
或
两个连接在相同碳原子上的RY5与其所连接的碳原子一起形成5元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环被C1-C3烷基取代；
RY6和RY7与其所连接的碳原子一起形成6元饱和或不饱和的非芳族杂环，其包含一个选自N、O或S的杂原子；
R1是选自氢、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、CH2CO2H、C(O)H；
R2是选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基；
R3是选自C1-C3烷基、C(O)C1-C3烷基、C(O)-CH2-OH、C(O)-CH2-O-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、S(O)2CH3；
或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成饱和5或6元环，其任选地包含一个另外的选自N、N-氧化物、O或S的杂原子，该环可以被R4取代一次或多次；
R4独立地选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基、C(O)CH3、羟基；
或
两个连接在相同碳原子上的R4与其所连接的碳原子一起形成4、5或6元非芳族杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子；
或
两个连接在相同环原子上的R4形成氧代基团。
在本发明的一项实施方案中，提供了式(Ia-1)化合物或其可药用盐，
其中
RY是选自NRY1RY2、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、O-(CH2)0-1-RY3；
RY3是4-、5-或6-元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环任选地被C1-C3烷基取代；
RY1是氢且RY2是C1-C6烷基、C1-C3烷氧基C1-C6烷基、(CH2)0-1-RY4；
RY4是4-、5-或6-元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环任选地被C1-C3烷基取代；
R1是选自氢、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3；
R2是C1-C3烷基且R3是选自C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基，或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成饱和5或6元环，其任选地包含一个另外的选自N、O或S的杂原子，该环可以被R4取代一次或多次；
R4独立地选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基，或两个连接在相同碳原子上的R4形成氧代基团。
在本发明的一项实施方案中，提供了式(Ia-1)化合物或其可药用盐，
其中RY是选自NRY1RY2、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基；
RY1是氢且
RY2是选自C1-C6烷基；羟基C1-C6烷基；任选被羟基取代的卤代C1-C6烷氧基；C1-C4烷氧基C1-C6烷基；卤代C1-C3烷氧基C1-C6烷基；(CH2)0-1-RY4；被羟基取代的二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷基；任选被羟基C1-C3烷基取代的二环C5-C8烷基；被S(O)2-CH(CH3)2取代的苯基；C2-C3烷基磺酸；
或
RY1和RY2与其所连接的N原子一起形成饱和或不饱和的非芳族6元杂环，其可以包含一个O原子，该环可以被RY5取代一次或两次；
RY4是4-、5-或6-元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环任选地被C1-C3烷基取代；
RY5独立地选自C1-C3烷基、羟基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基，
或
两个连接在相同碳原子上的RY5与其所连接的碳原子一起形成5元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环被C1-C3烷基取代；
R1是选自氢、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、CH2CO2H、C(O)H；
R2是选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基；
R3是选自C1-C3烷基、C(O)C1-C3烷基、C(O)-CH2-OH、C(O)-CH2-O-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、S(O)2CH3；
或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成饱和5或6元环，其任选地包含一个另外的选自N、N-氧化物、O或S的杂原子，该环可以被R4取代一次或多次；
R4独立地选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基、C(O)CH3、羟基；
或
两个连接在相同碳原子上的R4与其所连接的碳原子一起形成4、5或6元非芳族杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子；
或
两个连接在相同环原子上的R4形成氧代基团。
在本发明的一项实施方案中，提供了式(Ia-1)化合物或其可药用盐，
其中
RY是选自NRY1RY2、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基；
RY1是氢且RY2是选自C1-C6烷基、C1-C3烷氧基C1-C6烷基、(CH2)0-1-RY4；
RY4是4-、5-或6-元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环任选地被C1-C3烷基取代；
R1是选自CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3；
R2是C1-C3烷基且R3是选自C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成饱和5或6元环，其任选地包含一个另外的选自N、O或S的杂原子，该环可以被R4取代一次或多次；
R4独立地选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基，或两个连接在相同碳原子上的R4形成氧代基团。
在本发明的一项实施方案中，提供了式(Ib)化合物或其可药用盐，
其中
RX是选自氢、卤素、卤代C1-C3烷基、氰基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基；
RY是选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C3烷氧基、NRY1RY2、氰基、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-卤代C1-C3烷氧基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷氧基、O-(CH2)0-1-RY3、CRY6RY7、S-C1-C3烷基、任选被羟基取代的卤代C1-C6烷氧基；
或
RX和RY与其所连接的环一起形成二环芳香环系，其任选地进一步包含一个或两个选自N、O或S的杂原子，该环系任选地被C1-C3烷基取代；
RY1是氢且
RY2是选自C1-C6烷基；羟基C1-C6烷基；任选被羟基取代的卤代C1-C6烷氧基；C1-C4烷氧基C1-C6烷基；卤代C1-C3烷氧基C1-C6烷基；(CH2)0-1-RY4；被羟基取代的二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷基；任选被羟基C1-C3烷基取代的二环C5-C8烷基；被S(O)2-CH(CH3)2取代的苯基；C2-C3烷基磺酸；
或
RY1和RY2与其所连接的N原子一起形成饱和或不饱和的非芳族6元杂环，其可以包含一个O原子，该环可以被RY5取代一次或两次；
RY3是选自奎宁环基、4-、5-或6-元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，或5-或6-元芳香杂环，该饱和或芳香杂环任选地被C1-C3烷基和/或氧代取代；
RY4是4-、5-或6-元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环任选地被C1-C3烷基取代；
RY5独立地选自C1-C3烷基、羟基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基，
或
两个连接在相同碳原子上的RY5与其所连接的碳原子一起形成5元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环被C1-C3烷基取代；
RY6和RY7与其所连接的碳原子一起形成6元饱和或不饱和的非芳族杂环，其包含一个选自N、O或S的杂原子；
R1是选自氢、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、CH2CO2H、C(O)H；
R2是选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基；
R3是选自C1-C3烷基、C(O)C1-C3烷基、C(O)-CH2-OH、C(O)-CH2-O-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、S(O)2CH3；
或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成饱和5或6元环，其任选地包含一个另外的选自N、N-氧化物、O或S的杂原子，该环可以被R4取代一次或多次；
R4独立地选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基、-C(O)CH3、羟基；
或
两个连接在相同碳原子上的R4与其所连接的碳原子一起形成4、5或6元非芳族杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子；
或
两个连接在相同环原子上的R4形成氧代基团。
在本发明的一项实施方案中，提供了式(Ic)化合物或其可药用盐，
其中
RX是选自氢、卤素、卤代C1-C3烷基、氰基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基；
R1是选自氢、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、CH2CO2H、C(O)H；
R2是选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基；
R3是选自C1-C3烷基、C(O)C1-C3烷基、C(O)-CH2-OH、C(O)-CH2-O-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、S(O)2CH3；
或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成饱和5或6元环，其任选地包含一个另外的选自N、N-氧化物、O或S的杂原子，该环可以被R4取代一次或多次；
R4独立地选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基、-C(O)CH3、羟基；
或
两个连接在相同碳原子上的R4与其所连接的碳原子一起形成4、5或6元非芳族杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子；
或
两个连接在相同环原子上的R4形成氧代基团。
在本发明的一项实施方案中，提供了式(Id)化合物或其可药用盐，
其中
RY是选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C3烷氧基、NRY1RY2、氰基、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-卤代C1-C3烷氧基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷氧基、O-(CH2)0-1-RY3、CRY6RY7、S-C1-C3烷基、任选被羟基取代的卤代C1-C6烷氧基；
RY1是氢且
RY2是选自C1-C6烷基；羟基C1-C6烷基；任选被羟基取代的卤代C1-C6烷氧基；C1-C4烷氧基C1-C6烷基；卤代C1-C3烷氧基C1-C6烷基；(CH2)0-1-RY4；被羟基取代的二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷基；任选被羟基C1-C3烷基取代的二环C5-C8烷基；被S(O)2-CH(CH3)2取代的苯基；C2-C3烷基磺酸；
或
RY1和RY2与其所连接的N原子一起形成饱和或不饱和的非芳族6元杂环，其可以包含一个O原子，该环可以被RY5取代一次或两次；
RY3是选自奎宁环基、4-、5-或6-元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，或5-或6-元芳香杂环，该饱和或芳香杂环任选地被C1-C3烷基和/或氧代取代；
RY4是4-、5-或6-元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环任选地被C1-C3烷基取代；
RY5独立地选自C1-C3烷基、羟基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基，
或
两个连接在相同碳原子上的RY5与其所连接的碳原子一起形成5元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环被C1-C3烷基取代；
RY6和RY7与其所连接的碳原子一起形成6元饱和或不饱和的非芳族杂环，其包含一个选自N、O或S的杂原子；
R1是选自氢、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、CH2CO2H、C(O)H；
R2是选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基；
R3是选自C1-C3烷基、C(O)C1-C3烷基、C(O)-CH2-OH、C(O)-CH2-O-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、S(O)2CH3；
或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成饱和5或6元环，其任选地包含一个另外的选自N、N-氧化物、O或S的杂原子，该环可以被R4取代一次或多次；
R4独立地选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基、-C(O)CH3、羟基；
或
两个连接在相同碳原子上的R4与其所连接的碳原子一起形成4、5或6元非芳族杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子；
或
两个连接在相同环原子上的R4形成氧代基团。
本文描述了本发明的多个列举的实施方案。应当认为，每个实施方案中所描述的特征可以与其它描述的特征组合，以提供本发明进一步的实施方案。
实施方案1.式(I)化合物，或其可药用盐，
其中
V是选自CH2、O、CH(OH)；
W是选自CH2、CH2CH2、键；
X是C(RX)或N；
Y是C(RY)或N；
Z是CH或N；
其中当X是N时，Y和Z不是N；
其中当Y是N时，X和Z不是N；
其中当Z是N时，X和Y不是N；
RX是选自氢、卤素、卤代C1-C3烷基、氰基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基；
RY是选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C3烷氧基、NRY1RY2、氰基、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-卤代C1-C3烷氧基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷氧基、O-(CH2)0-1-RY3、CRY6RY7、S-C1-C3烷基、任选被羟基取代的卤代C1-C6烷氧基；
或
RX和RY与其所连接的环一起形成二环芳香环系，其任选地进一步包含一个或两个选自N、O或S的杂原子，该环系任选地被C1-C3烷基取代；
RY1是氢且
RY2是选自C1-C6烷基；羟基C1-C6烷基；任选被羟基取代的卤代C1-C6烷氧基；C1-C4烷氧基C1-C6烷基；卤代C1-C3烷氧基C1-C6烷基；(CH2)0-1-RY4；被羟基取代的二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷基；任选被羟基C1-C3烷基取代的二环C5-C8烷基；被S(O)2-CH(CH3)2取代的苯基；C2-C3烷基磺酸；
或
RY1和RY2与其所连接的N原子一起形成饱和或不饱和的非芳族6元杂环，其可以包含一个O原子，该环可以被RY5取代一次或两次；
RY3是选自奎宁环基、4-、5-或6-元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，或5-或6-元芳香杂环，该饱和或芳香杂环任选地被C1-C3烷基和/或氧代取代；
RY4是4-、5-或6-元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环任选地被C1-C3烷基取代；
RY5独立地选自C1-C3烷基、羟基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基，
或
两个连接在相同碳原子上的RY5与其所连接的碳原子一起形成5元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环被C1-C3烷基取代一次或多次；
RY6和RY7与其所连接的碳原子一起形成6元饱和或不饱和非芳族杂环，其包含一个选自N、O或S的杂原子；
R1是选自氢、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、CH2CO2H、C(O)H；C1-C3烷氧基；5-或6-元饱和杂环或芳香杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环任选地被独立地选自以下的基团取代一次或多次：C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、氧杂环丁烷基或氧代；
R2是选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基；
R3是选自C1-C3烷基、C(O)C1-C3烷基、C(O)-CH2-OH、C(O)-CH2-O-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、S(O)2CH3；
或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成饱和5或6元环，其任选地包含一个另外的选自N、N-氧化物、O或S的杂原子，该环可以被R4取代一次或多次；
R4独立地选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基、C(O)CH3、羟基；
或
两个连接在相同碳原子上的R4与其所连接的碳原子一起形成4、5或6元非芳族杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子；
或
两个连接在相同环原子上的R4形成氧代基团；
R5是选自氢或C1-C3烷基。
实施方案2.式(Ia)的如实施方案1中所述的化合物，或其可药用盐。
实施方案3.式(Ia-1)的如实施方案1或2中所述的化合物，或其可药用盐。
实施方案4.式(Ib)的如实施方案1中所述的化合物，或其可药用盐。
实施方案5.式(Ic)的如实施方案1中所述的化合物，或其可药用盐。
实施方案6.式(Id)的如实施方案1中所述的化合物，或其可药用盐。
实施方案7.实施方案1中所述的式(I)化合物，或其可药用盐，其中V是O。
实施方案8.实施方案1中所述的式(I)化合物，或其可药用盐，其中V是CH(OH)。
实施方案9.实施方案1中所述的式(I)化合物，或其可药用盐，其中W是CH2。
实施方案10.实施方案1中所述的式(I)化合物，或其可药用盐，其中W是CH2CH2。
实施方案11.实施方案1中所述的式(I)化合物，或其可药用盐，其中R5是氢。
实施方案12.实施方案1中所述的式(I)化合物，或其可药用盐，其中R5是甲基。
实施方案13.实施方案1、2、4、5和7-12中任一项所述的化合物，或其可药用盐，其中RX是选自卤素、卤代C1-C3烷基或氰基。
实施方案14.实施方案13中所述的化合物，或其可药用盐，其中RX是氰基。
实施方案15.实施方案1-4和6-14中任一项所述的化合物，或其可药用盐，其中RY是选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、羟基C1-C3烷氧基、NRY1RY2、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-卤代C1-C3烷氧基、O-(CH2)0-1-RY3。
实施方案16.实施方案15中所述的化合物，或其可药用盐，其中RY是选自NRY1RY2、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、O-(CH2)0-1-RY3。
实施方案17.实施方案16中所述的化合物，或其可药用盐，其中RY是NRY1RY2，RY1是氢且RY2是选自C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、任选被羟基取代的卤代C1-C6烷氧基。
实施方案18.实施方案17中所述的化合物，或其可药用盐，其中RY是NRY1RY2，RY1是氢且RY2是选自C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基。
实施方案19.实施方案16中所述的化合物，或其可药用盐，其中RY是NRY1RY2，RY1是氢且RY2是(CH2)0-1-RY4，其中RY4是5-或6-元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环任选地被C1-C3烷基取代。
实施方案20.实施方案16中所述的化合物，或其可药用盐，其中RY是C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基。
实施方案21.实施方案16中所述的化合物，或其可药用盐，其中RY是O-(CH2)0-1-RY3且RY3是4-、5-或6-元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环任选地被C1-C3烷基取代。
实施方案22.上述实施方案中任一项所述的化合物，或其可药用盐，其中R1是氢、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3。
实施方案23.实施方案22中所述的化合物，或其可药用盐，其中R1是羟基甲基。
实施方案24.实施方案22中所述的化合物，或其可药用盐，其中R1是CH2NR2R3或CH(CH3)NR2R3。
实施方案25.实施方案24中所述的化合物，或其可药用盐，其中R2是C1-C3烷基且R3是选自C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基。
实施方案26.实施方案24中所述的化合物，或其可药用盐，其中R2和R3与其所连接的N原子一起形成饱和5-或6-元环，其任选地包含一个另外的选自N、O或S的杂原子，该环可以被R4取代一次或多次。
实施方案27.实施方案26中所述的化合物，或其可药用盐，其中R2和R3与其所连接的N原子一起形成吡咯烷、噁唑烷、哌嗪、吗啉或硫吗啉环，该环可以被R4取代一次或多次。
实施方案28.实施方案26或27中所述的化合物，或其可药用盐，其中R4独立地选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基，或两个连接在相同碳原子上的R4形成氧代基团。
实施方案29.实施方案26-28中所述的化合物，或其可药用盐，其中，如果存在R4，其存在一次、两次或三次。
实施方案30.实施方案1中所述的化合物，或其可药用盐，其选自：
7-甲酰基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4,5-二氯吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4,5-二甲基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基嘧啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
6-甲酰基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺；
6-氯-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡嗪-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
6-甲酰基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺；
6-氟-7-甲酰基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4,5-二氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-6-(羟基甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-6-甲基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-甲基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(5-(1-羟基戊基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-吗啉代吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-环丙基-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
7-乙酰基-N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-((二甲基氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-6-((二甲基氨基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
2-(8-((5-氰基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-甲酰基-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)乙酸；
N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基丙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4-(4-氯-2-羟基丁氧基)-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-环丙基-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-((二甲基氨基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((3-(羟基甲基)二环[2.2.1]庚-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-6-(羟基甲基)-N-(4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-甲酰13C-基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-4-羟基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-((二甲基氨基)甲基)吗啉代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(奎宁环-3-基氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-6-(羟基甲基)-N-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(4-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((3-(二甲基氨基)-2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-氟乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-氧代吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-乙基吡啶-2-基)-6,7-二甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺盐酸化物；
N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-甲基-5-氧代吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
6-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(1-(N-甲基乙酰胺基)乙基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羟基-N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲基磺酰胺基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-6-((2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-甲氧基-N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-氧代硫吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((1,1-二氧代-3-氧代硫吗啉代)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1,1,1-三氟-3-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
6-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-5-基甲基)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4-((2-(叔丁氧基)乙基)氨基)-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-羟基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-甲酰基-7,8-二氢-5H-吡啶并[2,3-b]吖庚因-9(6H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-2-甲酰基-7,8-二氢-5H-吡啶并[2,3-b]吖庚因-9(6H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
4-((8-((5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-甲酰基-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-1-甲基-3-氧代哌嗪1-氧化物；
N-(5-氰基-4-((2-氧代哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-2-甲基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-2-甲基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-2-甲基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羟基-4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酰胺；
2-((5-氰基-2-(7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘-1-甲酰氨基)吡啶-4-基)氨基)乙基硫酸氢酯；
N-(4-(二环[1.1.1]戊-1-基氨基)-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(噻吩-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(异丙基硫基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3,3,4-三甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
6-氨基-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(噻吩-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(吡啶-3-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(3-氧代吗啉代)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(2-氧代噁唑烷-3-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(哌啶-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；和
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
实施方案31.实施方案30中所述的化合物，或其可药用盐，其选自：
(R)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(S)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(R)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-6-((二甲基氨基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(S)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-6-((二甲基氨基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(S)-N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(S)-N-(5-氯-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(R)-N-(5-氯-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(S)-N-(5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(R)-N-(5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(S)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(R)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(S)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-N-(4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(R)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-N-(4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(S)-N-(5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(R)-N-(5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(S)-N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(((1S,2R,3S,4R)-3-(羟基甲基)二环[2.2.1]庚-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(((1R,2S,3R,4S)-3-(羟基甲基)二环[2.2.1]庚-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(((1R,2S,3S,4S)-3-(羟基甲基)二环[2.2.1]庚-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(((1S,2R,3R,4R)-3-(羟基甲基)二环[2.2.1]庚-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(S)-N-(5-氰基-4-((2-氧代哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(R)-N-(5-氰基-4-((2-氧代哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(S)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羟基-4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羟基-4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
(S)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(S)-N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(R)-N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-甲基-5-氧代吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(S)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-甲基-5-氧代吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(R)-N-(5-氰基-4-((1,1,1-三氟-3-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(S)-N-(5-氰基-4-((1,1,1-三氟-3-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(S)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(S)-N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-2-甲基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(R)-N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-2-甲基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(S)-N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-2-甲基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(R)-N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-2-甲基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(S)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-2-甲基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-2-甲基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(S)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(((R)-1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(((R)-1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-(((3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-(((3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
实施方案32.药物组合物，其包含如实施方案1至31中任一项的化合物或其可药用盐。
实施方案33.组合产品，其包含治疗有效量的如实施方案1至31中任一项的化合物或其可药用盐与一种或多种治疗活性剂。
实施方案34.如实施方案33的组合产品，其中所述一种或多种治疗活性剂是选自抗癌剂。
实施方案35.如实施方案1至31中任一项的化合物或其可药用盐，其用作药物。
实施方案36.如实施方案1至31中任一项的化合物或其可药用盐，其用于抑制个体中的FGFR4活性。
实施方案37.如实施方案1至31中任一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗病症或疾病，该病症或疾病是通过抑制个体中的FGFR4来治疗。
实施方案38.如实施方案1至31中任一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗选自癌症的病症或疾病。
实施方案39.如实施方案38所用的化合物或其可药用盐，其中癌症是选自肝癌、乳腺癌、神经胶母细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、胃癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌。
实施方案40.如实施方案39所用的化合物或其可药用盐，其中癌症为肝癌。
视起始原料及程序的选择而定，化合物可以可能的异构体之一的形式或以其混合物形式存在，例如以纯光学异构体形式或以异构体混合物形式存在，诸如外消旋体及非对映异构体混合物(视不对称碳原子的数目而定)。本发明意欲包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构混合物及光学纯形式。光学活性的(R)及(S)异构体可使用手性合成元或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。若化合物含有双键，则取代基可为E或Z构型。若化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式或反式构型。也意欲包括所有互变异构形式。
如本文所用，术语“盐”是指本发明的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”尤其包括“可药用盐”。术语“可药用盐”是指保留本发明的化合物的生物学效用及特性且通常在生物学上或其他方面没有不希望的作用的盐。在许多情况下，本发明的化合物能够借助氨基和/或羧基或其类似基团的存在而形成酸盐和/或碱盐。
可以用无机酸和有机酸来形成可药用的酸加成盐。可以衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、顺丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可药用的碱加成盐可以用无机碱及有机碱形成。
可以衍生盐的无机碱包括例如铵盐以及来自周期表的第I行至第XII行的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌及铜；尤其适合的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐及镁盐。
可以衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺及叔胺；被取代的胺，包括天然存在的被取代胺；环胺；碱离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星、胆茶碱、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪及氨基丁三醇。
本文中给定的任何式也意欲表示化合物的未被标记的形式以及被同位素标记的形式。被同位素标记的化合物具有由本文中给定的式所描绘的结构，除了一个或多个原子由具有选定原子质量或质量数的原子置换。可引入本发明的化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125I。本发明包括如本文所定义的各种被同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素(诸如3H及14C)的那些化合物，或其中存在非放射性同位素(诸如2H及13C)的那些化合物。此类被同位素标记的化合物适用于代谢研究(使用14C)；反应动力学研究(使用例如2H或3H)；检测或成像技术，诸如正电子发射断层摄影法(PET)或单光子放射计算机断层摄影法(SPECT)，包括药物或底物组织分布分析；或适用于患者的放射性治疗。具体而言，18F化合物可能尤其合乎PET或SPECT研究的需要。被同位素标记的式(I)化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例及制备中所描述的那些方法类似的方法，使用适当的被同位素标记的试剂替代先前所采用的未被标记的试剂来制备。
此外，用较重的同位素，尤其氘(即，2H或D)取代可得到由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少或治疗指数改良。应当理解，在此情形下，将氘视为式(I)化合物的取代基。此类较重同位素(尤其氘)的浓度可通过同位素富集因子来定义。如本文所用的术语“同位素富集因子”意谓指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。若本发明的化合物中的取代基标示为氘，则该化合物所具有的各指定氘原子的同位素富集因子分别为至少3500(在各指定氘原子处52.5％氘引入)、至少4000(60％氘引入)、至少4500(67.5％氘引入)、至少5000(75％氘引入)、至少5500(82.5％氘引入)、至少6000(90％氘引入)、至少6333.3(95％氘引入)、至少6466.7(97％氘引入)、至少6600(99％氘引入)或至少6633.3(99.5％氘引入)。
根据本发明的可药用的溶剂合物包括其中结晶的溶剂可被同位素取代的那些溶剂合物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本发明的化合物，即含有能够充当氢键的供体和/或受体的基团的式(I)化合物可能能够用适合的共晶形成剂形成共晶体。此类共晶可通过已知的共晶形成方法从式(I)化合物制备。此类方法包括使式(I)化合物与共晶形成剂在结晶条件下经研磨、加热、共升华、共熔融或在溶液中接触，且分离由此形成的共晶。适合的共晶形成剂包括描述于WO 2004/078163中的那些共晶形成剂。因此本发明进一步提供包含式(I)化合物的共晶。举例而言，本发明提供包含式(I)化合物及有机酸(诸如柠檬酸)的共晶。
如本文所用，术语“可药用的载体”包括如本领域技术人员已知的任何及所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延缓剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等及其组合(参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack PrintingCompany，1990，第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不兼容，否则涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指诱发个体的生物学或医学响应的本发明的化合物的量，所述响应例如降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病状、减缓或延缓疾病进展或预防疾病等。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指在向个体施用时有效实现以下各项的本发明化合物的量：(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善病状或病症或疾病，该病状或病症或疾病(i)通过FGFR4介导或(ii)与FGFR4活性相关联或(iii)其特征在于FGFR4的活性(正常或异常)；或(2)降低或抑制FGFR4的活性；或(3)减少或抑制FGFR4的表达。在另一非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当向细胞或组织或非细胞生物材料或介质施用时可有效地至少部分降低或抑制FGFR4的活性的本发明化合物的量。
如本文所用，术语“个体”是指动物。通常，该动物为哺乳动物。个体也指例如灵长类(例如，人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，个体为灵长类。在其他实施方案中，个体为人类。
如本文所用，术语“抑制”是指减少或遏止既定病状、症状、或病症或疾病，或显著减少生物活动或过程的基线活性。
如本文所用，在一个实施方案中，术语“治疗”任何疾病或病症是指改善疾病或病症(即，减缓或阻止或减少疾病或其临床症状中的至少一个的发展)。在另一实施方案中，“治疗”是指缓解或改善至少一个身体参数，包括患者可能无法辩别的身体参数。在又一实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如，可辩别症状的稳定化)、生理上(例如身体参数的稳定化)或在这两方面调节疾病或病症。在又一实施方案中，“治疗”是指预防或延缓疾病或病症的起始或发展或进展。
如本文所用，若个体将在生物学、医学或生活质量上受益于治疗，则该个体“需要”该治疗。
如本文所用，除非本文中另外指示或与上下文明显矛盾，否则本发明的上下文中(尤其在权利要求的上下文中)所用的术语“一种(a/an)”、“该(the)”及类似术语应解释为涵盖单数及复数两者。
除非本文中另外指明或明显与上下文矛盾，否则本文中所描述的所有方法皆可以任何适合的顺序进行。使用本文所提供的任何及所有实例或示例性语言(例如“诸如”)仅用于更好地阐明本发明，且并不对另外所主张的本发明的范围造成限制。
本发明的化合物的任何不对称原子(例如碳或类似者)可以外消旋或对映异构体富集的形式存在，例如(R)构型、(S)构型或(R,S)构型。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)构型或(S)构型中具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量或至少99％对映异构体过量。在具有不饱和双键的原子处的取代基(在可能时)以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
相应地，如本文所用，本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如是基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物的形式。
任何所得异构体的混合物可基于组分的物理化学差异而分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱和/或分步结晶。
任何所得终产物或中间体的外消旋体可通过已知方法而拆分为光学对映体，例如通过分离其非对映异构体盐(该盐用光学活性酸或碱获得)及释放光学活性的酸性或碱性化合物。具体而言，碱性部分可因此用于将本发明的化合物拆分为其光学对映体，例如通过使与光学活性酸(例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对甲苯甲酰基酒石酸、杏仁酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸)形成的盐分步结晶。外消旋产物也可通过手性色谱法拆分，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)。
此外，本发明的化合物(包括其盐)也可以其水合物的形式获得，或包括用于其结晶的其他溶剂。本发明的化合物可固有地或被设计以与可药用的溶剂(包括水)形成溶剂合物；因此，本发明意图涵盖溶剂化及非溶剂化形式两者。术语“溶剂合物”是指本发明的化合物(包括其可药用盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子为通常用于医药技术中的那些，已知其对受者无害，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。
本发明化合物的溶剂合物的实例描绘于下文(化合物(I-3a)(I-4a))。
由此，式(I-3)、(I-4)化合物及其溶剂合物(I-3a)、(I-4a)(其中与式(I)化合物有关的V、W、X、Y及Z如本文所定义)也形成本发明的部分。
溶剂合物的存在可通过本领域技术人员使用诸如NMR的工具来鉴别。
本发明的化合物(包括其盐、水合物及溶剂合物)可固有地或被设计以形成多晶型物。
通常，式(I)化合物可根据下文提供的流程来制备。
流程1
步骤1：使用酰化剂(Ar-O-CO-X1，其中X1是离去基团)例如氯甲酸苯酯或碳酸二苯酯活化式(IV)化合物(其中与式(I)化合物(例如四氢二氮萘)有关的R1、R5、V及W如本文所定义)以得到式(III)的氨基甲酸芳基酯化合物。适合的芳基(Ar)的实例包括：苯基、对硝基苯基、4-氟苯基、五氟苯基。使式(IV)化合物酰化以制备式(III)的氨基甲酸芳基酯化合物可使用或不使用活化来进行。适合的活化的实例为使用诸如六甲基二硅烷基胺基锂的碱去质子化。
步骤2：NH2-杂环(其中与式(I)化合物有关的X、Y及Z如本文所定义)直接或使用活化置换式(III)的氨基甲酸芳基酯化合物(其中与式(I)化合物有关的R1、R5、V及W如本文所定义)的OAr部分以得到式(II)化合物(其中与式(I)化合物有关的R1、R5、V及W如本文所定义。适合的活化的实例为使用诸如六甲基二硅烷基胺基锂的碱去质子化。
步骤3：式(II)化合物(其中与式(I)化合物有关的R1、R5、V及W如本文所定义)的缩醛保护基通过使用酸的水溶液处理来去除以得到式(I)化合物。将所释放的醛捕获为相应的醛亚硫酸氢盐加合物可以用作帮助纯化的手段。接着将纯的亚硫酸氢盐分离，例如通过过滤，随后将醛以纯的形式释放。用于亚硫酸氢盐加合物形成的合适条件的实例是用NaHSO3水溶液处理。用于将亚硫酸氢盐加合物脱保护而重新形成醛的合适条件的实例是用NaHCO3水溶液处理。
流程2
步骤1：使式(IV)化合物(其中与式(I)化合物有关的R1、R5、V及W如本文所定义)(例如四氢二氮萘或相关类似物)与异氰酸酯化合物(杂环-N＝C＝O)(其中与式(I)化合物有关的X、Y及Z如本文所定义)或可原位释放异氰酸酯的异氰酸酯等效物反应以得到式(II)化合物(其中与式(I)化合物有关的R1、R5、V及W如本文所定义)。用于制备杂环-N＝C＝O的适合的异氰酸酯前体的实例包括氨基甲酸苯酯、酰基咪唑、酰基三唑及氨甲酰基氯化物。
步骤2：式(II)化合物(其中与式(I)化合物有关的R1、R5、V及W如本文所定义)的缩醛保护基通过使用酸的水溶液处理来去除，得到式(I)化合物。
流程3
步骤1：使式(VI)化合物(其中与式(I)化合物(例如四氢二氮萘或相关类似物))有关的R1、R5、V及W如本文所定义)与异氰酸酯化合物(杂环-N＝C＝O)(其中与式(I)化合物有关的X、Y及Z如本文所定义)或可原位释放异氰酸酯的异氰酸酯等效物反应以得到式(V)化合物(其中与式(I)化合物有关的R1、R5、V、W、X、Y及Z如本文所定义)。用于制备杂环-N＝C＝O的适合的异氰酸酯前体的实例包括氨基甲酸苯酯、酰基咪唑、酰基三唑及氨甲酰基氯化物。
步骤2：式(V)化合物(其中与式(I)化合物有关的R1、R5、V、W、X、Y及Z如本文所定义)进行卤素-金属交换反应以生成2-吡啶基有机金属中间体。进行此卤素-金属交换的适合的试剂的实例包括正丁基锂及叔丁基锂。随后使用适合的甲酰化试剂(诸如DMF)使中间体2-吡啶基有机金属物质发生甲酰化以引入2-甲酰基且得到式(I)化合物。
流程4
在3-吡啶基位置、2-甲酰基邻位处引入取代基的方法概述于流程4中。
步骤1：使用适合的溴化、碘化或氯化剂(诸如N-溴丁二酰亚胺、N-碘丁二酰亚胺或N-氯丁二酰亚胺)处理之后发生式(IV-1)化合物(其中与式(I)化合物有关的R5、V及W如本文所定义)的3-位处的溴化、碘化或氯化以得到式(IV-2)化合物(其中与式(I)化合物有关的R5、V及W如本文所定义)。
步骤2：式(IV-2)化合物(其中与式(I)化合物有关的R5、V及W如本文所定义)可以反应得到式(IV-3)化合物(其中与式(I)化合物有关的R5、V及W如本文所定义)，其可以用作上文所示的流程1及2中的起始原料。可通过卤素-金属交换反应、随后将3-金属化的中间体甲酰化来获得式(IV-3)化合物，如步骤2中所概述。适合的试剂组合包括正丁基锂与DMF。
步骤3及4：式(IV-3)化合物(其中与式(I)化合物有关的R5、V及W如本文所定义)可在3-位处被进一步加工，一个实例为还原成伯醇且使用适当的保护基(PG)保护该伯醇，如分别在步骤3及4中所概述。用于还原步骤的适合的试剂包括NaBH4及B2H6，且适合的保护基应为三烷基硅烷基，诸如叔丁基二甲基硅烷基。随后可将被保护的中间体(例如式(IV-5)化合物(其中与式(I)化合物有关的R5、V及W如本文所定义))偶联以得到式(I)化合物，如流程1及2中所描述。
流程5
按照流程1中所概述的方法可将流程4中所概述的3-溴化及3-碘化中间体(式(IV-2)化合物(其中与式(I)化合物有关的R5、V及W如本文所定义))转化成对应的脲衍生物(步骤1及2)。随后按照多种方法可进一步加工3-位(步骤3)，所述方法包括：卤素-金属交换且与氟的亲电子源反应以引入3-氟取代基；与硼酸衍生物的钯催化的交叉偶联反应以引入3-烷基及3-环烷基取代基；三氟甲基化。用于氟化反应的适合的试剂组合包括：正丁基锂与N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺。用于钯催化的交叉偶联反应的适合的试剂组合包括：三甲基环三硼氧烷、PdCl2(PPh3)2催化剂与Na2CO3碱水溶液；或环丙基硼酸、三环己基膦催化剂与K3PO4碱水溶液。适合的三氟甲基化试剂包括：(1,10-菲咯啉)(三氟甲基)铜(I)。随后可使具有被加工的3-位的中间体脱保护(步骤4)以得到式(I)化合物，如流程1及2中所描述。
流程6
随后按照多种方法可进一步加工(步骤1)流程4中所概述的3-甲酰化中间体(式(IV-3)化合物(其中与式(I)化合物有关的R5、V及W如本文所定义))，所述方法包括：氟化且脱氧以生成R1＝二氟甲基；还原胺化以生成R1＝氨基甲基，其中氨基可为伯、仲或叔。在R1为仲氨基甲基的情形下，可进行另一酰化反应以生成叔酰胺或经由分子内反应生成内酰胺衍生物。用于氟化反应的适合的试剂组合包括：DAST或XtalFluor与三乙胺三氢氟酸盐。用于还原胺化的适合的试剂组合包括：Na(OAc)3BH与对应的胺或氨基酯。适合的酰化试剂包括：乙酸酐，或酯的分子内胺解。随后具有被加工的3-位的中间体(式(IV)化合物(其中与式(I)化合物有关的R1、R5、V及W如本文所定义))可进行脲形成及脱保护基(步骤2及3)以得到式(I)化合物，如流程1及2中所描述。
流程1、2、4、5和6的化合物中所描绘的缩醛基团可用其他适合的缩醛(诸如环状缩醛，例如1,3-二氧杂环戊烷)替换。
在一项实施方案中，提供了式(IV)化合物或其盐
其中
V是选自CH2、O、CH(OH)；
W是选自CH2、CH2CH2、键；
R1是选自卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、CH2CO2H、C(O)H；
R2是选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基；
R3是选自C1-C3烷基、C(O)C1-C3烷基、C(O)-CH2-OH、C(O)-CH2-O-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、S(O)2CH3；
或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成饱和5或6元环，其任选地包含一个另外的选自N、N-氧化物、O或S的杂原子，该环可以被R4取代一次或多次；
R4独立地选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基、C(O)CH3、羟基；
或
两个连接在相同碳原子上的R4与其所连接的碳原子一起形成4、5或6元非芳族杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子；
或
两个连接在相同环原子上的R4形成氧代基团；
R5是选自氢或C1-C3烷基。
在另一项实施方案中，提供了选自以下的化合物或其盐：
6-氯-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘；
6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘；
6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘；
(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲醇；
2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-甲醛；
7-(二甲氧基甲基)-6-碘-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘；
6-环丙基-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘；
1-(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)-N,N-二甲基甲胺；
7-(二甲氧基甲基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘；
6-(二甲氧基甲-13C-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪；
6-(二甲氧基甲-C-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪。
在另一项实施方案中，提供了选自以下的化合物或其盐：
6-溴-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯；
6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯；
7-(二甲氧基甲基)-6-碘-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯；
6-(二氟甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯；
4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘；
5-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-2-甲醛；
7-溴-4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘；
1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮；
4-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)吗啉-3-酮；
(S)-1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-3-羟基吡咯烷-2-酮；
(R)-1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-3-羟基吡咯烷-2-酮；
(R)-4-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-5-甲基吗啉-3-酮；
(S)-4-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-5-甲基吗啉-3-酮；
(S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)吡咯烷-2-酮；
(R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)吡咯烷-2-酮；
N-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
1-(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)-N-甲基甲胺；
4-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸2-(三甲基硅烷基)乙基酯；
(S)-3-氨基-1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)吡咯烷-2-酮；
(R)-(1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄基酯；
1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)吡咯烷-2-酮；
6-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘；
N-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺；
N1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺；
N-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲磺酰胺；
7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯；
4-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)硫吗啉-3-酮；
N-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺；
1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺；
7-(二甲氧基甲基)-6-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘；
N-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺；
2-(二甲氧基甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]吖庚因；
(S)-(1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄基酯；
(R)-1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-2-酮；
7-(二甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘；
7-(二甲氧基甲基)-6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯；
(S)-6-溴-7-(二甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘；
(R)-6-溴-7-(二甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘；
(S)-1-((2-(二甲氧基甲基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮；
1-((5-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮；
5-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-甲醛；
6-溴-4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘；
6-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-3,3,4-三甲基哌嗪-2-酮；
7-(二甲氧基甲基)-6-甲氧基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯；
7-(二甲氧基甲基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘；
7-(二甲氧基甲基)-6-(1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯；
7-(二甲氧基甲基)-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘；
7-(二甲氧基甲基)-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘；
1-(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮；
4-(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)吗啉-3-酮；
3-(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)噁唑烷-2-酮；
7-(二甲氧基甲基)-6-(四氢呋喃-3-基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘；
4-(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
7-(二甲氧基甲基)-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘；和
6-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘。
在另一方面中，本发明涉及制备以游离形式或以可药用盐形式的式(I)化合物的方法，其包含以下步骤：
a)使用适合的试剂将如本文所定义的式(IV)化合物转化成如本文所定义的式(III)化合物；
b)使步骤a)中所获得的如本文所定义的式(III)化合物与适合的胺化合物偶联以得到如本文所定义的式(II)化合物；
c)使步骤b)中所获得的如本文所定义的式(II)化合物脱保护以得到式(I)化合物；
d)以游离形式或以可药用盐形式回收由此获得的式(I)化合物。
在另一方面中，本发明是关于以游离形式或以可药用盐形式制备式(I)化合物的方法，其包含以下步骤：
a)使如本文所定义的式(IV)化合物与适合的异氰酸酯化合物偶联以得到如本文所定义的式(II)化合物；
b)使步骤a)中所获得的如本文所定义的式(II)化合物脱保护以得到式(I)化合物；
c)以游离形式或以可药用盐形式回收由此获得的式(I)化合物。
如本文所定义的式(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)化合物适用于制备本发明的化合物，例如式(I)化合物。因此，在一方面，本发明涉及式(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物或其盐。在另一方面，本发明涉及式(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物或其盐在制备式(I)化合物中的用途。
本发明进一步包括本发明的方法的任何变通方案，其中可将其任何阶段获得的中间体用作起始原料且进行其余步骤，或其中在反应条件下原位形成起始原料，或其中反应组分以其盐或光学纯材料的形式使用。
本发明的化合物及中间体也可根据本领域技术人员一般已知的方法而互相转化。
在另一方面中，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其可药用盐及可药用的载体。在另一实施方案中，组合物包含至少两种可药用的载体，诸如本文所描述的。出于本发明的目的，除非另外指定，否则一般将溶剂合物及水合物视为组合物。优选，可药用的载体为无菌的。药物组合物可针对诸如经口施用、胃肠外施用及经直肠施用等的特定施用途径加以调配。另外，本发明的药物组合物可以固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或以液体形式(包括但不限于溶液、悬浮液或乳液)制备。可对药物组合物进行常规医药操作(诸如灭菌)和/或所述药物组合物可含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及佐剂(诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂及缓冲剂等)。
通常，药物组合物为片剂或明胶胶囊，其包含活性成分以及以下各者中的一种或多种：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸的镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；及
e)吸附剂、着色剂、调味剂及甜味剂。
在一实施方案中，药物组合物为胶囊，其仅包含活性成分。
根据本领域中已知的方法，片剂可被薄膜包覆或被肠溶包衣包覆。
用于经口施用的适合的组合物包括以片剂、口含片、水性或油性悬浮液、可分散性散剂或颗粒剂、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂、溶液或固态分散体形式的有效量的本发明化合物。用于经口使用的组合物根据本领域已知用于制造药物组合物的任何方法来制备，且此类组合物可含有一种或多种选自以下的试剂：甜味剂、调味剂、着色剂及防腐剂，以提供医药学上精致且可口的制剂。片剂可含有活性成分，该活性成分与适合于制造片剂的可药用的无毒赋形剂掺合。此类赋形剂为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂及崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂未被包衣或通过已知技术包衣以延缓胃肠道中的崩解及吸收，并由此提供历经更长时间段的持续作用。举例而言，可采用时间延缓材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于经口使用的制剂可以硬明胶胶囊的形式呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或以软明胶胶囊的形式呈现，其中活性成分与水或油状介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
某些可注射组合物为等渗水溶液或悬浮液，且栓剂有利地自脂肪乳液或悬浮液制备。所述组合物可被灭菌和/或含有佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其也可含有其他治疗上有价值的物质。所述组合物分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备，且含有约0.1％-75％的活性成分或含有约1％-50％的活性成分。
用于经皮施用的适合的组合物包括有效量的本发明的化合物与适合的载体。适合于经皮递送的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以辅助穿过宿主的皮肤。举例而言，经皮装置呈绷带形式，其包含衬底部件、含有化合物(任选与载体一起)的储库、任选存在的经延长的时间段以受控及预定的速率将化合物递送到宿主皮肤的速率控制屏障、以及将装置固定在皮肤上的构件。
用于局部施用于例如皮肤及眼睛的适合的组合物包括水溶液、悬浮液、软膏、乳霜、凝胶或可喷涂制剂(例如用于通过喷雾剂等递送)。此类局部递送系统将尤其适合于经皮施用，例如用于治疗皮肤癌，例如以防晒霜、洗剂、喷雾剂等形式用于预防性用途。因此，其尤其适用于本领域熟知的局部(包括化妆品)制剂。此类制剂可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂及防腐剂。
如本文所用，局部施用也可涉及吸入或鼻内施用。其可适宜地以干燥粉末(单独以混合物(例如与乳糖的无水掺和物)形式或混合组分颗粒(例如与磷脂))形式从干粉吸入器递送，或以喷雾剂喷雾形式在使用或不使用适合的推进剂的情况下从加压容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器递送。
以游离形式或以可药用盐形式的式(I)化合物展现有价值的药理学特性，例如FGFR4调节特性(例如在实施例中所提供的体外测试中所示)，且因此指定用于疗法或用作研究化学品(例如作为工具化合物)。
特别令人感兴趣的本发明化合物具有在本文所述的生物试验中的良好效能。在另一方面，它们应当具有良好的安全性。在另一方面，它们应当具有良好的药代动力学性质。而且，理想的药物候选物应当是稳定、不吸潮且容易配制的形式。本发明的化合物对于FGFR4具有优于其他受体的选择性，特别是优于其他FGF受体，例如FGFR1、FGFR2和FGFR3。因此，本发明涉及作为选择性的FGFR4抑制剂的化合物。
考虑其作为FGFR4抑制剂的活性，以游离或可药用盐形式的式(I)化合物适用于治疗通过FGFR4蛋白质的活性介导的病状(诸如癌症)和/或对FGFR4的抑制具有反应性(特别是指以治疗上有益的方式)的病状，最特别的是如本文下文所提及的疾病或病症。
本发明的化合物可用于治疗癌症。具体而言，本发明的化合物可用于治疗选自肝癌、乳腺癌、神经胶母细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、胃癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌的适应症。
本发明的化合物还可以用于治疗特征为阳性FGFR4表达的实体恶性肿瘤。
本发明的化合物还可以用于治疗特征为阳性KLB(β-klotho)表达的实体恶性肿瘤。
本发明的化合物还可以用于治疗特征为阳性FGF19表达的实体恶性肿瘤。
本发明的化合物还可以用于治疗特征为阳性FGFR4和阳性KLB表达的实体恶性肿瘤。
本发明的化合物还可以用于治疗特征为阳性FGFR4和阳性FGF19表达的实体恶性肿瘤。
本发明的化合物还可以用于治疗特征为阳性FGFR4、阳性KLB和阳性FGF19表达的实体恶性肿瘤。
如上文所述在FGFR4、KLB和/或FGF19中的任何阳性表达都可以通过技术人员已知的方法进行评价，例如RT-qPCR、Western免疫印迹法、ELISA、免疫组织化学。
因此，作为其它实施方案，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐在治疗中的用途。在其它实施方案中，该治疗是选自可以通过抑制FGFR4来治疗的疾病。在另一项实施方案中，该疾病是选自上文所提及的清单，合适地是肝癌。
在另一项实施方案中，本发明提供了治疗通过抑制FGFR4来治疗的疾病的方法，包括施用治疗上可接受量的式(I)化合物或其可药用盐。在其它实施方案中，该疾病是选自上文所提及的清单，合适地是肝癌。
因此，作为其它实施方案，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途。在其它实施方案中，该药物是用于治疗可以通过抑制FGFR4来治疗的疾病。在另一项实施方案中，该疾病是选自上文所提及的清单，合适地是肝癌。
在本发明的一项实施方案中，提供了用于治疗肝癌的N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺或其可药用盐。在本发明的另一项实施方案中，提供了用于治疗特征为阳性FGFR4和KLB表达的实体恶性肿瘤的N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺或其可药用盐。
在本发明的一项实施方案中，提供了用于治疗肝癌的N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺或其可药用盐。在本发明的另一项实施方案中，提供了用于治疗特征为阳性FGFR4和KLB表达的实体恶性肿瘤的N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺或其可药用盐。
在本发明的一项实施方案中，提供了用于治疗肝癌的N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺或其可药用盐。在本发明的另一项实施方案中，提供了用于治疗特征为阳性FGFR4和KLB表达的实体恶性肿瘤的N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺或其可药用盐。
在本发明的一项实施方案中，提供了用于治疗肝癌的(R)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺或其可药用盐。在本发明的另一项实施方案中，提供了用于治疗特征为阳性FGFR4和KLB表达的实体恶性肿瘤的(R)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺或其可药用盐。
在本发明的一项实施方案中，提供了用于治疗肝癌的(S)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺或其可药用盐。在本发明的另一项实施方案中，提供了用于治疗特征为阳性FGFR4和KLB表达的实体恶性肿瘤的(S)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺或其可药用盐。
在本发明的一项实施方案中，提供了用于治疗肝癌的N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺或其可药用盐。在本发明的另一项实施方案中，提供了用于治疗特征为阳性FGFR4和KLB表达的实体恶性肿瘤的N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺或其可药用盐。
在本发明的一项实施方案中，提供了用于治疗肝癌的N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺或其可药用盐。在本发明的另一项实施方案中，提供了用于治疗特征为阳性FGFR4和KLB表达的实体恶性肿瘤的N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺或其可药用盐。
在本发明的一项实施方案中，提供了用于治疗肝癌的N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺或其可药用盐。在本发明的另一项实施方案中，提供了用于治疗特征为阳性FGFR4和KLB表达的实体恶性肿瘤的N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺或其可药用盐。
在本发明的一项实施方案中，提供了用于治疗肝癌的N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺或其可药用盐。在本发明的另一项实施方案中，提供了用于治疗特征为阳性FGFR4和KLB表达的实体恶性肿瘤的N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺或其可药用盐。
在本发明的一项实施方案中，提供了用于治疗肝癌的N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺或其可药用盐。在本发明的另一项实施方案中，提供了用于治疗特征为阳性FGFR4和KLB表达的实体恶性肿瘤的N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺或其可药用盐。
在本发明的一项实施方案中，提供了用于治疗肝癌的N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺或其可药用盐。在本发明的另一项实施方案中，提供了用于治疗特征为阳性FGFR4和KLB表达的实体恶性肿瘤的N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺或其可药用盐。
在本发明的一项实施方案中，提供了用于治疗肝癌的(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺或其可药用盐。在本发明的另一项实施方案中，提供了用于治疗特征为阳性FGFR4和KLB表达的实体恶性肿瘤的(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺或其可药用盐。
特征为阳性FGFR4和KLB表达的实体恶性肿瘤包括例如肝癌。
对于约50-70kg的个体，本发明的药物组合物或组合产品可为具有约1-1000mg、或约1-500mg、或约1-250mg、或约1-150mg、或约0.5-100mg、或约1-50mg活性成分的单位剂量。化合物、药物组合物或其组合的治疗上有效剂量视个体的物种、体重、年龄及个体状况、所治疗的病症或疾病或其严重度而定。一般熟练的医师、临床医生或兽医可容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病的进展所需要的各活性成分的有效量。
可有利地使用哺乳动物(例如小鼠、大鼠、犬、猴)或被分离的器官、组织及其标本在体外及体内测试中证明上文所述的剂量特性。本发明的化合物可以溶液(例如水溶液)形式体外施用，和经肠、胃肠外、有利地静脉内(例如以悬浮液形式或在水溶液中)在体内施用。体外剂量可在约10-3M与10-9M浓度之间的范围内。视施用途径而定，体内治疗有效量可在约0.1-500mg/kg之间或在约1-100mg/kg之间的范围内。
本发明的化合物的活性可通过实施例中所描述的体外方法评估。
本发明的化合物可与一种或多种其他治疗剂同时、或在其之前、或在其之后施用。本发明的化合物可通过相同或不同施用途径单独施用，或与其他试剂在同一药物组合物中一起施用。治疗剂为例如化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸，其为治疗上活性的或在与本发明的化合物组合向患者施用时增强治疗活性。因此，在一个实施方案中，本发明提供包含治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐以及一种或多种治疗活性剂的组合产品。
在一个实施方案中，本发明提供包含式(I)化合物及至少一种其他治疗剂的产品作为在疗法中同时、单独或依序使用的组合制剂。在一个实施方案中，所述疗法为治疗通过FGFR4介导的疾病或病状。以组合制剂形式提供的产品包括组合物，该组合物包含式(I)化合物及共同存在于同一药物组合物中的其他治疗剂，或包含式(I)化合物以及以单独形式(例如以药盒形式)的其他治疗剂。
在某些情况下，本发明化合物可与其他治疗剂组合，诸如其他抗癌剂、抗过敏剂、抗恶心剂(或止吐剂)、疼痛缓解剂、细胞保护剂及其组合。
尤其受关注的用于与本发明化合物组合的抗癌剂包括：
酪氨酸激酶抑制剂；血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂；血小板衍生生长因子(PDGF)受体抑制剂；成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂；极光激酶抑制剂；细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂；检查点激酶(CHK)抑制剂；3-磷酸肌醇依赖性激酶-1(PDK1或PDPK1)抑制剂；丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)抑制剂；蛋白质激酶B(PKB)或AKT抑制剂；蛋白质激酶C(PKC)活化剂；B-RAF抑制剂；C-RAF抑制剂；人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)调节剂；RET抑制剂；FMS-样酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂或CD135；c-KIT抑制剂；Bcr/Abl激酶抑制剂；IGF-1R抑制剂；PIM激酶抑制剂；MET抑制剂；人类表皮生长因子受体2(HER2受体)(也称为Neu，ErbB-2，CD340或p185)抑制剂；表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂；Hedgehog拮抗剂；mTOR抑制剂；磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂；Bcl-2蛋白质家族抑制剂；有丝分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂；P38MAPK抑制剂；JAK抑制剂；烷化剂；芳香酶抑制剂；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；DNA合成抑制剂；叶酸拮抗剂或抗叶酸剂；免疫调节剂，例如一种或多种共刺激分子的激活剂(例如针对OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配体中的一种或多种的激动剂)，或例如一种或多种免疫检查点分子的抑制剂(例如针对PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFRβ中的一种或多种的抑制剂)；促凋亡受体激动剂(PARA)，包括DR4(TRAILR1)及DR5(TRAILR2)；磷脂酶A2(PLA2)抑制剂；SRC抑制剂；破骨骨骼再吸收抑制剂；G-蛋白偶联的生长抑素(Somatostain)受体抑制剂；白介素-11及合成白介素-11(IL-11)；红细胞生成素及合成红细胞生成素；核因子κB的受体激活剂(RANK)抑制剂；血小板生成素模拟肽体；细胞生长刺激剂；组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂；生物响应调节剂，包括治疗剂，如干扰素、白介素、集落刺激因子、单克隆抗体、疫苗(治疗性及预防性)、基因疗法及非特异性免疫调节剂；抗肿瘤抗生素；抗微管剂或抗有丝分裂剂；植物碱；紫杉烷抗肿瘤剂；组织蛋白酶K抑制剂；埃博霉素B类似物；热休克蛋白(HSP)抑制剂；法呢基转移酶抑制剂(FTI)；血小板生成素(TpoR)激动剂；蛋白酶体抑制剂；运动纺锤体蛋白质(KSP)抑制剂(也称为Eg5抑制剂)；Polo类激酶(Plk)抑制剂；肾上腺类固醇抑制剂；抗雄激素；合成代谢类固醇；蛋白酶体抑制剂；促性腺素释放激素(GnRH)受体激动剂；HPV疫苗；铁螯合剂；抗代谢物；双膦酸盐；去甲基剂；类视黄素；细胞因子；雌激素受体下调剂；抗雌激素；选择性雌激素受体调节剂(SERM)；黄体生成激素释放激素(LHRH)激动剂；孕酮；17α-羟化酶/C17,20解离酶(CYP17A1)抑制剂；混杂细胞毒素剂；C-C趋化因子受体4(CCR4)抗体；CD20抗体；CD20抗体药物缀合物；CD22抗体药物缀合物；CD30单抗-细胞毒素缀合物；CD33抗体药物缀合物；CD40抗体；CD52抗体；抗CS1抗体；CTLA-4抗体；p53-MDM2抑制剂；p53活化剂。
一些患者可在施用期间或之后经历对本发明的化合物和/或其他抗癌剂的过敏性反应；因此，通常施用抗过敏剂以最小化过敏反应的风险。适合的抗过敏剂包括皮质类固醇、抗组胺药及支气管扩张剂。
一些患者可在施用本发明的化合物和/或其他抗癌剂期间及之后经历恶心；因此，将止吐剂用于预防恶心(上胃)及呕吐。
通常提供缓解治疗期间所经历的疼痛的药物疗法以使患者更舒适。
在致力于保护正常细胞免于治疗毒性且限制器官毒性中，细胞保护剂(诸如神经保护剂、自由基清除剂、心脏保护剂、蒽环霉素外渗中和剂、营养物等)可用作辅助疗法。
在一个实施方案中，本发明提供包含式(I)化合物及其他治疗剂的药物组合物。如上文所描述，该药物组合物可任选包含可药用的载体。
在一个实施方案中，本发明提供了药盒，其包含两种或两种以上的分开的药物组合物，其中至少一个含有式(I)化合物。在一个实施方案中，药盒包含用于单独保留所述组合物的构件，诸如容器、分隔瓶或分隔箔片包装。该药盒的实例为泡罩包装，如通常用于片剂、胶囊等的包装。
本发明的药盒可用于施用不同剂型(例如经口和胃肠外)，用于在不同给药时间间隔施用各组合物，或用于彼此相对滴定各组合物。为辅助顺应性，本发明的药盒通常包含施用的指导。
在本发明的组合疗法中，本发明的化合物及其他治疗剂可由相同或不同制造商制造和/或配制。此外，本发明化合物和其他治疗剂可在以下情况中组合在一起成为组合疗法：(i)在向医师发布组合产品之前(例如在药盒包含本发明的化合物及其他治疗剂的情况下)；(ii)由医师自身(或在医师指导下)施用之前不久；(iii)在患者自身中，例如在依序施用本发明的化合物和其他治疗剂期间。
因此，本发明提供式(I)化合物的用途，其用于治疗通过FGFR4介导的疾病或病状，其中制备药物以用于与另一种治疗剂一起施用。本发明也提供另一种治疗剂的用途，其用于治疗通过FGFR4介导的疾病或病状，其中该药物与式(I)化合物一起施用。
本发明也提供式(I)化合物，其用于治疗通过FGFR4介导的疾病或病状的方法，其中制备式(I)化合物以用于与另一种治疗剂一起施用。本发明也提供另一种治疗剂，其用于治疗通过FGFR4介导的疾病或病状的方法，其中制备所述另一种治疗剂以用于与式(I)化合物一起施用。本发明也提供式(I)化合物，其用于治疗通过FGFR4介导的疾病或病状的方法，其中式(I)化合物与另一种治疗剂一起施用。本发明也提供另一种治疗剂，其用于治疗通过FGFR4介导的疾病或病状的方法，其中所述另一种治疗剂与式(I)化合物一起施用。
本发明也提供式(I)化合物的用途，其用于治疗通过FGFR4介导的疾病或病状，其中先前(例如在24小时内)已用另一种治疗剂治疗患者。本发明也提供另一种治疗剂的用途，其用于治疗通过FGFR4介导的疾病或病状，其中先前(例如在24小时内)已用式(I)化合物治疗患者。
在一个实施方案中，另一种治疗剂是选自抗癌剂。
以下实施例意欲说明本发明，且不应解释为对其进行限制。温度以摄氏度给定。若未另外提及，则所有蒸发均在减压下，通常在约15mm Hg至100mm Hg之间(＝20-133毫巴)进行。最终产物、中间体及起始原料的结构通过标准分析方法(例如微量分析)及光谱特征(例如MS、IR、NMR)来确定。所使用的缩写为本领域中常规使用的那些。
用于合成本发明的化合物的所有起始原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂及催化剂均为市售可得的或可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来产生。另外，本发明的化合物可通过如以下实施例中所示的本领域普通技术人员已知的有机合成方法来产生。
缩写
分析细节
NMR：于Bruker UltrashieldTM 400(400MHz)、Bruker UltrashieldTM600(600MHz)、400MHz DRX Bruker CryoProbe(400MHz)或500MHz DRX Bruker CryoProbe(500MHz)光谱仪上使用或不使用三甲基硅烷作为内标进行测量。以距四甲基硅烷的ppm低磁场报导化学位移(d值)，以单重峰(s)、双重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰、未分辨的或更多重叠信号(m)、宽峰信号(br)形式指示光谱分离模式。在圆括号中给定溶剂。
DSC:DSC测定是使用装配了DSC冷冻冷却系统(TA Instruments,New Castle,DE,USA)的DSC Q2000(TA Instruments,New Castle,DE,USA)上进行。使用固有的Universal软件对数据进行数学处理。用铟作为参照物进行温度和熔化热的校准。样品在开放的铝盘中分析，在氮气吹扫下以加热速率10℃/min在20-300℃进行扫描。
UPLC-MS 1：
系统：具有Waters SQ检测器的Waters Acquity UPLC。
柱：Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速：1.2mL/min。柱温度：50℃。
梯度：在1.4min中2％B至98％B，A＝水+0.05％甲酸+3.75mM乙酸铵，B＝乙腈+0.04％甲酸。
UPLC-MS 2：
系统：具有Waters SQ检测器的Waters Acquity UPLC。
柱：Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速：1.2mL/min。柱温度：50℃。
梯度：在9.4min中2％B至98％B，A＝水+0.05％甲酸+3.75mM乙酸铵，B＝乙腈+0.04％甲酸。
UPLC-MS 3：
系统：具有Waters SQ检测器的Waters Acquity UPLC。
柱：Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速：1.0mL/min。柱温度：60℃。
梯度：在1.4min中5％B至98％B，A＝水+0.05％甲酸+3.75mM乙酸铵，B＝乙腈+0.04％甲酸。
UPLC-MS 4：
系统：具有Waters SQ检测器的Waters Acquity UPLC。
柱：Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速：1.0mL/min。柱温度：60℃。
梯度：在9.4min中5％B至98％B，A＝水+0.05％甲酸+3.75mM乙酸铵，B＝乙腈+0.04％甲酸。
UPLC-MS 5：
系统：具有Waters SQ检测器的Waters Acquity UPLC。
柱：Sunfire C18 3.5μm 2.1×20mm。
流速：0.62mL/min。柱温度：40℃。
梯度：在4min中5％B至100％B，A＝水+0.1％三氟乙酸，B＝乙腈+0.1％三氟乙酸。
UPLC-MS 6：
系统：具有Waters SQ检测器的Waters Acquity Ultra Performance。
柱：Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速：1.0mL/min。柱温度：60℃。
梯度：在1.4min中5％B至98％B，A＝水+0.05％甲酸+3.75mM乙酸铵，B＝乙腈+0.04％甲酸。
UPLC-MS 7：
系统：具有Waters SQ检测器的Waters Acquity Ultra Performance。
柱：Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速：1.0mL/min。柱温度：60℃。
梯度：在1.4min中至％B，A＝水+0.05％甲酸+3.75mM乙酸铵，B＝乙腈+0.04％甲酸。
UPLC-MS 8：
系统：具有Waters SQ检测器的Waters Acquity Ultra Performance。
柱：Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速：1.4mL/min。柱温度：60℃。
梯度：在1.4min中1％B至98％B，A＝水+0.05％甲酸+3.75mM乙酸铵，B＝乙腈+0.04％甲酸。
制备型方法：
快速色谱法系统：
系统：Teledyne ISCO，CombiFlash Rf。
柱：预装填RediSep Rf滤筒。
于Isolute上或于硅胶上吸收样品或以溶液形式涂覆。
超临界流体色谱法(SFC 1)：
系统：具有Waters 2998光电二极管数组(PDA)检测器及Waters 3100质量检测器的Waters SFC 100制备型系统。
柱尺寸：250×30mm。
柱：
流速：100mL/min 120巴返回压
梯度：使用超临界CO2/MeOH优化梯度洗脱。
反相HPLC(RP 1)：
系统：具有紫外检测器Waters 2487双波长吸光度检测器、MS检测器WatersmicromassZQ的Waters HPLC制备型系统。
柱：SunFire Prep，C-18OBD，100×30mm，5μm或100×19mm，5μm。
梯度：使用各含有0.1％TFA的乙腈/水优化梯度洗脱。
反相HPLC(RP 2)：
系统：Büchi C-620控制单元，Büchi C-660洗脱份收集器，Büchi C-605泵模块
检测器，Büchi紫外亮度计C-635
柱：Büchi Sepacore C18 80g
梯度：使用含有0.1％甲酸的乙腈/水优化梯度洗脱。
反相HPLC(RP 3)：
系统：具有紫外触发收集系统(254nm)的Gilson制备型HPLC系统。
柱：Sunfire Prep C18OBD 5μm 30×100cm，温度25℃
梯度：历经20分钟梯度为5％-100％乙腈的水溶液(含有0.1％TFA)，流速30mL/min。
反相HPLC(RP 4)：
系统：具有紫外触发收集系统(254nm)的Gilson制备型HPLC系统。
柱：Sunfire Prep C18OBD 5μm 30×100cm，温度25℃
梯度：历经20分钟梯度为5％-40％乙腈的水溶液(含有0.1％TFA)，流速30mL/min。
反相HPLC(RP 5)：
系统：Gilson PLC2020制备型HPLC系统。
检测器：微处理器控制的吸光度检测器，可变的双波长UV/VIS(190-700nm)。
柱：Reprosil 100,C18,5μm,250x 30cm
梯度：历经25分钟梯度为30％-60％乙腈的水溶液(含有0.1％TFA)。
反相HPLC(RP 6)：
系统：Gilson PLC2020制备型HPLC系统。
检测器：微处理器控制的吸光度检测器，可变的双波长UV/VIS(190-700nm)。
柱：Reprosil 100,C18,5μm,250x 30cm
梯度：历经25分钟梯度为5％-60％乙腈的水溶液(含有0.1％TFA)。
中间体
中间体1：7-(二甲氧基甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
向光气(于甲苯中的20％溶液，0.265mL，0.504mmol)于THF(2mL)中的溶液添加三乙胺(0.20mL，1.44mmol)。接着，逐滴添加7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(中间体4，100mg，0.480mmol)于THF(2mL)中的溶液。搅拌所得黄色悬浮液15min，随后添加5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(93mg，0.576mmol)且搅拌反应混合物2.5天。用NaHCO3饱和水溶液稀释反应混合物且用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗材料通过正相色谱法(12g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc100:0至0:100)纯化。将含有产物的洗脱份浓缩以得到呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.83(s，1H)，8.70(s，1H)，8.26(d，1H)，8.20-8.12(m，1H)，7.73(d，1H)，7.18(d，1H)，5.37(s，1H)，4.01-3.93(m，2H)，3.39(s，6H)，2.86(t，2H)，1.98-1.87(m，2H)。(UPLC-MS 1)tR 1.29min；ESI-MS397.0[M+H]+。
中间体1A：6-溴-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺
从6-溴-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪和5-甲基吡啶-2-胺开始，使用与制备中间体1相似的方式反应。(UPLC-MS 1)tR 1.12min；ESI-MS 349.0，351.0[M+H]+。
中间体2：N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
在-15℃下在氩气下将7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯(中间体3，262mg，0.798mmol)与2-氨基-5-氰基吡啶(190mg，1.60mmol)于THF(7.5mL)中的溶液用LHMDS(1M THF溶液，1.60mL，1.60mmol)逐滴处理。在-15℃下搅拌反应混合物25min，且随后通过添加NH4Cl饱和水溶液淬灭且用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗材料通过正相色谱法(12g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)纯化以得到呈白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 1)tR1.09min；ESI-MS 354.1[M+H]+。
中间体2A：N-(5-氰基吡嗪-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体3和5-氨基吡嗪-2-甲腈开始，使用与制备中间体2相似的方式反应。(UPLC-MS 1)tR 1.08min；ESI-MS 355.3[M+H]+。
中间体2B：N-(5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体3和68C开始，使用与制备中间体2相似的方式反应。(UPLC-MS 1)tR1.11min；ESI-MS 384.0[M+H]+。
中间体2C：6-溴-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺。
从6-溴-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪和5-(三氟甲基)吡啶-2-胺开始，使用与制备中间体2相似的方式反应。(UPLC-MS 1)tR 1.28min；ESI-MS 402.9，404.9[M+H]+。
中间体2D：6-溴-7-(二甲氧基甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体11和5-(三氟甲基)吡啶-2-胺开始，使用与制备中间体2相似的方式反应。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.56(s，1H)8.70-8.75(m，1H)8.26(d，1H)8.16(dd，1H)7.99(s，1H)5.59(s，1H)3.91-3.98(m，2H)3.39(s，6H)2.85(t，2H)1.86-1.96(m，2H)。
中间体2E：N-(5-氯-4-((2-(异丙磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体3和13开始，使用与制备中间体2相似的方式反应。(UPLC-MS 1)tR1.26min；ESI-MS 561.1[M+H]+。
中间体2F：N-(4,5-二氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体3和6-氨基吡啶-3,4-二甲腈开始，使用与制备中间体2相似的方式反应。(UPLC-MS 1)tR 1.15min；ESI-MS 379.1[M+H]+。
中间体2G：N-(5-氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体3和15开始，使用与制备中间体2相似的方式反应。(UPLC-MS 1)tR1.18min；ESI-MS 398.2[M+H]+。
中间体2H：6-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体11和2-氨基-5-氰基吡啶开始，使用与制备中间体2相似的方式反应。(UPLC-MS 1)tR 1.18min；ESI-MS 432.0，434.0[M+H]+。
中间体2I：N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体3和20开始，使用与制备中间体2相似的方式反应。(UPLC-MS 3)tR1.14min；ESI-MS 428.2[M+H]+。
中间体2J：N-(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体3和16开始，使用与制备中间体2相似的方式反应。(UPLC-MS 3)tR1.26min；ESI-MS 388.1[M+H]+。
中间体2K：(外消旋)N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体3和34开始，使用与制备中间体2相似的方式反应。(UPLC-MS 3)tR1.20min；ESI-MS 454.5[M+H]+。
中间体2L：(外消旋)N-(5-氰基-4-(氧杂环丁-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体3和34A开始，使用与制备中间体2相似的方式反应。(UPLC-MS 3)tR1.10min；ESI-MS 440.1[M+H]+。
中间体2M：(外消旋)N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体3和34B开始，使用与制备中间体2相似的方式反应。(UPLC-MS 3)tR1.28min；ESI-MS 468.2[M+H]+。
中间体2N：N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体3和67开始，使用与制备中间体2相似的方式反应。UPLC-MS 3)tR0.77min；ESI-MS 441.2[M+H]+。
中间体2O：(外消旋)N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体3和20A开始，使用与制备中间体2相似的方式反应。(UPLC-MS 3)tR1.14min；ESI-MS 440.4[M+H]+。
中间体3：7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯。
在-15℃下将7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(中间体4，2g，9.60mmol)与碳酸二苯酯(4.11g，19.21mmol)于THF(40mL)中的溶液用LHMDS(1M THF溶液，13.3mL，13.3mmol)处理0.5h。将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液淬灭，用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗产物通过正相色谱法(80g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至25:75)纯化以得到呈浅黄色固体状的标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(d，1H)，7.46-7.38(m，2H)，7.27-7.18(m，4H)，5.17(s，1H)，3.87-3.80(m，2H)，3.26(s，6H)，2.83(t，2H)，2.00-1.92(m，2H)。
中间体4：7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘。
使用J.Org.Chem.，2004，69(6)，第1959-1966页中所描述的程序。将2-(二甲氧基甲基)-1,8-二氮萘(中间体5，200g，979mmol)、乙醇(3L)、PtO2(12g)置入5L压力槽反应器(5atm)中。将反应器抽气，且依序使用氮气吹扫三次、使用氢气吹扫。在23℃下在氢气氛围下搅拌混合物过夜。将此反应重复四次。将固体过滤出且在真空下浓缩所得混合物，以得到呈黄色固体状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14(d，1H)，6.51(d，1H)，6.47-6.41(m，1H)，4.98(s，1H)，3.28-3.19(m，2H)，3.23(s，6H)，2.64(t，2H)，1.73-1.79(m，2H)。
中间体5：2-(二甲氧基甲基)-1,8-二氮萘。
使用J.Org.Chem.，2004，69(6)，第1959-1966页中所描述的程序。将2-氨基吡啶-3-甲醛(1000g，8.19mol)、1,1-二甲氧基丙-2-酮(1257g，10.64mol)、乙醇(10L)及水(2L)置入20L四颈圆底烧瓶中。此后，在0-15℃下，搅拌滴加氢氧化钠(409.8g，10.24mol)于水(1000mL)中的溶液。在0-20℃下搅拌溶液3h，且随后真空浓缩。用3×1200mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合并有机层。将混合物用硫酸钠干燥且在真空下浓缩。用3×300mL己烷洗涤残余物且通过过滤来收集固体。此产生呈黄色固体状的标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(dd，1H)，8.53(d，1H)，8.50(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.67(dd，1H)，5.44(s，1H)，3.41(s，6H)。
中间体6：N-(5-氰基嘧啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
将7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯(中间体3，50mg，0.152mmol)于THF(1.5mL)中的溶液用2-氨基-5-氰基嘧啶(45.7mg，0.381mmol)处理，使其冷却至0℃且用LHMDS(1M THF溶液，0.305mL，0.305mmol)处理。在0℃下搅拌反应混合物1h，使其升温至室温且搅拌45min。添加更多2-氨基-5-氰基嘧啶(22.9mg，0.190mmol)及LHMDS(1M THF溶液，0.152mL，0.152mmol)，搅拌反应混合物35min，通过添加NH4Cl饱和水溶液淬灭且用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗材料通过正相色谱法(12g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)纯化。将含有产物的洗脱份浓缩且通过反相色谱法(13g C18滤筒，含0.1％TFA的水/乙腈95:5至5:95)再纯化。将含有产物的洗脱份用NaHCO3饱和水溶液处理，使其浓缩直至已去除有机溶剂，用DCM(3×)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 1)tR 0.87min；ESI-MS 355.2[M+H]+。
中间体6a：7-(二甲氧基甲基)-N-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体3和6-甲氧基嘧啶-4-胺开始，用与制备中间体6相似的方式反应。(UPLC-MS 1)tR 1.06min；ESI-MS 360.2[M+H]+。
中间体7：6-氯-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
将6-氯-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(中间体8，50mg，0.206mmol)于DCM(2mL)中的溶液用三乙胺(0.144mL，1.03mmol)及中间体9(161mg，0.412mmol)处理。在室温下搅拌所得混合物20h。将反应混合物用水稀释，用DCM(3×)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗材料通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc)纯化两次且随后通过反相色谱法(4.3g C18滤筒，含0.1％TFA的水/乙腈95:5至5:95)纯化，将产物洗脱份用NaHCO3饱和水溶液处理且使其浓缩直至已去除有机溶剂，用DCM(3×)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩以得到呈白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 1)tR1.15min；ESI-MS 387.8[M+H]+。
中间体8：6-氯-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘。
将7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(中间体4，200mg，0.960mmol)于MeCN(5mL)中的溶液用N-氯丁二酰亚胺(145mg，1.086mmol)处理，搅拌20h。使反应混合物浓缩；残余物用Et2O及EtOAc处理，用水(2×)及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将粗材料通过正相色谱法(12g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)纯化，使含有产物的洗脱份浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，用水(2×)洗涤两次且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到呈浅黄色油状的标题化合物。(UPLC-MS 1)tR 0.68min；ESI-MS 243.1[M+H]+。
中间体9：活化的6-氨基烟腈
向二噁烷(160mL)添加乙二酰氯(14.7mL，168mmol)。将所得混合物加热至90℃，用6-氨基烟腈(2g，16.8mmol)于二噁烷(30mL)中的溶液处理且在90℃下搅拌15h。将反应混合物冷却至室温且浓缩以得到呈棕色固体状的中间体9。
中间体10：7-(二甲氧基甲基)-6-氟-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
在-78℃下在氩气下将6-溴-7-(二甲氧基甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体2D，50mg，0.105mmol)于THF(1mL)中的溶液用正丁基锂(于己烷中1.5M，0.154mL，0.231mmol)逐滴处理。搅拌所得棕色溶液2min，随后添加N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺(80mg，0.254mmol)于THF(0.5mL)中的溶液。在-78℃下搅拌所得黄色溶液10min。将反应混合物通过添加NH4Cl饱和水溶液淬灭，升温至室温且用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗材料通过正相色谱法(12g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至60:40)纯化，使含有产物的洗脱份浓缩以得到呈白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 1)tR 1.25min；ESI-MS 415.1[M+H]+。
中间体11：6-溴-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯。
在-17℃下将6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(中间体12，2.28g，7.94mmol)与碳酸二苯酯(2.13g，9.93mmol)于THF(40mL)中的溶液用LHMDS(1M THF溶液，8.34mL，8.34mmol)逐滴处理5min。搅拌黄色反应混合物30分钟，用NH4Cl饱和水溶液淬灭且用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗产物通过正相色谱法(80g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)纯化以得到呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(s，1H)7.37-7.45(m，2H)7.19-7.28(m，3H)5.46(s，1H)3.80-3.87(m，2H)3.29(s，6H)2.84(t，2H)1.90-2.00(m，2H)。
中间体12：6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘。
将含7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(中间体4，114.6g，550.3mmol)的乙腈(2L)置入3L四颈圆底烧瓶中。之后伴以在25℃下搅拌逐份添加NBS(103g，578mol)。在25℃下搅拌所得溶液30min。将所得混合物在真空下浓缩且将残余物用1000mL乙醚稀释。将混合物用3×100mL冰/水洗涤。用2×100mL乙醚萃取水相且合并有机层。将所得混合物用1×100mL盐水洗涤、经硫酸钠干燥且在真空下浓缩以得到呈淡黄色固体状的标题化合物。LC-MS:(ES，m/z):286.03[M+H]+。1H-NMR:(300MHz，CDCl3)δ1.86-1.94(2H，m)，2.70-2.74(2H，m)，3.9-3.43(2H，m)，3.47(6H，s)，5.23(1H，s)，5.58(1H，s)，7.29(1H，s)。
中间体13：5-氯-N4-(2-(异丙磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺。
在80℃下在密封管中搅拌2,5-二氯-N-(2-(异丙磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(100mg，0.289mmol)与氨(于2-丙醇中2M，1.44mL，2.89mmol)于2-丙醇(1.5mL)中的混合物2天，随后添加氨(于2-丙醇中2M，1.44mL，2.89mmol)且在80℃下搅拌反应混合物7天。使反应混合物冷却至室温且蒸发；随后将粗混合物用EtOAc稀释且用水洗涤；随后将有机相经Na2SO4干燥，过滤且蒸发以得到呈黄色树脂状的标题化合物。(UPLC-MS 1)tR 0.83min；ESI-MS 327.0[M+H]+。
中间体14：7-(二甲氧基甲基)-6-(羟基甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
在-78℃下在氩气下将6-溴-7-(二甲氧基甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体2D，100mg，0.210mmol)于THF(2mL)中的溶液用正丁基锂(于己烷中1.5M，0.309mL，0.463mmol)逐滴处理。搅拌所得棕色溶液2min且随后添加DMF(0.1mL，1.29mmol)。在-78℃下搅拌所得黄色溶液15min。将反应混合物通过添加NH4Cl饱和水溶液淬灭，升温至室温且用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将残余物通过正相色谱法(12g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc100:0至0:100)纯化，使含有7-(二甲氧基甲基)-6-甲酰基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺的洗脱份浓缩以得到白色固体。将此材料溶解于MeOH(2mL)及DCM(1mL)中，在室温下使用NaBH4(6.36mg，0.168mmol)处理且搅拌0.5h。将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液淬灭且用DCM(3×)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗材料通过正相色谱法(12g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)纯化，使含有产物的洗脱份浓缩以得到呈白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 1)tR 1.10min；ESI-MS 421.0[M+H]+。
中间体15：6-氨基-4-乙氧基烟腈。
将6-氨基-4-氯烟腈(中间体16，40mg，0.260mmol)及EtOH(0.076mL，1.302mmol)装入密封小瓶中。在室温下向混合物依序添加NMP(1.5mL)、NaH(于矿物油中60％分散，62.5mg，1.56mmol)。随后在70℃下加热混合物2.5天。将反应混合物稀释于EtOAc中且用水(2×)及盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。将粗材料通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)纯化以得到呈米色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 1)tR 0.50min；ESI-MS 164.0[M+H]+。
中间体16：6-氨基-4-氯烟腈。
在氩气下将5-溴-4-氯吡啶-2-胺(500mg，2.41mmol)、氰化锌(297mg，2.53mmol)、锌(31.5mg，0.482mmol)、Pd2(dba)3(221mg，0.241mmol)、dppf(267mg，0.482mmol)及DMA(20mL)装入烧瓶中。在70℃下搅拌反应混合物16h。将反应混合物稀释于EtOAc中且用饱和NaHCO3(2×)及盐水洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗材料通过正相色谱法(24g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至58:42)纯化以得到呈米色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 1)tR 0.57min；ESI-MS 154.0[M+H]+。
中间体17：7-(二甲氧基甲基)-6-甲基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
在氩气下将6-溴-7-(二甲氧基甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体2D，50mg，0.105mmol)、三甲基环三硼氧烷(于THF中50％，39.6mg，0.158mmol)、Na2CO3(于水中2M，0.053mL，0.105mmol)、PdCl2(PPh3)2(7.38mg，10.52μmol)及DME(1mL)装入密封小瓶中。在100℃下搅拌混合物1h。将反应混合物稀释于EtOAc中且用水洗涤2次，用盐水洗涤1次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗材料通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc100:0至58:42)纯化。将含有产物的洗脱份浓缩以得到呈白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 1)tR 1.37min；ESI-MS 411.1[M+H]+。
中间体18：N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-甲基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体2H开始，使用与制备中间体17相似的方式反应。(UPLC-MS 3)tR1.18min；ESI-MS 368.1[M+H]+。
中间体19：(外消旋)7-(二甲氧基甲基)-N-(5-(1-羟基戊基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
在-78℃下将6-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体2H，50mg，0.116mmol)于THF(2mL)中的溶液用正丁基锂(于己烷中1.5M，217μL，0.326mmol)处理且搅拌2min。将反应混合物用N,N-二甲基甲酰-13C-酰胺(45.6μL，0.578mmol)处理且搅拌0.5h。将反应物通过添加NH4Cl饱和水溶液淬灭，升温至室温且用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将残余物溶解于MeOH(2mL)及DCM(1mL)中，用NaBH4(8.75mg，0.231mmol)处理且搅拌10min。将反应物通过添加NH4Cl饱和水溶液淬灭且用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗材料通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)纯化，使含有产物的洗脱份浓缩以得到呈黄色油状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.09min；ESI-MS 415.2[M+H]+。
中间体20：6-氨基-4-(2-甲氧基乙氧基)烟腈。
在室温下向2-甲氧基乙醇(1.68g，21.88mmol)于THF(90mL)中的溶液添加KHMDS于THF(1M，48.1mL，48.1mmol)中的溶液。在2分钟之后添加6-氨基-4-氟烟腈(中间体21，3.00g，21.9mmol)且在室温下搅拌反应混合物16h。将反应混合物分配于NH4Cl饱和水溶液与EtOAc之间，用EtOAc(2×)萃取，使经合并的EtOAc层用盐水洗涤，用MgSO4干燥且蒸发。将残余物用EtOAc湿磨且通过过滤获得呈米色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(s，1H)，6.91(s，br，2H)，6.03(s，1H)，4.19-4.13(m，2H)，3.34-3.28(m，2H)，2.51(s，3H)。
中间体20A：(外消旋)6-氨基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)烟腈。
从中间体16和外消旋的四氢呋喃-3-醇开始，使用与制备中间体20类似的方式反应。(UPLC-MS 3)tR 0.48min,ESI-MS 206.1[M+H]+。
中间体21：6-氨基-4-氟烟腈。
在氮气下将含4-氟-5-碘吡啶-2-胺(中间体22，240g，1mol)、氰化锌(125g，1.05mol)、锌(13g，0.2mol)、Pd2(dba)3(25g，25mmol)与dppf(55g，0.1mol)的DMA(800mL)脱气且装入圆底烧瓶中。在100℃下搅拌混合物3h。将反应混合物用5％NaHCO3(2L)稀释，用EtOAc(4×600mL)萃取。将合并的有机层用5％NaOH(1L)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至700mL。将所得有机相经由硅胶柱使用EtOAc(1.7L)洗脱。将合并的有机滤液用2M HCl(3×800mL)洗涤。将水相的pH使用饱和NaHCO3调节至10。将水相用DCM(3×500mL)萃取。将合并的DCM经Na2SO4干燥且浓缩。依序将残余物通过柱色谱法(用戊烷:EtOAc 10:1至3:2洗脱)进一步纯化、从戊烷/EtOAc 3/1重结晶以得到呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(d，1H)，7.40(s，2H)，6.34(d，1H)。
中间体22：4-氟-5-碘吡啶-2-胺。
将4-氟吡啶-2-胺(336g，2.5mol)与NIS(745g，2.75mol)于MeCN(9L)中的悬浮液用TFA(114g，1mol)处理。随后在室温下搅拌反应混合物8h。将反应混合物用EtOAc(10L)稀释，用Na2S2O3饱和水溶液(2×5L)、盐水(4×5L)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到粗产物。将粗产物通过自EtOAc/戊烷(1/10)重结晶纯化以获得呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，1H)，6.45(s，2H)，6.33(d，1H)。
中间体23：N-(5-氰基-4-吗啉代吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
在氩气下将N-(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体2J，60mg，0.155mmol)及吗啉(500μL，5.74mmol)溶解于DMA(1mL)中。在100℃下搅拌混合物1h。将反应混合物冷却至室温，稀释于EtOAc中且用NH4Cl饱和水溶液洗涤2×用盐水洗涤1×。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗材料依序通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)、反相色谱法(4.3g C18滤筒，含0.1％TFA的水/乙腈90:10至0:100)纯化以得到呈白色固体状的标题化合物。
(UPLC-MS 3)tR 1.13min；ESI-MS 439.2[M+H]+。
中间体24：N-(5-氰基-4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
在氩气下将N-(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体2J，50mg，0.129mmol)及4-甲基哌啶-4-醇(21.5mg，0.142mmol)溶解于DMF(1mL)中。在100℃下搅拌混合物16h。
添加过量4-甲基哌啶-4-醇且在100℃下搅拌混合物45min。将反应混合物稀释于EtOAc中且用NaHCO3饱和水溶液(2×)及盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。将粗材料通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)纯化以得到呈灰白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.08min；ESI-MS 467.2[M+H]+。
中间体25：N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
在-78℃下向6-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体2H，171mg，0.396mmol)于THF(5mL)中的溶液添加MeLi(于Et2O中1.6M，0.247mL，0.396mmol)，搅拌溶液5min。随后，添加正丁基锂(于己烷中1.6M，0.272mL，0.435mmol)且搅拌溶液20min。随后，添加DMF(0.184mL，2.37mmol)。在-78℃下搅拌混合物1.5h，且随后使其升温至室温。将反应混合物倾入NH4Cl饱和水溶液中并用DCM萃取两次。随后将有机相经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。将残余物通过正相色谱法(12g金硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)纯化。使含有N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺的洗脱份浓缩。将残余物溶解于MeOH(1.5mL)及DCM(1.5mL)中且用NaBH4(5.32mg，0.141mmol)处理。在室温下搅拌反应混合物30min，随后将其倾入至NH4Cl饱和水溶液中且用DCM(3×)萃取。随后将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。将粗材料依序通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)、反相色谱法(13g C18滤筒，含0.1％TFA的水/乙腈80:20至0:100)纯化。将含有产物的洗脱份用Na2CO3饱和水溶液处理，使其浓缩直至已去除有机溶剂且用DCM(3×)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且蒸发以得到呈无色树脂状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.92min；ESI-MS 384.1[M+H]+。
中间体26：N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-环丙基-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
向管子装入6-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体2H，30mg，0.069mmol)、环丙基硼酸(7.75mg，0.090mmol)、三环己基膦(0.195mg，0.694μmol)、K3PO4(51.6mg，0.243mmol)、甲苯(0.5mL)及H2O(0.05mL)且用氩气吹扫。随后，添加Pd(OAc)2(0.779mg，3.47μmol)，将管子密封且在100℃下搅拌反应混合物1h。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释且用水洗涤。随后将有机相经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。将粗材料通过超临界流体色谱法(SFC 1，DEAP柱)纯化以得到呈无色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.25min；ESI-MS 394.2[M+H]+。
中间体27：N-(5-氰基-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
在氩气下将N-(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体2J，60mg，0.155mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(65.0mg，0.309mmol)、PdCl2(PPh3)2(10.9mg，0.015mmol)、Na2CO3(于水中2M，0.232mL，0.464mmol)及DME(2mL)装入密封小瓶中。在100℃下搅拌混合物1h，冷却至室温，稀释于EtOAc中且用NaHCO3饱和水溶液(2×)及盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。将粗材料通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc100:0至0:100)纯化，使含有产物的洗脱份浓缩以得到呈白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.19min；ESI-MS 436.2[M+H]+。
中间体28：N-(5-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
将N-(5-氰基-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体27，35mg，0.080mmol)溶解于MeOH(1mL)及THF(3mL)中。将溶液用钯(于木炭上10％，8.55mg，8.04μmol)处理且在H2氛围下在室温下搅拌16h。将反应混合物经由硅藻土垫过滤。将垫用EtOAc淋洗且将滤液在真空下浓缩。将残余物通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)纯化以得到呈白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.18min；ESI-MS 438.2[M+H]+。
中间体29：(外消旋)N-(5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
在室温下在氩气下将7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯(中间体3，11.4mg，0.035mmol)与5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-胺(中间体30，7.5mg，0.035mmol)于THF(1.5mL)中的溶液用LHMDS(1M THF溶液，0.10mL，0.10mmol)逐滴处理。搅拌反应混合物20min，通过添加NH4Cl饱和水溶液淬灭且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗材料通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)纯化以得到呈白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.10min；ESI-MS 450.1[M+H]+。
中间体30：(外消旋)5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-胺。
将2,5-二氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶(中间体31，100mg，0.425mmol)于NH3(于MeOH中7M，608μL，4.25mmol)中的溶液加热至70℃且搅拌16h。使反应混合物冷却至室温且浓缩。将粗材料通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)纯化以得到呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，6.78(br.s，2H)，5.47-5.54(m，1H)，3.72-3.94(m，4H)，2.18-2.29(m，1H)，1.95-2.04(m，1H)。
中间体31：(外消旋)2,5-二氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶。
在0℃下将3-羟基-四氢呋喃(115mg，1.31mmol)于DMF(4mL)中的溶液用NaH(于矿物油中60％分散，45.8mg，1.145mmol)处理，使所得悬浮液升温至室温，搅拌15min，且随后在0℃下向2,4,5-三氯嘧啶(200mg，1.09mmol)于DMF(4mL)中的溶液添加。在0℃下搅拌反应混合物0.5h。将反应混合物通过添加NH4Cl饱和水溶液淬灭且用EtOAc萃取。将有机层用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将粗材料通过正相色谱法(12g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)纯化以得到呈无色液体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，5.67-5.62(m，1H)，3.91-3.84(m，3H)，3.81-3.74(m，1H)，2.36-2.25(m，1H)，2.14-2.06(m，1H)。
中间体32：N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
在氩气下将2-丙醇(16.2mg，0.269mmol)稀释于DMA(1mL)中且用NaH(于矿物油中60％分散，10.77mg，0.269mmol)处理。在室温下搅拌反应混合物30min。向N-(5-氰基-4-氟吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体33，25mg，0.054mmol)于DMA(1mL)中的溶液添加此混合物。随后在室温下搅拌反应混合物1h且在110℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用NaHCO3饱和水溶液、水及盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。将粗材料通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)纯化。将含有产物的洗脱份浓缩以得到呈白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.27min；ESI-MS 412.2[M+H]+。
中间体33：N-(5-氰基-4-氟吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
将N-(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体2J，106mg，0.273mmol)及KF(159mg，2.73mmol)溶解于DMSO(3mL)中。在110℃下搅拌混合物16h。将混合物冷却至室温，稀释于EtOAc中且用NaHCO3饱和水溶液(2×)及盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。将粗材料通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至60:40)纯化以得到呈白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.20min；ESI-MS 372.1[M+H]+。
中间体34：(外消旋)6-氨基-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)烟腈。
将6-氨基-4-氯烟腈(中间体16，70mg，0.456mmol)及(四氢呋喃-2-基)甲醇(233mg，2.28mmol)装入小瓶中。在室温下向混合物依序添加DMA(1mL)、NaH(于矿物油中60％分散，109mg，2.73mmol)。随后在70℃下加热混合物16h。将反应混合物冷却至室温，稀释于EtOAc中且用pH 7缓冲液水溶液(2×)及盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。将粗材料通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)纯化以得到呈浅棕色油状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.56min；ESI-MS 220.1[M+H]+。
中间体34A：(外消旋)6-氨基-4-(氧杂环丁-2-基甲氧基)烟腈。
从中间体16和氧杂环丁-2-基甲醇开始，按照与制备中间体34类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR 0.45min；ESI-MS 206.1[M+H]+。
中间体34B：(外消旋)6-氨基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)烟腈。
从中间体16和(四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇开始，按照与制备中间体34类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR 0.69min；ESI-MS 234.1[M+H]+。
中间体35：N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
向N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体36，20mg，0.052mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液添加DAST(0.012mL，0.089mmol)，在室温下搅拌溶液20h，随后添加DAST(0.012mL，0.089mmol)且搅拌反应混合物6天，随后添加DAST(0.012mL，0.089mmol)且搅拌反应混合物6h。将反应混合物倾入NaHCO3饱和水溶液中且用DCM萃取两次。随后将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。将粗材料通过超临界流体色谱法(SFC 1，NH2柱)纯化以得到呈无色粉末状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.22min；ESI-MS 404.1[M+H]+。
中间体36：N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
在-78℃下向6-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体2H，300mg，0.694mmol)于THF(10mL)中的溶液添加MeLi(于Et2O中1.6M，0.434mL，0.694mmol)，搅拌溶液5min，随后添加正丁基锂(于己烷中1.6M，0.477mL，0.763mmol)且搅拌溶液20min。随后添加DMF(0.322mL，4.16mmol)，在-78℃下搅拌反应混合物1h，且随后使其升温至室温。将反应混合物倾入NH4Cl饱和水溶液中并用DCM萃取两次。随后将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。将粗材料通过正相色谱法(40g金硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 95:5至0:100)纯化以得到呈无色粉末状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR1.10min；ESI-MS 382.2[M+H]+。
中间体37：6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
在-78℃下向6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯(中间体38，206mg，0.436mmol)与6-氨基-4-(2-甲氧基乙氧基)烟腈(中间体20，93mg，0.479mmol)于THF(3mL)中的溶液中缓慢添加LHMDS(1M THF溶液，0.959mL，0.959mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物30min，随后使其升温至室温。将反应混合物倾入NH4Cl饱和水溶液中并用DCM萃取两次。随后将有机相经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。将粗材料依序通过正相色谱法(12g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至50:50)、反相色谱法(43g C18滤筒，含0.1％TFA的水/乙腈90:10至0:100)纯化以得到呈灰白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.59min；ESI-MS 572.3[M+H]+。
中间体37A：6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体38和42开始，按照与制备中间体37类似的方法反应，除了使用3.1当量的LHMDS。(UPLC-MS 3)tR 1.61min；ESI-MS 611.3[M+H]+。
中间体37B：(外消旋)6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体38和34开始，按照与制备中间体37类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR1.63min；ESI-MS 598.3[M+H]+。
中间体37C：(外消旋)6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体38和34B开始，按照与制备中间体37类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR1.68min；ESI-MS 612.4[M+H]+。
中间体37D：8-(2-(6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘-1-甲酰胺基)-5-氰基吡啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯。
从中间体38和42A开始，按照与制备中间体37类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR1.78min；ESI-MS 736.4[M+H]+。
中间体37E：(外消旋)6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体38和45开始，按照与制备中间体37类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR1.28min；ESI-MS 597.3[M+H]+。
中间体37F：6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体38和45A开始，按照与制备中间体37类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR1.30min；ESI-MS 611.4[M+H]+。
中间体37G：(外消旋)6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体38和46开始，按照与制备中间体37类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR1.63min；ESI-MS 586.3[M+H]+。
中间体37H：(R)-6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体38和47开始，按照与制备中间体37类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR1.59min；ESI-MS 584.3[M+H]+。
中间体37I：(S)-6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体38和47开始，按照与制备中间体37类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR1.59min；ESI-MS 584.3[M+H]+。
中间体37J：(R)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((二甲基氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体51C和47A开始，按照与制备中间体37类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR0.76min；ESI-MS 497.3[M+H]+。
中间体37K：N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-碘-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体51和20开始，按照与制备中间体37类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR1.26min；ESI-MS 554.2[M+H]+。
中间体37L：N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体54和20开始，按照与制备中间体37类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR1.25min；ESI-MS 478.2[M+H]+。
中间体37M：N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((二甲基氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体51C和20开始，按照与制备中间体37类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR0.77min；ESI-MS 485.3[M+H]+。
中间体37N：(外消旋)6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-(((1S*,2R*,3S*,4R*)-3-(((三乙基硅烷基)氧基)甲基)二环[2.2.1]庚-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体38和56开始，按照与制备中间体37类似的方法反应。(UPLC-MS 5)tR3.48min；ESI-MS 751.7[M+H]+。
中间体37O：N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体51D和20开始，按照与制备中间体37类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR1.19min；ESI-MS 472.3[M+H]+。
中间体37P：(S)-6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体38和61开始，按照与制备中间体37类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR1.60min；ESI-MS 594.4[M+H]+。
中间体37Q：(S)-6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体38和63开始，按照与制备中间体37类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR1.53min；ESI-MS 585.4[M+H]+。
中间体37R：(S)-6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-N-(4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体38和65开始，按照与制备中间体37类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR1.45min；ESI-MS 559.5[M+H]+。
中间体37S：(S)-6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体38和61A开始，按照与制备中间体37类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR1.69min；ESI-MS 593.3[M+H]+。
中间体37T：(外消旋)6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体38和47C开始，按照与制备中间体37类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR1.29min；ESI-MS 625.4[M+H]+。
中间体37U：(S)-6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体38和47D开始，按照与制备中间体37类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR1.24min；ESI-MS 611.4[M+H]+。
中间体37V：(外消旋)6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体38和47E开始，按照与制备中间体37类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR1.21min；ESI-MS 625.4[M+H]+。
中间体37W：6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体38和5-氟吡啶-2-胺开始，按照与制备中间体37类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR 1.64min；ESI-MS 491.3[M+H]+。
中间体37X：6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体38和68开始，按照与制备中间体37类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR1.29min；ESI-MS 625.4[M+H]+。
中间体37Y：(外消旋)4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
从中间体51E和6-氨基烟腈开始，按照与制备中间体37类似的方法反应。(UPLC-MS3)tR 1.66min；ESI-MS 608.3[M+H]+。
中间体38：6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯。
在-78℃下向6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(中间体39，8.49g，24.1mmol)与碳酸二苯酯(5.42g，25.3mmol)于THF(130mL)中的溶液缓慢添加LHMDS(1M THF溶液，25.3mL，25.3mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物30min，随后使其升温至室温。将反应混合物倾入NH4Cl饱和水溶液中并用DCM萃取两次。随后将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将粗材料通过正相色谱法(330g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至50:50)纯化以得到呈淡黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(s，1H)，7.37-7.45(m，2H)，7.19-7.27(m，3H)，5.17(s，1H)，4.84(s，2H)，3.80-3.86(m，2H)，3.27(s，6H)，2.84(t，2H)，1.91-2.02(m，2H)，0.91(s，9H)，0.08(s，6H)。
中间体39：6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘。
在0℃下向(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲醇(中间体40，6.5g，27.3mmol)于DCM(100mL)及DMF(25mL)中的溶液添加DIPEA(7.15mL，40.9mmol)、叔丁基氯二甲基硅烷(4.93g，32.7mmol)及DMAP(0.067g，0.546mmol)。随后在室温下搅拌反应混合物1h，随后将其倾入至NaHCO3饱和水溶液中且用DCM萃取两次。使经合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。将粗材料通过正相色谱法(120g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 95:5至0:100)纯化以得到呈淡黄色油状的标题化合物，其在静置后固化而得到灰白色粉末。(UPLC-MS 3)tR 1.10min；ESI-MS 353.3[M+H]+。
中间体40：(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲醇。
向2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-甲醛(中间体41，10g，38.2mmol)于MeOH(120mL)及DCM(60mL)中的溶液添加NaBH4(1.16g，30.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物30min，随后用NH4Cl饱和水溶液缓慢淬灭且浓缩直至已大部分去除有机溶剂。将所得混合物用DCM(4×)萃取。使经合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。将粗材料通过正相色谱法(330g硅胶滤筒，DCM/(DCM/MeOH 9/1)100:0至45:55)纯化以得到呈黄色油状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.38min；ESI-MS 239.2[M+H]+。
中间体41：2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-甲醛。
在-78℃下在氩气下向6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(中间体12，15.0g，52.2mmol)于THF(400mL)中的溶液添加MeLi(于Et2O中1.6M，32.6mL，52.2mmol)，搅拌溶液5min，随后缓慢添加正丁基锂(于己烷中1.6M，35.9mL，57.5mmol)且搅拌溶液20min。在-78℃下向反应物添加THF(100mL)。接着，添加正丁基锂(于己烷中1.6M，49.0mL，78mmol)且搅拌反应混合物20min，随后再次添加正丁基锂(于己烷中1.6M，6.53mL，10.45mmol)且在-78℃下搅拌混合物10min。添加DMF(2.10mL，27.2mmol)且在-78℃下搅拌反应混合物45min，随后使其升温至室温，倾入至NH4Cl饱和水溶液中且用DCM萃取两次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且蒸发以得到呈橙色油状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR0.63min；ESI-MS 237.2[M+H]+。
中间体42：6-氨基-4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)烟腈。
将6-氨基-4-氯烟腈(中间体16，31.6mg，0.206mmol)及4-羟基-4-甲基哌啶(47.4mg，0.412mmol)于DMA(0.75mL)中的悬浮液加热至100℃且搅拌1h。将所得棕色溶液加热至120℃且搅拌18h。
将反应混合物冷却至室温，用水稀释且用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗材料通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，DCM/(DCM/(含1M NH3的MeOH)9/1)100:0至0:100)纯化以得到呈棕色固体状的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，6.62(s，2H)，5.91(s，1H)，4.38(s，1H)，3.29-3.37(m，2H)，3.06-3.20(m，2H)，1.50-1.62(m，4H)，1.16(s，3H)。
中间体42A：8-(2-氨基-5-氰基吡啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯。
从中间体16和2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯开始，按照与制备中间体42类似的方法反应。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(s，1H)，6.66(s，2H)，5.90(s，1H)，3.10-3.32(s，8H)，1.69-1.79(m，2H)，1.52-1.66(m，4H)，1.40(s，9H)。
中间体43：N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((二甲基氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
向N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体36，25mg，0.066mmol)与二甲胺(于水中7.9M，0.017mL，0.131mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液添加三乙酰氧基硼氢化钠(27.8mg，0.131mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h，将其倾入至NaHCO3饱和水溶液中且用DCM(3×)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将粗材料通过超临界流体色谱法(SFC 1，NH2柱)纯化以得到呈无色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.73min；ESI-MS 411.2[M+H]+。
中间体44：N-(5-氰基-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
向8-(2-(6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘-1-甲酰胺基)-5-氰基吡啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(中间体37D，70mg，0.095mmol)于THF(0.5mL)及H2O(0.5mL)中的溶液添加浓HCl(0.1mL，1.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物4h，随后添加浓HCl(0.1mL，1.2mmol)且在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倾入NaHCO3饱和水溶液中且用DCM(4×)及EtOAc(4×)萃取。随后将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。将粗材料用EtOAc湿磨且在高度真空下干燥以得到呈灰白色粉末状的标题化合物。反应混合物的(UPLC-MS 3)tR 0.64min；ESI-MS476.2[M+H]+。
中间体45：(外消旋)6-氨基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)烟腈。
在室温下将1-甲基吡咯烷-3-醇(89mg，0.875mmol)用KHMDS(1M THF溶液，0.788mL，0.788mmol)处理。搅拌反应混合物10min，随后向6-氨基-4-氟烟腈(中间体21，60mg，0.438mmol)于DMA(1mL)中的溶液添加。随后在100℃下加热混合物40min，冷却至室温，用EtOAc及水稀释。将各层分离且用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗材料通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，DCM/(DCM/(含1M NH3的MeOH)9/1)100:0至0:100)纯化两次以得到呈浅棕色蜡状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.27min；ESI-MS 219.1[M+H]+。
中间体45A：6-氨基-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)烟腈。
从中间体21和1-甲基哌啶-4-醇开始，按照与制备中间体45类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR 0.30min；ESI-MS 233.2[M+H]+。
中间体45B：6-氨基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)烟腈。
从中间体21和四氢-2H-吡喃-4-醇开始，按照与制备中间体45类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR 0.53min；ESI-MS 220.1[M+H]+。
中间体46：(外消旋)6-氨基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)烟腈。
在室温下将1-甲氧基丙-2-醇(329mg，3.65mmol)用KHMDS(1M THF溶液，1.82mL，1.82mmol)处理。搅拌反应混合物10min。随后，向6-氨基-4-氟烟腈(中间体21，50mg，0.365mmol)于NMP(0.5mL)中的溶液添加混合物。随后在50℃下加热溶液1h。将反应混合物用水淬灭且稀释于EtOAc中。将各层分离且将水层用EtOAc萃取3×。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗材料通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc100:0至0:100)纯化。将含有产物的洗脱份浓缩；将所获得的油状物溶解于水中且冻干以得到呈白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.57min；ESI-MS 208.1[M+H]+。
中间体47：(R)-6-氨基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)烟腈。
在室温下将(R)-四氢呋喃-3-醇(161mg，1.82mmol)用KHMDS(1M THF溶液，1.09mL，1.09mmol)处理。搅拌反应混合物2min。随后，向6-氨基-4-氟烟腈(中间体21，50mg，0.365mmol)于NMP(0.5mL)中的溶液添加混合物。在室温下搅拌所得深棕色溶液1小时50分钟。将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液淬灭且用EtOAc萃取2×。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗材料通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，DCM/(DCM/(含1M NH3的MeOH)9/1)100:0至0:100)纯化以得到呈棕色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.48min；ESI-MS206.1[M+H]+。
中间体47A：(S)-6-氨基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)烟腈。
从中间体21和(S)-四氢呋喃-3-醇开始，按照与制备中间体47类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR 0.48min；ESI-MS 206.1[M+H]+。
中间体47B：(R)-6-氨基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)烟腈。
从中间体21和(R)-1-甲基吡咯烷-3-醇开始，按照与制备中间体47类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR 0.28min；ESI-MS 219.2[M+H]+。
中间体47C：(外消旋)6-氨基-4-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)烟腈。
从中间体21和外消旋的(1-甲基哌啶-3-基)甲醇开始，按照与制备中间体47类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR 0.33min；ESI-MS 247.2[M+H]+。
中间体47D：(S)-6-氨基-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)烟腈。
从中间体21和(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇开始，按照与制备中间体47类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR 0.30min；ESI-MS 233.2[M+H]+。
中间体47E：(外消旋)6-氨基-4-((1-甲基哌啶-2-基)甲氧基)烟腈。
从中间体21和外消旋的(1-甲基哌啶-2-基)甲醇开始，按照与制备中间体47类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR 0.36min；ESI-MS 247.2[M+H]+。
中间体48：2-(8-((5-氰基吡啶-2-基)氨甲酰基)-2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)乙酸叔丁酯。
将6-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体2H，41.7mg，0.096mmol)、Pd(dba)2(2.8mg，4.8μmol)和1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二叔丁基膦基)二茂铁(3.4mg，4.8μmol)装入管子，用氩气吹扫，随后依序添加THF(1mL)、2-叔丁氧基-2-氧代乙基氯化锌(于Et2O中0.5M，0.386mL，0.193mmol)，且在70℃下在氩气下搅拌反应混合物1h。将反应混合物倾入水中且用DCM(2×)萃取。随后将有机相经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。将粗材料依序通过正相色谱法(12g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 95:5至50:50)、反相色谱法(13g C18滤筒，含0.1％TFA的水/乙腈95:5至5:95)纯化以得到呈红色树脂状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.33min；ESI-MS 468.2[M+H]+。
中间体49：6-氨基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)烟腈。
将6-氨基-4-氟烟腈(中间体21，50mg，0.365mmol)和(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(84mg，0.729mmol)溶解于NMP(1mL)中且在室温下用DIPEA(0.219mL，1.09mmol)处理。随后在50℃下搅拌反应混合物4h且在90℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，用水淬灭且用EtOAc稀释。将各层分离且将有机层用水及盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将粗材料通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)纯化以得到呈灰白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.40min；ESI-MS 233.1[M+H]+。
中间体49A：(外消旋)6-氨基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)烟腈。
从中间体21和外消旋的四氢呋喃-3-胺开始，按照与制备中间体49类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR 0.32min；ESI-MS 205.1[M+H]+。
中间体49B：(外消旋)6-氨基-4-((2-甲氧基丙基)氨基)烟腈。
从中间体21和外消旋的2-甲氧基丙-1-胺开始，按照与制备中间体49类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR 0.39min；ESI-MS 207.1[M+H]+。
中间体49C：6-氨基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟腈
从中间体21和外消旋的四氢-2H-吡喃-4-胺开始，按照与制备中间体49类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR 0.36min；ESI-MS 219.1[M+H]+。
中间体50：N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
将N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-碘-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体51，83mg，0.150mmol)和(1,10-菲咯啉)(三氟甲基)铜(I)(70.4mg，0.225mmol)装入小瓶中且用氩气吹扫。添加DMF(0.6mL)，将小瓶封盖。在室温下搅拌所得棕色溶液23h。将反应物用NaHCO3饱和水溶液处理且用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将粗材料通过制备型超临界流体色谱法(SFC 1，DEAP柱)纯化以得到呈白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 4)tR 5.18min；ESI-MS 496.2[M+H]+。
中间体51：7-(二甲氧基甲基)-6-碘-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯。
在-78℃下将7-(二甲氧基甲基)-6-碘-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(中间体52，97mg，0.290mmol)及碳酸二苯酯(74.6mg，0.348mmol)于THF(2.5mL)中的溶液用LHMDS(1MTHF溶液，0.334mL，0.334mmol)处理且搅拌2h。随后使反应物经20min升温至室温，通过添加NH4Cl饱和水溶液淬灭且用DCM(2×)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将粗材料通过正相色谱法(12g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)纯化以得到呈白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.19min；ESI-MS 455.1[M+H]+。
中间体51A：6-环丙基-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯。
从中间体53开始，按照与制备中间体51类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR1.08min；ESI-MS 369.5[M+H]+。
中间体51B：7-(二甲氧基甲基)-6-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯。
从中间体41开始，按照与制备中间体51类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR1.08min；ESI-MS 357.2[M+H]+。
中间体51C：7-(二甲氧基甲基)-6-((二甲基氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯。
从中间体55开始，按照与制备中间体51类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR0.72min；ESI-MS 386.3[M+H]+。
中间体51D：7-(二甲氧基甲基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯。
从中间体58开始，按照与制备中间体51类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR1.05min；ESI-MS 373.2[M+H]+。
中间体51E：(外消旋)4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯。
从中间体71开始，按照与制备中间体51类似的方法反应。(UPLC-MS 3)tR1.61min；ESI-MS 583.3[M+H]+。
中间体52：7-(二甲氧基甲基)-6-碘-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘。
将7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(中间体4，1g，4.8mmol)于MeCN(15mL)中的溶液用NIS(1.13g，5.04mmol)处理，于盖有铝箔片的烧瓶中搅拌4h。随后，将反应混合物浓缩。将残余物用Et2O及DCM处理，用水(2×)及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将粗材料通过正相色谱法(80g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)纯化以得到呈黄色油状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.73min；ESI-MS 335.3[M+H]+。
中间体53：6-环丙基-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘。
将6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(中间体12，670mg，2.333mmol)、环丙基硼酸(401mg，4.67mmol)、三环己基膦(6.54mg，0.023mmol)、K3PO4(1733mg，8.17mmol)及二噁烷(10mL)装入管子中，且用氩气吹扫。随后添加Pd(OAc)2(26.2mg，0.117mmol)，密封该管子，且在100℃下搅拌反应混合物1天。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释且用水洗涤两次。随后将有机相经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。将粗材料通过正相色谱法(40g硅胶滤筒，DCM/(DCM/(含7M NH3的MeOH)9/1)100:0至50:50)纯化以得到呈橙色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.64min；ESI-MS 249.2[M+H]+。
中间体54：6-(二氟甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯。
向7-(二甲氧基甲基)-6-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯(中间体51B，100mg，0.281mmol)于DCM(2.5mL)中的溶液添加DAST(0.185mL，1.40mmol)，在室温下搅拌溶液2h，随后添加DAST(0.037mL，0.281mmol)且搅拌反应混合物1h。将反应混合物倾入NaHCO3饱和水溶液中且用DCM萃取两次。随后将有机相经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。将粗材料通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 95:5至50:50)纯化以得到呈黄色树脂状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.19min；ESI-MS 379.5[M+H]+。
6-(二氟甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯的一项备选的合成方法如下进行概括：
-78℃下将LHMDS在THF(1.6M,6.64ml,10.63mmol)中的溶液逐滴加入6-(二氟甲基)-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(中间体101,1.7g,6.25mmol)和碳酸二苯酯(1.41g,6.57mmol)在THF(20ml)的溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌18小时，在饱和NH4Cl水溶液和DCM之间分配，用DCM萃取(2x)，用Na2SO4干燥，并蒸发。将残余物预吸收在Isolute上，并用40g硅胶柱经正相色谱纯化，用庚烷至50％EtOAc在庚烷中的溶液梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物，为白色固体(UPLC-MS 7)tR 1.19min；ESI-MS 379.4[M+H]+。
中间体54A:7-(二甲氧基甲基)-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯
-78℃下向N-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-N-甲基乙酰胺(中间体115)(470mg,1.282mmol)和碳酸二苯酯(288mg,1.346mmol)在THF(5mL)的溶液中缓慢加入1.6M LHMDS在THF(1.202mL,1.923mmol)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后放置加温至室温。将反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液中。将水层用DCM萃取(x2)。将合并的有机萃取物减压浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化，用0-100％EtOAc在庚烷中的溶液洗脱，得到7-(二甲氧基甲基)-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯。UPLC-MS 3Rt＝0.89min；MS m/z[M+H]+414.3；
中间体55：1-(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)-N,N-二甲基甲胺。
向2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-甲醛(中间体41，300mg，1.15mmol)及二甲胺(于水中7.9M，1.45mL，11.5mmol)于DCM(7mL)中的溶液添加三乙酰氧基硼氢化钠(486mg，2.29mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。随后，依序添加二甲胺(于水中7.9M，1.45mL，11.5mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(486mg，2.29mmol)，且室温下搅拌反应混合物8h，随后依序添加二甲胺(于水中7.9M，1.45mL，11.5mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(486mg，2.293mmol)，且室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倾入NaHCO3饱和水溶液中且用DCM(3×)萃取。随后将有机相经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。将粗材料通过正相色谱法(24g硅胶滤筒，DCM/(DCM/(含7M NH3的MeOH)9/1)100:0至0:100)纯化以得到呈黄色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.37min；ESI-MS 266.2[M+H]+。
中间体56：(外消旋)6-氨基-4-(((1S*,2R*,3S*,4R*)-3-(((三乙基硅烷基)氧基)甲基)二环[2.2.1]庚-2-基)氨基)烟腈。
将外消旋6-氨基-4-(((1S*,2R*,3S*,4R*)-3-(羟基甲基)二环[2.2.1]庚-2-基)氨基)烟腈(中间体57，420mg，1.63mmol)溶解于THF(8mL)中，用DIPEA(1.99mL，11.4mmol)及三乙基氯硅烷(1.36mL，8.13mmol)处理。随后在70℃下搅拌反应混合物2h。将反应混合物用水淬灭且稀释于EtOAc中。将有机层分离，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。将粗材料通过正相色谱法(12g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)纯化以得到呈米色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(s，1H)，6.41(s，2H)，6.08(d，1H)，5.64(s，1H)，3.72(d，2H)，3.43(t，1H)，2.10-2.20(m，2H)，1.85-1.92(m，1H)，1.73(d，1H)，1.43-1.58(m，2H)，1.21(t，2H)，1.06(d，1H)，0.91(t，9H)，0.55-0.64(m，6H)。
中间体57：(外消旋)6-氨基-4-(((1S*,2R*,3S*,4R*)-3-(羟基甲基)二环[2.2.1]庚-2-基)氨基)烟腈。
将6-氨基-4-氟烟腈(中间体21，280mg，2.04mmol)及外消旋((1R*,2S*,3R*,4S*)-3-氨基二环[2.2.1]庚-2-基)甲醇盐酸盐(435mg，2.45mmol)于NMP(5mL)中的溶液用DIPEA(1.07mL，6.13mmol)处理，在100℃下搅拌6h，且在180℃(MW)下搅拌30min。将反应混合物稀释于EtOAc中且用水(2×)及盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将粗材料通过正相色谱法(24g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)纯化以得到呈米色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.53min；ESI-MS 259.2[M+H]+。
中间体58：7-(二甲氧基甲基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘。
向(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲醇(中间体40，94mg，0.394mmol)于THF(2mL)中的溶液添加NaH(于矿物油中60％分散，16.6mg，0.414mmol)。在室温下搅拌所得悬浮液15min，随后添加MeI(0.026mL，0.414mmol)，且搅拌反应混合物28h。将反应混合物倾入水中且用DCM(2×)萃取。随后将有机相经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。将粗材料通过正相色谱法(12g硅胶滤筒，DCM/(DCM/MeOH 9/1)100:0至50:50)纯化以得到呈黄色油状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.51min；ESI-MS 253.2[M+H]+。
中间体59：N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
向N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((甲基氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体60，14.5mg，0.037mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液添加Et3N(10.2μL，0.073mmol)及乙酸酐(6.9μL，0.073mmol)。在室温下搅拌反应混合物30min，将其倾入至NaHCO3饱和水溶液中且用DCM(2×)萃取。随后将有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将粗材料通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，DCM/(DCM/MeOH 9/1)100:0至0:100)纯化以得到呈灰白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.98min；ESI-MS 439.3[M+H]+。
中间体60：N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((甲基氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
依序将甲胺盐酸盐(7.79mg，0.115mmol)、甲胺(于MeOH中2M，0.058mL，0.115mmol)及NaCNBH3(14.5mg，0.231mmol)装入管子。随后，添加N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体36，22mg，0.058mmol)于MeOH(1mL)中的悬浮液，将管子密封，且在70℃下搅拌反应混合物1h。用水淬灭反应混合物，且浓缩直至已去除大部分有机溶剂。添加水且用DCM(3×)萃取混合物。随后将有机相经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。将粗材料通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，DCM/(DCM/(含7M NH3的MeOH)9/1)100:0至50:50)纯化以得到呈黄色树脂状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR0.72min；ESI-MS 397.3[M+H]+。
中间体61：(S)-5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-胺。
将(S)-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-胺(中间体62，100mg，0.552mmol)于乙腈(4mL)中的溶液用NCS(100mg，0.749mmol)处理，且在25℃下搅拌24h。随后，在80℃下加热混合物3h。将所得溶液冷却至室温，用DCM稀释且用NaOH(于水中1M)及盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将粗产物通过正相色谱法(12g金硅胶滤筒，庚烷/EtOAc100:0至8:92)纯化以得到呈白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.64min；ESI-MS 216.1[M+H]+。
中间体61A：(S)-5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-胺。
从中间体65开始，按照与制备中间体61类似的方法反应。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76(s，1H)，6.08(s，1H)，6.03(s，2H)，5.02-4.96(m，1H)，3.93-3.72(m，4H)，2.30-2.19(m，1H)，2.03-1.93(m，1H)。
中间体62：(S)-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-胺。
在室温下将(S)-四氢呋喃-3-醇(612mg，6.95mmol)用KHMDS(1M THF溶液，5.09mL，5.09mmol)处理。搅拌反应混合物5min。随后，向4-氯嘧啶-2-胺(300mg，2.32mmol)于THF(10mL)中的溶液添加混合物。在室温下搅拌所得棕色溶液5h。将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液淬灭且用EtOAc萃取2×。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗材料通过正相色谱法(24g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)纯化以得到呈白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.31min；ESI-MS 182.1[M+H]+。
中间体63：(S)-2-氨基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-5-甲腈。
在氩气下将(S)-5-溴-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-胺(中间体64，38mg，0.146mmol)、氰化锌(18.0mg，0.153mmol)、锌(1.9mg，0.029mmol)、Pd2(dba)3(13.4mg，0.015mmol)及dppf(16.2mg，0.029mmol)用DMA(2mL)处理，且在100℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，用NaHCO3饱和水溶液淬灭且用EtOAc稀释。将有机层分离，用水(2×)及盐水(2×)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将粗材料通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)纯化以得到呈棕色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.54min；ESI-MS 207.2[M+H]+。
中间体64：(S)-5-溴-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-胺。
(S)-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-胺(中间体62，33mg，0.182mmol)溶解于DCM(4mL)中，用NBS(35.7mg，0.200mmol)处理，且在25℃下搅拌1h。将反应溶液稀释于DCM中，且用NaOH(于水中1M)及盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩以获得呈白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.67min；ESI-MS 260.1,262.0[M+H]+。
中间体65：(S)-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-胺
(S)-四氢呋喃-3-醇(707mg，8.03mmol)用KHMDS(1M THF溶液，5.89mL，5.89mmol)处理，且在室温下搅拌5min。随后，向4-氟吡啶-2-胺(300mg，2.68mmol)于THF(15mL)中的溶液添加混合物。搅拌所得棕色溶液16h。向反应物添加KHMDS(1M THF溶液，2.68mL，2.68mmol)，且在50℃下搅拌反应混合物16h。将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液淬灭且用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将粗材料通过正相色谱法(12g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)纯化以得到呈粉红色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.30min；ESI-MS 181.1[M+H]+。
中间体66：6-(二甲氧基甲-13C-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪。
在-78℃下将6-溴-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(193mg，0.897mmol)于THF(4mL)中的溶液用甲基锂(于Et2O中1.6M，0.56mL，0.90mmol)处理，且搅拌10min。随后，逐滴添加正丁基锂(于己烷中1.6M，0.67mL，1.1mmol)，且搅拌反应混合物1h。将反应混合物升温至-50℃，且历经30min使其升温至-20℃。将反应混合物冷却至-78℃，且随后添加更多正丁基锂(于己烷中1.6M，0.28mL，0.45mmol)。将反应混合物升温至-50℃，且历经30min使其升温至-20℃。将反应混合物冷却至-78℃，且用N,N-二甲基甲酰-13C-酰胺(399mg，5.38mmol)处理，在-78℃下搅拌45min。将反应混合物通过添加NH4Cl饱和水溶液淬灭，升温至室温，用DCM(3×)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗材料通过正相色谱法(12g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)纯化以得到87mg呈黄色树脂状的3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-13C-甲醛。将此材料于MeOH(2mL)中的溶液用对甲苯磺酸单水合物(10mg，0.053mmol)及原甲酸三甲酯(1.0mL，9.05mmol)处理，加热至50℃且搅拌5h。关闭加热且在室温下搅拌反应物16h。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液处理且浓缩。将残余物用水处理且用DCM(3×)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将粗材料通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)纯化以得到于与3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪的约2:1混合物中的呈淡黄色油状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.50min；ESI-MS 212.1[M+H]+。
中间体67：6-氨基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)烟腈。
在室温下将2-(二甲基氨基)乙醇(0.293mL，2.92mmol)用KHMDS(1M THF溶液，2.19mL，2.19mmol)处理。搅拌反应混合物2min，且随后向6-氨基-4-氟烟腈(中间体21，100mg，0.729mmol)于THF(2mL)中的溶液添加。在室温下搅拌所得深棕色溶液60min，用NH4Cl饱和水溶液淬灭，于Isolute上直接吸收且在真空中干燥。将粗材料通过反相色谱法(13g C18滤筒，含0.1％TFA的水/乙腈100:0至0:100)纯化。使含有产物的洗脱份浓缩。将残余物用较小量NaHCO3饱和水溶液及NaCl(s)处理，且用CH2Cl2(5×)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥且浓缩以得到呈白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.45min；ESI-MS207.2[M+H]+。
中间体68：6-氨基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)烟腈。
在室温下将(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(283mg，2.19mmol)用KHMDS(1M THF溶液，2.0mL，2.0mmol)处理。搅拌反应混合物2min，且随后向6-氨基-4-氟烟腈(中间体21，100mg，0.729mmol)于THF(1mL)中的溶液添加。在室温下搅拌所得深棕色溶液1h，用NH4Cl饱和水溶液淬灭且用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗材料通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，DCM/(DCM/(含1M NH3的MeOH)9/1)100:0至0:100)纯化两次以得到呈浅棕色树脂状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.31,0.33min；ESI-MS 247.2，247.2[M+H]+。
中间体68A:6-氨基-4-(3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙氧基)烟腈
按照与中间体68制备类似的方法从中间体21和3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙-1-醇反应。UPLC-MS 3:Rt＝0.40min；MS m/z[M+H]+249.2；
中间体68B:(R)-6-氨基-4-((1,1,1-三氟-3-甲氧基丙-2-基)氧基)烟腈
按照与中间体68制备类似的方法从中间体21和(R)-1,1,1-三氟-3-甲氧基丙-2-醇反应。UPLC-MS 3:Rt＝0.75min；MS m/z[M+H]+262.1；
中间体68C:6-氨基-4-甲氧基烟腈
按照与中间体68制备类似的方法从中间体21反应。UPLC-MS 3:Rt＝0.41min；MSm/z[M+H]+150。
中间体69：(外消旋)N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-4-羟基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
将(外消旋)4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体37Y，30mg，0.049mmol)于THF(0.3mL)中的溶液用TBAF(1M THF溶液，0.054mL，0.054mmol)处理，且在室温下搅拌2h。将反应混合物分配于DCM与NaHCO3饱和水溶液之间。将水层用DCM(2×)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。将粗材料通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc100:0至10:90)纯化以得到呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.93(s，1H)，8.76-8.81(m，1H)，8.19-8.27(m，2H)，7.95(d，1H)，7.26(d，1H)，5.71(d，1H)，5.39(s，1H)，4.67-4.75(m，1H)，3.96-4.01(m，2H)，3.38(d，6H)，2.01-2.10(m，1H)，1.79-1.90(m，1H)。
中间体70：(外消旋)4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘。
将5-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-2-甲醛(中间体71，300mg，0.720mmol)于MeOH(10mL)中的溶液用吡啶鎓对甲苯磺酸盐(271mg，1.08mmol)处理，且加热以回流16h。使反应混合物冷却至室温，用NaHCO3饱和水溶液处理且用DCM(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗材料通过正相色谱法(12g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至40:60)纯化以得到呈无色油状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.42min；ESI-MS 463.5[M+H]+。
中间体71：(外消旋)5-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-2-甲醛。
在-78℃下将7-溴-4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(中间体72，400mg，0.856mmol)于THF(6mL)中的溶液用正丁基锂(于己烷中1.6M，1.34mL，2.14mmol)处理。在-78℃下搅拌反应混合物15min，且随后使溶液升温直至-20℃，且在此温度下搅拌30min。随后将混合物冷却至-78℃，用DMF(0.66mL，8.6mmol)处理，在-78℃下搅拌15min，且随后使其升温直至-20℃，且在-20℃下搅拌30min。将反应物用水淬灭，且用DCM(3×)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。将粗材料通过正相色谱法(庚烷/EtOAc)纯化以得到呈黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.66-9.71(m，1H)，7.63-7.69(m，2H)，7.43-7.56(m，6H)，7.35-7.42(m，2H)，7.21(br.s.，1H)，7.01(d，1H)，6.88(d，1H)，4.80-4.85(m，1H)，3.43-3.52(m，1H)，3.23-3.31(m，1H)，1.77-1.87(m，1H)，1.56-1.67(m，1H)，1.00(s，9H)。
中间体72：(外消旋)7-溴-4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘。
将7-溴-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘-4-醇(中间体73，420mg，1.83mmol)于DMF(5mL)中的溶液用咪唑(374mg，5.50mmol)及叔丁基二苯基氯硅烷(0.565mL，2.20mmol)处理，且在25℃下搅拌16h。将反应混合物用水淬灭且用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将粗材料通过正相色谱法(12g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至30:70)及反相色谱法(43g C18滤筒，含0.1％TFA的水/乙腈90:10至0:100)纯化以得到呈白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.61min；ESI-MS 467.2，469.2[M+H]+。
中间体73：(外消旋)7-溴-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘-4-醇。
将7-溴-2,3-二氢-1,8-二氮萘-4(1H)-酮(500mg，2.20mmol)于THF(15mL)中的溶液用NaBH4(167mg，4.40mmol)处理且在25℃下搅拌2h。将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液淬灭且用DCM萃取2×。将有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。将粗材料通过正相色谱法(12g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至50:50)纯化以得到呈白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.59min；ESI-MS 229.0，231.0[M+H]+。
中间体74：6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
在-70℃(干冰/2-PrOH浴，内部温度)下在氩气下将6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯(中间体38，2.98g，6.29mmol)及6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)烟腈(中间体75，1.10g，5.72mmol)于THF(45mL)中的溶液用LHMDS(1M THF溶液，12.6mL，12.6mmol)处理。伴以冷却搅拌所得溶液35min。随后去除冷浴且在再冷却至-70℃之前使反应混合物升温至-25℃。将所得溶液用NH4Cl饱和水溶液淬灭，使其升温至室温且用EtOAc/庚烷1:1萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗材料通过正相色谱法(80g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)纯化。使含有产物的洗脱份浓缩，且在真空下干燥以得到呈白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.60min；ESI-MS 571.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ13.81(s,1H),8.23(s,1H),7.74(s,1H),7.57(s,1H),5.45(s,1H),5.26(br s,1H),4.87(s,2H),4.07–3.99(m,2H),3.63(t,2H),3.52–3.38(m,11H),2.86(t,2H),2.05–1.94(m,2H),0.95(s,9H),0.12(s,6H)。
中间体75：6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)烟腈。
将6-氨基-4-氟烟腈(中间体21，1.10g，8.02mmol)于DMA(20mL)中的溶液用2-甲氧基乙胺(2.07mL，24.1mmol)及DIPEA(4.20mL，24.1mmol)处理，加热至50℃，且搅拌15h。使反应混合物冷却至室温且浓缩。将粗材料通过正相色谱法(24g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)纯化。使含有产物的洗脱份浓缩，且在真空下干燥以得到呈灰白色固体状的标题化合物。
另一种合成6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)烟腈的方法如下所示：
向N-{5-氰基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体287,7g)中加入30-36％HCl水溶液(40ml)，该混合物在室温下搅拌30分钟并用色谱监测直到完全转化。接着将溶液用20-30％NaOH溶液碱化到pH＝9-10，过滤得到白色固体。将固体加入乙酸乙酯(15ml)，加热至50-55℃，形成澄清溶液。将该溶液接着冷却到3-6℃，搅拌2-3小时，过滤。湿饼接着干燥，得到白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(s，1H)，6.39(s，2H)，6.15(t，1H)，5.61(s，1H)，3.46(t，2H)，3.27(s，3H)，3.24(q，2H)。(UPLC-MS 3)tR 0.62min；ESI-MS 193.1[M+H]+。
中间体76：(外消旋)6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-(2-((二甲基氨基)甲基)吗啉代)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
向6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯(中间体38，120mg，0.254mmol)与外消旋6-氨基-4-(2-((二甲基氨基)甲基)吗啉代)烟腈(中间体77，66mg，0.254mmol)的混合物添加无水THF(5mL)。蒸发所得溶液，用氩气吹扫烧瓶，添加THF(1.3mL)，且随后冷却至-78℃。历经5分钟逐滴添加LHMDS于甲基环己烷(0.9M，0.62mL，0.559mmol)中的溶液，在-78℃下搅拌反应混合物另一15分钟，随后使其升温至0℃，且添加NH4Cl水溶液(1M)。将混合物用DCM(3×)萃取，经MgSO4干燥且蒸发。将残余物以DCM溶液形式施加于4g RediSep二氧化硅柱，且通过正相色谱法纯化，用从DCM至含10％MeOH的DCM的梯度洗脱。将含有产物的洗脱份合并，且蒸发以得到呈透明棕色玻璃状的标题化合物。(UPLC-MS 6)tR 1.21min；ESI-MS 640.5[M+H]+。
中间体77：(外消旋)6-氨基-4-(2-((二甲基氨基)甲基)吗啉代烟腈。
将外消旋2-二甲基氨基甲基吗啉(670mg，4.65mmol)、6-氨基-4-氟烟腈(中间体21，637mg，4.65mmol)与三乙胺(2.59mL，18.6mmol)的混合物在氩气下在60℃下于隔片密封反应容器中加热10h。将反应混合物蒸发，使其分配于盐酸水溶液(2M)与DCM(2×)之间，将水层用NaHCO3水溶液碱化，用含有10％MeOH的DCM、来自碱性萃取的经合并的DCM层萃取再10×，经Na2SO4干燥且蒸发。将残余物以DCM溶液形式施加于24g RediSep二氧化硅柱，且通过正相色谱法纯化，用从DCM至含20％MeOH的DCM的梯度洗脱。将含有产物的洗脱份合并，且蒸发以得到呈米色发泡体状的标题化合物。(UPLC-MS 6)tR 0.28min；ESI-MS 262.2[M+H]+。
中间体78：(外消旋)6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-(奎宁环-3-基氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
历经5分钟向在-78℃下冷却的6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯(中间体38，135mg，0.287mmol)与外消旋6-氨基-4-(奎宁环-3-基氧基)烟腈(中间体79，70.0mg，287mmol)于THF(2.9mL)中的混合物逐滴添加LHMDS于甲基环己烷(0.9M，0.70mL，0.630mmol)中的溶液。在-78℃下搅拌反应混合物再10分钟，随后使其升温至0℃，且添加NH4Cl水溶液(1M)。将混合物用DCM(3×)萃取，经Na2SO4干燥且蒸发。将残余物以DCM溶液形式施加于4g RediSep二氧化硅柱，且通过正相色谱法纯化，用从DCM至含10％MeOH的DCM的梯度洗脱。将含有产物的洗脱份合并且蒸发以得到呈灰白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 6)tR 1.27min；ESI-MS 623.3[M+H]+。
中间体78A:6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-N-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与中间体78制备类似的方法从中间体38和84反应。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ60.41。(UPLC-MS 6)tR 1.65,ESI-MS 614.4,[M+H]+。
中间体78B:6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-(4-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与中间体78制备类似的方法从中间体38和87反应。(UPLC-MS 6)tR 1.27ESI-MS 654.5[M+H]+。
中间体78C:6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与中间体78制备类似的方法从中间体38和88反应。(UPLC-MS 6)tR 1.55ESI-MS 585.7[M+H]+。
中间体78D:(外消旋)6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-((3-(二甲基氨基)-2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与中间体78制备类似的方法从中间体38和88A反应。(UPLC-MS 6)tR1.27ESI-MS 628.4[M+H]+。
中间体78E:6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-((2-氟乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与中间体78制备类似的方法从中间体38和88B反应。(UPLC-MS 6)tR1.56ESI-MS 559.4[M+H]+。
中间体78F:6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与中间体78制备类似的方法从中间体38和89反应。(UPLC-MS 6)tR 1.61ESI-MS 596.3[M+H]+。
中间体78G:6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-异丁氧基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与中间体78制备类似的方法从中间体38和89A反应。(UPLC-MS 7)tR1.72ESI-MS 570.4[M+H]+。
中间体78H:(外消旋)2-(((2-(6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘-1-甲酰氨基)-5-氰基吡啶-4-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
按照与中间体78制备类似的方法从中间体38和94反应。(UPLC-MS 6)tR 1.68ESI-MS 713.5[M+H]+。
中间体78I:6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-乙基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与中间体78制备类似的方法从中间体38和98反应。(UPLC-MS 6)tR 1.68ESI-MS 526.4[M+H]+。
中间体78J:(外消旋)N-(5-氰基-4-((2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与中间体78制备类似的方法从中间体54和100反应。(UPLC-MS 6)tR1.29ESI-MS 547.2[M+H]+。
中间体79：(外消旋)6-氨基-4-(奎宁环-3-基氧基)烟腈。
在室温下向外消旋奎宁环-3-醇(928mg，7.29mmol)于THF(2mL)中的溶液中逐滴添加KHMDS于THF(1M，6.6mL，6.60mmol)中的溶液。在55min之后，添加6-氨基-4-氟烟腈(中间体21，500mg，3.65mmol)于THF(2mL)中的溶液，且在室温下搅拌反应混合物3天。将反应混合物分配于NH4Cl饱和水溶液与DCM之间，用DCM(8×)萃取，将合并的DCM层经Na2SO4干燥且蒸发。将残余物预吸收至硅胶上，且通过正相色谱法使用12g RediSep二氧化硅柱、用从DCM至含20％MeOH的DCM的梯度洗脱来纯化。将含有产物的洗脱份合并，且蒸发以得到呈米色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 6)tR 0.32min；ESI-MS 245.2[M+H]+。
中间体80：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
历经10分钟向在0℃下冷却的二(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮(410mg，2.50mmol)与DMF(1.5mL)的混合物逐滴添加6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)烟腈(中间体75，481mg，2.50mmol)于无水DMF(1.5mL)中的溶液。在0℃下搅拌45分钟之后使反应混合物升温至室温，且在室温下搅拌再90分钟之后添加1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮(中间体81，418mg，1.00mmol)于DMF(2mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物17.5h，通过添加MeOH淬灭且蒸发。将残余物以DCM溶液形式施加于80gRediSep二氧化硅柱，且通过正相色谱法纯化，用从DCM至含2％MeOH的DCM的梯度洗脱。将含有产物的洗脱份合并且蒸发以得到呈橙色发泡体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.50(s，1H)，8.27(s，1H)，7.52(s，1H)，7.39(s，1H)，6.93(t，1H)，5.45(s，1H)，4.65(s，2H)，3.94-3.89(m，2H)，3.54-3.50(m，2H)，3.40-3.35(m，2H)，3.38(s，6H)，3.29(s，3H)，3.20-3.16(m，2H)，3.05(s，2H)，2.86-2.80(m，2H)，2.61-2.55(m，2H)，2.22(s，3H)，1.94-1.88(m，2H)。(UPLC-MS 6)tR 0.72min；ESI-MS 553.3[M+H]+。
中间体80A:N-(5-氰基-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与中间体80制备类似的方法从中间体81和102反应。(UPLC-MS 6)tR 0.82；ESI-MS 537.4[M+H]+。
中间体80B:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((3-氧代吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与中间体80制备类似的方法从中间体75和103反应。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),8.27(s,1H),7.96(s,1H),7.53(s,1H),6.90(t,1H),5.46(s,1H),4.69(s,2H),4.16(s,2H),3.95–3.91(m,2H),3.88–3.83(m,2H),3.55–3.50(m,2H),3.39(s,6H),3.33–3.24(m,4H),3.30(s,3H),2.88–2.82(m,2H),1.93–1.88(m,2H)。
中间体80C:(S)-6-((3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与中间体80制备类似的方法从中间体75和104反应。(UPLC-MS 6)tR 1.42；ESI-MS 654.0[M+H]+。
中间体80F:(R)-6-((3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与中间体80制备类似的方法从中间体75和104A反应。(UPLC-MS 6)tR 1.47；ESI-MS 654.1[M+H]+。
中间体80G；(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((3-甲基-5-氧代吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与中间体80制备类似的方法从中间体75和103C反应。(UPLC-MS 7)tR 0.98；ESI-MS 554.3[M+H]+。
中间体80H；(S)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((3-甲基-5-氧代吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与中间体80制备类似的方法从中间体75和103D反应。(UPLC-MS 6)tR 0.96；ESI-MS 554.4[M+H]+。
中间体81：1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮。
在室温下向2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-甲醛(中间体41，2.30g，9.74mmol)、2-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)乙酸乙酯二盐酸盐(中间体82，2.6g，14.61mmol)与三乙胺(6.75mL，48.7mmol)于1,2-二氯乙烷(20mL)中的混合物添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.10g，14.61mmol)。在室温下搅拌反应混合物21h，且添加额外的三乙酰氧基硼氢化钠(2.6g，9.74mmol)。在室温下搅拌再4h之后再次添加额外的三乙酰氧基硼氢化钠(1.3g，4.87mmol)且将反应物维持在4℃下2.5天。随后将反应混合物升温至室温，添加NaHCO3饱和水溶液，将混合物用DCM(3×)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥且蒸发。将残余物以DCM溶液形式施加于120g RediSep二氧化硅柱，且通过正相色谱法纯化，用从DCM至含10％MeOH的DCM的梯度洗脱。将含有产物的洗脱份合并且蒸发以得到呈橙色发泡体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08(s，1H)，5.30(s，br，1H)，5.20(s，1H)，4.69(s，2H)，3.44-3.34(m，2H)，3.40(s，6H)，3.22-3.15(m，2H)，3.24(s，2H)，2.71-2.64(m，2H)，2.58-2.50(m，2H)，2.31(s，3H)，1.98-1.82(m，2H)。(UPLC-MS 6)tR 0.33min；ESI-MS 335.3[M+H]+。
中间体82：2-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)乙酸乙酯二盐酸盐。
在室温下向2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)(甲基)氨基)乙酸乙酯(中间体83，3.05g，11.13mmol)于THF(20mL)及EtOH(100mL)中的溶液添加浓盐酸(10mL)。在室温下在搅拌1h之后，将反应混合物蒸发，添加乙醇(20mL)，蒸发，添加另外的乙醇(50mL)，且随后在60℃下搅拌70min。随后将经冷却的反应混合物蒸发以得到呈浅黄色玻璃状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，br，3H)，4.19(q，2H)，4.26-4.15(m，2H)，3.44(s，br，2H)，3.21(s，br，2H)，2.88(s，3H)，1.21(t，3H)。
中间体83：2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)(甲基)氨基)乙酸乙酯。
在0℃下向(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，11.48mmol)、三乙胺(4.81mL)与THF(24mL)的混合物添加溴乙酸乙酯(1.27mL，11.48mmol)。在室温下搅拌24h之后将反应混合物分配于NaHCO3饱和水溶液与DCM之间，用DCM萃取2×，将有机层经Na2SO4干燥且蒸发以得到呈透明浅黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.20(s，br，1H)，4.18(q，2H)，3.24(s，2H)，3.22-3.16(m，2H)，2.65-2.61(m，2H)，2.38(s，3H)，1.42(s，9H)，1.24(t，3H)。
中间体84：N4-(2-甲氧基乙基)-5-(三氟甲基)吡啶-2,4-二胺。
在室温下向N2-(4-甲氧基苄基)-N4-(2-甲氧基乙基)-5-(三氟甲基)吡啶-2,4-二胺(中间体85，280mg，0.788mmol)添加浓盐酸(1.5mL)。在搅拌4.5h之后将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液中和，用DCM(4×)萃取，经Na2SO4干燥且蒸发。将残余物以DCM溶液形式施加于12g RediSep二氧化硅柱，且通过正相色谱法纯化，用从DCM至含10％MeOH的DCM的梯度洗脱。将含有产物的洗脱份合并且蒸发以得到呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.68(s，1H)，4.95(s，br，1H)，4.50(s，br，2H)，3.62-3.57(m，2H)，3.38(s，3H)，3.30-3.25(m，2H)。(UPLC-MS 6)tR 0.44min；ESI-MS 236.1[M+H]+。
中间体85：N2-(4-甲氧基苄基)-N4-(2-甲氧基乙基)-5-(三氟甲基)吡啶-2,4-二胺。
向2-氯-N-(2-甲氧基乙基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-胺(中间体86，300mg，1.18mmol)添加4-甲氧基苄基胺(485mg，3.53mmol)，且在60℃下于MW中于隔片密封小瓶中加热3h。随后在80℃下使常规加热持续18h，将反应混合物冷却，添加额外的4-甲氧基苄基胺(162mg，1.18mmol)且在100℃下持续加热22h。随后将反应混合物在120℃下加热9h、冷却、分配于NaHCO3饱和水溶液与DCM之间，用DCM萃取3×，将有机层经Na2SO4干燥且蒸发。将残余物以DCM溶液形式施加于24g RediSep二氧化硅柱，且通过正相色谱法纯化，用从DCM至含20％EtOAc的DCM的梯度洗脱。将含有产物的洗脱份合并且蒸发以得到呈白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 6)tR 0.77min；ESI-MS 356.3[M+H]+。
中间体86：2-氯-N-(2-甲氧基乙基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-胺。
在0℃下向2,4-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(500mg，2.32mmol)逐滴添加2-甲氧基乙胺(1.0mL，11.57mmol)，且在室温下搅拌混合物2.5h。将反应混合物分配于NaHCO3饱和水溶液与DCM之间，将有机层经Na2SO4干燥且蒸发。将残余物以DCM溶液形式施加于120g RediSep二氧化硅柱，且通过正相色谱法纯化，用从DCM至含50％EtOAc的DCM的梯度洗脱。主要以位置异构体形式获得标题化合物，且在4-氯-N-(2-甲氧基乙基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺之前洗脱(比率2:1)。将含有产物的洗脱份合并且蒸发以得到呈黄色-白色固体的标题化合物。(UPLC-MS 6)tR 0.96min；ESI-MS 255.1[M+H]+。
中间体87：6-氨基-4-(4-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)烟腈。
在80℃下在氩气下于隔片密封反应容器中加热外消旋4-[(二甲基氨基)甲基]-4-哌啶醇(1.0g，4.33mmol)、6-氨基-4-氟烟腈(中间体21，593mg，4.33mmol)与三乙胺(3.62mL，26.00mmol)的混合物28h。将反应混合物冷却，添加EtOH(5mL)且在80℃下加热18h。随后使反应混合物蒸发，分配于NaHCO3水溶液与DCM之间，用含有10％MeOH的DCM萃取5×，经合并的DCM层经MgSO4干燥且蒸发。将残余物用Et2O(20mL)及DCM(1mL)湿磨以得到呈米色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，5.82(s，1H)，4.70(s，br，2H)，3.65-3.58(m，2H)，3.27-3.20(m，2H)，2.38(s，6H)，2.26(s，2H)，1.68-1.62(m，4H)。(UPLC-MS 6)tR 0.25min；ESI-MS 276.3[M+H]+。
中间体88：6-氨基-4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)烟腈。
在60℃下在氩气下于隔片密封反应容器中加热1-氨基-2-甲基乙醇(1.0g，11.22mmol)、6-氨基-4-氟烟腈(中间体21，1.54g，11.22mmol)与三乙胺(6.26mL，44.9mmol)的混合物18h。随后将反应混合物冷却，蒸发，分配于NaHCO3水溶液与正丁醇之间，用正丁醇萃取3×，合并的有机层经Na2SO4干燥且蒸发。将残余物用Et2O(100mL)及DCM(5mL)湿磨以得到呈米色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 6)tR 0.35min；ESI-MS 207.2[M+H]+。
中间体88A:(外消旋)6-氨基-4-((3-(二甲基氨基)-2-羟基-2-甲基丙基)氨基)烟腈。
按照与中间体88制备类似的方法从中间体21和N1,N1,2,2-四甲基丙烷-1,3-二胺反应。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,1H),7.02(t,br,1H),6.35(s,2H),5.56(s,1H),4.75(s,br,1H),3.15–3.04(m,2H),2.42–2.31(m,2H),2.26(s,6H),1.11(s,3H)。
中间体88B:6-氨基-4-((2-氟乙基)氨基)烟腈
按照与中间体88制备类似的方法从中间体21和2-氟乙胺反应。(UPLC-MS 6)tR0.49；ESI-MS 181.1[M+H]+。
中间体89：6-氨基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)烟腈。
在室温下向2,2,2-三氟乙醇(0.53mL，7.29mmol)于THF(40mL)中的溶液逐滴添加KHMDS于THF(1M，16.1mL，16.04mmol)中的溶液。在2min之后添加6-氨基-4-氟烟腈(中间体21，1.0g，7.29mmol)于THF(10mL)中的溶液，且在室温下搅拌反应混合物2h。将反应混合物分配于NH4Cl饱和水溶液与EtOAc之间，用EtOAc(2×)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥且蒸发。将残余物用Et2O及庚烷湿磨以得到标题化合物。(UPLC-MS 7)tR 0.70min；ESI-MS218.1[M+H]+。
中间体89A:6-氨基-4-异丁氧基烟腈。
按照与中间体89制备类似的方法从中间体21和2-甲基丙-1-醇反应。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.86(s,br,2H),6.04(s,1H),3.79(d,2H),2.06–1.96(m,1H),0.96(d,6H)。
中间体89C:6-氨基-4-(2-氟乙氧基)烟腈
按照与中间体89制备类似的方法从中间体21和2-氟乙醇反应。(UPLC-MS 6)tR0.50；ESI-MS 182.0[M+H]+。
中间体90：(S)-5-氯-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)嘧啶-2-胺。
在50℃下加热(S)-2,5-二氯-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)嘧啶(中间体91，1.26g，4.15mmol)与4-甲氧基苄基胺(0.65mL，4.97mmol)于DMF(7mL)中的混合物18h。将反应混合物分配于1M HCl水溶液与DCM之间，用DCM(2×)萃取，将合并的DCM层用水洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发。向残余物添加三氟乙酸(3.93mL，51.0mmol)，且在室温下使反应混合物静置18h，在70℃下加热5h，在室温下静置3天，在80℃下加热2天。将反应混合物蒸发且通过正相及反相色谱法(RP 3)的组合纯化以得到呈无色油状的标题化合物。(UPLC-MS 7)tR0.74min；ESI-MS 218.1及220.1[M+H]+。
中间体91：(S)-2,5-二氯-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)嘧啶
在室温下向2,4,5-三氯嘧啶(0.63mL，5.34mmol)与NaH(于矿物油中60％分散，0.24g，5.88mmol)于THF(10mL)中的混合物逐滴添加(S)-1-甲氧基丙-2-醇(0.58mL，5.88mmol)。在30分钟之后将反应混合物分配于水与DCM之间，将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发以得到呈黄棕色油状的标题化合物。(UPLC-MS 7)tR 1.01min；ESI-MS 237.0及238.9[M+H]+。
中间体92：(R)-5-氯-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)嘧啶-2-胺。
从中间体93开始，按照与制备中间体90类似的方法反应。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(s，1H)，6.71(s，br，2H)，5.44-5.32(m，1H)，3.53-3.42(m，2H)，3.27(s，3H)，1.23(d，3H)。(UPLC-MS 7)tR 0.74min；ESI-MS 218.1和220.1[M+H]+。
中间体93：(R)-2,5-二氯-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)嘧啶
从(R)-1-甲氧基丙-2-醇开始，按照与制备中间体91类似的方法反应。(UPLC-MS7)tR 1.02min；ESI-MS 237.1及239.0[M+H]+。
中间体95:
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
将1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮(中间体81,268mg,0.641mmol)、(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(中间体96,834mg,1.122mmol)和DMAP(7.83mg,0.064mmol)在乙腈(2.6ml)中的混合物回流加热3.5小时。将该反应混合物蒸发，并以DCM溶液施加至24g RediSep硅胶柱，并经正相色谱纯化，用DCM至10％MeOH在DCM中的溶液梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并并蒸发，得到标题化合物，为灰白色固体。(UPLC-MS 6)tR 0.92；ESI-MS 538.7[M+H]+。
中间体96:(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯
室温下将氯甲酸苯酯(3.89ml,31.0mmol)逐滴加入6-氨基-4-异丙氧基烟腈(中间体97,2.5g,14.11mmol)和吡啶(2.51ml,31.0mmol)在THF(100ml)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌12小时，加入另外的吡啶(2.51ml,31.0mmol)，再搅拌12小时，并随后在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发。将残余物用Et2O研磨，经过滤得到产物，为浅褐色固体。(UPLC-MS 7)tR 1.09；ESI-MS 298.2[M+H]+。
中间体96G:(外消旋)(5-氰基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯
按照与中间体96制备类似的方法从中间体162反应。(UPLC-MS 3)Rt＝1.11min；MSm/z[M+H]+384.1。
中间体97:6-氨基-4-异丙氧基烟腈
室温下将KHMDS(87g,438mmol)的溶液分批加入丙-2-醇(26.3g,438mmol)在THF(250ml)的溶液中。15分钟后，加入6-氨基-4-氟烟腈(中间体21,30g,219mmol)在THF(200ml)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物在饱和NH4Cl水溶液和EtOAc之间分配，用EtOAc萃取(2x)，将合并的EtOAc层用Na2SO4干燥，并蒸发。将残余物用Et2O研磨，并经过滤得到产物，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),6.82(s,2H),6.07(s,1H),4.64(七重峰,1H),1.31(d,6H)。(UPLC-MS 7)tR 0.61；ESI-MS 178.1[M+H]+。
中间体98:6-氨基-4-乙基烟腈
将5-溴-4-乙基吡啶-2-胺(中间体99,110mg,0.55mmol)、氰化锌(71mg,0.60mmol)和Pd(PPh3)4(63mg,0.06mmol)在DMF(1ml)中的混合物用氩气冲扫，并在隔片密封的小瓶中于85℃下加热18小时。将冷却的反应混合物蒸发，预先吸附于Isolute上，并经正相色谱用12g柱纯化：用DCM至20％MeOH在DCM中的溶液梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),6.92(s,br,2H),6.37(s,1H),2.57(q,2H),1.17(t,3H)。
中间体99:5-溴-4-乙基吡啶-2-胺
室温下将NBS(231mg,1.30mmol)加入4-乙基吡啶-2-胺(144mg,1.18mmol)在DCM(5ml)的溶液中。室温下搅拌5分钟后，将反应混合物在Na2S2O3水溶液和DCM之间分配，用DCM萃取(2x)，将合并的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发，得到标题化合物，为浅褐色固体。(UPLC-MS 6)tR 0.61；ESI-MS 200.9和202.9[M+H]+。
中间体101:6-(二氟甲基)-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘
0℃下将DAST(4.86ml,23.70mmol)逐滴加入2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-甲醛(中间体41,2.5g,8.46mmol)在DCM(30ml)的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌45分钟，然后在室温下搅拌18小时，并在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间分配，用DCM萃取(3x)，将合并的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发。将残余物预先吸附于Isolute上，并经正相色谱纯化，使用40g硅胶柱，用庚烷至EtOAc梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并并蒸发，得到标题化合物，为黄色固体。(UPLC-MS 7)tR 0.78；ESI-MS 259.2[M+H]+。
中间体102:6-氨基-4-(异丙基氨基)烟腈
将异丙胺(1.83ml,21.3mmol)、6-氨基-4-氟烟腈(中间体21,972mg,7.09mmol)和二异丙基乙胺(3.71ml,21.3mmol)在DMA(17ml)中的混合物于50℃下在隔片密封的反应瓶中加热48小时。随后将反应混合物冷却，蒸发，并经正相色谱纯化，使用40g柱，用DCM至10％MeOH在DCM中的溶液梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发。将残余物在DCM和10％柠檬酸水溶液之间分配，将水层用DCM洗涤2次，用NaHCO3碱化，用DCM萃取(4x)，将从碱性萃取物中得到的合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，并蒸发，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(s,1H),6.31(s,br,2H),5.71(d,br,1H),5.58(s,1H),3.61–3.49(m,1H),1.14(d,6H)。
中间体102E:6-氨基-4-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)烟腈
按照与中间体102制备类似的方法从中间体21和2-(三氟甲氧基)乙胺反应。(UPLC-MS 3)Rt＝0.54min；MS m/z[M+H]+247。
中间体102F:6-氨基-4-((2-(叔丁氧基)乙基)氨基)烟腈
按照与中间体102制备类似的方法从中间体21和2-(叔丁氧基)乙胺反应。
(UPLC-MS 3)Rt＝0.58min；MS m/z[M+H]+235。
中间体103:4-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)吗啉-3-酮
室温下将2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-甲醛(中间体41,1.50g,5.40mmol)、2-(2-氨基乙氧基)乙酸乙酯盐酸化物(中间体105,1.24g,6.75mmol)和三乙胺(0.97ml,7.02mmol)在1,2-二氯乙烷(25ml)中的混合物搅拌1小时，并随后加入三乙氧基硼氢化钠(1.83g,8.63mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，并加入另外的三乙氧基硼氢化钠(0.92g,4.32mmol)。室温下再搅拌5小时后，将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间分配，将该混合物用DCM萃取(3x)，合并的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发。将残余物施加至80g硅胶上，并经正相色谱纯化，用DCM至10％MeOH在DCM中的溶液梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物，为黄色固体。(UPLC-MS 6)tR0.42；ESI-MS 322.2[M+H]+。
中间体103A:(S)-1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-3-羟基吡咯烷-2-酮
按照与中间体103制备类似的方法从中间体41和106反应。(UPLC-MS 6)tR 0.35；ESI-MS 322.2[M+H]+。
中间体103B:(R)-1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-3-羟基吡咯烷-2-酮
按照与中间体103制备类似的方法从中间体41和106A反应。(UPLC-MS 6)tR 0.38；ESI-MS 322.3[M+H]+。
中间体103C:(R)-4-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-5-甲基吗啉-3-酮
按照与中间体103制备类似的方法从中间体41和152反应。(UPLC-MS 6)tR 0.49；ESI-MS 336.3[M+H]+。
中间体103D:(S)-4-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-5-甲基吗啉-3-酮
按照与中间体103制备类似的方法从中间体41和152A反应。(UPLC-MS 7)tR 0.48；ESI-MS 336.2[M+H]+。
中间体104:(S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)吡咯烷-2-酮
0℃下将叔丁基二甲基氯硅烷(3.77g,25.02mmol)、DIPEA(4.84ml,27.7mmol)和DMAP(51mg,0.42mmol)加入(S)-1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-3-羟基吡咯烷-2-酮(中间体103A,6.7g,20.85mmol)在DMF(15ml)和DCM(60ml)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2天，在水和DCM之间分配，将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发，得到标题化合物，为褐色玻璃状。(UPLC-MS 6)tR 0.94；ESI-MS436.2[M+H]+。
中间体104A:(R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)吡咯烷-2-酮
按照与中间体104制备类似的方法从中间体103B反应。(UPLC-MS 6)tR 0.98；ESI-MS 436.4[M+H]+。
中间体105:2-(2-氨基乙氧基)乙酸乙酯盐酸化物
将氯化氢在1,4-二噁烷(4M,32.7ml,131mmol)中的溶液加入2-(2-氨基乙氧基)乙酸(1.56g,13.10mmol)在乙醇(38.2ml,655mmol)的溶液中，并在温和回流下加热2小时。将反应混合物蒸发，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,br,3H),4.18(s,2H),4.17–4.08(m,2H),3.75–3.68(m,2H),2.99–2.90(m,2H),1.20(t,3H)。
中间体106:(S)-乙基-4-氨基-2羟基丁酮盐酸化物
将氯化氢在1,4-二噁烷(4M,98ml,391mmol)中的溶液加入(S)-4-氨基-2-羟基丁酸(4.66g,39.10mmol)在乙醇(114ml,1.96mol)的混合物中，并在温和回流下加热2小时。将反应混合物蒸发，得到标题化合物，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,br,3H),5.23(s,br,1H),4.19–4.05(m,3H),2.93–2.79(m,2H),2.05–1.92(m,1H),1.87–1.76(m,1H),1.21(t,3H)。
中间体106A:(R)-乙基-4-氨基-2羟基丁酮盐酸化物
按照与中间体106制备类似的方法从(R)-4-氨基-2-羟基丁酸反应。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,br,3H),4.41–4.04(m,3H),2.94–2.56(m,2H),2.05–1.82(m,1H),1.87–1.66(m,1H),1.21(t,3H)。
中间体107:N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
将1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮(中间体81,1.03g,3.08mmol)、(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(中间体108,2.19g,6.16mmol)和DMAP(753mg,6.16mmol)在DMA(15ml)中的混合物在90℃加热3.5小时。将冷却的反应混合物在EtOAc和之间分配，将有机层用MgSO4干燥，并蒸发。将残余物经反相色谱(RP 4)纯化，并将包含产物的洗脱份在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配，将有机层用MgSO4干燥，并蒸发。随后将残余物用DCM、Et2O和庚烷的混合物研磨，得到标题化合物，为白色固体。(UPLC-MS 7)tR 0.80；ESI-MS 554.4[M+H]+。
中间体108:(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯
室温下将氯甲酸苯酯(4.93ml,39.3mmol)逐滴加入6-氨基-4-(2-甲氧基乙氧基)烟腈(中间体20,3.45g,17.86mmol)和吡啶(6.35ml,79mmol)在THF(100ml)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，并随后在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配，将有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发。将残余物用EtOAc研磨，并经过滤获得产物，为白色固体。(UPLC-MS 7)tR 0.97；ESI-MS 314.3[M+H]+。
中间体110:N-(5-氰基-4-乙基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
将2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-甲醛(中间体41,400mg,1.69mmol)、(5-氰基-4-乙基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(中间体111,773mg,2.89mmol)和DMAP(293mg,2.40mmol)在DMF(3ml)中的混合物在90℃加热1小时。将冷却的反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配，用EtOAc萃取两次，将有机层用Na2SO4干燥，并蒸发。将残余物施加至40g柱上，并经正相色谱纯化，用庚烷并随后用庚烷至EtOAc梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物。(UPLC-MS 6)tR 1.23；ESI-MS410.3[M+H]+。
中间体111:(5-氰基-4-乙基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯
按照与中间体108制备类似的方法从中间体98反应。(UPLC-MS 6)tR 1.06；ESI-MS268.2[M+H]+。
中间体112:(S)-6-氨基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)烟腈
将(S)-1-甲氧基-2-丙胺(5.91g,65.6mmol)、6-氨基-4-氟烟腈(中间体21,3.0g,21.88mmol)和二异丙基乙胺(11.52ml,65.6mmol)在DMA(50ml)中的混合物在60℃下在隔片密封的反应瓶中加热48小时。将反应混合物在DCM和NH4Cl水溶液之间分配，用DCM萃取(3x)，将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，并蒸发，得到标题化合物，为浅黄色油状物。(UPLC-MS 7)tR 0.40；ESI-MS 207.1[M+H]+。
中间体113:(R)-6-氨基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)烟腈
(R)-1-甲氧基-2-丙胺按照与中间体112制备类似的方法从中间体21反应。(UPLC-MS 7)tR 0.42；ESI-MS 207.1[M+H]+。
中间体115:N-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-N-甲基乙酰胺
0℃下将乙酸酐(0.38ml,3.98mmol)加入1-(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)-N-甲基甲胺(中间体118,1.0g,3.98mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.69ml,5.97mmol)在DCM(20ml)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，在饱和NaHCO3和EtOAc之间分配，用EtOAc萃取2次，用Na2SO4干燥，并蒸发。将残余物施加至40g硅胶柱上，并经正相色谱纯化，用DCM至10％MeOH在DCM中的溶液(包含1％NH3)梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物。(UPLC-MS 7)tR 0.45；ESI-MS 294.2[M+H]+。
或者，制备中间体115：
0℃下向1-(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)-N-甲基甲胺(中间体118,3.49g,13.89mmol)和三乙胺(3.0ml,21.64mmol)在DCM的冷却后溶液中加入乙酰氯(1.1ml,15.47mmol)。将反应混合物在0℃下继续搅拌1.5小时，然后将其加温至室温，并另外搅拌1.5小时。加入二氯甲烷和1M的HCl水溶液，分离各层，并将有机层进一步用1M的HCl水溶液萃取。将合并的水层用DCM洗涤，用4M的NaOH水溶液碱化，并用DCM萃取多次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将粗产物经柱色谱在硅胶上用MeOH(3-5％)在DCM中的溶液梯度洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色树脂。(UPLC-MS3)tR 0.45min；ESI-MS294.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)(显示以大约1:1混合物的标题化合物的旋转异构体的重叠混合物)δ7.02(s,0.5H),6.86(s,0.5H),5.16(s,0.5H),5.01(s,0.5H),4.82(br s,1H),4.59(s,1H),4.55(s,1H),3.37–3.30(m,8H),2.84(s,1.5H),2.81(s,1.5H),2.66–2.60(m,2H),2.08(s,1.5H),2.05(s,1.5H),1.88–1.79(m,2H)。
中间体118:1-(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)-N-甲基甲胺
室温下将甲胺在MeOH中的溶液(8M,1.06ml,8.46mmol)加入2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-甲醛(中间体41,1.0g,4.23mmol)和甲胺盐酸化物(0.57g,8.46mmol)在MeOH(20ml)的混合物中。随后加入氰基硼氢化钠(1.06g,16.93mmol)，并将反应混合物在70℃加热2小时。将水加入该冷却的反应混合物中，并真空下减少体积。将剩余主要的水相随后用DCM萃取(3x)，用Na2SO4干燥，并蒸发，得到标题化合物。(UPLC-MS 7)tR0.33；ESI-MS 252.2[M+H]+。
或者，制备中间体118：
将甲胺(7.5ml,15.00mmol)加入2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-甲醛(中间体41,3g,12.70mmol)在MeOH(60ml)的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌大约3小时。分批加入NaBH4(690mg,18.24mmol)，并在室温下继续搅拌40分钟。浓缩溶剂，并将残余物在DCM和水之间分配。将水层用DCM萃取，并将有机层用水洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物，为橙色油状物。(UPLC-MS3)tR 0.35min；ESI-MS252.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.29(s,1H),5.30(s,1H),4.91(br s,1H),3.73(s,2H),3.36–3.47(m,8H),2.73(t,2H),2.47(s,3H),2.21(br s,1H),1.95–1.87(m,2H)。
中间体120B:6-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-基甲基)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
0℃下将二(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮(320mg,1.95mmol)在DMF(7ml)中的溶液加入6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)烟腈(中间体75,375mg,1.95mmol)在无水DMF(1.5ml)的混合物中。室温下搅拌2.5小时后，加入5-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体230C,260mg,0.78mmol)在DMF(3ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌17.5小时，随后在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配，将EtOAc相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发。将残余物施加至硅胶柱上，并经正相色谱纯化，用EtOAc随后用DCM至10％MeOH在DCM中的溶液梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物，为浅黄色固体。(UPLC-MS 3)Rt＝0.92min；MS m/z[M+H]+552。
中间体120C:N-(4-((2-(叔丁氧基)乙基)氨基)-5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与中间体119制备类似的方法从中间体81和102F反应。LC-MS:Rt＝0.95min；MS m/z[M+H]+595；方法：UPLC-MS 3。
中间体121:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
将2-(三甲基硅烷基)乙基4-((8-((5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(中间体122,4.20g,5.29mmol)和四乙基氟化铵二水合物(2.53g,13.22mmol)在AcCN(50ml)中的混合物在70℃下加热30分钟。将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间分配，将DCM相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发。将残余物施加至硅胶柱上，并经正相色谱纯化，用EtOAc随后用DCM至10％MeOH在DCM中的溶液梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物，为黄-白色固体。(UPLC-MS 7)tR 0.68；ESI-MS 539.5[M+H]+。
中间体122:2-(三甲基硅烷基)乙基4-((8-((5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯
0℃下将二(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮(2.78g,15.23mmol)在DMF(15ml)中的溶液加入6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)烟腈(中间体75,2.96g,15.23mmol)在无水DMF(15ml)的溶液中。室温下搅拌2.5小时后，加入2-(三甲基硅烷基)乙基4-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(中间体123,2.83g,6.09mmol)在DMF(20ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌17.5小时，随后在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配，将EtOAc相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发。将残余物施加至硅胶柱上，经正相色谱纯化，用EtOAc随后用己烷至50％EtOAc在己烷中的溶液梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物，为澄清浅黄色油状物。(UPLC-MS 7)tR 1.28；ESI-MS 683.5[M+H]+。
中间体123:2-(三甲基硅烷基)乙基4-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯
室温下将2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-甲醛(中间体41,2.50g,10.58mmol)、2-((2-氨基乙基)((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)羰基)氨基)乙酸乙酯对甲苯磺酸盐(中间体124,8.37g,18.09mmol)和三乙胺(3.23ml,23.28mmol)在1,2-二氯乙烷(10ml)中的混合物搅拌12小时，并加入三乙氧基硼氢化钠(4.72g,21.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配，将EtOAc相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发。将残余物施加至硅胶柱上，并经正相色谱纯化，用庚烷至EtOAc梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物，为黄色油状物。(UPLC-MS 6)tR 0.42；ESI-MS 322.2[M+H]+。
中间体124:2-((2-氨基乙基)((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)羰基)氨基)乙酸乙酯对甲苯磺酸盐
室温下将2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)羰基)氨基)乙酸乙酯(中间体125,7.70g,19.72mmol)在Et2O(50ml)中的溶液加入对甲苯磺酸(3.94g,20.70mmol)在EtOH(50ml)的溶液中。随后在室温下将该旋转的溶液在270mbar的减压下蒸发40分钟，并随后在55℃下蒸发1小时。向该残余物中加入EtOH(50ml)，将其再次蒸发出去，得到标题化合物，为黄色油状物。(MS)ESI-MS 291.3[M+H]+
中间体125:2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)羰基)氨基)乙酸乙酯
室温下将2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2-(三甲基硅烷基)乙基)碳酸酯(5.44g,20.99mmol)加入2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)乙酸乙酯(中间体126,4.70g,19.08mmol)和K2CO3(5.80g,42.0mmol)在DCM(60ml)和水(30ml)的溶液中。将反应混合物在室温下剧烈搅拌20小时，在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间分配，将该混合物用DCM萃取(2x)，将合并的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发，得到标题化合物，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.71(d,br,1H),4.16–3.93(m,6H),3.30–3.21(m,2H),3.09–3.00(m,2H),1.37(s,9H),1.19(t,3H),0.99–0.94(m,1H),0.90–0.85(m,1H),0.05(s,9H)。
中间体126:2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)乙酸乙酯
0℃下将溴乙酸乙酯(10.35ml,94.0mmol)逐滴加入(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(15.0g,94.0mmol)、三乙胺(16.87ml,122mmol)和THF(200ml)的混合物中。室温下搅拌18小时后，将反应混合物过滤，将滤液用DCM稀释，用水洗涤，将有机层用Na2SO4干燥，并蒸发，得到标题化合物，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.62(s,br,1H),4.00(q,2H),3.28(s,2H),3.04–2.90(m,2H),2.58–2.49(m,2H),1.26(s,9H),1.11(t,3H)。
中间体145:(R)-苯基(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯
0℃下将氯甲酸苯酯(1.53ml,12.2mmol)逐滴加入(R)-6-氨基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)烟腈(中间体146,1.37g,5.55mmol)和吡啶(0.99ml,12.2mmol)在THF(60ml)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌12小时，并加入另外的吡啶(0.98ml,12.2mmol)和氯甲酸苯酯(1.53ml,12.2mmol)。室温下再搅拌36小时后，将反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配，将有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发。将残余物用Et2O研磨，并经过滤得到产物，为白色固体。(UPLC-MS 6)tR 1.04；ESI-MS 328.4[M+H]+。
中间体146:(R)-6-氨基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)烟腈
室温下在正氩气压下将KHMDS在THF(1M,43.8ml,43.8mmol)中的溶液加入(R)-1-甲氧基丙醇(4.3ml,43.8mmol)在THF(50ml)的溶液中。室温下搅拌15分钟后，逐滴加入6-氨基-4-氟烟腈(中间体21,3.0g,21.88mmol)在THF(30ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌65小时，在NH4Cl水溶液和EtOAc之间分配，用EtOAc萃取2次，用Na2SO4干燥，并蒸发。将残余物用Et2O研磨，得到标题化合物，为浅褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),6.82(s,br,2H),6.09(s,1H),4.64–4.56(m,1H),3.19(s,3H),3.48(d,2H),1.24(d,3H)。
中间体147:N-(5-氰基-4-(((R)-1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(((S)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺.
将羰基二咪唑(49mg,0.301mmol)和N-(5-氰基-4-(((R)-1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((((S)-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体148,118mg,0.223mmol)在DCM(10ml)中的溶液在隔片密封的小瓶中于45℃下加热2.5小时。将冷却的反应混合物在DCM和柠檬酸水溶液(5％w/w)之间分配，用DCM萃取2次，将DCM层用Na2SO4干燥，并蒸发，得到标题化合物，为黄-白色固体。(UPLC-MS 6)tR 1.14；ESI-MS 555.3[M+H]+。
中间体148:N-(5-氰基-4-(((R)-1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((((S)-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
室温下将氰基硼氢化钠(68mg,1.09mmol)加入(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体149,255mg,0.543mmol)和D-氨基丙醇(61mg,0.815mmol)在EtOH(5ml)的混合物中。将反应混合物搅拌18小时，并加入D-氨基丙醇(61mg,0.815mmol)和氰基硼氢化钠(68mg,1.09mmol)。室温下再搅拌24小时后，再次加入D-氨基丙醇(204mg,2.72mmol)和氰基硼氢化钠(68mg,1.09mmol)。室温下另外48小时后，将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配，用DCM萃取3次，用MgSO4干燥，并蒸发。将残余物施加至40g硅胶柱上，并经正相色谱纯化，用EtOAc并随后用DCM至10％MeOH在DCM中的溶液梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物，为白色固体。(UPLC-MS 6)tR 0.87；ESI-MS529.3[M+H]+。
中间体149:(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
将2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-甲醛(中间体41,156mg,0.660mmol)、(R)-苯基(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(中间体145,281mg,0.858mmol)和DMAP(121mg,0.990mmol)在DMF(3ml)中的混合物在90℃下加热1小时。将该冷却的反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配，用EtOAc萃取2次，将有机层用Na2SO4干燥，并蒸发。将残余物施加至40g柱，并经正相色谱纯化，用庚烷并随后用DCM至10％MeOH在DCM中的溶液梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物。(UPLC-MS 6)tR 1.20；ESI-MS 470.2[M+H]+。
中间体152:(R)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)乙酸
0℃下将氢化钠(60％w/w在矿物油中的分散体系,4.58g,114mmol)分批加入2-溴乙酸(5.3g,38.1mmol)和N-Boc-D-氨基丙醇(10.0g,57.2mmol)在THF(100ml)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌48小时，用水稀释，用EtOAc洗涤2次，将盐酸(1M,84ml,84mmol)加入水层(pH 2–3)中，并将水层用DCM萃取2次。将DCM层用Na2SO4干燥，并蒸发，得到标题化合物，为黄色油状物，将其放置结晶。(MS)ESI-MS 256.2[M-H]-。
中间体152A:(S)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)乙酸
按照与中间体152制备类似的方法从N-Boc-L氨基丙醇反应。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,br,1H),6.67(d,br,1H),4.00(s,2H),3.91–3.76(m,1H),3.40–3.25(m,2H),1.38(s,9H),1.22–1.12(m,3H)。
中间体154:1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)吡咯烷-2-酮
室温下将2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-甲醛(中间体41,5.0g,17.99mmol)、4-氨基丁酸甲酯盐酸化物(4.14g,27.0mmol)和三乙胺(4.24ml,30.6mmol)在1,2-二氯乙烷(85ml)中的混合物搅拌1.5小时，并加入三乙氧基硼氢化钠(5.72g,27.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间分配，用DCM萃取2次，用Na2SO4干燥，并蒸发。将残余物用Et2O(20ml)研磨，并过滤，用Et2O洗涤，得到标题化合物，为浅褐色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.96(s,1H),6.52(s,1H),4.35(s,2H),3.30(s,6H),3.27–3.21(m,2H),3.17–3.11(m,2H),2.65–2.61(m,2H),2.29–2.23(m,2H),1.92–1.84(m,2H),1.79–1.72(m,2H)。(UPLC-MS 6)tR 0.46；ESI-MS 306.2[M+H]+。
中间体162:(外消旋)6-氨基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)烟腈
按照与中间体146制备类似的方法从中间体21和(外消旋)2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙醇反应。(UPLC-MS 7)tR 0.70；ESI-MS 264.1[M+H]+。
中间体164:N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
室温下将HF-吡啶(300μL,3.33mmol)加入6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体165,861mg,1.549mmol)在THF(8ml)的溶液中。将反应混合物搅拌5小时20分钟，用饱和NaHCO3水溶液猝灭，并用乙酸乙酯分配。将水层用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为白色固体。(UPLC-MS3)tR 1.11min；ESI-MS 442.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.92(s,1H),8.36(s,1H),7.95(s,1H),7.55(s,1H),5.46(s,1H),4.90–4.79(m,1H),4.72(d,2H),4.08–4.00(m,2H),3.54(s,6H),2.86(t,2H),2.07–1.95(m,2H),1.57(br s,1H),1.44(d,6H)。
中间体165:6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
-78℃下向6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯(中间体38,1g,2.116mmol)和6-氨基-4-异丙氧基烟腈(中间体97,380mg,2.144mmol)在THF(8ml)的溶液中加入LHMDS 1M在THF中的溶液(4.3ml,4.30mmol)，并将反应混合物在-78℃搅拌2小时10分钟。将反应混合物通过加入饱和NaH4Cl水溶液猝灭，并在乙酸乙酯/庚烷(1:1)和水之间分配。将有机层用水洗涤，将水层再次用乙酸乙酯/庚烷(1:1)萃取，并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将粗产物经硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯(0-20％)在庚烷中的溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为白色固体。(UPLC-MS3)tR 1.69min；ESI-MS 556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.00(s,1H),8.36(s,1H),7.96(s,1H),7.75(s,1H),5.44(d,1H),4.89–4.79(m,3H),4.08–4.00(m,2H),3.45(s,6H),2.87(t,2H),2.06–1.95(m,2H),1.44(d,6H),0.95(s,9H),0.12(d,6H)。
中间体167:(8-((5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲磺酸甲酯
0℃下将三乙胺(80μL,0.577mmol)和甲磺酰氯(38μL,0.488mmol)加入N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体164,194mg,0.439mmol)在THF(7ml)的溶液中。0℃下将反应混合物搅拌约2.5小时，经过滤除去固体杂质。将固体残余物用THF洗涤，并将滤液浓缩，得到标题化合物，为浅黄色树脂，将其直接用于下一步骤。
或者，还可以制备中间体167：
将N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体164,7.59g,17.19mmol)在DCM(80ml)中的溶液冷却至0℃，并一次加入甲磺酸酐(6g,34.4mmol)。移去冷却浴，并将反应混合物加温至室温，并搅拌2小时。将所得溶液直接用于下一步骤。(UPLC-MS3)tR 1.30min；ESI-MS 455.0[M；来自MeOH猝灭的Me-醚]+。
中间体169:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺.
室温下向(8-((5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基甲磺酸酯(中间体170,368mg,0.657mmol)在DCM(2.7ml)的溶液中加入NEt3(0.319ml,2.301mmol)，然后加入1-甲基哌嗪-2-酮(120mg,1.052mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并在DCM和水之间分配。将水层用DCM萃取多次，将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将粗产物经硅胶柱色谱纯化，用MeOH(0-3％)在DCM中的溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为白色固体。(UPLC-MS3)tR0.87min；ESI-MS 553.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ13.75(s,1H),8.20(s,1H),7.64(brs,1H),7.58(s,1H),5.56(s,1H),5.23(d,1H),4.06–4.01(m,2H),3.70(br s,2H),3.63(t,2H),3.50–3.42(m,8H),3.40(s,3H),3.31(br s,2H),3.14(br s,2H),2.96(br s,3H),2.87–2.80(m,2H),2.71(br s,2H),2.03–1.96(m,2H)。
中间体170:(8-((5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基甲磺酸酯
0℃下将三乙胺(120μL,0.866mmol)和甲磺酰氯(57μL,0.731mmol)加入N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体171,300mg,0.657mmol)在THF(11ml)的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌约2.5小时，并过滤除去固体杂质。将固体残余物用THF洗涤，并将滤液浓缩，得到标题化合物(浅褐色固体)，将其在下一步骤中直接使用。
(UPLC-MS)ESI-MS 535.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.67(br s,1H),8.24(s,1H),7.67(s,1H),7.55(s,1H),5.47(s,3H),5.33(br s,1H),4.08–4.00(m,2H),3.63(t,2H),3.53–3.45(m,8H),3.41(s,3H),3.07(s,3H),2.88(t,2H),2.09–1.94(m,2H)。
中间体171:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
室温下将HF-吡啶(426μL,3.31mmol)加入6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体74,900mg,1.577mmol)在THF(7ml)的溶液中。将反应混合物搅拌约2小时，用饱和NaHCO3水溶液猝灭，并用乙酸乙酯分配。将水层用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为白色固体。(UPLC-MS3)tR 0.85min；ESI-MS 457.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.71(s,1H),8.21(s,1H),7.57(s,1H),7.54(s,1H),5.49(s,1H),5.28(s,1H),4.71(d,2H),4.07–3.99(m,2H),3.67–3.59(m,2H),3.55(s,6H),3.51–3.45(m,2H),3.41(s,3H),2.85(t,2H),2.05–1.96(m,2H)。
中间体179:6-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
向(8-((5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基甲磺酸酯(中间体167,188mg,0.362mmol)在DCM(1ml)的溶液中加入三乙胺(0.176mL,1.267mmol)，然后加入1-乙酰基哌嗪(71.0mg,0.543mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌约2小时。将反应混合物用DCM和水稀释并萃取。将水相用DCM萃取(2x)，将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物经硅胶柱色谱纯化，用MeOH(1-5％)在DCM中的溶液梯度洗脱。将产物洗脱份合并并浓缩，得到标题化合物，为白色固体。(UPLC-MS3)tR 0.97min,ESI-MS 552.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ14.01(s,1H),8.38(s,1H),7.96(s,1H),7.62(s,1H),5.68(s,1H),4.88–4.80(m,1H),4.07–4.02(m,2H),3.66–3.58(m,4H),3.47–3.42(m,8H),2.86(t,2H),2.45(t,2H),2.41(t,2H),2.09(s,3H),2.04–1.96(m,2H),1.44(d,6H)。
中间体180:(外消旋)N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(1-(N-甲基乙酰胺基)乙基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
向(外消旋)N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(1-(甲基氨基)乙基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体181,60mg,0.124mmol)和NEt3(100μl,0.717mmol)在DCM(1.5ml)的溶液中逐滴加入乙酰氯(20μl,0.281mmol)，并将该溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液猝灭，并用DCM稀释。分离各相，并将水相用DCM萃取(3x)，合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物用硅胶柱色谱纯化，用MeOH(包含3％NH3，2-4％)在DCM中的溶液梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物，为无色玻璃状。(UPLC-MS3)tR 0.88min,ESI-MS526.3[M+H]+。
中间体181:(外消旋)N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(1-(甲基氨基)乙基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
0℃下向(外消旋)1-(8-((5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)乙基甲磺酸酯(中间体182,231mg,0.421mmol)在DCM(8ml)和DMF(0.5ml)的混悬液中加入甲胺(2M的THF溶液,3mL,6.00mmol)。将反应混合物加温至室温，并继续搅拌过夜。将反应混合物用水和DCM稀释，分离各相，并将水相用DCM萃取(3x)，合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物用硅胶柱色谱纯化，用MeOH(包含3％NH3,4-5％)在DCM中的溶液洗脱，得到标题化合物，为无色固体。(UPLC-MS3)tR 0.76min,ESI-MS 484.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.70(s,1H),8.18(s,1H),8.09(s,1H),7.55(s,1H),5.42(s,1H),5.25(t,1H),4.80–4.70(m,1H),4.11–3.93(m,2H),3.62(t,2H),3.52–3.42(m,8H),3.39(s,3H),2.99–2.81(m,2H),2.38(s,3H),2.05–1.93(m,2H),1.54(d,J＝6.6Hz,3H),1.24(s,1H)。
中间体182:(外消旋)1-(8-((5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)乙基甲磺酸酯
0℃下向(外消旋)N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(1-羟基乙基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体183,198mg,0.421mmol)和NEt3(80μl,0.574mmol)在DCM(8ml)和DMF(0.5ml)的混悬液中加入甲磺酰氯(40μl,0.513mmol)，并将该浆体在0℃下继续搅拌4小时，然后将其直接用于下一步骤。(UPLC-MS3)tR 1.15min；ESI-MS 484.8[M；来自MeOH猝灭的Me-醚]+。
中间体183:(外消旋)N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(1-羟基乙基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
将吡啶氢氟化物(0.130ml,1.012mmol)加入(外消旋)6-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体184,296mg,0.506mmol)在THF(2.5ml)的混悬液中，并搅拌18小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中，并加入DCM。分离各相，并将水相再次用DCM萃取(3x)。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物用硅胶柱色谱纯化，用MeOH(0-4％)在DCM中的溶液洗脱，得到标题化合物，为无色固体。(UPLC-MS3)tR0.90min,ESI-MS 471.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.62(s,1H),8.27(s,1H),7.84(s,1H),7.53(s,1H),6.92(t,1H),5.45(s,1H),5.23–5.16(m,2H),3.98–3.88(m,2H),3.53(t,2H),3.41–3.31(m,8H),3.30(s,3H),2.89–2.83(m,2H),1.95–1.86(m,2H),1.30(d,3H)。
中间体184:(外消旋)6-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
0℃下将6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)烟腈(中间体75,524mg,2.73mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液逐滴加入二(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮(448mg,2.73mmol)在DMF(1.5mL)的冷却的混悬液中。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后将其加温至室温。加入(外消旋)6-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(中间体185,500mg,1.364mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用MeOH(100mL)猝灭，并滤除固体沉淀。将溶剂浓缩，并将粗物质经硅胶柱色谱纯化，用MeOH(0-4％)在DCM中的溶液梯度洗脱，然后用EtOAc(0-40％)在庚烷中的溶液梯度洗脱再纯化。将包含产物的洗脱份合并，得到标题化合物，为蜡状固体。(UPLC-MS3)tR 1.66min,ESI-MS 585.3[M+H]+。
中间体185:(外消旋)6-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘
0℃下向(外消旋)1-(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)乙醇(中间体186,8.33g,33.00mmol)在DCM(120ml)和DMF(30ml)的溶液中加入DIPEA(8.65ml,49.50mmol)、DMAP(81mg,0.66mmol)和TBSCl(6.29g,39.6mmol)。将反应混合物加温至室温，并在室温下继续搅拌18小时。将反应混合物用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。分离各相，将水相再次用DCM萃取(2x)。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，为褐色固体。(UPLC-MS3)tR 1.13min,ESI-MS 367.1[M+H]+。
中间体186:(外消旋)1-(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)乙醇
0℃下向2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-甲醛(中间体41,13.5g,49.7mmol)在THF(250ml)的溶液中缓慢加入MeMgBr(3M的乙醚溶液,66.3ml,199mmol)在THF(250ml)中的溶液。将反应混合物加温至室温，并搅拌3小时。室温下加入另外的MeMgBr(16.6ml,49.7mmol)，并将反应混合物搅拌约30分钟。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液(150ml)和水(100ml)猝灭，并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为黄色固体。(UPLC-MS3)tR 0.44min,ESI-MS 253.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.33(s,1H),6.36(s,1H),5.18–5.10(m,1H),5.03(s,1H),4.65(d,1H),3.31–3.26(m,6H),3.26–3.21(m,2H),2.69–2.62(m,2H),1.82–1.71(m,2H),1.20(d,3H)。
中间体188:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((甲基氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
室温下向(8-((5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基甲磺酸酯(中间体170,363mg,0.679mmol)在THF(8ml)的混悬液中加入甲胺2M在THF中的溶液(5ml,10.00mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液和DCM稀释。分离各相，并将水相用DCM萃取DCM(3x)，将有机相合并，并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物用硅胶柱色谱纯化，用MeOH(包含3％NH3,10-20％)在DCM中的溶液梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物，为无色固体。(UPLC-MS3)tR 0.70min,ESI-MS 470.2[M+H]+。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.60(s,1H),8.27(s,1H),7.74(s,1H),7.53(s,1H),6.92(t,1H),5.50(s,1H),3.96–3.91(m,2H),3.73(s,2H),3.53(t,J＝5.8Hz,2H),3.42–3.34(m,8H),3.30(s,3H),2.84(t,2H),2.28(s,3H),1.95–1.87(m,2H)。
中间体191:N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((甲基氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
在环境温度下向(8-((5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基甲磺酸酯(中间体167,2.59g,4.98mmol)在THF(83ml)的混悬液中加入甲胺2M在THF中的溶液(37.4ml,74.70mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌约4小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液和DCM稀释。分离各相，将水相用DCM萃取(2x)，合并有机相，并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体。(UPLC-MS3)tR 0.88min,ESI-MS 455.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ14.00(s,1H),8.37(s,1H),7.95(s,1H),7.61(s,1H),5.51(s,1H),4.88–4.79(m,1H),4.06–4.01(m,2H),3.86(s,2H),3.50(s,6H),2.88–2.80(m,2H),2.49(s,3H),2.03–1.96(m,2H),1.43(d,6H)。
中间体195:2-(((8-((5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)(甲基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯
按照与中间体187制备类似的方法从中间体191和乙酰氧基乙酰氯反应。将粗产物用硅胶柱色谱纯化，用MeOH(1-4％)在DCM中的溶液梯度洗脱，得到标题化合物。(UPLC-MS3)tR 1.15min,ESI-MS 555.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)(显示以大约0.7:0.3混合物的标题化合物的旋转异构体的重叠混合物)δ13.92(s,0.7H),13.79(s,0.3H),8.29(s,0.7H),8.29(s,0.3H),7.88(s,1H),7.40(s,0.3H),7.38(s,0.7H),5.36(s,0.7H),5.30(s,0.3H),4.82–4.59(m,5H),4.00–3.93(m,2H),3.45(s,1.8H),3.43(s,4.2H),2.91(s,0.9H),2.86(s,2.1H),2.81(t,0.6H),2.77(t,1.4H),2.16(s,2.1H),2.10(s,0.9H),1.98–1.88(m,2H),1.40–1.35(m,5H)。
中间体196:N-(4-(叔丁基氨基)-5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
将6-氨基-4-(叔丁基氨基)烟腈(中间体197,402mg,1.794mmol)在无水DMF(3ml)中的溶液逐滴加入在0℃冷却的二(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮(327mg,1.794mmol)和DMF(3ml)的混合物中。在0℃搅拌45分钟后，将反应混合物加温至室温，并加入1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮(中间体81,300mg,0.897mmol)在DMF(3ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌约7小时，通过加入MeOH猝灭，并浓缩。将残余物用EtOAc和水稀释，过滤除去不溶的副产物。分离各相，并将水层用EtOAc洗涤。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将粗产物用硅胶柱色谱纯化，用MeOH(0-3％)在DCM中的溶液梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物，为黄色固体。(UPLC-MS3)tR 0.93min,ESI-MS 551.4[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ13.68(s,1H),8.17(s,1H),7.88(s,1H),7.47(s,1H),5.42(s,1H),4.89(s,1H),4.85(s,2H),4.05–4.00(m,2H),3.48(s,6H),3.30(br s,2H),3.25(br s,2H),2.82(t,2H),2.66(br s,2H),2.39(br s,3H),2.00–1.93(m,2H),1.50(s,9H)。
中间体197:6-氨基-4-(叔丁基氨基)烟腈
室温下向6-氨基-4-氟烟腈(中间体21,1.00g,7.29mmol)在DMA(18ml)的溶液中加入叔丁胺(2.4ml,22.03mmol)和DIPEA(4.0ml,22.90mmol)。将反应混合物加热至50℃，并搅拌一天。将温度升至70℃，并将反应混合物搅拌两天。将温度进一步升至120℃，并将反应混合物搅拌8小时。随后将反应混合物转移至密封瓶中，加入另外的叔丁胺(1mL,9.18mmol)，将该混合物在120℃再继续搅拌4天。将粗的混合物浓缩，并经柱色谱在硅胶上用MeOH(0-3％)在DCM中的溶液梯度洗脱纯化，得到标题化合物，为混有褐色液体的白色固体。将该物质溶于DCM和柠檬酸水溶液(<10％)中。分离各层，将水层用DCM洗涤。将合并的有机层再次用10％柠檬酸水溶液萃取。合并水层，并用饱和NaHCO3水溶液碱化，并用DCM萃取多次(3x)。将所得有机层合并，用Na2SO4干燥，并蒸发，得到标题化合物，为白色固体。(UPLC-MS3)tR0.52min；ESI-MS 191.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),5.80(s,1H),4.73(brs,2H),1.42(s,9H)。
中间体197A:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
将6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)烟腈(中间体75,631mg,3.28mmol)在无水DMF(4ml)中的溶液逐滴加入在0℃冷却的二(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮(539mg,3.28mmol)和DMF(4ml)的混合物中。在0℃下搅拌30分钟后，将反应混合物加温至室温，并搅拌约2小时，然后加入N-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺(中间体198,460mg,1.313mmol)在DMF(4ml)在的溶液。将反应混合物在室温下继续搅拌48小时，并通过将其倒入NaHCO3水溶液中猝灭。将反应混合物用EtOAc稀释，分离各相，并将水相用EtOAc和DCM萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将粗产物经反相制备型HPLC纯化，用MeCN和水梯度洗脱(RP 5,H2O/MeCN 70:30至40:60，在25分钟内)。收集包含产物的洗脱份，用水稀释，并用NaHCO3碱化。将该混合物浓缩，并用DCM萃取，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并干燥，得到标题化合物，为无色泡沫状固体。(UPLC-MS3)tR0.73min,ESI-MS569.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)(显示以大约0.6:0.4混合物的标题化合物的旋转异构体的重叠混合物)δ13.55(s,0.6H),13.52(s,0.4H),8.28(s,1H),7.53(s,1H),7.51(s,0.4H),7.40(s,0.6H),6.98–6.91(m,1H),5.41(s,0.6H),5.40(s,0.4H),4.70(s,0.8H),4.65(s,1.2H),3.96–3.90(m,2H),3.53(t,2H),3.42–3.24(m,13H),2.86(t,0.8H),2.81(t,1.2H),2.36(t,1.2H),2.30(t,0.8H),2.17–2.08(m,7.8H),1.96(s,1.2H),1.94–1.86(m,2H)。
中间体198:N-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺
室温下向N1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(中间体199,300mg,0.973mmol)和NEt3(0.270mL,1.937mmol)在DCM(10ml)的溶液中加入乙酰氯(0.075mL,1.055mmol)，并将该反应混合物搅拌约10分钟。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液猝灭，并用DCM稀释。分离各相，将水相用DCM萃取(2x)，合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。(UPLC-MS3)tR 0.30min,ESI-MS 351.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)(显示以大约0.5:0.5混合物的标题化合物的旋转异构体的重叠混合物)δ6.94(s,0.5H),6.92(s,0.5H),6.52–6.48(m,0.5H),6.48–6.43(m,0.5H),4.98(s,0.5H),4.96(s,0.5H),4.53(s,2H),3.32(s,3H),3.31(s,3H),3.28–3.22(m,3H),3.19(t,1H),2.65(t,1H),2.61(t,1H),2.31(t,1H),2.26(t,1H),2.15–2.06(m,7.5H),1.97(s,1.5H),1.79–1.71(m,2H)。
中间体199:N1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
室温下向2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-甲醛(中间体41,1.5g,6.35mmol)在DCM(40ml)的溶液中加入2-二甲基氨基乙胺(1.387ml,12.70mmol)和AcOH(0.472mL,8.25mmol)，然后加入Na(AcO)3BH(2.69g,12.70mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液猝灭，并搅拌20分钟。分离各相，并将水相用DCM萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物经硅胶柱色谱纯化，用MeOH(0-15％)在DCM中的溶液梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并浓缩，得到标题化合物。
(UPLC-MS3)tR 0.29min,ESI-MS 309.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.23(s,1H),5.23(s,1H),4.88(s,1H),3.82(s,2H),3.42(s,6H),3.40–3.36(m,2H),2.78–2.73(m,2H),2.71(t,2H),2.47(t,2H),2.21(s,6H),1.92–1.85(m,2H)。
中间体200:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲基磺酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
将6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)烟腈(中间体75,720mg,3.75mmol)在无水DMF(6ml)中的溶液逐滴加入在0℃冷却的二(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮(660mg,3.62mmol)和DMF(6ml)的混合物中。在0℃搅拌50分钟后，将反应混合物加温至室温，并加入N-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲磺酰胺(中间体201,697mg,1.803mmol)在DMF(6ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌14小时，经加入MeOH猝灭，并浓缩。将残余物用EtOAc和水稀释，过滤除去不溶的副产物。分离各相，并将水相用EtOAc洗涤。将有机相合并，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将粗产物用硅胶柱色谱纯化，用MeOH(0-5％)在DCM中的溶液梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物，为橙色树脂。(UPLC-MS3)tR 0.81min,ESI-MS 605.3[M+H]+。
中间体201:N-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲磺酰胺
0℃下向N1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(中间体199,780mg,2.53mmol)和NEt3(0.705mL,5.06mmol)在DCM(20ml)的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(0.215ml,2.78mmol)，并将该溶液在室温下搅拌2小时。通过加入NaHCO3将反应混合物猝灭，并稀释。分离各相，并将水相用DCM萃取(2x),合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物经反相制备型HPLC纯化，用MeCN和水梯度洗脱(RP6,H2O/MeCN 95:05至40:60，在25分钟内)。收集包含产物的洗脱份，用水稀释，并用NaHCO3碱化。将该混合物浓缩，并用DCM萃取，用Na2SO4干燥，过滤并干燥，得到标题化合物，为无色蜡状固体。(UPLC-MS3)tR 0.34min,ESI-MS 387.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.26(s,1H),6.56–6.52(m,1H),5.01(s,1H),4.33(s,2H),3.32(s,6H),3.28–3.23(m,2H),3.11(t,2H),3.06(s,3H),2.66(t,2H),2.24(t,2H),2.08(s,6H),1.80–1.73(m,2H)。
中间体202:N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
0℃下向N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((甲基氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体191,212mg,0.466mmol)在DCM(4ml)的溶液中加入NEt3(0.103ml,0.746mmol)和2-(二甲基氨基)乙酰氯(91mg,0.49mmol)，并将反应混合物搅拌75分钟。加入另外的NEt3(0.103ml,0.746mmol)，并将反应物在0℃继续搅拌30分钟。将反应混合物加温至室温，并在随后22小时期间分步加入全部的NEt3(0.206ml,1.486mmol)和2-(二甲基氨基)乙酰氯(273mg,1.469mmol)和DCM(2ml)。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液和DCM稀释。分离各相，并将水相用DCM萃取(2x)，合并有机相，并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物用硅胶柱色谱纯化，用MeOH(3-10％)在DCM中的溶液梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物，为褐色固体。(UPLC-MS3)tR 0.90min,ESI-MS 540.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)(显示以大约0.6:0.4混合物的标题化合物的旋转异构体的重叠混合物)δ13.92(s,0.6H),13.83(s,0.4H),8.31–8.26(m,1H),7.90–7.85(m,1H),7.38(s,0.6H),7.23(s,0.4H),5.38(s,0.6H),5.33(s,0.4H),4.83–4.72(m,3H),4.02–3.93(m,2H),3.44(s,2.4H),3.42(s,3.6H),3.18(s,1.2H),3.08(s,0.8H),2.92(s,1.8H),2.87(s,1.2H),2.79–2.72(m,2H),2.34(s,3.6H),2.26(s,2.4H),1.98–1.88(m,2H),1.41–1.34(m,6H)。
中间体206:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((2-甲氧基-N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
0℃下向N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((甲基氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体188,230mg,0.490mmol)在DCM(4ml)的溶液中加入NEt3(0.100ml,0.721mmol)和2-甲氧基乙酰氯(50μl,0.548mmol)，并将反应混合物加温至室温，并搅拌约2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3和DCM稀释。分离各相，并将水相用DCM萃取(2x)，合并有机相，并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物用硅胶柱色谱纯化，用MeOH(2-5％)在DCM中的溶液梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物，为无色树脂。(UPLC-MS3)tR 0.91min,ESI-MS 542.4[M+H]+。
中间体207:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((3-氧代硫吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
将6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)烟腈(中间体75,478mg,2.46mmol)在无水DMF(4ml)中的溶液逐滴加入在0℃冷却的二(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮(449mg,2.46mmol)和DMF(4ml)的混合物中。在0℃搅拌60分钟后，将反应混合物加温至室温，并加入4-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)硫吗啉-3-酮(中间体208,415mg,1.230mmol)在DMF(4ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌约24小时，通过加入MeOH猝灭。将残余物用EtOAc和水稀释，过滤除去不溶的副产物。分离各相，并将水相用EtOAc洗涤(2x)。合并有机层，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将粗产物用硅胶柱色谱纯化，用MeOH(0-3％)在DCM中的溶液梯度洗脱，然后用MeOH(0-2％)在DCM中的溶液梯度洗脱进一步纯化。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物，为白色固体。(UPLC-MS3)tR0.98min,ESI-MS 556.4[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ13.77(s,1H),8.17(s,1H),7.48(s,1H),7.45(s,1H),5.52–5.37(m,1H),4.82(s,2H),3.98–3.93(m,2H),3.59–3.55(m,2H),3.55–3.50(m,2H),3.47–3.39(m,8H),3.36–3.30(m,5H),2.77(t,2H),2.74–2.70(m,2H),1.96–1.89(m,2H)。
中间体208:4-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)硫吗啉-3-酮
将2-((2-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)氨基)乙基)硫基)乙酸乙酯(中间体209,929mg,1.696mmol)在甲苯(5ml)中的溶液回流下搅拌20小时。将反应混合物浓缩，并将粗产物用硅胶柱色谱纯化，用MeOH(0-5％)在DCM中的溶液梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物，为褐色固体。
(UPLC-MS3)tR 0.51min,ESI-MS 338.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(s,1H),5.16(s,1H),4.74(s,2H),3.57–3.50(m,2H),3.45–3.38(m,8H),3.37(s,2H),2.75(t,2H),2.70(t,2H),1.93–1.84(m,2H)。
中间体209:2-((2-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)氨基)乙基)硫基)乙酸乙酯
将2-((2-氨基乙基)硫基)乙酸乙酯(中间体210,675mg,2.87mmol)在DMA(7.5ml)和MeOH(7.5ml)中的溶液加入2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-甲醛(中间体41,710mg,3.01mmol)和Et3N(0.417mL,3.01mmol)在MeOH(7.5ml)的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3天。分批加入NaBH4(142mg,3.75mmol)，并在室温下继续搅拌40分钟。加入另外的Et3N(500μL,3.61mmol)，并将该混合物搅拌4小时。浓缩溶剂，并将残余物在DCM和柠檬酸水溶液(5％)之间分配。将水层用DCM萃取(3x)，并将合并的有机层用柠檬酸水溶液(5％)洗涤(3x)。将合并水层的pH值用Na2CO3水溶液调至9，并将水相再次用DCM萃取(3x)。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到标题化合物，为橙色油状物。(UPLC-MS3)tR0.61min；ESI-MS 384.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.16(s,1H),6.40–6.36(m,1H),5.08(s,1H),4.12–4.05(m,2H),3.61(s,2H),3.36–3.21(m,10H),2.71–2.61(m,6H),1.80–1.72(m,2H),1.19(t,3H
中间体210:2-((2-氨基乙基)硫基)乙酸乙酯
室温下将HCl(4M在二噁烷中的溶液,6mL,24.00mmol)加入2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)硫基)乙酸乙酯(中间体211,765mg,2.805mmol)在二噁烷(4ml)的溶液中持续19小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物，为红色油状物。(UPLC-MS3)ESI-MS 165.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,2H),4.16–4.09(m,2H),3.46(s,2H),3.04–2.98(m,2H),2.83(t,2H),1.22(t,3H)。
中间体211:2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)硫基)乙酸乙酯
室温下将2-巯基乙酸乙酯(0.593mL,5.25mmol)在THF(10ml)中的溶液加入NaH(60％在矿物油中的分散体系,204mg,5.10mmol)在THF(20ml)的混悬液中，然后加入2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基4-甲基苯磺酸酯(中间体212,1.71g,4.61mmol)在THF(20ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌约20小时，并用乙酸乙酯和水稀释。分离各层，并将水层用乙酸乙酯萃取.合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥,过滤并浓缩。将粗产物经硅胶柱色谱纯化，用EtOAc(0-40％)在己烷中的溶液梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物，为无色油状物。(UPLC-MS3)ESI-MS 264.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.93(br s,1H),4.25–4.14(m,2H),3.39–3.30(m,2H),3.23(s,2H),2.77(t,2H),1.44(s,9H),1.35–1.21(t,3H)。
中间体212:2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基4-甲基苯磺酸酯
在-10℃下向(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.960mL,6.08mmol)在吡啶(25ml)的溶液中加入4-甲基苯-1-磺酰氯(2.341g,12.16mmol)。将该溶液在-10℃搅拌40分钟。将反应混合物在冰箱中于4℃储存4天。将其倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用柠檬酸水溶液(10％)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并蒸发，得到标题化合物，为黄色油状物。(UPLC-MS3)ESI-MS 316.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.79(d,2H),7.36(d,2H),4.84(s,1H),4.06(t,2H),3.41–3.35(m,2H),2.45(s,3H),1.40(s,9H)。
中间体213:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((1,1-二氧代-3-氧代硫吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
室温下向N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((3-氧代硫吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体207,304mg,0.547mmol)在DCM(4ml)的溶液中加入间氯过苯甲酸(194mg,0.866mmol)，并将反应混合物搅拌100分钟。将反应混合物通过加入NaHCO3水溶液猝灭，并用DCM萃取(3x)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将粗产物用硅胶柱色谱纯化，用MeOH(0-5％)在DCM中的溶液梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物，为无色树脂。(UPLC-MS3)tR0.89min,ESI-MS 588.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ13.73(br s,1H),8.21(s,1H),7.56(s,1H),7.50(s,1H),5.48(s,1H),4.94(s,2H),4.09(s,2H),4.05–3.99(m,2H),3.83–3.75(m,2H),3.63(t,2H),3.52(s,6H),3.51–3.45(m,2H),3.41(s,3H),3.27–3.22(m,2H),2.83(t,2H),2.03–1.96(m,2H)。
中间体230C:5-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷
向2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-甲醛(中间体41)(0.19g,0.78mmol)在DCM(10mL)的溶液中加入2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷(0.248g,1.57mmol)、DIPEA(0.410mL,2.35mmol)和三乙氧基硼氢化钠(0.332g,1.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物缓慢加入水(10ml)中。将水层用DCM萃取(x3)，并将合并的有机萃取物减压浓缩，得到标题化合物。(UPLC-MS 3)Rt＝0.55min；MS m/z[M+H]+334。
中间体232B:(外消旋)N-(5-氰基-4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺.
按照与中间体232制备类似的方法从中间体54和77反应。(UPLC-MS 3)Rt＝0.87min；MS m/z[M+H]+532.4。
中间体232N:(R)-N-(5-氰基-4-((1,1,1-三氟-3-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与中间体232制备类似的方法从中间体54和68B反应。(UPLC-MS 3)Rt＝1.33min；MS m/z[M+H]+546。
中间体233I:N-(5-氰基-4-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
-78℃下向7-(二甲氧基甲基)-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯(中间体54A,145mg,0.349mmol)和6-氨基-4-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)烟腈(中间体102E,103mg,0.419mmol)在THF(6ml)的溶液中缓慢加入1M LHMDS在THF(0.699ml,0.699mmol)的溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后放置加温至室温过夜。将反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液中。将合并的有机萃取物减压浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化，用0-100％EtOAc在庚烷中的溶液，随后用0-100％(DCM:MeOH+0.1％NH39:1)在DCM中的溶液洗脱，得到标题化合物。(UPLC-MS 3)Rt＝1.07min；MS m/z[M+H]+566。
中间体235G:(外消旋)N-(5-氰基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
向1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮(中间体81,317mg,0.948mmol)和(外消旋)(5-氰基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(中间体96G,545mg,1.42mol)在乙腈(15mL)的浆体中加入DMAP(127mg,1.04mol)。将该瓶密封，并放置于预先在90℃加热的平板上，并搅拌1.5小时。随后，将反应混合物冷却至室温。随后将反应混合物冷却至室温。将反应混合物倒入5％wt.的柠檬酸水溶液中。将水溶液用DCM萃取(x3)，并将合并的有机萃取物减压浓缩。将粗产物经硅胶色谱用0-100％EtOAc在庚烷中的溶液，随后用DCM至20％MeOH在DCM中的溶液(包含0.1％NH3)梯度洗脱纯化，得到标题化合物。(UPLC-MS3):Rt＝0.94min；MS m/z[M+H]+624。
中间体236:N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-(二甲氧基甲基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[2,3-b]吖庚因-9(6H)-甲酰胺
将2-(二甲氧基甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]吖庚因(中间体237,35mg,0.154mmol)、(5-氰基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(中间体240,122mg,0.509mmol)和DMAP(28.3mg,0.231mmol)在THF(1.7ml)中的混合物回流加热23小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用DCM萃取(3x)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发。将该粗物质施加至40g硅胶柱上，并经正相色谱纯化，用99:1DCM/MeOH洗脱。合并包含产物的洗脱份，并蒸发。将残余物用Et2O研磨，并经过滤除去固体。将滤液浓缩，并将残余物用MeOH研磨，得到标题化合物，为白色固体。(UPLC-MS 6)tR 1.06；ESI-MS 368.1[M+H]+。
中间体237:2-(二甲氧基甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]吖庚因
在微波瓶中装入2-甲酰基-7,8-二氢-5H-吡啶并[2,3-b]吖庚因-9(6H)-甲酸叔丁酯(中间体238,415mg,1.277mmol)和对甲苯磺酸单水合物(110mg,0.573mmol)在MeOH(64ml)中的混合物，密封，并随后在135℃加热3.5小时。将反应混合物浓缩，并将残余物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。将水相用EtOAc萃取(2x)–将合并的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发。将该粗物质施加至120g硅胶柱上，并经正相色谱纯化，用EtOAc洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物，为浅黄色油状物。(UPLC-MS 6)tR0.60；ESI-MS 223.1[M+H]+。
中间体238:2-甲酰基-7,8-二氢-5H-吡啶并[2,3-b]吖庚因-9(6H)-甲酸叔丁酯
-78℃下将臭氧鼓入2-乙烯基-7,8-二氢-5H-吡啶并[2,3-b]吖庚因-9(6H)-甲酸叔丁酯(中间体239,470mg,1.66mmol)在DCM(6.5ml)的混合物中。15分钟后，将该中间体臭氧化物用二甲硫醚(0.86ml,11.62mmol)处理，并随后将反应混合物缓慢加温至室温。1.5小时后，将该混合物用H2O稀释，并用DCM萃取(3x)。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发，得到粗的标题化合物，为浅褐色固体。(UPLC-MS6)tR 1.04；ESI-MS 277.1[M+H]+。
中间体239:2-乙烯基-7,8-二氢-5H-吡啶并[2,3-b]吖庚因-9(6H)-甲酸叔丁酯
将脱气的2-氯-7,8-二氢-5H-吡啶并[2,3-b]吖庚因-9(6H)-甲酸叔丁酯(690mg,2.44mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(344mg,2.44mmol)、PdCl2(dppf)。CH2Cl2(199mg,0.244mmol)和Cs2CO3(2.00g,6.1mmol)在THF(50ml)和H2O(10ml)在的混合物在80℃加热3.5小时。将反应混合物用H2O稀释，并用DCM萃取(2x)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发。将粗物质施加至120g硅胶柱上，并经正相色谱纯化，用1:3EtOAc/庚烷洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物，为灰白色固体。(UPLC-MS 6)tR 1.18；ESI-MS 275.2[M+H]+。
中间体240:(5-氰基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯。
按照与中间体108制备类似的方法从2-氨基-5-氰基吡啶反应。(UPLC-MS 6)tR0.92；ESI-MS 240.1[M+H]+。
中间体253:苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸酯
按照与中间体38类似的方法从中间体81合成，得到标题化合物，为浅黄色油状物。(UPLC-MS 6)tR 0.73；ESI-MS 455.3[M+H]+。
中间体254:1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
将三氟乙酸(2..42ml,31.4mmol)加入1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(中间体25,596mg,2.01mmol)在DCM(12ml)的溶液中，并将该混合物在40℃搅拌24小时。将反应混合物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(强烈气体产生)和H2O洗涤。将水相用DCM萃取(2x)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发。将该粗物质施加至24g硅胶柱上，并经正相色谱纯化，用9:1CH2Cl2/MeOH洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物，为浅褐色固体。(UPLC-MS 6)tR 0.33；ESI-MS 177.1[M+H]+。
中间体255:1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
将6-溴-1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(中间体256,2.134g,8.80mmol)、4-甲氧基苄基胺(1.389ml,10.38mmol)、NaOt-Bu(1.308g,13.20mmol)、Pd(OAc)2(0.14g,0.616mmol)和Xantphos(0.367g,0.616mmol)在甲苯(90ml)中的混合物抽真空，并用氩气冲扫(3x)，随后加热至100℃。17小时后，将反应混合物用H2O猝灭，并用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。将该粗物质溶于DCM中，并用PL-BnSH树脂(Agilent Technologies)处理。将该混合物过滤并浓缩。将该粗物质施加至120g硅胶柱上，并经正相色谱纯化，用95:5DCM/MeOH洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物，为浅褐色固体。(UPLC-MS 6)tR 0.64；ESI-MS 297.1[M+H]+。
中间体256:6-溴-1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
将6-溴-N4-异丙基吡啶-3,4-二胺(中间体257,1.2g,5.22mmol)、原酸三乙酯(26.6ml,156mmol)和TFA(0.24ml,3.12mmol)的混合物在125℃加热3.5小时，并随后浓缩。将该残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发。将该粗物质用己烷研磨。将所得混悬液过滤，得到标题化合物，为褐色固体。(UPLC-MS 6)tR 0.71；ESI-MS 240.0/242.0[M+H]+。
中间体257:6-溴-N4-异丙基吡啶-3,4-二胺
在70℃下将2-溴-N-异丙基-5-硝基吡啶-4-胺(中间体258,4.5g,16.61mmol)在HOAc(59ml)中的溶液逐滴加入铁粉(3.75g,66.4mmol)在HOAc(59ml)的混合物中。剧烈搅拌6小时后，将反应混合物用H2O稀释，并用DCM萃取(3x)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发。将该粗物质施加至80g硅胶柱上，并经正相色谱纯化，用5％至100％EtOAc/庚烷梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物，为褐色固体。(UPLC-MS6)tR 0.56；ESI-MS 230.0/232.0[M+H]+。
中间体258:2-溴-N-异丙基-5-硝基吡啶-4-胺
室温下将异丙胺(17ml,34.0mmol)在THF(14ml)中的溶液历经1小时逐滴加入2,4-二溴-5-硝基吡啶(4.94g,17.0mmol)在THF(85ml)的混合物中。5.5小时后，将反应混合物用H2O稀释，并用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发，得到粗的标题化合物，为黄色固体。(UPLC-MS 6)tR 1.03；ESI-MS 260.0/262.0[M+H]+。
中间体260:(外消旋)7-(二甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘.
按照与中间体4类似的方法从中间体261合成，得到标题化合物，为浅黄色油状物。(UPLC-MS 6)tR 0.52；ESI-MS 223.1[M+H]+。
中间体261:2-(二甲氧基甲基)-7-甲基-1,8-二氮萘
按照与中间体5类似的方法从2-氨基-6-甲基烟醛合成，得到标题化合物，为白色固体。(UPLC-MS 6)tR 0.62；ESI-MS 219.2[M+H]+。
中间体262:苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸酯
按照与中间体38类似的方法从中间体154合成，得到标题化合物，为黄色糊状。(UPLC-MS 6)tR 0.79；ESI-MS 508.3[M+H]+。
中间体264:(S)-6-溴-7-(二甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(对映异构体1)和(R)-6-溴-7-(二甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(对映异构体2)
将(外消旋)6-溴-7-(二甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(中间体265)经超临界流体色谱法(30x250mm ChiralCel OD-H柱,60ml/min,100巴,38℃)纯化，用0％至25％异丙醇(包含0.1％浓NH4OH)/CO2梯度洗脱，得到标题化合物。
较快洗脱异构体((S)-对映异构体):无色油状物,(UPLC-MS 6)tR 0.89；ESI-MS301.1/303.1[M+H]+。
较慢洗脱异构体((R)-对映异构体):白色固体，(UPLC-MS 6)tR 0.90；ESI-MS301.1/303.0[M+H]+。
中间体265:(外消旋)6-溴-7-(二甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘
按照与中间体12类似的方法从(外消旋)7-(二甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(中间体260)合成，得到标题化合物，为浅褐色油状物。(UPLC-MS 6)tR0.90；ESI-MS 301.1/303.1[M+H]+。
中间体266:(外消旋)(5-氰基-4-((2-氧代哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯
按照与中间体108类似的方法从中间体267合成，得到标题化合物，为白色固体。(UPLC-MS 6)tR 0.80；ESI-MS 367.2[M+H]+。
中间体267:(外消旋)6-氨基-4-((2-氧代哌啶-4-基)甲氧基)烟腈.
按照与中间体20类似的方法从(外消旋)4-(羟基甲基)哌啶-2-酮合成，得到标题化合物，为浅褐色固体。(UPLC-MS 6)tR 0.42；ESI-MS 247.2[M+H]+。
中间体268:(S)-1-((2-(二甲氧基甲基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮.
按照与中间体81类似的方法从(S)-6-溴-7-(二甲氧基甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(中间体264(对映异构体1))合成，得到标题化合物，为褐色固体。(UPLC-MS6)tR 0.39；ESI-MS 349.2[M+H]+。
中间体276:N-(4-(二环[1.1.1]戊-1-基氨基)-5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
0℃下将6-氨基-4-(二环[1.1.1]戊-1-基氨基)烟腈(中间体277,61mg,0.305mmol)在无水DMF(1.5ml)在的溶液加入二(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮(50mg,0.305mmol)在DMF(1.5ml)的溶液中。室温下搅拌1.5小时后，加入1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮(中间体81,60mg,0.179mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后直接在Isolute上蒸发，并经正相色谱纯化：12gsilica柱；用EtOAc，然后用DCM至10％MeOH在DCM中的溶液梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物，为黄色固体。(UPLC-MS6)tR 1.00；ESI-MS 561.3[M+H]+。
中间体277:6-氨基-4-(二环[1.1.1]戊-1-基氨基)烟腈
将二环[1.1.1]戊-1-基胺(201mg,1.68mmol)、6-氨基-4-氟烟腈(中间体21,230mg,1.68mmol)和二异丙基乙胺(1.47ml,8.39mmol)在DMA(3ml)中的混合物于80℃下在隔片密封的反应瓶中加热48小时。将反应混合物在120℃加热5小时，并在80℃加热18小时，随后冷却，蒸发并经正相色谱纯化两次，用24g柱，用庚烷至EtOAc梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H),6.88(s,br,2H),6.42(d,br,1H),5.99(s,1H),2.50(s,1H),2.11(s,6H)。
中间体283:(5-氰基-4-(噻吩-2-基甲氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯
室温下将氯甲酸苯酯(3.46ml,27.6mmol)逐滴加入6-氨基-4-(噻吩-2-基甲氧基)烟腈(中间体284,2.90g,12.54mmol)和吡啶(4.46ml,55.2mmol)在THF(100ml)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，并随后在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配，将有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发。将残余物经正相色谱纯化：80g柱，用庚烷至EtOAc梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物，为浅褐色固体。(UPLC-MS 3)tR 1.14；ESI-MS 352.0[M+H]+。
中间体284:6-氨基-4-(噻吩-2-基甲氧基)烟腈.
按照与中间体97类似的方法从中间体21和噻吩-2-基甲醇合成，得到标题化合物，为浅黄色固体。(UPLC-MS 3)tR 0.75；ESI-MS 232.1[M+H]+。
中间体285:(5-氰基-4-(异丙基硫代)吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯
按照与中间体96类似的方法从中间体286合成，得到标题化合物，为白色固体。(UPLC-MS 3)tR 1.19；ESI-MS 314.1[M+H]+。
中间体286:6-氨基-4-(异丙基硫代)烟腈
将丙烷-2-硫醇钠(1.59g,15.68mmol)加入6-氨基-4-氟烟腈(中间体21,2.15g,15.68mmol)在THF(75ml)的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌16小时。加入另外的丙烷-2-硫醇钠(1.59g,15.68mmol)，并将反应物在室温下再搅拌4天，随后在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配，将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发。将残余物经正相色谱纯化：80g柱，用庚烷至EtOAc梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，蒸发，并从EtOAc中重结晶，得到标题化合物，为白色固体。(UPLC-MS 3)tR 0.78；ESI-MS 194.0[M+H]+。
中间体287:(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体288,9.8g,38.6mmol)、2-甲氧基乙胺(5.8g,77.3mmol)和DIPEA(6g,46.4mmol)在DMSO(80ml)中的混合物在65-70℃加热24小时，并经色谱监控直至转化完全。随后将该溶液冷却至室温，并逐渐沉淀白色固体。随后在1小时内缓慢加入水(20ml)。将该混悬液再搅拌1小时，过滤并干燥，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.87(s,1H),8.18(s,1H),7.20(s,1H),6.86(s,9H),3.51(t,2H),3.36(t,2H),3.28(s,3H),1.47(s,9H)。
中间体288:(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将2,4-二氯-5-氰基吡啶(10g,57.8mmol)、氨基甲酸叔丁酯(8.2g,70.5mmol)、Pd(OAc)2(0.26g,1.1mmol)、Xantphos(1.34g,2.3mmol)和K2CO3(12g,87mmol)在THF(150ml)中的混合物用氮气脱气3次。随后将该混合物在70℃加热4-5小时，并经色谱监控直至转化完全。反应完成后，加入另外的THF(100ml)，并将该混合物在70℃再加热1小时，并随后冷却至室温。然后将该混悬液经硅藻土垫过滤以除去固体。随后将滤液浓缩，并用乙酸乙酯共沸蒸馏，然后过滤，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.82(s,1H),8.79(s,1H),8.09(s,1H),1.49(s,9H)。
中间体289:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
室温下将顺式-2,6-二甲基哌嗪(19mg,0.163mmol)加入6-(氯甲基)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(65mg,0.137mmol)(在中间体169制备中作为副产物分离)和Et3N(47μl,0.339mmol)在DCM(0.5ml)的溶液中。将反应混合物在水和DCM之间分配，用DCM萃取2次，将合并的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发，得到标题化合物，为浅黄色玻璃状。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),8.16(s,1H),7.56(s,1H),7.43(s,1H),6.76(t,1H),5.51(s,1H),3.88-3.79(m,2H),3.46-3.26(m,5H),3.26-3.17(m,16H),2.74(t,2H),2.70-2.59(m,2H),2.55-2.46(m,2H),1.80(m,2H),1.46(t,2H),0.81(d,6H)。
中间体290:N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-6-(1,3-二氧戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酰胺
按照与中间体236类似的方法从中间体96和291合成，但使用DMF代替90℃的THF。得到标题化合物，为灰白色固体。(UPLC-MS 6)tR 1.13；ESI-MS 396.2[M+H]+。
中间体291:6-(1,3-二氧戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将6-(1,3-二氧戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体292,0.283g,1.443mmol)和兰尼镍(0.140g)在EtOH(30ml)中的混合物在氢气(5巴)于95℃下在高压反应器中搅拌。22小时后加入另外的兰尼镍(0.140g)。27小时后，将反应混合物冷却至室温，倒在玻璃纤维滤器上，用另外的EtOH洗涤通过，并浓缩得到粗的标题化合物，为褐色油状物。将其不经纯化直接用于下一步骤。(UPLC-MS 6)tR 0.38；ESI-MS 193.1[M+H]+。
中间体292:6-(1,3-二氧戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲醛(840mg,5.60mmol)、乙二醇(3.13ml,56.0mmol)和丙基磷酸酐(50％in EtOAc,3.34ml,5.60mmol)在EtOAc(15ml)中的混合物在80℃下搅拌。18小时后，将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。将该粗物质施加至120g硅胶柱，并经正相色谱纯化，用EtOAc洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发。将残余物用Et2O研磨，得到标题化合物，为白色固体。(UPLC-MS 6)tR 0.66；ESI-MS 191.1[M+H]+。
中间体298:2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-2-甲基丙酸乙酯
室温下将2-溴-2-甲基丙酸乙酯(2.0g,13.47mmol)加入(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g,12.48mmol)和K2CO3(4.31g,31.2mmol)在DMF(35ml)的溶液中。室温下18小时后，将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配，用EtOAc萃取2次，将合并的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发。将残余物预先吸附于Isolute上，并经正相色谱纯化：120g柱，用DCM至9:1DCM(包含0.3％NH3)梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物，为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.74(t,1H),4.07(q,2H),2.95(q,2H),2.45-2.35(m,2H),2.17-2.02(m,1H),1.38(s,9H),1.19(d,9H)。
中间体302:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((3,3,4-三甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与中间体80类似的方法从中间体75和303偶联。将粗产物预吸附在Isolute上，并经正相色谱纯化，使用12g柱，用DCM至DCM 95:5MeOH(包含1％NH3)梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，蒸发，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ13.72(s,1H),8.19(s,1H),7.57(s,1H),7.39(s,1H),5.42(s,1H),5.23(t,1H),4.80(s,2H),4.01(t,2H),3.67-3.60(m,3H),3.48(s,8H),3.40(s,3H),3.24(s,2H),2.91-2.71(m,4H),2.38(s,3H),1.97(m,2H),1.61(s,6H)。
中间体303:1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-3,3,4-三甲基哌嗪-2-酮
将1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮(中间体304,100mg,0.287mmol)、甲醛(36.5％水溶液,22μl,0.290mmol)和三乙胺(100μl,0.721mmol)在MeOH(2ml)中的混合物在室温下搅拌22天，然后在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间分配，用DCM萃取2次，将合并的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发。将粗物质预吸附于Isolute上，并经正相色谱纯化：4g RediSep柱，用DCM至95:5DCM:MeOH(包含1％NH3)梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物，为无色玻璃状。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.03(s,1H),5.21(s,1H),4.65(s,2H),3.42-3.35(m,8H),3.20-3.13(m,2H),2.72(t,2H),2.67(t,2H),2.33(s,3H),1.87(m,2H),1.36(s,6H)。
中间体304:1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮
按照与中间体123类似的方法从中间体41和305合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.22(s,6H),1.68-1.79(m,2H),2.60(t,2H),2.82(t,2H),3.05(t,2H),3.17-3.28(m,9H),4.47(s,2H),5.00(s,1H),6.42(s,1H),6.86(s,1H)。
中间体305:2-((2-氨基乙基)氨基)-2-甲基丙酸乙酯盐酸化物
室温下将氯化氢在1,4-二噁烷(1.6ml,52.7mmol)中的溶液加入2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-2-甲基丙酸乙酯(中间体298,1.45g,5.29mmol)在1,4-二噁烷(9ml)的溶液中。搅拌1天后，加入另外的氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液(5ml)。再过1天后，将反应混合物蒸发，得到标题化合物，为灰白色固体。
中间体307:6-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
-10℃下将6-溴-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯(中间体11,640mg,1.57mmol)和6-氨基烟腈(206mg,1.73mmol)在THF(10ml)中的溶液用LHMDS(1M在THF中的溶液,1.89ml,1.89mmol)处理，并搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭。将有机层用水(2x)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗物质溶于少量的DCM中，并最后加入MeOH以沉淀产物。经过滤收集该白色固体，并用MeOH洗涤，得到标题化合物，为白色固体。(UPLC-MS 1)tR 1.18min；ESI-MS 432.0,434.0[M+H]+。
中间体308:苯基7-(二甲氧基甲基)-6-甲氧基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸酯
-15℃下将7-(二甲氧基甲基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(中间体309,76mg,0.319mmol)和碳酸二苯酯(137mg,0.638mmol)在THF(2ml)中的溶液用LHMDS(1M在THF中的溶液,0.35ml,0.35mmol)逐滴加入进行处理，并搅拌25分钟。随后将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗物质经正相色谱纯化(12g硅胶柱,庚烷/EtOAc 100:0至0:100)得到标题化合物，为黄色油状物。(UPLC-MS 1)tR 0.93min；ESI-MS 360.1[M+H]+。
中间体309:7-(二甲氧基甲基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘
在氩气中将6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(中间体2,253mg,0.881mmol)在MeOH(0.85ml)中的溶液用NaOMe(5.4M在MeOH中的溶液,0.816ml,4.41mmol)处理，用氩气冲扫，用CuBr(253mg,1.76mmol)处理。将小瓶密封，并将反应混合物在120℃搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液处理，并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层再次用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。将粗物质经正相色谱纯化(12g硅胶柱,庚烷/EtOAc 100:0至0:100)得到标题化合物，为浅黄色油状物。(UPLC-MS 1)tR 0.73min；ESI-MS 239.1[M+H]+。
中间体310:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
将LHMDS在THF中的溶液(0.9M,2.32ml,2.09mmol)加入用干冰/丙酮浴在-78℃冷却的7-(二甲氧基甲基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯(中间体311,700mg,0.95mmol)和6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)烟腈(中间体75,183mg,0.95mmol)在THF(10ml)的溶液中。在-78℃搅拌2小时后，加入NH4Cl水溶液，将该混合物加温至室温，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发。随后将残余物经正相色谱用24g柱纯化，用己烷至50％EtOAc在己烷中的溶液梯度洗脱。随后合并包含产物的洗脱份，并蒸发，得到标题化合物，为白色固体。(UPLC-MS 3)tR 1.07min；ESI-MS 511.4[M+H]+。
中间体311:7-(二甲氧基甲基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘
将LHMDS在THF中的溶液(0.9M,4.82ml,4.33mmol)加入7-(二甲氧基甲基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(中间体312,871mg,2.89mmol)和碳酸二苯酯(750mg,3.47mmol)在THF(20ml)的溶液中。在-78℃搅拌30分钟后，加入NH4Cl水溶液，将该混合物加温至室温，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发。随后将残余物经正相色谱用40g柱纯化，用己烷至50％EtOAc在己烷中的溶液梯度洗脱。随后合并包含产物的洗脱份，并蒸发，得到标题化合物，为白色固体。(UPLC-MS 3)tR0.98min；ESI-MS 413.3[M+H]+。
中间体312:7-(二甲氧基甲基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘
室温下将10％Pd碳(0.34g)在6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(中间体313,0.94g,3.24mmol)在THF(60ml)和MeOH(20ml)的溶液中的混悬液在氢气中搅拌56小时，此时已经消耗1当量的氢。将反应混合物用氩气冲扫，过滤并蒸发，得到标题化合物，为浅褐色固体。(UPLC-MS 3)tR 0.54min；ESI-MS 293.3[M+H]+。
中间体313:6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘
将6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(中间体12,1.0g,3.48mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(1.49g,6.96mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.24g,0.35mmol)在Na2CO3水溶液(2M,5.2ml)和1,2-二甲氧基乙烷(40ml)中的混合物在氩气中于100℃下加热1.5小时。随后将该冷却的反应混合物在NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发。随后将残余物经正相色谱用40g柱纯化，用DCM至10％MeOH在DCM中的溶液梯度洗脱。随后合并包含产物的洗脱份，并蒸发，得到标题化合物，为褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.96(s,1H),6.52(s,br,1H),5.54(s,br,1H),5.11(s,1H),4.17–4.14(m,2H),3.77(t,2H),3.28–3.21(m,2H),3.25(s,6H),2.65(t,2H),2.26–2.20(m,2H),1.80–1.72(m,2H)。(UPLC-MS 3)tR 0.55min；ESI-MS 291.2[M+H]+。
中间体314:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
将6-溴-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体315,41mg,0.081mmol)、1,5-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(19mg,0.083mmol)、PdCl2(dppf)(6mg,8.20μmol)和饱和Na2CO3水溶液(100μl)在DME(300μl)中的混悬液在小瓶中密封，并用氩气冲扫。将反应混合物在微波中于120℃下搅拌15分钟。加入另外的1,5-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(5mg,0.022mmol)，并将反应混合物在微波中于120℃搅拌5分钟。将该混悬液用DCM和水稀释，分离各相，并将水层用DCM萃取。将合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将粗产物经硅胶柱色谱纯化，用MeOH(1-5％)在DCM中的溶液梯度洗脱。合并产物洗脱份，蒸发并干燥，得到标题化合物，为橙色薄膜。(UPLC-MS 3)tR 0.94min；ESI-MS 521.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.58(s,1H),7.47(s,1H),7.29(s,1H),5.34(s,1H),5.24(s,1H),4.09–4.04(m,2H),3.86(s,3H),3.63(t,2H),3.51–3.45(m,2H),3.41(s,9H),2.85(t,2H),2.18(s,3H),2.06–1.99(m,2H)。
中间体315:6-溴-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
在70℃下将LHMDS(1M in THF,0.36mL,0.360mmol)加入6-溴-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯(中间体11,148mg,0.345mmol)和6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)烟腈(中间体75,70mg,0.346mmol)在THF(3ml)的溶液中，并搅拌35分钟。将反应混合物加温至-25℃，搅拌5分钟，并冷却至-70℃并搅拌30分钟。将反应混合物加温至-15℃，搅拌10分钟，冷却至-70℃，并用饱和NH4Cl水溶液猝灭。将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释，分离各层，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将粗产物经硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯(90–100％)在庚烷中的溶液梯度洗脱。合并产物洗脱份，蒸发并干燥，得到标题化合物，为黄色固体。(UPLC-MS 3)tR 1.16min,ESI-MS 505.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.65(s,1H),7.57(s,1H),5.68(s,1H),5.26–5.21(m,1H),4.06–4.00(m,2H),3.62(t,2H),3.51–3.44(m,8H),3.40(s,3H),2.84(t,2H),2.03–1.96(m,2H)。
中间体316:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
将6-溴-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体315,290mg,0.574mmol)、1-甲基吡唑硼酸频哪醇酯(190mg,0.886mmol)、PdCl2(dppf)(43mg,59μmol)和饱和Na2CO3水溶液(0.7ml)在DME(2.1ml)中的混悬液在小瓶中密封，并用氩气冲扫。将反应混合物在微波中于120℃搅拌20分钟。将该混悬液用DCM和水稀释，分离各相，并将水层用DCM萃取(2x)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将粗产物经硅胶柱色谱纯化，用MeOH(1-10％)在DCM中的溶液梯度洗脱，然后用MeOH(1-5％)在DCM中的溶液梯度洗脱进一步纯化。将包含产物的洗脱份合并，蒸发并干燥，得到标题化合物，为橙色树脂。(UPLC-MS 3)tR 0.95min；ESI-MS507.2[M+H]+。
中间体317:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(2-甲基噻唑-5-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
将6-溴-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体315,300mg,0.594mmol)、2-甲基噻唑-5-硼酸频哪醇酯(250mg,1.066mmol)、PdCl2(dppf)(43.4mg,59μmol)和饱和Na2CO3水溶液(0.7ml)在DME(2.5ml)中的混悬液密封在小瓶中，并用氩气冲扫。将反应混合物在微波中于120℃搅拌20分钟。加入另外的甲基噻唑-5-硼酸频哪醇酯(20mg,x mmol)，将反应混合物用氩气冲扫，并在微波中于120℃搅拌10分钟。将该混悬液用DCM和饱和Na2CO3水溶液稀释，分离各相，并将水层用DCM萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将粗产物经硅胶柱色谱纯化，用MeOH(1-10％)在DCM中的溶液梯度洗脱，然后用EtOAc(70-100％)在己烷中的溶液梯度洗脱进一步纯化。将包含产物的洗脱份合并，蒸发并干燥，得到标题化合物，为无色固体。(UPLC-MS 3)tR 1.09min；ESI-MS 524.1[M+H]+。
中间体318:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(噻吩-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
将6-溴-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体315,50mg,0.099mmol)、噻吩-2-硼酸频哪醇酯(25mg,0.119mmol)、PdCl2(dppf)(8mg,10.9μmol)和饱和Na2CO3水溶液(140μl)在DME(420μl)中的混悬液在小瓶中密封，并用氩气冲扫。将反应混合物在微波中于120℃搅拌15分钟。将该混悬液用DCM和水稀释，分离各相，并将水层用DCM萃取(2x)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将粗产物经硅胶柱色谱纯化，用MeOH(2-4％)在DCM中的溶液梯度洗脱，然后用EtOAc(70-100％)在己烷中的溶液梯度洗脱进一步纯化。合并产物洗脱份，蒸发并干燥，得到标题化合物，为白色固体。(UPLC-MS 3)tR 1.23min；ESI-MS 509.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.62–7.55(m,2H),7.44(d,1H),7.31(d,1H),7.18–7.13(m,1H),5.57(s,1H),5.33(s,1H),4.10(t,2H),3.66(t,2H),3.48(s,11H),2.91(t,2H),2.09–2.00(m,2H)。
中间体319:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
-70℃下将LHMDS(1M在THF中的溶液,260μL,0.260mmol)溶液加入7-(二甲氧基甲基)-6-(1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯(中间体320,49.7mg,0.126mmol)和6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)烟腈(中间体75,25mg,0.130mmol)在THF(1ml)的混悬液中，并将反应混合物在-65℃搅拌90分钟。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，并用乙酸乙酯和水稀释。分离各层，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将粗产物经硅胶柱色谱纯化，用MeOH(2-3％)在DCM中的溶液梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，蒸发并干燥，得到标题化合物，为白色固体。(UPLC-MS 3)tR 0.79min；ESI-MS 493.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.38(s,1H),8.21(s,1H),7.73(s,1H),7.59(s,1H),7.43(s,1H),7.22(s,1H),7.17(s,1H),5.29–5.21(m,2H),4.13–4.05(m,2H),3.63(t,2H),3.53–3.45(m,2H),3.43(s,6H),3.41(s,3H),2.90(t,2H),2.11–2.00(m,2H)。
中间体320:7-(二甲氧基甲基)-6-(1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯
-25℃下将LHMDS在THF中的溶液(1M,500μL,0.500mmol)逐滴加入7-(二甲氧基甲基)-6-(1H-咪唑-1-基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(中间体321,130mg,0.474mmol)和碳酸二苯酯(105mg,0.490mmol)在THF(2.2ml)的溶液中。将反应混合物在-25℃搅拌85分钟，随后加温至室温，并搅拌45分钟，放置在冰箱中，并在4℃下储存过周末。随后将反应混合物冷却至-65℃，并进一步加入LHMDS(500μl,0.500mmol)，将其加温至-45℃至-35℃，并搅拌80分钟。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用乙酸乙酯和水稀释。分离各相，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将粗产物经硅胶柱色谱纯化，用MeOH(1-5％)在DCM中的溶液梯度洗脱。合并产物洗脱份，蒸发并干燥，得到标题化合物，为白色固体。(UPLC-MS 3)tR 0.78min；ESI-MS 395.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),7.44–7.34(m,3H),7.25–7.15(m,5H),5.11(s,1H),4.04–3.96(m,2H),3.34(s,6H),2.90(t,2H),2.15–2.04(m,2H)。
中间体321:7-(二甲氧基甲基)-6-(1H-咪唑-1-基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘
将6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(中间体12,200mg,0.696mmol)、咪唑(66mg,0.969mmol)、Cs2CO3(454mg,1.393mmol)和CuI(27mg,0.142mmol)在DMF(1.4ml)中的混悬液加热至120℃持续19小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，分离各层，并将水层用乙酸乙酯萃取(7x)。合并有机层，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发并干燥，得到标题化合物，为黄色固体。(UPLC-MS 3)tR 0.45min,ESI-MS 275.1[M+H]+。
中间体323:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(吡啶-3-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
将6-溴-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体315,49.9mg,0.099mmol)、3-吡啶硼酸(14mg,0.108mmol)、PdCl2(dppf)(7mg,9.57μmol)和饱和Na2CO3水溶液(160μl)在DME(480μl)中的混悬液密封在小瓶中，并用氩气冲扫。将反应混合物在微波中于120℃搅拌15分钟。将该混悬液用DCM和水稀释，分离各相，并将水层用DCM萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将粗产物经硅胶柱色谱纯化，用MeOH(1-5％)在DCM中的溶液梯度洗脱。合并产物洗脱份，蒸发并干燥，得到标题化合物，为无色薄膜。(UPLC-MS 3)tR 0.97min；ESI-MS 504.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.66–8.62(m,2H),8.22(s,1H),7.83(dt,1H),7.59(s,1H),7.43(s,1H),7.40(dd,1H),5.34(s,1H),5.24(t,1H),4.11–4.06(m,2H),3.63(t,2H),3.48(q,2H),3.42–3.36(m,9H),2.90(t,2H),2.04(q,2H)。
中间体324:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
将6-溴-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体315,50.9mg,0.101mmol)、1-甲基吡唑-5-硼酸频哪醇酯(23.9mg,0.111mmol)、PdCl2(dppf)(8mg,10.93μmol)和饱和Na2CO3水溶液(160μl)在DME(480μl)中的混悬液在小瓶中密封，并用氩气冲扫。将反应混合物在微波中于120℃搅拌15分钟。加入另外的1-甲基吡唑-5-硼酸频哪醇酯(10mg,0.047mmol)和PdCl2(dppf)(8mg,10.93μmol)，将反应混合物在微波中于120℃搅拌15分钟。将该混悬液用DCM和饱和Na2CO3水溶液稀释，分离各相，并将水层用DCM萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将粗产物经硅胶柱色谱纯化，用MeOH(1-5％)在DCM中的溶液洗脱。将包含产物的洗脱份合并，蒸发并干燥，得到标题化合物，为黄色薄膜。(UPLC-MS 3)tR 0.98min；ESI-MS 507.2[M+H]+。
中间体328:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与中间体319和320类似的方法从中间体75和329偶联。将粗产物经硅胶柱色谱纯化，用MeOH(1-5％)在DCM中的溶液梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，蒸发并干燥，得到标题化合物，为白色固体。(UPLC-MS 3)tR 0.92min；ESI-MS 508.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ13.40(s,1H),8.50(s,1H),8.15(s,1H),7.67(s,1H),7.51(s,1H),5.34(s,1H),5.20(t,1H),4.04–3.99(m,2H),3.60–3.52(m,2H),3.44–3.28(m,11H),2.84(t,2H),2.43(s,3H),2.01–1.92(m,2H)。
中间体329:7-(二甲氧基甲基)-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘
将6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(中间体12)(300mg,1.045mmol)、3-甲基-1H-1,2,4-三唑(104mg,1.254mmol)、Cs2CO3(720mg,2.210mmol)和CuI(40mg,0.210mmol)在DMF(2ml)中的混悬液加热至120℃约6小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，分离各层，并将水层用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将粗产物经硅胶柱色谱纯化，用MeOH(1-10％)在DCM中的溶液梯度洗脱。合并产物洗脱份，蒸发并干燥，得到标题化合物，为橙色树脂。(UPLC-MS 3)tR0.57min；ESI-MS 290.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.21(s,1H),5.35(s,1H),4.95(s,1H),3.51–3.41(m,2H),3.36(s,6H),2.75(t,2H),2.47(s,3H),1.97–1.86(m,2H)。
中间体330:(外消旋)N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
将6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)烟腈(中间体75,81mg,0.422mmol)在无水DMF(0.5ml)中的溶液逐滴加入在0℃冷却的二(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮(77mg,0.422mmol)和DMF(0.5ml)的混合物中。在0℃搅拌2小时后，加入(外消旋)1-(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(中间体331,68mg,0.212mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液。将该混悬液加温至室温，并继续搅拌21小时，并通过加入MeOH猝灭。将反应混合物用EtOAc稀释，分离各相，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将粗产物经硅胶柱色谱纯化，用MeOH(0-5％)在DCM中的溶液梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，浓缩并干燥，得到标题化合物，为无色残余物。(UPLC-MS3)tR 0.96min,ESI-MS 524.4[M+H]+。
中间体331:(外消旋)1-(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮
将6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(中间体12,150mg,0.522mmol)、(外消旋)3-甲基吡咯烷-2-酮(75mg,0.719mmol)、K3PO4(235mg,1.107mmol)和CuI(10mg,0.053mmol)在二噁烷(1ml)中的混悬液加热至120℃持续135分钟。将反应混合物冷却至室温，加入(1R,2R)-(-)-1,2-二氨基环己烷(7μL,0.058mmol)，并将该混合物加热至120℃，并搅拌10小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，分离各层，并将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将粗产物经硅胶柱色谱纯化，用MeOH(1-10％)在DCM中的溶液梯度洗脱。合并产物洗脱份，蒸发并干燥，得到标题化合物，为褐色固体。(UPLC-MS 3)tR 0.55min；ESI-MS 306.1[M+H]+。
中间体332:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(3-氧代吗啉代)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
将6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)烟腈(中间体75,683mg,3.56mmol)在无水DMF(6ml)中的溶液逐滴加入在0℃冷却的二(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮(648mg,3.56mmol)和DMF(6ml)的混合物中。在0℃搅拌1小时后，将反应混合物加温至室温，并加入4-(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)吗啉-3-酮(中间体333,683mg,1.78mmol)在DMF(6ml)中的溶液。将该混悬液加温至室温，并继续搅拌17小时，通过加入MeOH猝灭。将反应混合物用水稀释，过滤以除去固体杂质，并将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液用盐水和EtOAc稀释，分离各相，并将水相用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将粗产物经硅胶柱色谱纯化，用MeOH(包含0.3％的NH3水溶液,1-6％)在DCM中的溶液梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，浓缩。将该固体从DCM和正己烷中沉淀，超声处理，过滤并干燥，得到标题化合物，为白色固体。(UPLC-MS 3)tR 0.83min,ESI-MS 526.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H),8.27(s,1H),7.72(s,1H),7.55(s,1H),6.88(t,1H),5.34(s,1H),4.23(d,2H),4.10–3.84(m,4H),3.71–3.24(m,15H),2.92–2.82(m,2H),1.98–1.87(m,2H)。
中间体333:4-(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)吗啉-3-酮
将6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(中间体12,1g,3.48mmol)、吗啉-3-酮(0.423g,4.18mmol)、K3PO4(1.552g,7.31mmol)、CuI(0.066g,0.348mmol)和(1S,2S)-环己烷-1,2-二胺(0.063mL,0.522mmol)在二噁烷(7ml)中的混悬液加热至120℃持续4天。浓缩溶剂，并将粗产物经硅胶柱色谱纯化，用MeOH(1-3％)在DCM中的溶液梯度洗脱。合并产物洗脱份，蒸发并干燥，得到标题化合物，为橙色树脂。(UPLC-MS 3)tR 0.43min；ESI-MS 308.2[M+H]+。
中间体334:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(2-氧代噁唑烷-3-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
将6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)烟腈(中间体75,629mg,3.271mmol)在无水DMF(5ml)中的溶液逐滴加入在0℃冷却的二(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮(596mg,2.86mmol)和DMF(5ml)的混合物中。在0℃搅拌1小时后，将反应混合物加温至室温，并加入3-(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)噁唑烷-2-酮(中间体335,685mg,1.635mmol)在DMF(5ml)中的溶液。将该混悬液加温至室温，并继续搅拌18小时，通过加入MeOH猝灭。将反应混合物用水稀释，过滤除去固体杂质，并将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液用盐水和EtOAc稀释，分离各相，并将水相用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将粗产物经硅胶柱色谱纯化，用MeOH(包含0.3％的NH3水溶液,0-4％)在DCM中的溶液梯度洗脱，然后用MeOH(包含0.3％的NH3水溶液)/DCM(98/2)混合物在硅胶上进一步洗脱纯化。将包含产物的洗脱份合并，浓缩。将该固体悬浮于EtOAc中，超声处理，过滤并干燥，得到标题化合物，为白色固体。(UPLC-MS 3)tR 0.86min,ESI-MS 512.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),8.27(s,1H),7.78(s,1H),7.54(s,1H),6.88(t,1H),5.49(s,1H),4.47(t,2H),3.98–3.87(m,4H),3.53(t,2H),3.43–3.28(m,11H),2.85(t,2H),1.96–1.86(m,2H)。
中间体335:3-(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)噁唑烷-2-酮
将6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(中间体2)(1g,3.48mmol)、噁唑烷-2-酮(0.364g,4.18mmol)、K3PO4(1.552g,7.31mmol)、CuI(0.066g,0.348mmol)和(1S,2S)-环己烷-1,2-二胺(0.063mL,0.522mmol)在二噁烷(7ml)中的混悬液加热至120℃持续4天。浓缩溶剂，并将粗产物经硅胶柱色谱纯化，用MeOH(包含0.3％的NH3水溶液,0-10％)在DCM中的溶液梯度洗脱。合并产物洗脱份，蒸发并干燥，得到标题化合物，为橙色树脂。(UPLC-MS 3)tR 0.44min；ESI-MS 294.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.14(s,1H),6.83(s,1H),5.12(s,1H),4.39(dd,2H),3.79(dd,2H),3.31–3.19(m,8H),2.69–2.61(m,2H),1.80–1.70(m,2H)。
中间体336:(外消旋)N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
将(外消旋)7-(二甲氧基甲基)-6-(四氢呋喃-3-基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(中间体337,230mg,0.45mmol)、(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(中间体96,405mg,1.36mmol)和DMAP(170mg,1.36mmol)在DMF(2.7ml)中的混合物在90℃搅拌。1小时后，将反应混合物冷却至室温，用H2O稀释，并用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。将该粗物质施加至12g RediSep硅胶柱上，并经正相色谱纯化，用1％至100％EtOAc/庚烷梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发。将所得物质施加至12g RediSep硅胶柱上，并经正相色谱纯化，用1％至50％MeOH/DCM梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，并蒸发，得到标题化合物，为白色固体。(UPLC-MS 6)tR 1.28；ESI-MS482.3[M+H]+。
中间体337:(外消旋)7-(二甲氧基甲基)-6-(四氢呋喃-3-基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘
按照与中间体312类似的方法合成标题化合物，用2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷代替2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷。得到标题化合物，为粘稠、浑浊的浅黄色油状物。(UPLC-MS 3)tR0.50min；ESI-MS 279.2[M+H]+。
中间体338:叔丁基4-(8-((5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)哌啶-1-甲酸酯
按照与中间体336类似的方法合成标题化合物，用4-(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体339)代替(外消旋)7-(二甲氧基甲基)-6-(四氢呋喃-3-基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘。得到标题化合物，为白色固体。(UPLC-MS 3)tR 1.51min,ESI-MS 595.3[M+H]+。
中间体339:4-(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.
按照与中间体312类似的方法合成标题化合物，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯代替2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷。得到标题化合物，为白色泡沫。(UPLC-MS 3)tR0.80min；ESI-MS 392.3[M+H]+。
中间体340:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(1-(环氧丙烷-3-基)哌啶-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺.
按照与中间体332制备类似的方法从中间体75和341偶联。得到标题化合物，为黄色固体。(UPLC-MS 3)tR 0.71；ESI-MS 566.6[M+H]+。
中间体341:7-(二甲氧基甲基)-6-(1-(环氧丙烷-3-基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘
将7-(二甲氧基甲基)-6-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘盐酸化物(中间体342,0.94g,2.294mmol)、3-丙醇酸丙酯(0.777g,10.78mmol)和Et3N(0.96ml,6.88mmol)在1,2-二氯乙烷(50ml)中的混合物冷却至0℃，用三乙氧基硼氢化钠(1.54g,6.88mmol)处理，并随后缓慢加温至室温。1.5小时后，将反应混合物倒入H2O中，并蒸发至干。将该粗物质经反相色谱(Reprosil C18/250x30mm/5um,0.1％TFA在H2O中的溶液/乙腈70:30至5:95)纯化。将包含产物的洗脱份用NaHCO3处理，并随后浓缩至干。将残余物悬浮于MeOH中，搅拌1小时，并过滤，用另外的MeOH洗涤。将滤液蒸发，得到标题化合物，为黄色固体。(UPLC-MS 3)tR0.34min；ESI-MS 348.2[M+H]+。
中间体342:7-(二甲氧基甲基)-6-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘盐酸化物
将4-(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体339,1.0g,2.20mmol)和3M HCl在MeOH(7ml)中的混合物在60℃搅拌。搅拌13小时后，将反应混合物冷却至室温，并蒸发。将残余物再次用MeOH稀释并蒸发(4x)。得到标题化合物，为褐色固体。(UPLC-MS3)tR 0.31min；ESI-MS 292.2[M+H]+。
中间体343:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与中间体332制备类似的方法从中间体75和344偶联。得到标题化合物，为浅褐色固体。(UPLC-MS 3)tR 0.95；ESI-MS 574.4[M+H]+。
中间体344:6-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘
将7-(二甲氧基甲基)-6-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘盐酸化物(中间体342,0.78g,2.14mmol)、1,1-二氟-2-碘乙烷(0.63g,3.22mmol)和K2CO3(0.89g,6.43mmol)在DMF(20ml)中的混合物在70℃搅拌。16小时后，将反应混合物冷却至室温，用H2O稀释，并用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。将粗物质经反相色谱(Reprosil C18/250x30mm/5um,35ml/min,在25分钟内0.1％TFA在H2O中的溶液/乙腈95:5至40:60，随后在1分钟内至5:95)纯化。将包含产物的洗脱份用NaHCO3处理，并随后浓缩以除去乙腈。将水样残余物用H2O稀释，并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并蒸发，得到标题化合物，为黄色固体。(UPLC-MS 3)tR 0.41；ESI-MS 356.2[M+H]+。
实施例
实施例1：7-甲酰基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
在室温下将7-(二甲氧基甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体1，64.5mg，0.163mmol)于THF(0.4mL)中的溶液用水(0.6mL)及浓HCl(0.20mL)处理。在添加之后，添加额外的THF(0.2mL)，且在室温下搅拌反应混合物2.5h。接着，依序添加NMP(0.1mL)、TFA(0.10mL，1.3mmol)，且搅拌所得溶液2h。随后将反应物通过添加NaHCO3饱和水溶液(气体散出)淬灭，且用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗材料通过正相色谱法(12g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)纯化以得到呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.78(s，1H)，9.97(s，1H)，8.76-8.70(m，1H)，8.28(d，1H)，8.20(dd，1H)，7.94(d，1H)，7.68(d，1H)，4.05-3.97(m，2H)，2.96(t，2H)，2.02-1.91(m，2H)。(UPLC-MS 1)tR1.19min；ESI-MS 351.0[M+H]+
实施例2：N-(4,5-二氯吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
向光气(于甲苯中的20％溶液，0.186mL，0.353mmol)于THF(2mL)中的溶液添加三乙胺(0.141mL，1.01mmol)。向所得白色悬浮液逐滴添加7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘(中间体4，70mg，0.336mmol)于THF(2mL)中的溶液。在室温下搅拌所得黄色悬浮液1h。向混合物添加含4,5-二氯吡啶-2-胺(65.7mg，0.403mmol)的THF(1mL)且在室温下搅拌16h。将反应混合物经由硅胶垫过滤且用庚烷/EtOAc 1:1(35mL)洗涤，将滤液浓缩。将残余物溶解于二噁烷(1mL)中，且用HCl(于二噁烷中4M，1mL，4.0mmol)处理。在室温下搅拌混合物2h，用DCM稀释且用NaHCO3饱和水溶液淬灭。收集有机层且用DCM萃取水层。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。将粗产物溶解于乙腈/NMP/TFA中，经由针筒过滤器(0.2μm)过滤，且通过制备型反相LC-MS(RP1)纯化。将清洁洗脱份合并且冻干以获得呈灰白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.73(s，1H)，9.94(s，1H)，8.56(s，1H)，8.34(s，1H)，7.94(d，1H)，7.68(d，1H)，4.03-3.95(m，2H)，2.95(t，2H)，2.01-1.90(m，2H)。(UPLC-MS 1)于MeOH中制备的样品；tR 1.15，1.28min；ESI-MS 383.1[M+MeOH+H]+，351.0[M+H]+。
实施例3：N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
将N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体2，150mg，0.424mmol)于THF(3mL)中的溶液用水(2.25mL)及浓HCl(0.75mL)处理。在室温下搅拌反应混合物15min。将反应物通过添加NaHCO3饱和水溶液(气体散出)淬灭且用DCM(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗材料通过正相色谱法(12g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)纯化以得到呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.86(s，1H)，9.96(d，1H)，8.80(dd，1H)，8.27(dd，1H)，8.22(dd，1H)，7.94(d，1H)，7.68(d，1H)，4.30-3.96(m，2H)，2.95(t，2H)，2.03-1.90(m，2H)。(UPLC-MS 1)tR 0.98min；ESI-MS 308.1[M+H]+。
实施例4：N-(5-氯吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例2类似的方法从中间体4和5-氯吡啶-2-胺反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.54(s，1H)，9.95(s，1H)，8.38(d，1H)，8.11(d，1H)，7.92(dd，2H)，7.66(d，1H)，4.03-3.96(m，2H)，2.95(t，2H)，1.90-1.99(m，2H)。
实施例5：7-甲酰基-N-(吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例2类似的方法从中间体4和吡啶-2-胺反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.49(s，1H)，9.97(s，1H)，8.35(dd，1H)，8.07(d，1H)，7.92(d，1H)，7.88-7.79(m，1H)，7.66(d，1H)，7.11(dd，1H)，4.04-3.96(m，2H)，2.95(t，2H)，2.00-1.89(m，2H)。
(UPLC-MS 1)于MeOH中制备的样品；tR 0.68，0.83min；ESI-MS 315.1[M+MeOH+H]+，283.1[M+H]+。
实施例6：N-(4,5-二甲基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例2类似的方法从中间体4和4,5-二甲基吡啶-2-胺反应。通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)再纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.39(s，1H)，9.96(s，1H)，8.06(s，1H)，7.91(d，1H)，7.87(s，1H)，7.65(d，1H)，4.03-3.95(m，2H)，2.95(t，2H)，2.28(s，3H)，2.18(s，3H)，2.00-1.89(m，2H)。
(UPLC-MS 1)tR 0.79；ESI-MS 311.6[M+H]+。
实施例7：7-甲酰基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例2类似的方法从中间体4和5-甲基吡啶-2-胺反应。通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)再纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.26(s，1H)，9.95(s，1H)，8.19-8.13(m，1H)，7.97(d，1H)，7.93-7.86(m，1H)，7.67-7.57(m，2H)，4.02-3.94(m，2H)，2.94(t，2H)，2.25(s，3H)，1.99-1.88(m，2H)。
(UPLC-MS 1)tR 0.86；ESI-MS 297.5[M+H]+。
实施例8：N-(5-氰基嘧啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例3类似的方法从中间体6反应。通过反相色谱法(4.3g C18滤筒，含0.1％TFA的水/乙腈95:5至5:95)再纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.00(s，1H)，9.92(s，1H)，9.13(s，2H)，7.95(d，1H)，7.68(d，1H)，4.00-3.91(m，2H)，2.95(t，2H)，2.00-1.88(m，2H)。(UPLC-MS 1)tR 0.76；ESI-MS 309.1[M+H]+。
实施例9：6-甲酰基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺。
将6-溴-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺(中间体1B，110mg，0.284mmol)溶解于THF(3mL)中。将溶液用氩气吹扫且冷却至-78℃。接着，逐滴添加正丁基锂(于己烷中1.4M，0.506mL，0.709mmol)，且在添加DMF(200μL，2.58mmol)之前在-78℃下搅拌混合物1h。在-78℃下搅拌反应混合物1h，且随后缓慢升温直至室温。将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液淬灭且用EtOAc稀释。将有机层分离，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将粗材料依序通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 80:20至0:100)、制备型超临界流体色谱法(SFC 1，Hilic柱)纯化以获得呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.83(s，1H)9.89(s，1H)8.18(d，1H)7.97(d，1H)7.73(d，1H)7.64(dd，1H)7.60(d，1H)4.40-4.44(m，2H)4.12-4.16(m，2H)2.26(s，3H)。(UPLC-MS 2)tR 3.01；ESI-MS 299.1[M+H]+。
实施例10：6-氯-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例3类似的方法从中间体7反应。通过SFC(SFC 1，SiOH柱)再纯化。
(UPLC-MS 1)于MeOH中制备的样品，tR 0.81,1.00,1.03；ESI-MS 360.0[M+H2O+H]+，374.0[M+MeOH+H]+，342.0[M+H]+。
实施例11：7-甲酰基-N-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例3类似的方法从中间体6A反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.63(s，1H)，9.95(s，1H)，8.55(d，1H)，7.94(d，1H)，7.67(d，1H)，7.41(d，1H)，4.00-3.94(m，2H)，3.91(s，3H)，2.94(t，2H)，2.01-1.89(m，2H)。
(UPLC-MS 1)tR 0.94；ESI-MS 313.8[M+H]+。
实施例12：N-(5-氰基吡嗪-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
将N-(5-氰基吡嗪-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体2A，32mg，0.090mmol)用HCl(于二噁烷中4M，2mL，65.8mmol)处理且在室温下搅拌1h。在真空下浓缩反应混合物至干燥。将粗材料通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，DCM/(DCM/MeOH 9:1)100:0至0:100)纯化。收集含有产物的洗脱份且在真空下浓缩以获得呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.12(s，1H)9.95(s，1H)9.46(d，1H)8.99(d，1H)7.98(d，1H)7.73(d，1H)3.99-4.05(m，2H)2.96(t，2H)1.92-2.01(m，2H)。(UPLC-MS 1)tR0.97；ESI-MS 309.0[M+H]+。
实施例13：N-(5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
将N-(5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体2B，36mg，0.094mmol)用HCl(于二噁烷中4M，2mL，65.8mmol)处理。在室温下搅拌溶液1h。在真空下浓缩反应混合物。将残余物用EtOAc湿磨以得到呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.84(s，1H)9.94(s，1H)8.60(s，1H)7.91-7.98(m，2H)7.68(d，1H)3.97-4.03(m，5H)2.95(t，2H)1.91-2.00(m，2H)。(UPLC-MS 1)tR 1.01；ESI-MS 338.4[M+H]+。
实施例14：6-甲酰基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺。
按照与制备实施例9类似的方法从中间体2C反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.32(s，1H)9.91(s，1H)8.74-8.77(m，1H)8.20-8.30(m，2H)7.76(d，1H)7.63(d，1H)4.42-4.47(m，1H)4.13-4.19(m，2H)。
(UPLC-MS 1)tR 1.11；ESI-MS 352.7[M+H]+。
实施例15：6-氟-7-甲酰基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例3类似的方法从中间体10反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.31(s，1H)10.09(s，1H)8.72-8.75(m，1H)8.16-8.29(m，2H)7.96(d，1H)3.96-4.01(m，2H)2.97(t，2H)1.90-1.99(m，2H)。(UPLC-MS 1)tR 1.14；ESI-MS 369.5[M+H]+。
实施例16：N-(5-氯-4-((2-(异丙磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
将N-(5-氯-4-((2-(异丙磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体2E，25mg，0.045mmol)用HCl(于二噁烷中4M，2mL，8.00mmol)及几滴水处理，且在室温下搅拌2h。将反应物通过添加NaHCO3饱和水溶液淬灭，且用DCM(3×)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗材料于EtOAc/庚烷10:1的热混合物中湿磨，随后将悬浮液离心，去除液相，添加一些庚烷且将其再次离心。去除液相，且在高度真空下干燥固体以得到呈无色粉末状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.63(s，1H)9.90(s，1H)9.85(s，1H)9.25(d，1H)8.50(s，1H)7.92(d，1H)7.85(dd，1H)7.76-7.83(m，1H)7.65(d，1H)7.34-7.42(m，1H)3.96-4.02(m，2H)3.51(s，1H)2.94(t，2H)1.89-1.98(m，2H)1.18(d，6H)。(UPLC-MS 1)tR 1.16；ESI-MS 515.0[M+H]+。
实施例17：N-(4,5-二氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
将N-(4,5-二氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体2F，15mg，0.040mmol)溶解于THF(0.6mL)及水(0.6mL)中，且在室温下用浓HCl(0.10mL)处理。在室温下搅拌反应混合物1.5h，稀释于EtOAc中且用NaHCO3饱和水溶液(2×)及盐水洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将残余物用MeOH湿磨，将固体过滤且在40℃下在真空下干燥过夜以获得呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.20(s，1H)，9.95(s，1H)，9.08(d，1H)，8.56(d，1H)，7.97(d，1H)，7.72(d，1H)，4.05-3.97(m，2H)，2.96(t，2H)，2.02-1.91(m，2H)。(UPLC-MS 1)tR 1.04；ESI-MS333.1[M+H]+。
实施例18：7-甲酰基-6-(羟基甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
将7-(二甲氧基甲基)-6-(羟基甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体14，18mg，0.042mmol)于THF 0.8mL)中的溶液用水(0.6mL)及浓HCl(0.2mL)处理，且搅拌15min。将反应混合物通过添加NaHCO3饱和水溶液(气体散出)淬灭，用DCM(3×)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗材料用EtOAc/庚烷10:1湿磨，过滤且在真空下干燥以得到呈白色固体状的标题化合物。如通过整合在13.87ppm及13.38ppm处的信号所测定，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)指示呈约1:2.1比率的标题化合物(少量)与对应5员环乳醇(主要)的部分重叠混合物。δ主要：13.38(s，1H)，8.69-8.66(m，1H)，8.28(d，1H)，8.19(td，1H)，7.73(s，1H)，7.02(d，1H)，6.19(dd，1H)，5.09-5.01(m，1H)，4.94-4.87(m，1H)，4.06-3.89(m，2H)，2.89(t，2H)，2.00-1.88(m，2H)；少量：13.87(s，1H)，10.11(s，1H)，8.75-8.72(m，1H)，8.28(d，1H)，8.19(td，1H)，8.03(s，1H)，5.50(t，1H)，4.94-4.87(m，2H)，4.06-3.89(m，2H)，2.98(t，2H)，2.00-1.88(m，2H)。(UPLC-MS 1)tR 0.97，1.05；ESI-MS 381.1，381.1[M+H]+。
实施例19：N-(5-氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例18类似的方法从中间体2G反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.81(s，1H)9.94(s，1H)8.58(s，1H)7.89-7.98(m，2H)7.67(d，1H)4.29(q，2H)3.95-4.03(m，2H)2.95(t，2H)1.91-2.00(m，2H)1.42(t，3H)。
(UPLC-MS 1)tR 1.08；ESI-MS 352.0[M+H]+。
实施例20：7-甲酰基-6-甲基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例3类似的方法从中间体17反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.90(s，1H)10.12(s，1H)8.70-8.75(m，1H)8.27(d，1H)8.19(dd，1H)7.75(s，1H)3.94-4.02(m，2H)2.91(t，2H)2.54(s，3H)1.90-1.99(m，2H)。
(UPLC-MS 3)tR 1.30；ESI-MS 365.1[M+H]+。
实施例21：N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-甲基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与制备实施例3类似的方法从中间体18反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.97(s，1H)10.11(s，1H)8.77-8.82(m，1H)8.20-8.28(m，2H)7.76(s，1H)3.95-4.01(m，2H)2.91(t，2H)2.54(s，3H)1.90-1.98(m，2H)。
(UPLC-MS 3)tR 1.10；ESI-MS 322.1[M+H]+。
实施例22：(外消旋)7-甲酰基-N-(5-(1-羟戊基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与制备实施例3类似的方法从中间体19反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.46(s，1H)，10.15(d，1H)，8.27-8.24(m，1H)，8.14(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.60(d，1H)，4.68(t，1H)，4.14-4.09(m，2H)，2.95(t，2H)，2.09-2.02(m，2H)，1.89-1.66(m，2H)，1.43-1.27(m，4H)，0.88(t，3H)。
(UPLC-MS 3)tR 1.03；ESI-MS 369.2[M+H]+。
实施例23：N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例3类似的方法从中间体2I反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.81(s，1H)，9.95(s，1H)，8.60(s，1H)，7.97-7.92(m，2H)，7.68(d，1H)，4.38-4.33(m，2H)，4.02-3.97(m，2H)，3.78-3.72(m，2H)，3.35(s，3H)，2.95(t，2H)，2.00-1.92(m，2H)。
(UPLC-MS 3)tR 1.02；ESI-MS 382.1[M+H]+。
实施例24：N-(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例3类似的方法从中间体2J反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.06(s，1H)9.95(s，1H)8.89(s，1H)8.37(s，1H)7.96(d，1H)7.70(d，1H)3.96-4.02(m，2H)2.96(t，2H)1.92-2.00(m，2H)。
(UPLC-MS 3)tR 1.14；ESI-MS 342.1[M+H]+。
实施例25：N-(5-氰基-4-吗啉代吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例3类似的方法从中间体23反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.65(s，1H)9.93(s，1H)8.48(s，1H)7.93(d，1H)7.78(s，1H)7.66(d，1H)3.96-4.01(m，2H)3.74-3.80(m，4H)3.40-3.46(m，4H)2.95(t，2H)1.89-1.99(m，2H)
(UPLC-MS 3)tR 1.02；ESI-MS 393.1[M+H]+。
实施例26：N-(5-氰基-4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与制备实施例3类似的方法从中间体24反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.57(s，1H)，9.93(s，1H)，8.40(s，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.77(s，1H)，7.66(d，1H)，4.49(s，1H)，4.02-3.94(m，2H)，3.67-3.58(m，2H)，3.43-3.35(m，2H)，2.94(t，2H)，1.99-1.89(m，2H)，1.65-1.58(m，4H)，1.19(s，3H)。
(UPLC-MS 3)tR 0.98；ESI-MS 421.2[M+H]+。
实施例27：N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例18类似的方法从中间体25反应。如通过整合在13.93ppm及13.48ppm处的信号所测定，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)指示呈约1:3.1比率的标题化合物(少量)与对应5员环乳醇(主要)的部分重叠混合物。主要：δ13.48(s，1H)，8.77-8.74(m，1H)，8.31-8.20(m，2H)，7.73(s，1H)，7.05(d，1H)，6.19(d，1H)，5.09-5.01(m，1H)，4.95-4.87(m，1H)，4.06-3.88(m，2H)，2.88(t，2H)，2.02-1.86(m，2H)；少量：13.93(s，1H)，10.09(s，1H)，8.82-8.78(m，1H)，8.31-8.20(m，2H)，8.06-8.01(m，1H)，5.51(t，1H)，4.95-4.87(m，2H)，4.06-3.88(m，2H)，2.98(t，2H)，2.02-1.86(m，2H)。(UPLC-MS 3)tR 0.81，0.86；ESI-MS338.1，338.1[M+H]+。
实施例28：N-(5-氰基-4-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
在氩气下将N-(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体2J，40mg，0.103mmol)及2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷(31.8mg，0.206mmol)溶解于DMF(1mL)中。在100℃下搅拌混合物2h。向反应混合物添加KF(12.0mg，0.206mmol)及K2CO3(42.8mg，0.309mmol)，且在100℃下搅拌3h。接着，将反应混合物冷却至室温，用浓HCl(200μL)处理且搅拌30min。将反应混合物稀释于EtOAc中且用NaHCO3饱和水溶液(2×)及盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。将粗材料依序通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)、超临界流体色谱法(SFC1，DEAP柱)纯化以得到呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.65(s，1H)10.13(s，1H)8.30(s，1H)7.79(s，1H)7.61-7.71(m，2H)4.07-4.14(m，2H)3.42-3.58(m，4H)2.97(t，2H)2.60(t，2H)2.35(s，3H)2.03-2.11(m，2H)1.67-1.84(m，8H)。(UPLC-MS 3)tR0.76；ESI-MS 460.2[M+H]+。
实施例29：N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-环丙基-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例3类似的方法从中间体26反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)13.96(s，1H)10.23(s，1H)8.78-8.83(m，1H)8.19-8.29(m，2H)7.46(s，1H)3.91-4.01(m，2H)2.85-2.99(m，3H)1.87-1.97(m，2H)1.04-1.10(m，2H)0.80-0.87(m，2H)。
(UPLC-MS 3)tR 1.17；ESI-MS 348.1[M+H]+。
实施例30：N-(5-氰基-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例3类似的方法从中间体27反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.86(s，1H)9.96(s，1H)8.75-8.80(m，1H)8.18(s，1H)7.95(d，1H)7.69(d，1H)6.35-6.42(m，1H)4.28(q，2H)3.96-4.02(m，2H)3.86(t，2H)2.95(t，2H)1.90-1.98(m，2H)。
(UPLC-MS 3)tR 1.08；ESI-MS 390.1[M+H]+。
实施例31：N-(5-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例3类似的方法从中间体28反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.84(s，1H)9.95(s，1H)8.74(s，1H)8.23(s，1H)7.95(d，1H)7.68(d，1H)3.97-4.04(m，4H)3.44-3.54(m，2H)3.04-3.14(m，1H)2.95(t，2H)1.92-1.98(m，2H)1.65-1.84(m，4H)。
(UPLC-MS 3)tR 1.07；ESI-MS 392.2[M+H]+。
实施例32：(外消旋)N-(5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例3类似的方法从中间体29反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.73(s，1H)，9.94(s，1H)，8.52(s，1H)，7.93(d，1H)，7.68(d，1H)，5.73-5.66(m，1H)，4.05-3.93(m，3H)，3.92-3.83(m，2H)，3.83-3.75(m，1H)，2.94(t，2H)，2.40-2.28(m，1H)，2.15-2.04(m，1H)，1.98-1.89(m，2H)。
(UPLC-MS 3)tR 0.98；ESI-MS 404.1[M+H]+。
实施例33：N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例3类似的方法从中间体32反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.87(br.s.，1H)，10.14(s，1H)，8.39(s，1H)，7.96(s，1H)，7.62-7.74(m，2H)，4.82-4.92(m，1H)，4.08-4.16(m，2H)，2.98(t，2H)，2.03-2.13(m，2H)，1.47(d，6H)。
(UPLC-MS 3)tR 1.16；ESI-MS 366.2[M+H]+。
实施例34：(外消旋)N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例3类似的方法从中间体2K反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.82(s，1H)，9.94(s，1H)，8.59(s，1H)，7.91-7.97(m，2H)，7.68(d，1H)，4.21-4.30(m，2H)，4.14-4.20(m，1H)，3.96-4.02(m，2H)，3.79-3.86(m，1H)，3.67-3.74(m，1H)，2.95(t，2H)，1.72-2.08(m，6H)。
(UPLC-MS 3)tR 1.09；ESI-MS 408.1[M+H]+。
实施例35：(外消旋)N-(5-氰基-4-(氧杂环丁-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例3类似的方法从中间体2L反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.84(s，1H)，9.95(s，1H)，8.63(s，1H)，7.98(s，1H)，7.95(d，1H)，7.68(d，1H)，5.11-5.02(m，1H)，4.59-4.50(m，2H)，4.43-4.32(m，2H)，4.03-3.96(m，2H)，2.97(s，1H)，2.83-2.71(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，2.01-1.91(m，2H)。
(UPLC-MS 3)tR 0.99；ESI-MS 394.1[M+H]+。
实施例36：(外消旋)N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例3类似的方法从中间体2M反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.82(s，1H)，9.94(s，1H)，8.59(s，1H)，7.89-7.98(m，2H)，7.68(d，1H)，4.10-4.22(m，2H)，3.96-4.04(m，2H)，3.86-3.95(m，1H)，3.67-3.76(m，1H)，3.37-3.47(m，1H)，2.95(t，2H)，1.90-2.01(m，2H)，1.80-1.89(m，1H)，1.63-1.71(m，1H)，1.34-1.59(m，4H)。(UPLC-MS 3)tR 1.18；ESI-MS 422.1[M+H]+。
实施例37：N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
向N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体35，11mg，0.027mmol)于THF(0.5mL)及H2O(0.1mL)中的溶液添加浓HCl(0.017mL)，在室温下搅拌反应混合物8h，随后添加浓HCl(0.033mL)，且搅拌反应混合物20h。将反应混合物倾入NaHCO3饱和水溶液中且用DCM(3×)萃取。随后将有机相经Na2SO4干燥，过滤且蒸发以得到呈无色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.68(s，1H)，10.03(s，1H)，8.82(dd，1H)，8.29(dd，1H)，8.23(dd，1H)，8.17(s，1H)，7.57(t，1H)，4.05-3.99(m，2H)，3.01(t，2H)，2.02-1.93(m，2H)。(UPLC-MS 3)tR 1.12；ESI-MS 358.1[M+H]+。
实施例38：N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例3类似的方法从中间体2N反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.82(s，1H)，9.95(s，1H)，8.59(s，1H)，7.92-7.97(m，2H)，7.68(d，1H)，4.30(t，2H)，3.97-4.03(m，2H)，2.95(t，2H)，2.72(t，2H)，2.25(s，6H)，1.90-2.00(m，2H)。(UPLC-MS 3)tR 0.67；ESI-MS 395.2[M+H]+。
实施例39：N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
向6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体37，98mg，0.171mmol)于THF(1mL)及H2O(1mL)中的溶液添加浓HCl0.5mL)，在室温下搅拌反应混合物6h。将反应混合物倾入NaHCO3饱和水溶液中，且用DCM(2×)萃取。随后将有机相经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。依序将粗材料于EtOAc/庚烷中湿磨、在真空下干燥得到呈无色粉末状的标题化合物。如通过整合在13.90ppm及13.42ppm处的信号所测定，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)指示呈约1:2.8比率的标题化合物(少量)与对应5员环乳醇(主要)的部分重叠混合物。δ主要：13.42(s，1H)，8.55(s，1H)，7.97(s，1H)，7.73(s，1H)，7.02-7.10(m，1H)，6.14-6.23(m，1H)，5.05(dd，1H)，4.86-4.94(m，1H)4.29-4.38(m，2H)，3.88-4.03(m，2H)，3.71-3.77(m，2H)，2.88(t，2H)，1.86-2.00(m，2H)。少量：13.90(s，1H)，10.07(s，1H)，8.60(s，1H)，8.04(s，1H)，7.95(s，1H)，5.51(t，1H)，4.86-4.94(m，2H)，4.29-4.38(m，2H)，3.88-4.03(m，2H)，3.71-3.77(m，2H)，2.98(t，2H)，1.86-2.00(m，2H)。(UPLC-MS 3)tR 0.87，0.91；ESI-MS412.2，412.2[M+H]+。
实施例40：(外消旋)N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例3类似的方法从中间体2O反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.83(s，1H)，9.95(s，1H)，8.61(s，1H)，7.90-7.97(m，2H)，7.68(d，1H)，5.24-5.31(m，1H)，3.97-4.03(m，2H)，3.85-3.95(m，3H)，3.75-3.83(m，1H)，2.95(t，2H)，2.29-2.40(m，1H)，2.02-2.12(m，1H)，1.90-2.00(m，2H)。
(UPLC-MS 3)tR 1.02；ESI-MS 394.1[M+H]+。
实施例41：N-(5-氰基-4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例39类似的方法从中间体37A反应。
(UPLC-MS 3)tR 0.83，0.87；ESI-MS 451.2，451.2[M+H]+。
实施例42：7-乙酰基-N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-((二甲基氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例3类似的方法从中间体43反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.87(s，1H)，10.19(s，1H)，8.80(dd，1H)，8.29-8.19(m，2H)，7.87(s，1H)，4.03-3.94(m，2H)，3.76(s，2H)，2.94(t，2H)，2.19(s，6H)，2.00-1.90(m，2H)。
(UPLC-MS 3)tR 0.61；ESI-MS 365.1[M+H]+。
实施例43：(外消旋)N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例3类似的方法从中间体37B反应。
(UPLC-MS 3)tR 0.92，0.97；ESI-MS 438.2，438.2[M+H]+。
实施例44：(外消旋)N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例3类似的方法从中间体37C反应。
(UPLC-MS 3)tR 1.02，1.07；ESI-MS 452.2，452.2[M+H]+。
实施例45：N-(5-氰基-4-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
向N-(5-氰基-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体44，22mg，0.046mmol)于DCM(0.5mL)中的悬浮液添加甲醛(于H2O中37％，0.035mL，0.463mmol)及AcOH(2.65μL，0.046mmol)。在室温下搅拌反应混合物15min，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(14.7mg，0.069mmol)，且搅拌反应混合物30min。将反应混合物倾入NaHCO3饱和水溶液中且用DCM(2×)萃取。随后将有机相经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。将粗材料通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，DCM/(DCM/MeOH 9/1+1％Et3N)100:0至0:100)纯化以得到呈无色粉末状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.65；ESI-MS490.2[M+H]+。
实施例46：(外消旋)N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例39类似的方法从中间体37E反应。
(UPLC-MS 3)tR 0.58；ESI-MS 437.2[M+H]+。
实施例47：N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例39类似的方法从中间体37F反应。
(UPLC-MS 3)tR 0.60；ESI-MS 451.2[M+H]+。
实施例48：(外消旋)N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例39类似的方法从中间体37G反应。
(UPLC-MS 3)tR 0.93，0.94，0.98；ESI-MS 426.2，426.2，426.2[M+H]+。
实施例49：(R)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例39类似的方法从中间体37H反应。
(UPLC-MS 3)tR 0.85，0.90；ESI-MS 424.2，424.2[M+H]+。
实施例50：(S)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与制备实施例39类似的方法从中间体37I反应。
(UPLC-MS 3)tR 0.85，0.89；ESI-MS 424.2，424.2[M+H]+。
实施例51：(R)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-6-((二甲基氨基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例39类似的方法从中间体37J反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.85(s，1H)，10.18(s，1H)，8.61(s，1H)，7.92(s，1H)，7.88(s，1H)，5.31-5.24(m，1H)，4.03-3.95(m，2H)，3.94-3.85(m，3H)，3.83-3.72(m，3H)，2.94(t，2H)，2.41-2.28(m，1H)，2.19(s，6H)，2.11-2.00(m，1H)，1.99-1.89(m，2H)。
(UPLC-MS 3)tR 0.65；ESI-MS 451.3[M+H]+。
实施例52：2-(8-((5-氰基吡啶-2-基)氨甲酰基)-2-甲酰基-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)乙酸。
向2-(8-((5-氰基吡啶-2-基)氨甲酰基)-2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)乙酸叔丁酯(中间体48，33mg，0.071mmol)于THF(1mL)及H2O(1mL)中的混合物添加浓HCl(0.5mL)。在室温下搅拌悬浮液2天，随后添加浓HCl(0.5mL)，且在室温下搅拌反应混合物2天。随后添加浓HCl(0.5mL)且搅拌反应混合物1h。将反应混合物倾入NaHCO3饱和水溶液中且用DCM(5×)萃取。将水相用浓HCl酸化，且用DCM(3×)萃取。将所有水相及有机相合并且蒸发。对残余物进行反相色谱法(13g C18滤筒，含0.1％TFA的水/乙腈90:10至0:100)。将含有产物的洗脱份冻干以得到呈无色粉末状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.92(s，1H)，12.52(s，1H)，10.04(s，1H)，8.82-8.78(m，1H)，8.29-8.20(m，2H)，7.80(s，1H)，4.04-3.95(m，4H)，2.93(t，2H)，2.01-1.92(m，2H)。(UPLC-MS 3)tR 0.86；ESI-MS366.2[M+H]+。
实施例53：N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
在氩气下将6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸酯(中间体38，40mg，0.085mmol)及6-氨基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)烟腈(中间体45B，22.3mg，0.102mmol)溶解于THF(1mL)中。将所得溶液冷却至-78℃，且用LHMDS(1M THF溶液，0.186mL，0.186mmol)缓慢处理。在-78℃下搅拌反应混合物45min，且随后缓慢升温直至室温。将反应混合物倾入NH4Cl饱和水溶液中且用DCM萃取两次。随后将有机相经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。将粗材料通过制备型超临界流体色谱法(SFC1，NH2柱)纯化。将含有6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺的洗脱份浓缩，且随后将其溶解于THF(1mL)及水(1mL)中，且用浓HCl(0.14mL)处理。在室温下搅拌反应混合物16h。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭且用DCM(3×)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。将粗材料用少量DCM处理，且随后通过添加庚烷使产物沈淀。通过离心收集固体，且在真空下干燥以获得呈白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS3)tR 0.89，0.93；ESI-MS 438.2，438.2[M+H]+。
实施例54：(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备中间体37和实施例53类似的方法从中间体47B和38反应。
(UPLC-MS 3)tR 0.58；ESI-MS 437.2[M+H]+。
实施例55：(外消旋)N-(5-氰基-4-(((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备中间体23和37和实施例53类似的方法从中间体21、38和(四氢-2H-吡喃-3-基)甲胺反应。
(UPLC-MS 3)tR 0.89；ESI-MS 451.3[M+H]+。
实施例56：(外消旋)N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备中间体37和实施例53类似的方法从中间体49A和38反应。
(UPLC-MS 3)tR 0.80,0.84；ESI-MS 423.2，423.2[M+H]+。
实施例57：(外消旋)N-(5-氰基-4-((2-甲氧基丙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备中间体37和实施例53类似的方法从中间体49B和38反应。
(UPLC-MS 3)tR 0.90，0.94；ESI-MS 425.2，425.2[M+H]+。
实施例58：(S)-N-(5-氯-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备中间体37和实施例53类似的方法从中间体90和38反应。
(UPLC-MS 3)tR 0.90，0.95；ESI-MS 436.2，436.2[M+H]+。
实施例59：(R)-N-(5-氯-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备中间体37和实施例53类似的方法从中间体92和38反应。
(UPLC-MS 3)tR 0.90，0.95；ESI-MS 436.2，436.2[M+H]+。
实施例60：(外消旋)N-(4-(4-氯-2-羟丁氧基)-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
在氩气下将6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸酯(中间体38，105mg，0.222mmol)及6-氨基-4-(氧杂环丁-2-基甲氧基)烟腈(中间体34A，54.7mg，0.267mmol)溶解于THF(2mL)中。将所得溶液冷却至-78℃，且用LHMDS(1M THF溶液，0.489mL，0.498mmol)缓慢处理。在-78℃下搅拌反应混合物45min，且随后缓慢升温直至室温。将反应混合物倾入NH4Cl饱和水溶液中，且用DCM萃取两次。随后将有机相经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。将粗材料通过制备型超临界流体色谱法(SFC1，NH2柱)纯化。将含有6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-(氧杂环丁-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺的洗脱份浓缩，且随后将其溶解于THF(2mL)及水(2mL)中，且用浓HCl(0.39mL)处理。在室温下搅拌反应混合物16h。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭，且用DCM萃取3×。将有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。将粗材料用少量DCM处理，且随后通过添加庚烷使产物沈淀。通过离心收集固体，且在真空下干燥以获得呈白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.89，0.93；ESI-MS 460.2，460.2[M+H]+。
实施例61：N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例39类似的方法从中间体50反应。
(UPLC-MS 3)tR 0.98，1.17；ESI-MS 468.2[M+H2O+H]+，450.2[M+H]+。
实施例62：N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-环丙基-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
在-78℃下向6-环丙基-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酸苯酯(中间体51A，52mg，0.141mmol)与6-氨基-4-(2-甲氧基乙氧基)烟腈(中间体20，30.0mg，0.155mmol)于THF(1mL)中的溶液中缓慢添加LHMDS(1M THF溶液，0.311mL，0.311mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物30min，且随后使其升温至室温。将反应混合物倾入NH4Cl饱和水溶液中并用DCM萃取两次。随后将有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。对残余物进行反相色谱法(13g C18滤筒，含0.1％TFA的水/乙腈90:10至0:100)以得到呈灰白色粉末状的标题化合物与N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-环丙基-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺的混合物。将此材料溶解于THF(2mL)及H2O(2mL)中，用浓HCl(1.0mL)处理，在室温下搅拌反应混合物1h。将反应混合物倾入NaHCO3饱和水溶液中且用DCM(2×)萃取。随后将有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到呈浅棕色粉末状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.93(s，1H)，10.20(s，1H)，8.60(s，1H)，7.94(s，1H)，7.46(s，1H)，4.31-4.37(m，2H)，3.93-3.99(m，2H)，3.71-3.78(m，2H)，3.35(s，3H)，2.91-2.99(m，1H)，2.89(t，2H)，1.87-1.98(m，2H)，1.04-1.10(m，2H)，0.80-0.86(m，2H)。
(UPLC-MS 3)tR 1.21；ESI-MS 422.2[M+H]+。
实施例63：N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例3类似的方法从中间体37L反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.66(s，1H)，10.01(s，1H)，8.62(s，1H)，8.17(s，1H)，7.94(s，1H)，7.57(t，1H)，4.33-4.39(m，2H)，3.97-4.05(m，2H)，3.72-3.78(m，2H)，3.35(s，3H)，3.01(t，2H)，1.93-2.03(m，2H)。
(UPLC-MS 3)tR 1.16；ESI-MS 432.2[M+H]+。
实施例64：N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-((二甲基氨基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例3类似的方法从中间体37M反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.83(s，1H)，10.17(s，1H)，8.60(s，1H)，7.95(s，1H)，7.88(s，1H)，4.32-4.37(m，2H)，3.95-4.01(m，2H)，3.72-3.77(m，4H)，3.35(s，3H)，2.94(t，2H)，2.19(s，6H)，1.90-1.99(m，2H)。
(UPLC-MS 3)tR 0.66；ESI-MS 439.2[M+H]+。
实施例65：(外消旋)N-(5-氰基-4-(((1S*,2R*,3S*,4R*)-3-(羟基甲基)二环[2.2.1]庚-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
将外消旋6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-(((1S*,2R*,3S*,4R*)-3-(((三乙基硅烷基)氧基)甲基)二环[2.2.1]庚-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体37N，64mg，0.085mmol)溶解于THF(2mL)及水(1mL)中，且用浓HCl(0.28mL)处理。在室温下搅拌反应混合物30h。随后将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭且用DCM萃取3×。将有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。将残余物于少量DCM中湿磨，且随后通过添加庚烷使产物沈淀。通过离心收集固体且干燥以得到呈白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.97，1.01；ESI-MS 477.3，477.3[M+H]+。
实施例66：N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备中间体37和实施例53类似的方法从中间体49C和38反应。
(UPLC-MS 3)tR 0.83，0.86；ESI-MS 437.3，437.3[M+H]+。
实施例67：N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例39类似的方法从中间体37O反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.85(s，1H)，10.06(s，1H)，8.59(s，1H)，7.95-7.92(m，2H)，4.79(s，2H)，4.37-4.33(m，2H)，4.02-3.97(m，2H)，3.77-3.73(m，2H)，3.41(s，3H)，3.35(s，3H)，2.97(t，2H)，2.00-1.91(m，2H)。
(UPLC-MS 3)tR 1.13；ESI-MS 426.2[M+H]+。
实施例68：N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例3类似的方法从中间体59反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.91(s，0.75H)，13.89(s，0.25H)，10.12(s，0.75H)，10.09(s，0.25H)，8.85-8.78(m，1H)，8.31-8.19(m，2H)，7.58(s，0.75H)，7.55(s，0.25H)，4.95(s，0.5H)，4.87(s，1.5H)，4.04-3.94(m，2H)，3.02-2.91(m，4.25H)，2.83(s，0.75H)，2.12(s，2.25H)，2.00-1.89(m，2.75H)。旋转异构体的3:1混合物。
(UPLC-MS 3)tR 0.91；ESI-MS 393.2[M+H]+。
实施例69：(S)-N-(5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例39类似的方法从中间体37P反应。
(UPLC-MS 3)tR 0.82，0.87；ESI-MS 434.2，434.2[M+H]+。
实施例70：(S)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
将(S)-6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体37Q，76mg，0.13mmol)溶解于THF(2mL)及水(1mL)中，用浓HCl(0.5mL)处理，且在室温下搅拌16h。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭且用DCM(3×)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。将粗材料通过制备型超临界流体色谱法(SFC 1，4EP柱)纯化以得到呈白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.77，0.79；ESI-MS 425.3，425.3[M+H]+。
实施例71：(S)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-N-(4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例39类似的方法从中间体37R反应。
(UPLC-MS 3)tR 0.66；ESI-MS 399.2[M+H]+。
实施例72：(S)-N-(5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例39类似的方法从中间体37S反应。
(UPLC-MS 3)tR 0.91，0.92，0.99；ESI-MS 433.2，433.2，433.2[M+H]+。
实施例73：(外消旋)N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例39类似的方法从中间体37T反应。
(UPLC-MS 3)tR 0.63；ESI-MS 465.2[M+H]+。
实施例74：(S)-N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例39类似的方法从中间体37U反应。
(UPLC-MS 3)tR 0.60；ESI-MS 451.2[M+H]+。
实施例75：(外消旋)N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例39类似的方法从中间体37V反应。
(UPLC-MS 3)tR 0.63；ESI-MS 465.2[M+H]+。
实施例76：N-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例39类似的方法从中间体37W反应。如通过整合在13.56ppm及13.10ppm处的信号所测定，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)指示呈约1:1.5比率的标题化合物(少量)与对应5员环乳醇(主要)的部分重叠混合物。δ主要：13.10(s，1H)，8.27-8.32(m，1H)，8.07-8.15(m，1H)，7.71-7.80(m，1H)，7.70(s，1H)，7.03(d，1H)，6.18(d，1H)，5.05(dd，1H)，4.82-4.93(m，1H)，3.83-4.05(m，2H)，2.87(t，2H)，1.84-1.99(m，2H)；少量：13.56(s，1H)，10.08(s，1H)，8.32-8.38(m，1H)，8.07-8.15(m，1H)8.01(s，1H)，7.71-7.80(m，1H)，5.51(t，1H)，4.82-4.93(m，2H)，3.83-4.05(m，2H)，2.97(t，2H)，1.84-1.99(m，2H)。(UPLC-MS 3)tR0.83，0.90；ESI-MS 331.1，331.1[M+H]+。
实施例77：N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-甲酰-13C-基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺。
在-78℃下将6-(二甲氧基甲-13C-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(中间体66，20mg)与碳酸二苯酯(30.4mg，0.142mmol)于THF(1mL)中的溶液用LHMDS(1M THF溶液，0.14mL，0.14mmol)处理，且搅拌2min。使反应物升温至室温35min。将反应混合物通过添加NH4Cl饱和水溶液淬灭且用DCM(3×)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗材料依序通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，庚烷/EtOAc 100:0至0:100)、反相色谱法(4.3g C18滤筒，含0.1％TFA的水/乙腈90:10至0:100)纯化以得到6.2mg的6-(二甲氧基甲-13C-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酸苯酯与6-甲酰-13C-基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酸苯酯的约1:0.7混合物。在-78℃下将此材料与6-氨基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)烟腈(中间体67，7.8mg，0.038mmol)于THF(0.5mL)中的溶液用LHMDS(1M THF溶液，0.072mL，0.072mmol)处理，且搅拌45min。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭，升温至室温且用DCM(3×)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗材料通过正相色谱法(4g硅胶滤筒，DCM/(DCM/(含1M NH3的MeOH)9/1)100:0至0:100)纯化以得到N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(二甲氧基甲-13C-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺。将此材料溶解于THF(1mL)及H2O(0.4mL)中，用浓HCl(0.13mL)处理，且搅拌15min。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭且用DCM(3×)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩以得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.37(s，1H)，10.05(d，1H)，8.39(s，1H)，7.92(s，1H)，7.73(dd，1H)，7.43(d，1H)，4.43-4.39(m，2H)，4.30(t，2H)，4.27-4.22(m，2H)，2.85(t，2H)，2.38(s，6H)。(UPLC-MS 3)tR 0.63，ESI-MS 398.2，[M+H]+。
实施例78：N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例39类似的方法从中间体37X反应。
(UPLC-MS 3)tR 0.62，ESI-MS 465.2，[M+H]+。
实施例79：(外消旋)N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-4-羟基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
按照与制备实施例39类似的方法从中间体37Y反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.88(s，1H)，9.98(s，1H)，8.81(dd，1H)，8.20-8.30(m，2H)，8.15(d，1H)，7.76(d，1H)，5.93(d，1H)，4.73-4.82(m，1H)，4.03-4.13(m，1H)，3.89-4.00(m，1H)，2.09-2.20(m，1H)，1.80-1.92(m，1H)。
(UPLC-MS 3)tR 0.81，ESI-MS 324.1，[M+H]+。
实施例80：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
将6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体74，3.10g，5.43mmol)于THF(40mL)中的溶液用H2O(30mL)处理，之后逐滴添加浓HCl(10mL)，且搅拌40min。将反应混合物通过添加NaHCO3饱和水溶液(气体散出)淬灭，且随后用DCM(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(25mL)处理及超声处理直至获得白色悬浮液。随后，添加庚烷(25mL)，且过滤所得悬浮液。将固体用庚烷洗涤，且在真空下干燥以得到呈白色固体状的标题化合物。如通过整合在13.52ppm及13.01ppm处的信号所测定，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)指示呈约1:2.5比率的标题化合物(少量)与对应5员环乳醇(主要)的部分重叠混合物。δ主要：13.01(s，1H)，8.22(s，1H)，7.70(s，1H)，7.54(s，1H)，7.01(d，1H)，6.91(t，1H)，6.16(dd，1H)，5.04(dd，1H)，4.92-4.85(m，1H)，4.01-3.87(m，2H)，3.56-3.50(m，2H)，3.43-3.35(m，2H)，3.30-3.28(m，3H)，2.87(t，2H)，2.00-1.83(m，2H)；少量：13.52(s，1H)，10.05(s，1H)，8.26(s，1H)，8.02(s，1H)，7.52(s，1H)，6.96(t，1H)，5.47(t，1H)，4.92-4.85(m，2H)，4.01-3.87(m，2H)，3.56-3.50(m，2H)，3.43-3.35(m，2H)，3.30-3.28(m，3H)，2.96(t，2H)，2.00-1.83(m，2H)。(UPLC-MS 3)tR 0.82，ESI-MS 411.2，[M+H]+。
实施例81：(外消旋)N-(5-氰基-4-(2-((二甲基氨基)甲基)吗啉代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
在室温下向6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-(2-((二甲基氨基)甲基)吗啉代)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体76，168mg，0.262mmol)于THF(1.6mL)中的溶液添加盐酸水溶液(3M，1mL)。在搅拌1h之后，添加NaHCO3饱和水溶液，用DCM(3×)萃取混合物，将有机层经Na2SO4干燥且蒸发。将残余物用EtOAc(2mL)及己烷(3mL)超声处理，且随后过滤以得到呈白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 6)tR 0.60及0.61，ESI-MS 480.3，[M+H]+。
实施例82：(外消旋)N-(5-氰基-4-(奎宁环-3-基氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
在室温下向外消旋6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-(奎宁环-3-基氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体78，120mg，0.193mmol)于THF(1.6mL)中的溶液添加盐酸水溶液(3M，1mL)。在搅拌100min之后，添加NaHCO3饱和水溶液，用DCM(3×)萃取混合物，将有机层经Na2SO4干燥且蒸发。将残余物用EtOAc(2mL)及己烷(2mL)超声处理，且随后过滤以得到呈灰白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 6)tR 0.58及0.62，ESI-MS 463.3，[M+H]+。
实施例83：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
在室温下向N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体80，470mg，0.808mmol)于THF(3mL)及水(1mL)中的溶液添加浓盐酸(0.40mL)。在室温下搅拌3h之后添加NaHCO3饱和水溶液，用DCM(3×)萃取混合物，将有机层经Na2SO4干燥且蒸发。将残余物用EtOAc(6mL)及戊烷(6mL)超声处理，且随后过滤。随后将所获得的白色固体溶解于DCM(6mL)中，添加EtOAc(3mL)，使溶液升温、密封且使其在室温下静置2h。过滤且干燥得到呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.43(s，1H)，10.06(s，1H)，8.24(s，1H)，7.49(s，1H)，7.47(s，1H)，6.96(t，br，1H)，4.86(s，2H)，3.96-3.90(m，2H)，3.52-3.46(m，2H)，3.39-3.33(m，2H)，3.30-3.21(m，2H)，3.37(s，3H)，3.02(s，2H)，2.93-2.86(m，2H)，2.61-2.56(m，2H)，2.21(s，3H)，1.95-1.85(m，2H)。(UPLC-MS 6)tR 0.70，ESI-MS507.2，[M+H]+。
下述各盐从上述N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺的游离碱形式经用合适的抗衡离子沉淀来制备。
具有1:1化学计量的苹果酸盐(mw 640.66),mp(DSC)181.1℃(开始):将丙酮(2ml)加入苹果酸(26.4mg,0.197mmol)和N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(100mg,0.197mmol)的混合物中，并将该混合物在带有加热-冷却循环的mini-block上从55-5℃重复7个循环加热(加热速率:1.5℃/min，冷却速率:0.25℃/min)。经离心收集该白色固体，并在40℃干燥18小时，得到标题的盐。
具有1:0.5化学计量的酒石酸盐(mw 581.72),mp(DSC)176.7℃(开始)。室温下制备酒石酸(75.7mg)在甲醇(5ml)中的溶液(0.1M)。然后将一部分0.1M的酒石酸在丙酮中的溶液(2ml)加入N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(100mg)在甲醇(4ml)的混悬液中，将该混合物超声处理1分钟，然后在在搅拌中于55℃下加热2小时。随后经过滤收集该白色固体，用甲醇(2ml)洗涤两次，并在40℃下真空干燥18小时，得到标题的盐。
具有1:1化学计量的酒石酸盐(mw 656.66),mp(DSC)169.9℃(开始):室温下制备酒石酸(75.7mg)在丙酮(5ml)中的溶液(0.1M)。然后将一部分0.1M的酒石酸在丙酮中的溶液(2ml)加入N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(100mg)在甲醇(4ml)的混悬液中，将该混合物超声处理1分钟，然后在在搅拌中于55℃下加热2小时。随后经过滤收集该白色固体，用丙酮(2ml)洗涤两次，并在40℃下真空干燥18小时，得到标题的盐。
具有1:0.5化学计量的柠檬酸盐(mw 602.73),mp(DSC)168.4℃(开始):室温下制备柠檬酸(96.9mg)在甲醇(5ml)中的溶液(0.1M)。然后将一部分0.1M的酒石酸在甲醇中的溶液(2ml)加入N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(100mg)在甲醇(4ml)的混悬液中，将该混合物超声处理1分钟，然后在在搅拌中于55℃下加热2小时。随后经过滤收集该白色固体，用丙酮(2ml)洗涤两次，并在40℃下真空干燥18小时，得到标题的盐。
具有1:1化学计量的柠檬酸盐(mw 698.70),mp(DSC)168.8℃(开始):室温下制备柠檬酸(96.9mg)在丙酮(5ml)中的溶液(0.1M)。然后将一部分0.1M的酒石酸在丙酮中的溶液(2ml)加入N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(100mg)在甲醇(4ml)的混悬液中，将该混合物超声处理1分钟，然后在在搅拌中于55℃下加热2小时，随后缓慢冷却至室温。然后经过滤收集该白色固体，用丙酮(2ml)洗涤两次，并在40℃下真空干燥18小时，得到标题的盐。
或者，将N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(6.5g,12.83mmol)置于500ml的4-烧瓶反应器中。加入49ml的冰醋酸，并将所得混悬液在23℃搅拌，直至得到澄清混合物。在独立的烧瓶中，将无水的2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸(2.59g,13.47mmol,1.05当量)于50℃溶于49ml的冰醋酸中，直至得到澄清溶液。然后将该溶液在23℃加入预先制备的N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺溶液中。将该混合物在23℃搅拌30分钟，并随后历经1小时逐滴加入加温至75℃的192ml乙酸乙酯中。加入过程中温度保持恒定。在加入的末尾，将该混合物的温度缓慢冷却至23℃，并在此温度下在轻柔搅拌中放置16小时。将该混悬液冷却至5-10℃，并过滤。将滤饼用15ml乙酸乙酯和15ml丙酮洗涤。将该湿的滤饼(约8.5g)转移至500ml装有192ml无水丙酮的烧瓶中。将所得混悬液回流24小时。将该混悬液过滤，并将滤饼用15ml无水丙酮洗涤2次，然后在50℃下真空干燥数小时，得到标题的盐。
实施例84：7-甲酰基-6-(羟基甲基)-N-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与制备实施例82类似的方法从中间体78A反应。
19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ60.44。
(UPLC-MS 6)tR 0.88，ESI-MS 454.3，[M+H]+。
实施例85：N-(5-氰基-4-(4-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与制备实施例82类似的方法从中间体78B反应。
(UPLC-MS 6)tR 0.61，ESI-MS 494.4，[M+H]+。
实施例86：N-(5-氰基-4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
在室温下向6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体78C，30mg，0.051mmol)于中THF(1mL)及水(0.5mL)的溶液添加浓盐酸(0.17mL)。在室温下搅拌1h之后添加额外的浓盐酸(0.17mL)，且持续搅拌再4.5h。随后添加NaHCO3饱和水溶液，用DCM(2×)萃取混合物，将有机层经Na2SO4干燥且蒸发。将残余物通过反相制备色谱法(RP 2)纯化以得到呈白色固体状的标题化合物。(UPLC-MS 6)tR 0.78，ESI-MS 425.3，[M+H]+。
实施例87：(外消旋)N-(5-氰基-4-((3-(二甲基氨基)-2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
在室温下向6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-((3-(二甲基氨基)-2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体78D，33mg，0.053mmol)于THF(1mL)及水(0.5mL)中的溶液添加浓盐酸(0.17mL)。随后在室温下搅拌18h之后添加NaHCO3饱和水溶液，用DCM(2×)萃取混合物，将有机层经Na2SO4干燥且蒸发。将残余物用Et2O湿磨以得到标题化合物。(UPLC-MS 6)tR0.78，ESI-MS 425.3，[M+H]+。
实施例88:
N-(5-氰基-4-((2-氟乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
以与实施例87制备类似的方法从中间体78E反应。
(UPLC-MS 6)tR 0.80,ESI-MS 399.2,[M+H]+。
实施例89:
N-(5-氰基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺.
以与实施例87制备类似的方法从中间体78F反应。
(UPLC-MS 6)tR 0.98和1.03ESI-MS 436.2,[M+H]+。
实施例92:N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
室温下将浓盐酸(0.15ml)加入N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体95,188mg,0.301mmol)在THF(1.1ml)和水(0.4ml)的溶液中。室温下搅拌4小时后，经HPLC/MS评价反应完全，并加入饱和NaHCO3水溶液，将该混合物用DCM萃取(3x)，将有机层用Na2SO4干燥，并蒸发。将粗的残余物用EtOAc(6ml)和戊烷(6ml)超声处理，并随后过滤。然后将所得白色固体加热，并加入EtOAc(3ml)超声处理。随后将所得白色固体加热，并加入EtOAc超声处理。将该冷却的混悬液过滤，并干燥，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.78(s,1H),10.09(s,1H),8.55(s,1H),7.91(s,1H),7.52(s,1H),4.86(s,2H),4.83(七重峰,1H),3.99–3.95(m,2H),3.30–3.25(m,2H),3.04(s,2H),2.94–2.90(m,2H),2.61–2.56(m,2H),2.21(s,3H),1.96–1.88(m,2H),1.36(d,6H)。
(UPLC-MS 6)在MeOH中记录，tR 0.83和0.88，ESI-MS 492.3和534.3,[M+H]+和[M+MeOH+H]+。
下述各盐从上述N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺的游离碱形式经用合适的抗衡离子沉淀来制备。
具有1:1化学计量的酒石酸盐(mw 641.63)：室温下将L-(+)-酒石酸在丙酮(0.1M,2.03ml,0.203mmol)中的溶液加入N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(100mg,0.203mmol)在丙酮(5ml)的混悬液中。将该混合物加温至55℃，保持该温度3小时，并缓慢冷却至室温。用丙酮洗涤形成的白色沉淀，并干燥，得到标题化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.80(s,1H),10.11(s,1H),8.59(s,1H),7.95(s,1H),7.56(s,1H),4.91(s,2H),4.86(七重峰,1H),4.30(s,2H),4.00–3.95(m,2H),3.31–3.26(m,2H),3.08(s,2H),2.96–2.91(m,2H),2.67–2.62(m,2H),2.26(s,3H),1.97–1.89(m,2H),1.40(d,6H)。
具有1:1化学计量的甲苯磺酸盐(mw 663.75):室温下将对甲苯磺酸在丙酮(0.1M,2.03ml,0.203mmol)中的溶液加入N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(100mg,0.203mmol)在丙酮(5ml)的混悬液中。将该混合物加温至55℃，保持该温度3小时，并缓慢冷却至室温。将该溶液暴露于空气中18小时，用丙酮洗涤形成的沉淀，并干燥，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.81(s,1H),10.10(s,1H),8.59(s,1H),7.95(s,1H),7.68(s,1H),7.48(d,2H),7.12(d,2H),4.97(s,2H),4.86(七重峰,1H),4.02–3.98(m,2H),3.58–3.53(br,m,2H),3.41(br,s,2H),2.96–2.92(m,2H),2.91(br,s,2H),2.51(s,3H),2.29(s,3H),1.98–1.90(m,2H),1.41(d,6H)。
具有1:1化学计量的柠檬酸盐(mw 683.68):室温下将柠檬酸在丙酮(0.1M,2.03ml,0.203mmol)中的溶液加入N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(100mg,0.203mmol)在DCM(2ml)的混悬液中。将该混合物用水浴加温至65℃，保持该温度10分钟，并缓慢冷却至5℃。收集形成的白色沉淀，加入丙酮(5ml)和EtOH(1ml)，并将该混合物在50℃加热3小时。将该混合物冷却至5℃，过滤并干燥，得到标题化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.82(s,1H),10.11(s,1H),8.59(s,1H),7.95(s,1H),7.57(s,1H),4.91(s,2H),4.86(七重峰,1H),4.01–3.97(m,2H),3.33–3.28(m,2H),3.14(s,2H),2.97–2.93(m,2H),2.74(d,2H),2.72–2.67(m,2H),2.65(d,2H),2.30(s,3H),1.99–1.91(m,2H),1.40(d,6H)。
实施例95:N-(5-氰基-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例92制备类似的方法从中间体80A反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),10.04(s,1H),8.26(s,1H),7.50(s,1H),7.48(s,1H),6.62(d,1H),4.86(s,2H),4.97–4.92(m,2H),4.76(七重峰,1H),3.25–3.21(m,2H),3.03(s,2H),2.93–2.88(m,2H),2.62–2.57(m,2H),2.21(s,3H),1.96–1.88(m,2H),1.20(d,6H)。
(UPLC-MS 6)tR 0.81,ESI-MS 491.4,[M+H]+。
实施例98:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-氧代吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例92制备类似的方法从中间体80B反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59(s,1H),10.09(s,1H),8.28(s,1H),7.64(s,1H),7.54(s,1H),6.98(t,br,1H),4.91(s,2H),4.16(s,2H),4.00–3.94(m,2H),3.90–3.85(m,2H),3.56–3.51(m,2H),3.45–3.31(m,4H),3.30(s,3H),2.97–2.93(m,2H),1.98–1.90(m,2H)。
(UPLC-MS 6)tR 0.88,ESI-MS 494.2,[M+H]+。
实施例100:(S)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
室温下将浓盐酸(0.66ml)加入(S)-6-((3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体80C,525mg,0.803mmol)在THF(10ml)和水(2ml)的溶液中。室温下搅拌15小时后，加入饱和NaHCO3水溶液，将该混合物用DCM萃取(3x)，将有机层用Na2SO4干燥，并蒸发。将残余物用EtOAc(6ml)和戊烷(6ml)超声处理，并随后过滤。然后将所得白色固体加热，并用EtOAc(7ml)和DCM(3ml)搅拌30分钟。将该混合物冷却，加入庚烷(10ml)，并将该混悬液过滤，得到标题化合物，为白色固体。
(UPLC-MS 7)在MeOH中记录,tR 0.69和0.78,ESI-MS 494.3,[M+H]+和526.3[M+MeOH+H]+。
实施例101:N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
室温下将盐酸(4M,8.6ml)加入N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体107,950mg,1.72mmol)在THF(15ml)的溶液中。室温下搅拌4小时后，加入饱和NaHCO3水溶液，将该混合物用DCM萃取(3x)，将有机层用MgSO4干燥，并蒸发。将残余物用EtOAc搅拌20分钟，然后用庚烷稀释，并随后过滤，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.83(s,1H),10.11(s,1H),8.60(s,1H),7.94(s,1H),7.56(s,1H),4.90(s,2H),4.38-4.32(m,2H),4.01–3.95(m,2H),3.79–3.73(m,2H),3.35(s,3H),3.29–3.23(m,2H),3.06(s,2H),2.97–2.91(m,2H),2.65–2.59(m,2H),2.24(s,3H),1.98–1.92(m,2H)。
(UPLC-MS 6)tR0.81min,ESI-MS 508.2,[M+H]+。
下述各盐从上述N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺的游离碱形式经用合适的抗衡离子沉淀来制备。
具有1:1化学计量的苹果酸盐(mw 641.63):室温下将L-苹果酸(39.6mg,0.296mmol)在丙酮(3ml)中的溶液逐滴加入N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(150mg,0.296mmol)在丙酮(2ml)中的溶液，并随后将该混合物回流加热30分钟。将该冷却的混合物暴露于空气中直至体积减少至3ml，然后密封，并在4℃放置18小时。将该固体随后经过滤收集，用Et2O洗涤，并在40℃真空干燥18小时，得到标题的盐，为浅褐色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.78(s,1H),10.06(s,1H),8.58(s,1H),7.89(s,1H),7.54(s,1H),4.84(s,2H),4.33-4.26(m,2H),4.20(t,1H)。3.98–3.92(m,2H),3.75–3.66(m,2H),3.31(s,3H),3.26–3.22(m,2H),3.08(s,2H),2.92–2.85(m,2H),2.63–2.51(m,3H),2.42–2.36(m,1H),2.21(s,3H),2.03(s,1H),1.96–1.88(m,2H)。
具有1:1化学计量的甲苯磺酸盐(mw 679.75):室温下将对甲苯磺酸(49.1mg,0.258mmol)在丙酮(3ml)中的溶液逐滴加入N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(131mg,0.258mmol)在二氯甲烷(5ml)的溶液中。加完后，加入另外的二氯甲烷(3ml)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。然后将该白色固体经过滤收集，用丙酮洗涤，并在40℃真空干燥18小时，得到标题的盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.78(s,1H),10.06(s,1H),8.57(s,1H),7.91(s,1H),7.54(s,1H),7.45(d,2H),7.07(d,2H),4.92(s,2H),4.36-4.30(m,2H),4.00–3.95(m,3H),3.76–3.67(m,2H),3.53–3.48(s,br,2H),3.34–3.23(m,8H),2.92–2.85(m,4H),2.23(s,3H),1.97–1.90(m,2H)。
具有1:1化学计量的酒石酸盐(mw 657.63):室温下将L-(+)-酒石酸(44mg,0.296mmol)在丙酮(5ml)中的溶液加入N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(150mg,0.296mmol)在丙酮(5ml)的混悬液中。将该混合物在50℃搅拌30分钟，倒出以除去少量不溶的物质，并缓慢冷却至室温。将该沉淀经过滤收集，并在50℃真空干燥，得到标题化合物，为浅褐色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.78(s,1H),10.09(s,1H),8.57(s,1H),7.91(s,1H),7.54(s,1H),4.85(s,2H),4.33-4.26(m,2H),4.25(s,2H),3.98–3.92(m,2H),3.75–3.66(m,2H),3.31(s,3H),3.27–3.23(m,2H),3.08(s,2H),2.92–2.85(m,2H),2.63–2.59(m,2H),2.22(s,3H),1.96–1.88(m,2H)。
具有1:1化学计量的柠檬酸盐(mw 699.68):室温下将柠檬酸(0.1M,1.97ml,0.197mmol)的溶液加入N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(100mg,0.197mmol)在丙酮(5ml)的混悬液中。将该混合物在55℃下搅拌3小时，缓慢冷却至室温，经过滤收集该白色沉淀，并真空干燥，得到标题化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.84(s,1H),10.11(s,1H),8.60(s,1H),7.94(s,1H),7.57(s,1H),4.91(s,2H),4.38-4.32(m,2H),4.02–3.96(m,2H),3.79–3.73(m,2H),3.36(s,3H),3.31–3.25(m,2H),3.14(s,2H),2.98–2.92(m,2H),2.74(d,2H),2.73–2.68(m,2H),2.65(d,2H),2.30(s,3H),1.99–1.93(m,2H)。
实施例105:(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例100制备类似的方法从中间体80F反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.09(s,1H),8.29(s,1H),7.59(s,1H),7.54(s,1H),6.99(t,1H),5.60(d,1H),4.77(s,2H),4.25–4.19(m,1H),4.00–3.95(m,2H),3.65–3.14(m,6H),3.30(s,3H),2.98–2.92(m,2H),1.99–1.91(m,2H),1.79–1.72(m,2H)。
(UPLC-MS 6)tR 0.79min,ESI-MS 494.3,[M+H]+。
实施例106:N-(5-氰基-4-乙基吡啶-2-基)-6,7-二甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
室温下将浓盐酸(0.10ml)加入N-(5-氰基-4-乙基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体110,50mg,0.122mmol)在THF(4ml)和水(0.5ml)的溶液中。搅拌3小时后，加入另外的浓盐酸(0.10ml)，并将该反应混合物在室温下再搅拌48小时。加入饱和NaHCO3水溶液，将该混合物用DCM萃取(2x)，将有机层用Na2SO4干燥，并蒸发，得到标题化合物，为浅褐色固体。(UPLC-MS 6)tR 1.13min,ESI-MS364.2,[M+H]+。
实施例110:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺盐酸化物
室温下将浓盐酸(0.31ml)加入N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体121,250mg,0.371mmol)在THF(10ml)和水(2ml)的溶液中。室温下搅拌18小时后，将反应混合物蒸发。将残余物经反相HPLC(RP 2)纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.65(s,1H),10.08(s,1H),9.78(s,br,2H),8.28(s,1H),7.69(s,1H),7.52(s,1H),7.05(t,br,1H),4.94(s,2H),3.99–3.92(m,2H),3.85-3.74(m,2H),3.57–3.36(m,8H),3.29(s,3H),2.98–2.90(m,2H),1.99–1.92(m,2H)。
(UPLC-MS 7)tR 0.63min,ESI-MS 493.4,[M+H]+。
实施例115:N-(5-氰基-4-(((R)-1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例92制备类似的方法从中间体147反应。将粗产物经正相色谱(12g柱)用CH2Cl2至10％MeOH在CH2Cl2中的溶液梯度洗脱纯化，得到标题化合物，为浅黄色泡沫。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.83(s,1H),10.10(s,1H),8.60(s,1H),7.99(s,1H),7.82(s,1H),4.91–4.82(m,1H),4.77(dd,2H),4.51–4.43(m,1H),4.04–3.95(m,2H),3.93–3.83(m,2H),3.60(d,2H),3.32(s,3H),2.98–2.93(m,2H),2.00–1.91(m,2H),1.35(d,3H),1.16(d,3H)。
(UPLC-MS 6)tR 1.07min,ESI-MS 509.3,[M+H]+。
实施例118:(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-甲基-5-氧代吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例92制备类似的方法从中间体80G反应。直接得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),10.08(s,1H),8.29(s,1H),7.61(s,1H),7.54(s,1H),6.99(t,br,1H),5.10(d,1H),4.77(d,1H),4.18(s,2H),3.99–3.94(m,2H),3.89(dd,1H),3.66(dd,1H),3.54–3.44(m,3H),3.40–3.34(m,2H),3.30(s,3H),2.99-2.92(m,2H),1.98–1.90(m,2H),1.19(d,3H)。
(UPLC-MS 7)tR 0.94min,ESI-MS 508.4,[M+H]+。
实施例120:(S)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-甲基-5-氧代吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例92制备类似的方法从中间体80H反应。将粗的残余物经正相色谱纯化：silica柱，用庚烷至EtOAc梯度洗脱。将包含产物的洗脱份合并，蒸发，并用EtOAc研磨，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.08(s,1H),8.28(s,1H),7.61(s,1H),7.53(s,1H),6.98(t,br,1H),5.10(d,1H),4.77(d,1H),4.18(s,2H),3.99–3.94(m,2H),3.89(dd,1H),3.66(dd,1H),3.54–3.44(m,3H),3.40–3.34(m,2H),3.30(s,3H),2.99-2.92(m,2H),1.98–1.90(m,2H),1.19(d,3H)。
(UPLC-MS 7)tR 0.94min,ESI-MS 508.4,[M+H]+。
实施例134:6-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例92制备类似的方法从中间体179反应。将粗产物在乙酸乙酯和正己烷的混合物(1:1)中超声处理，将该残余物过滤，用另外的正己烷洗涤，并干燥，得到标题化合物，为白色固体。
(UPLC-MS 3)tR 0.89min；ESI-MS 506.3[M+H]+。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ13.88(s,1H),10.27(s,1H),8.36(s,1H),7.93(s,1H),7.80(s,1H),4.88–4.80(m,1H),4.13–4.07(m,2H),3.93(s,2H),3.61(s,2H),3.49–3.45(m,2H),2.97(t,J＝6.5Hz,2H),2.55–2.50(m,2H),2.48–2.43(m,2H),2.11–2.03(m,5H),1.45(d,J＝6.1Hz,6H)。
实施例135:(外消旋)N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(1-(N-甲基乙酰氨基)乙基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例92制备类似的方法从中间体180反应。将该粗物质悬浮于EtOAc中纯化，搅拌2小时，然后过滤并干燥，得到标题化合物，为浅黄色固体。
(UPLC-MS 3)tR 0.89min；ESI-MS 480.2[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)(显示以大约0.7:0.3混合物的标题化合物的旋转异构体的重叠混合物)δ13.51(s,0.3H),13.43(s,0.7H),10.12(s,0.7H),10.04(s,0.3H),8.29(s,0.3H),8.28(s,0.7H),7.92(s,0.3H),7.89(s,0.7H),7.53(s,1H),7.03(t,0.3H),6.99(t,0.7H),6.29–6.20(m,0.7H),5.96–5.88(m,0.3H),4.02–3.93(m,2H),3.53(t,2H),3.44–3.37(m,2H),3.30(s,3H),3.02–2.93(m,2H),2.89(s,2.1H),2.68(s,0.9H),2.10(s,0.9H),2.02–1.89(m,4.1H),1.53(d,0.9H),1.44(d,2.1H)。
实施例141:N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羟基-N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
室温下向2-(((8-((5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)(甲基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(中间体195,378mg,0.682mmol)在THF(1.7ml)和水(1.7ml)的溶液中加入37％HCl水溶液(1.12mL,13.64mmol)。将反应混合物在室温下搅拌9.5小时，通过加入饱和NaHCO3水溶液猝灭，并用DCM萃取(3x)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将该粗产物溶于DMF中，过滤除去不溶的杂质，并经反相制备型HPLC用MeCN和水(RP 5,H2O/MeCN95:05至00:100，在20分钟内)梯度洗脱纯化。收集包含产物的洗脱份，浓缩，用水稀释，并用NaHCO3碱化。将该混合物用DCM萃取(2x)，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得红色固体在MeCN中研磨，过滤并干燥，得到标题化合物，为白色固体。
(UPLC-MS 3)tR 0.72min；ESI-MS 469.0[M+H]+。
实施例143:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰氨基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例92制备类似的方法从中间体197A反应。将粗产物悬浮于二异丙基醚中，超声处理5分钟，过滤并干燥，得到标题化合物，为无色固体。
(UPLC-MS 3)tR 0.68min；ESI-MS 523.3[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)(显示以大约0.7:0.3混合物的标题化合物的旋转异构体的重叠混合物)δ13.54(s,0.7H),13.52(s,0.3H),10.07(s,0.7H),10.06(s,0.3H),8.29(s,1H),7.69(s,0.3H),7.57(s,0.7H),7.54(s,1H),7.06–6.99(m,1H),4.97(s,0.6H),4.87(s,1.4H),4.01–3.95(m,2H),3.54(t,2H),3.43–3.36(m,4H),3.30(s,3H),2.97(t,0.6H),2.93(t,1.4H),2.38(t,1.4H),2.30(t,0.6H),2.19–2.08(m,8.1H),1.97–1.90(m,2.9H)。
实施例144:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲基磺酰胺基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例92制备类似的方法从中间体200反应。将该粗物质溶于Et2O中，并通过缓慢蒸发溶剂沉淀。将所得固体过滤并干燥，得到标题化合物，为白色固体。
(UPLC-MS 3)tR 0.73min,ESI-MS 559.3[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H),10.07(s,1H),8.28(s,1H),8.02(s,1H),7.53(s,1H),7.02(t,1H),4.79(s,2H),4.01–3.96(m,2H),3.54(t,2H),3.43–3.37(m,2H),3.31–3.25(m,5H),3.11(s,3H),2.96(t,2H),2.28(t,2H),2.08(s,6H),1.99–1.92(m,2H)。
实施例145:N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-6-((2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰氨基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例92制备类似的方法从中间体202反应。该粗的残余物从二异丙基醚和DCM中结晶后分离为HCl盐。为了游离该碱，将该固体从饱和Na2CO3水溶液和DCM中萃取。将有机相合并，并用Na2SO4干燥，过滤并将溶剂浓缩。将该产物溶于DCM、Et2O和正己烷中，并经缓慢蒸发溶剂沉淀。将所得固体过滤并干燥，得到标题化合物，为白色固体。
(UPLC-MS 3)tR 0.86min,ESI-MS 494.4[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)(显示以大约0.7:0.3混合物的标题化合物的旋转异构体的重叠混合物)δ13.85(s,0.3H),13.84(s,0.7H),10.10(s,0.7H),10.08(s,0.3H),8.59(s,1H),7.95(s,1H),7.57(s,0.3H),7.54(s,0.7H),5.07(s,0.6H),4.88–4.81(m,2.4H),4.02–3.97(m,2H),3.20(s,1.4H),3.06(s,2.1H),3.04(s,0.6H),2.98(t,0.6H),2.93(t,1.4H),2.82(s,0.9H),2.24(s,4.2H),2.13(s,1.8H),1.99–1.92(m,2H),1.40(d,6H)。
实施例148:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-甲氧基-N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例92制备类似的方法从中间体206反应。将该粗产物溶于DCM和Et2O中，并通过缓慢蒸发溶剂沉淀。将所得固体过滤并干燥，得到标题化合物，为粉红色固体。
(UPLC-MS 3)tR 0.89min,ESI-MS 496.3[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)(显示以大约0.7:0.3混合物的标题化合物的旋转异构体的重叠混合物)δ13.52(s,0.7H),13.51(s,0.3H),10.07(s,0.7H),10.04(s,0.3H),8.28(s,1H),7.58–7.54(m,1H),7.52(s,1H),7.05–6.98(m,1H),4.89(s,0.6H),4.87(s,1.4H),4.25(s,1.4H),4.08(s,0.6H),4.01–3.95(m,2H),3.56–3.51(m,2H),3.42–3.37(m,2H),3.36–3.32(m,6H),3.00–2.91(m,4.1H),2.83(s,0.9H),1.98–1.91(m,2H)。
实施例149:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-氧代硫吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例92制备类似的方法从中间体207反应。将该粗物质溶于DCM和Et2O中，并经缓慢蒸发溶剂沉淀。将所得固体过滤并干燥，得到标题化合物，为粉红色固体。
(UPLC-MS 3)tR 0.95min,ESI-MS 510.4[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),10.07(s,1H),8.28(s,1H),7.61(s,1H),7.53(s,1H),7.01(t,1H),4.94(s,2H),4.00–3.92(m,2H),3.66–3.58(m,2H),3.53(t,2H),3.42–3.37(m,4H),3.30(s,3H),2.97–2.87(m,4H),1.98–1.91(m,2H)。
实施例150:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((1,1-二氧代-3-氧代硫吗啉代)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例92制备类似的方法从中间体213反应。将该产物在Et2O中悬浮并超声处理。将该固体过滤，用Et2O洗涤，并干燥，得到标题化合物，为白色固体。
(UPLC-MS 3)tR 0.85min,ESI-MS 542.3[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.56(s,1H),10.12(s,1H),8.35(s,1H),7.67(s,1H),7.59(s,1H),7.08(t,1H),5.04(s,2H),4.47(s,2H),4.07–4.01(m,2H),3.85–3.80(m,2H),3.73(t,2H),3.60(t,2H),3.49–3.42(m,2H),3.36(s,3H),2.99(t,2H),2.08–1.97(m,2H)。
实施例161:(外消旋)N-(5-氰基-4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
室温下将盐酸(4M,3.5ml)加入(外消旋)N-(5-氰基-4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体232B,55mg,0.103mmol)在THF(2ml)的溶液中。室温下搅拌2小时后，加入饱和NaHCO3水溶液，并将该混合物用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。将残余物用DCM研磨并超声处理，得到标题化合物。(UPLC-MS 3)tR0.79min；MS m/z[M+H]+486.4。
实施例173:(R)-N-(5-氰基-4-((1,1,1-三氟-3-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例161制备类似的方法从中间体232N反应。将该粗的固体用Et2O研磨，然后过滤，得到标题化合物。
(UPLC-MS 3)tR 1.25min；MS m/z[M+H]+500.3。
实施例188:N-(5-氰基-4-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例161制备类似的方法从中间体233I反应。将该粗物质悬浮于EtOAc中，并在75℃加热20分钟，然后冷却，并过滤，得到标题化合物。
(UPLC-MS 3)tR 1.01min；MS m/z[M+H]+520。
实施例193:6-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-基甲基)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例161制备类似的方法从中间体120B反应。直接得到标题化合物。
(UPLC-MS3)tR 0.84min；MS m/z[M+H]+506。
实施例196:N-(4-((2-(叔丁氧基)乙基)氨基)-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
室温下将盐酸(4M,10.9ml)加入N-(4-((2-(叔丁氧基)乙基)氨基)-5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体120C,1.3g,2.19mmol)在THF(20ml)的溶液中。室温下搅拌1小时后，加入饱和NaHCO3水溶液，并将该混合物用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发。将该残余物用Et2O研磨，得到标题化合物，为白色固体。
(UPLC-MS 3)tR 0.90min；MS m/z[M+H]+549。
实施例197:N-(5-氰基-4-((2-羟基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
将N-(4-((2-(叔丁氧基)乙基)氨基)-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(实施例196,1.11g,2.02mmol)在DCM(10ml)中的溶液用CF3CO2H(1.56ml,20.23mmol)处理。将反应混合物搅拌48小时。通过加入饱和Na2CO3溶液猝灭该反应。将反应混合物搅拌16小时。将水层用DCM萃取(x2)，并将合并的有机萃取物减压浓缩。将该固体溶于含有一滴MeOH的最少量的DCM中，然后加入Et2O，得到沉淀，将其过滤。将该固体用Et2O研磨，并过滤，得到标题化合物。
(UPLC-MS 3)tR0.56min；MS m/z[M+H]+493。
实施例199:N-(5-氰基-4-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例161制备类似的方法从中间体235G反应。将该粗物质悬浮于EtOAc中，在85℃搅拌30分钟，然后冷却至室温，并过滤，得到标题化合物。(UPLC-MS 3)tR0.63min；MS m/z[M+H]+494。
实施例201:N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-甲酰基-7,8-二氢-5H-吡啶并[2,3-b]吖庚因-9(6H)-甲酰胺
室温下将浓盐酸(0.65ml)加入N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-(二甲氧基甲基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[2,3-b]吖庚因-9(6H)-甲酰胺(中间体236,29mg,0.079mmol)在THF(0.9ml)的溶于中。室温下搅拌1小时后，加入饱和NaHCO3水溶液，并将该混合物用DCM萃取(3x)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。将残余物用Et2O研磨，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(br s,1H),9.88(s,1H),8.67(m,1H),8.20(m,1H),8.11(d,1H),8.04(d,1H),7.84(s,1H),3.73(m,2H),2.91(m,2H),1.82(m,2H),1.72(m,2H)。(UPLC-MS 6)tR 0.93min,ESI-MS322.1[M+H]+。
实施例202:N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-2-甲酰基-7,8-二氢-5H-吡啶并[2,3-b]吖庚因-9(6H)-甲酰胺
按照与中间体236和实施例201类似的方法从中间体108和237偶联并脱保护。得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(br s,1H),9.88(s,1H),8.48(s,1H),8.05(d,1H),7.86(s,1H),7.85(d,1H),4.34(m,2H),3.84-3.64(br m,2H),3.75(m,2H),3.35(s,3H),2.91(m,2H),1.82(m,2H),1.72(m,2H)。(UPLC-MS 6)tR 0.97min,ESI-MS 396.1[M+H]+。
实施例205:(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与中间体236类似的方法从中间体145和81偶联，但使用DMF代替THF，并按照与实施例201类似的方法脱保护。得到标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.84(s,1H),10.12(s,1H),8.61(s,1H),8.00(s,1H),7.57(s,1H),4.91(s,2H),4.87(m,1H),4.00(m,2H),3.59(m,2H),3.33(s,3H),3.29(m,2H),3.07(s,2H),2.95(m,2H),2.63(m,2H),2.25(s,3H),1.95(m,2H),1.34(d,3H)。
(UPLC-MS 6)tR 0.82min,ESI-MS 522.2[M+H]+。
下述各盐从上述(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺的游离碱形式经用合适的抗衡离子沉淀来制备。
具有1:1化学计量的酒石酸盐(mw 671.66):室温下将L-(+)-酒石酸在丙酮(0.1M,2.0ml,0.200mmol)中的溶液加入(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(103mg,0.197mmol)在丙酮(4ml)的混悬液中。将该混合物加温至55℃，超声中保持该温度2.5小时，并随后缓慢冷却至5℃。经过滤收集形成的沉淀，并在40℃真空干燥，得到标题化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.83(s,1H),10.11(s,1H),8.60(s,1H),7.99(s,1H),7.57(s,1H),4.91(s,2H),4.87(m,1H),4.46(s,2H),4.00(m,2H),3.59(m,2H),3.33(s,3H),3.29(m,2H),3.09(s,2H),2.95(m,2H),2.66(m,2H),2.26(s,3H),1.95(m,2H),1.34(d,3H)。
具有1:1化学计量的甲苯磺酸盐(mw 693.78):室温下将对甲苯磺酸在丙酮中的溶液(0.1M,2.0ml,0.200mmol)加入(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(100mg,0.192mmol)在丙酮(4ml)的混悬液中。将该混合物加温至55℃，超声中保持该温度2.5小时，并随后缓慢冷却至室温。在5℃放置18小时后，加入正己烷(6ml)，经过滤收集该固体，并随后真空干燥，得到标题化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.80(s,1H),10.09(s,1H),8.59(s,1H),7.98(s,1H),7.68(s,1H),7.41(d,2H),7.07(d,2H),4.96(s,2H),4.86(m,1H),4.00(m,2H),3.58(m,2H),3.53(m,2H),3.36(br,m,5H),3.32(s,3H),2.94(s,2H),2.90(m,2H),2.28(s,3H),1.95(m,2H),1.34(d,3H)。
具有1:1化学计量的柠檬酸盐(mw 713.71):室温下将柠檬酸在丙酮中的溶液(0.1M,2.0ml,0.200mmol)加入(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(100mg,0.192mmol)在丙酮(4ml)的混悬液中。将该混合物加温至55℃，超声中保持该温度2.5小时，并随后缓慢冷却至室温。在5℃放置18小时后，经过滤收集该固体，用丙酮洗涤，并随后真空干燥，得到标题化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.81(s,1H),10.10(s,1H),8.59(s,1H),7.98(s,1H),7.56(s,1H),4.90(s,2H),4.85(m,1H),3.98(m,2H),3.58(m,2H),3.32(s,3H),3.30(m,2H),3.13(s,2H),2.94(m,2H),2.73(d,2H),2.70(m,2H),2.64(d,2H),2.29(s,3H),1.95(m,2H),1.34(d,3H)。
具有1:1化学计量的苹果酸盐(mw 655.58):室温下将L-苹果酸在丙酮中的溶液(0.1M,2.0ml,0.200mmol)加入(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(100mg,0.192mmol)在丙酮(4ml)的混悬液中。将该混合物加温至55℃，超声中保持该温度2.25小时，并随后缓慢冷却至室温。加入正己烷(6ml)，经过滤收集该固体，并随后真空干燥，得到标题化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.84(s,1H),10.11(s,1H),8.60(s,1H),7.99(s,1H),7.56(s,1H),4.91(s,2H),4.87(m,1H),4.22(m,1H),3.99(m,2H),3.59(m,2H),3.33(s,3H),3.29(m,2H),3.09(s,2H),2.95(m,2H),2.66(m,2H),2.61(m,1H),2.44(m,1H),2.26(s,3H),1.95(m,2H),1.34(d,3H)。
实施例216:7-甲酰基-N-(1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与中间体37和实施例201类似的方法从中间体253和254偶联并脱保护。得到标题化合物，为浅褐色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),10.16(s,1H),8.69(s,1H),8.38(s,1H),8.25(s,1H),7.51(s,1H),4.89(s,2H),4.70(m,1H),4.00(m,2H),3.27(m,2H),3.04(m,2H),2.93(m,2H),2.80(m,2H),2.22(s,3H),1.93(m,2H),1.53(d,6H)。(UPLC-MS 6)tR 0.64min,ESI-MS 491.3[M+H]+。
实施例220:7-甲酰基-N-(1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与中间体37和实施例201类似的方法从中间体262和254偶联并脱保护。得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),10.16(s,1H),8.69(s,1H),8.39(s,1H),8.25(s,1H),7.57(s,1H),4.75(s,2H),4.70(m,1H),3.99(m,2H),3.30(m,2H),2.94(m,2H),2.31(m,2H),1.90-2.01(m,4H),1.53(d,6H)。(UPLC-MS 6)tR 0.80min,ESI-MS 462.3[M+H]+。
实施例222:4-((8-((5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-甲酰基-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-1-甲基-3-氧代哌嗪1-氧化物
0℃下将3-氯过氧苯甲酸(9.3mg,0.041mmol)加入N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(实施例83,20mg,0.039mmol)在CHCl3(0.1ml)的溶液中。搅拌20分钟后，将该混合物加温至室温，并再搅拌2小时。将反应混合物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将水层再次用DCM萃取(2x)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发。将残余物用Et2O研磨，得到标题化合物，为浅紫色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.08(s,1H),8.29(s,1H),8.03(s,1H),7.54(s,1H),6.99(m,1H),5.11(d,1H),4.77(d,1H),4.36(d,1H),3.90-4.03(m,3H),3.79(m,1H),3.67(d,1H),3.54(m,2H),3.40(m,2H),3.24-3.37(m,2H),3.30(s,3H),3.18(s,3H),2.86(m,2H),1.94(m,2H)。(UPLC-MS 6)tR 0.67min,ESI-MS 523.3[M+H]+。
实施例225:(外消旋)N-(5-氰基-4-((2-氧代哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与中间体236和实施例201类似的方法从中间体266和154偶联并脱保护，但用DMF代替THF，得到标题化合物，为白色固体。
(UPLC-MS 6)tR 0.83min,ESI-MS 532.3[M+H]+。
实施例226:(S)-N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-2-甲基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与中间体236和实施例201类似的方法从中间体108和268偶联并脱保护，但用DMF代替THF，得到标题化合物，为浅黄-褐色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.94(s,1H),10.12(s,1H),8.62(s,1H),7.97(s,1H),7.60(s,1H),5.15(m,1H),4.92(s,2H),4.37(m,2H),3.76(m,2H),3.36(s,3H),3.30(m,2H),3.07(s,2H),3.04-3.13(m,1H),2.91-2.98(m,1H),2.64(m,2H),2.25(s,3H),1.88-2.00(m,2H),1.19(d,3H)。(UPLC-MS 6)tR 0.82min,ESI-MS 522.3[M+H]+。
实施例227:(S)-N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-2-甲基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与中间体236和实施例201类似的方法从中间体96和268偶联并脱保护，但用DMF代替THF。得到标题化合物，为浅褐色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.91(s,1H),10.12(s,1H),8.60(s,1H),7.97(s,1H),7.60(s,1H),5.15(m,1H),4.92(s,2H),4.88(m,1H),3.30(m,2H),3.07(s,2H),3.03-3.12(m,1H),2.91-2.98(m,1H),2.64(m,2H),2.25(s,3H),1.88-1.99(m,2H),1.41(d,3H),1.40(d,3H),1.19(d,3H)。(UPLC-MS 6)tR 0.94min,ESI-MS 506.3[M+H]+。
实施例228:(S)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-2-甲基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与中间体80和实施例201类似的方法从中间体75和268偶联并脱保护。得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.58(s,1H),10.09(s,1H),8.29(s,1H),7.57(s,1H),7.54(s,1H),6.98(m,1H),5.14(m,1H),4.91(s,2H),3.54(m,2H),3.41(m,2H),3.30(s,3H),3.27-3.32(m,2H),3.02-3.14(m,3H),2.90-2.97(m,1H),2.59-2.70(m,2H),2.26(s,3H),1.86-1.98(m,2H),1.18(d,3H)。(UPLC-MS 6)tR 0.76min,ESI-MS 521.3[M+H]+。
实施例229:(外消旋)N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羟基-4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
将4-((8-((5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-甲酰基-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-1-甲基-3-氧代哌嗪1-氧化物(实施例222,5mg,0.01mmol)在DMSO(1ml)中的溶液在室温下搅拌。30小时后，将反应混合物浓缩，并将残余物经反相色谱纯化：Atlantis C18T3柱(3.5um,4.6x 150mm,45℃)，用1:1乙腈/水(包含10mM NH4OAc,0.02％TFA)洗脱。将包含产物的流分蒸发，得到标题化合物，为灰色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.09(s,1H),8.29(s,1H),7.54(s,1H),7.53(s,1H),7.02(m,1H),6.11(d,1H),4.91(d,1H),4.75(s,1H),4.39(d,1H),3.98(m,2H),3.53(m,2H),3.40(m,2H),3.30(s,3H),3.17(m,2H),3.06(m,1H),2.92(m,2H),2.54(m,1H),2.32(s,3H),1.94(m,2H)。(UPLC-MS 6)tR 0.79min,ESI-MS 523.3[M+H]+。
实施例234:N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酰胺
按照与实施例201制备类似的方法从中间体290反应。得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),9.90(s,1H),8.60(s,1H),7.96(s,1H),7.93(d,1H),7.66(d,1H),4.84(m,1H),4.14(m,2H),3.23(m,2H),1.40(d,6H)。(UPLC-MS 6)tR 1.08min,ESI-MS 352.2[M+H]+。
实施例236:2-((5-氰基-2-(7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘-1-甲酰氨基)吡啶-4-基)氨基)乙基硫酸氢盐
室温下将三甲基胺三氧化硫复合物(170mg,1.22mmol)加入搅拌过的N-(5-氰基-4-((2-羟基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(实施例197,120mg,0.24mmol)在DMF(2ml)的溶液中。将反应混合物在50℃加热3小时，然后冷却，并将反应混合物直接用于反相纯化(RP3)。将包含产物的流分合并，并部分地蒸发以除去CH3CN，在4℃放置18小时。经过滤并干燥后，得到标题化合物，为白色固体。
(UPLC-MS 6)tR 0.52min,ESI-MS 573.1,[M+H]+。
实施例237:N-(4-(二环[1.1.1]戊-1-基氨基)-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例92制备类似的方法从中间体276反应。将该粗的残余物用Et2O研磨，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.63(s,1H),10.25(s,1H),8.20(s,1H),8.00(s,1H),7.65(s,br,1H),5.42(s,1H),5.11(s,br,2H),4.15–4.10(m,2H),3.41–3.36(m,2H),3.26–3.21(m,2H),2.98–2.93(m,2H),2.71–2.66(m,2H),2.62(s,1H),2.37(s,3H),2.29(s,6H),2.11–2.05(m,2H)。(UPLC-MS 3)tR 0.88min,ESI-MS 515.3,[M+H]+。
实施例239:N-(5-氰基-4-(噻吩-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例92制备类似的方法从中间体115和283反应。得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)indicated a mixture of rotamers at roomtemperature,δ13.95and 13.80(s,1H),10.29and 10.28(s,1H),8.40(s,1H),8.18(s,1H),7.62–7.29(m,2H),7.27(s,1H),7.08–7.05(m,1H),5.50(s,2H),5.08and 5.01(s,2H),4.18–4.10(m,2H),3.07–2.93(m,5H),2.22(s,3H),2.13–2.05(m,2H)。(UPLC-MS 3)tR1.12min,ESI-MS 505.2,[M+H]+。
实施例240:N-(5-氰基-4-(异丙基硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例92制备类似的方法从中间体115和285反应。得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(indicated a mixture of rotamers at roomtemperature)δ13.90and 13.87(s,1H),10.12and 10.10(s,1H),8.66(s,1H),8.28(s,1H),7.61and 7.57(s,1H),4.97and 4.89(s,2H),4.06–3.97(m,2H),3.85–3.72(m,1H),3.02and2.53(s,3H),3.01–2.54(m,2H),2.14and 1.99(s,3H),2.02–1.95(m,2H),1.46(d,6H)。(UPLC-MS 3)tR 1.17min,ESI-MS 467.1,[M+H]+。
实施例242:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例92制备类似的方法从中间体289反应。得到标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H),10.15(s,1H),8.26(s,1H),7.84(s,1H),7.53(s,1H),6.94(t,1H),4.03-3.92(m,2H),3.77(s,2H),3.54(t,2H),3.40(q,2H),3.30(s,3H),2.94(t,2H),2.76-2.59(m,4H),2.07-1.75(m,3H),1.58(t,2H),0.89(d,6H)。
实施例245:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3,3,4-三甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例92制备类似的方法从中间体302反应。将该粗物质从Et2O和己烷混合物中结晶，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),10.06(s,1H),8.27(s,1H),7.52(s,1H),7.41(s,1H),6.99(t,1H),4.84(s,2H),4.00-3.93(m,2H),3.53(t,2H),3.39(q,2H),3.33(s,3H),3.25(t,2H),2.92(t,2H),2.76(t,2H),2.26(s,3H),1.93(m,2H),1.24(s,6H)。
实施例249:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
室温下将浓盐酸(0.28ml)加入N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体310,640mg,0.689mmol)在THF(6ml)和水(2ml)的溶液中。室温下搅拌4小时后，加入饱和NaHCO3水溶液，将该混合物用DCM萃取，将有机层用MgSO4干燥，并蒸发。将残余物用EtOAc研磨，并随后过滤，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.58(s,1H),10.10(s,1H),8.26(s,1H),7.95(s,1H),7.52(s,1H),6.96(t,br,1H),3.99–3.94(m,4H),3.88(t,1H),3.56–3.31(m,6H),3.30(s,3H),2.95(t,2H),1.98–1.93(m,2H),1.81–1.69(m,2H),1.68–1.61(m,2H)。(UPLC-MS 3)tR1.06min；ESI-MS 465.3[M+H]+。
实施例250:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
室温下向N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体314,25.6mg,0.049mmol)在THF(250μL)和水(250μL)的溶液中加入37％HCl水溶液(81μL,0.984mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，通过加入另外的饱和NaHCO3水溶液猝灭，并用DCM稀释。分离各相，并将水相用DCM萃取DCM(2x)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并将溶剂浓缩。将该粗产物在EtOAc/庚烷(1:1)中悬浮并超声处理。将该固体过滤并干燥，得到标题化合物，为黄色固体。
(UPLC-MS 3)tR 0.89min,ESI-MS 475.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.06(s,1H),8.35(s,1H),7.56(s,1H),7.49(s,1H),7.47(s,1H),5.35(s,1H),4.12(t,2H),3.88(s,3H),3.65(t,2H),3.54–3.47(m,2H),3.41(s,3H),2.96(t,2H),2.20(s,3H),2.11–2.04(m,2H)。
实施例251:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例250类似的方法从中间体316反应。将粗产物溶于DCM中，并通过加入正己烷沉淀。将该固体过滤并干燥，得到标题化合物，为黄色固体。
(UPLC-MS 3)tR 0.89min,ESI-MS 461.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.71(s,1H),10.23(s,1H),8.27(s,1H),7.79(s,1H),7.68(s,1H),7.63(d,1H),7.57(s,1H),5.30(s,1H),4.14–4.07(m,2H),4.00(s,3H),3.66–3.61(m,2H),3.52–3.45(m,2H),3.41(s,3H),2.96(t,2H),2.12–2.01(m,2H)。
实施例252:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例250类似的方法从中间体317反应。将粗产物用己烷5:1乙酸乙酯研磨，超声处理，过滤，用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到标题化合物，为浅褐色固体。
(UPLC-MS 3)tR 1.00min,ESI-MS 478.2[M+H]+。
实施例253:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(噻吩-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例250类似的方法从中间体318反应。将粗产物经硅胶柱色谱纯化，用MeOH(2-3％)在DCM中的溶液梯度洗脱。将粗产物用己烷4:1乙酸乙酯(7.5ml)研磨，超声处理，过滤并干燥，得到标题化合物，为黄色固体。
(UPLC-MS 3)tR 1.13min,ESI-MS 463.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.15(s,1H),8.38(br s,1H),7.64(s,1H),7.47–7.42(m,2H),7.13–7.08(m,2H),5.37(s,1H),4.06(t,2H),3.59(t,2H),3.49–3.41(m,2H),3.35(s,3H),2.91(t,2H),2.05–1.97(m,2H)。
实施例254:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例250类似的方法从中间体319反应。将粗产物悬浮于乙酸乙酯中，超声处理，过滤并干燥，得到标题化合物，为白色固体。
(UPLC-MS 3)tR 0.74min,ESI-MS 447.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ13.36(s,1H),10.03(s,1H),8.23(s,1H),7.72(s,1H),7.58(s,1H),7.55(s,1H),7.28(s,1H),7.16–7.12(m,1H),5.34–5.28(m,1H),4.16–4.11(m,2H),3.64(t,2H),3.51–3.44(m,2H),3.41(s,3H),3.01(t,2H),2.14–2.07(m,2H)。
实施例256:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(吡啶-3-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例250类似的方法从中间体323反应。将粗产物悬浮于庚烷/乙酸乙酯(5:1)上，超声处理，过滤并干燥，得到标题化合物，为黄色固体。
(UPLC-MS 3)tR 0.90min,ESI-MS 458.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.12(s,1H),8.72–8.68(m,1H),8.63–8.59(m,1H),8.25(s,1H),7.73–7.68(m,1H),7.58(s,1H),7.56(s,1H),7.45–7.39(m,1H),5.29(s,1H),4.16–4.11(m,2H),3.64(t,2H),3.52–3.46(m,2H),3.41(s,3H),3.00(t,2H),2.14–2.06(m,2H)。
实施例257:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例250类似的方法从中间体324反应。将粗产物溶于DCM中，并通过加入正己烷沉淀，将该固体过滤并干燥，得到标题化合物，为黄色固体。
(UPLC-MS 3)tR 0.93min,ESI-MS 461.2[M+H]+。
实施例260:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例250类似的方法从中间体328反应。将粗产物悬浮于EtOAc，超声处理，过滤，用EtOAc洗涤并干燥，得到标题化合物，为黄色固体。
(UPLC-MS 3)tR 0.85min,ESI-MS 462.1[M+H]+。
实施例261:(外消旋)N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
室温下向(外消旋)N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体330,63mg,0.120mmol)在THF(0.9ml)和水(0.3mL)的溶液中加入37％HCl水溶液(0.1mL,3.29mmol)，并将反应混合物搅拌4小时。通过加入饱和Na2CO3水溶液将反应混合物猝灭，并用DCM稀释。分离各相，并将水相用DCM萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并将溶剂浓缩。将粗产物从DCM和EtOAc中沉淀，过滤并干燥，得到标题化合物，为黄色固体。
(UPLC-MS 3)tR 0.91min,ESI-MS 478.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H),9.81(s,1H),8.28(s,1H),7.89(s,1H),7.54(s,1H),6.96(t,1H),4.03–3.93(m,2H),3.89–3.81(m,1H),3.79–3.72(m,1H),3.57–3.50(m,2H),3.43–3.35(m,2H),3.30(s,3H),2.94(t,2H),2.69–2.59(m,1H),2.47–2.35(m,1H),1.98–1.91(m,2H),1.86–1.76(m,1H),1.19(d,3H)。
实施例262:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(3-氧代吗啉代)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例261类似的方法从中间体332反应。将粗产物从DCM和EtOAc中沉淀，将该固体过滤并干燥，得到标题化合物，为黄色固体。
(UPLC-MS 3)tR 0.80min,ESI-MS 480.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.24(s,1H),9.92(s,1H),8.28(s,1H),7.95(s,1H),7.54(s,1H),6.96(t,1H),4.25(s,2H),4.04(t,2H),4.02–3.96(m,2H),3.74(t,2H),3.54(t,2H),3.45–3.36(m,2H),3.30(s,3H),2.95(t,2H),2.02–1.90(m,2H)。
实施例263:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(2-氧代噁唑烷-3-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例261类似的方法从中间体334反应。将粗产物从DCM/EtOAc中沉淀，过滤并干燥，得到标题化合物，为黄色固体。
(UPLC-MS 3)tR 0.80min,ESI-MS 466.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H),9.96(s,1H),8.27(s,1H),7.96(s,1H),7.53(s,1H),6.95(t,1H),4.53(dd,2H),4.06(dd,2H),4.00–3.91(m,2H),3.53(t,2H),3.44–3.34(m,2H),3.29(s,3H),2.94(t,2H),2.01–1.89(m,2H)。
实施例264:(外消旋)N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
室温下将浓HCl(0.26ml)加入(外消旋)N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺(中间体336,157mg,0.314mmol)在THF(1.2ml)和H2O(0.4ml)的溶液中。室温下搅拌5小时后，加入饱和NaHCO3水溶液，并将该混合物用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。将残余物用Et2O研磨，得到标题化合物，为白色固体。
(UPLC-MS 3)tR 1.21min,ESI-MS 436.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.85(s,1H),10.09(s,1H),8.55(s,1H),7.91(s,1H),7.87(s,1H),4.82(m,1H),4.36(m,1H),3.91-3.99(m,4H),3.79(m,1H),3.63(m,1H),2.93(m,2H),2.30(m,1H),1.88-2.00(m,3H),1.37(d,6H)。
实施例265:N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(哌啶-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
将4-(8-((5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体338,55mg)和4N HCl在二噁烷(0.35ml)中的混合物在室温下搅拌。3小时后，加入另外的4N HCl在二噁烷(0.15ml)中的溶液。5小时后，将反应混合物用饱和NaHCO3稀释，并用DCM萃取(3x)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，并蒸发。将残余物用Et2O研磨，得到标题化合物，为白色固体。
(UPLC-MS 3)tR 0.80/0.81min(宽信号),ESI-MS 449.6[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)指示以～0.07:1比例重叠的标题化合物(少量)和对应的“二环[3.2.2]”半胺醛(主要)的混合物，如在13.92和13.95ppm的信号整合所测定。δ主体:13.95(s,1H),8.48(s,1H),7.89(s,1H),7.44(s,1H),5.72(d,1H),5.37(d,1H),4.83(m,1H),3.95(m,2H),3.22(m,1H),3.08(m,1H),2.96(m,1H),2.86(m,1H),2.80(m,2H),2.75(m,1H),1.92(m,1H),1.90(m,2H),1.85(m,1H),1.77(m,1H),1.67(m,1H),1.39(d,6H)。δ少量(非全部信号可见):13.92(s,1H),10.14(s,1H),8.59(s,1H),7.96(s,1H),5.76(s,1H)。
实施例266:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(1-(环氧丙烷-3-基)哌啶-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例261类似的方法从中间体340反应。得到标题化合物，为黄色固体。
(UPLC-MS 3)tR 0.71min,ESI-MS 566.6[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.60(s,1H),10.09(s,1H),8.27(s,1H),7.98(s,1H),7.53(s,1H),6.98(m,1H),4.56(m,2H),4.45(m,2H),3.97(m,2H),3.65(m,1H),3.54(m,2H),3.44(m,1H),3.40(m,2H),3.30(s,3H),2.95(m,2H),2.83(m,2H),1.94(m,2H),1.89(m,2H),1.66-1.80(m,4H)。
实施例267:N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺
按照与实施例261类似的方法从中间体343反应。得到标题化合物，为白色固体。
(UPLC-MS 3)tR 0.95min,ESI-MS 528.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.58(s,1H),10.08(s,1H),8.26(s,1H),7.95(s,1H),7.52(s,1H),6.97(m,1H),6.15(m,1H),3.95(m,2H),3.61(m,1H),3.52(m,2H),3.39(m,2H),3.28(s,3H),3.01(m,2H),2.93(m,2H),2.76(m,2H),2.29(m,2H),1.92(m,2H),1.72(m,2H),1.66(m,2H)。
FGFR4的体外生物化学激酶分析
所有分析均在384孔微量滴定培养盘中进行。各分析培养盘包含40种测试化合物的8点连续稀释液以及四个星形孢菌素的8点连续稀释液作为参考化合物加16个高对照物及16个低对照物。
液体处置及培育步骤在配备有机器人手柄(Thermo CatX,Caliper Twister II)及培育箱(Liconic STX40,Thermo Cytomat 2C450)的Innovadyne Nanodrop Express上进行。分析培养盘通过添加50nL/孔含化合物的90％DMSO来制备。激酶反应通过逐步添加4.5μL/孔肽/ATP溶液(50mM HEPES，pH 7.5，1mM DTT，0.02％Tween20，0.02％BSA，0.6％DMSO，10mMβ-甘油磷酸盐及10μM原钒酸钠，16mM MgCl2，1122μM ATP，4μM肽(5-Fluo-Ahx-KKKKEEIYFFFG-NH2，Biosyntan GmbH))及4.5μL/孔酶溶液(50mM HEPES，pH 7.5，1mM DTT，0.02％Tween20，0.02％BSA，0.6％DMSO，10mMβ甘油磷酸盐及10μM原钒酸钠，16mM MgCl2，6nM FGFR4(GST-FGFR4(388-802)，通过昆虫细胞中的表现及亲和性色谱法内部产生))来开始。在30℃下培育激酶反应60分钟且接着通过每孔添加16μL停止溶液(100mM HEPES，pH7.5，5％DMSO，0.1％Caliper涂布试剂，10mM EDTA及0.015％Brij35)来终止反应。取已终止激酶反应的培养盘转移至Caliper LC3000工作站读取数据。使用Caliper微流体迁移偏移技术分离磷酸化与未磷酸化的肽。简言的，将来自已终止激酶反应的样品施加至芯片。通过恒定缓冲液流经芯片来转移分析物，且通过其标记的荧光信号监控底物肽的迁移。磷酸化肽(产物)及未磷酸化肽(底物)系通过其电荷/质量比于电场中分离。自所形成的磷酸基肽的量计算激酶活性。通过非线性回归分析不同化合物浓度下的抑制百分比来测定IC50值。
制备化合物稀释液
将测试化合物溶解于DMSO(10mM)中，且转移至带有独特2D基质的1.4mL平底或V形基质管中。若不立即使用，则将储备溶液在+2℃下储存。用于测试程序时，将小瓶解冻且通过扫描仪来鉴别，由此产生指引后续工作步骤的工作表。
化合物稀释液在96孔培养盘中制得。此形式最大限度地实现在8种浓度(单点)下的40种个别测试化合物(包括4种参考化合物)的分析。稀释方案包括产生“预稀释培养盘”、“母培养盘”及“分析培养盘”。
预稀释培养盘:使用聚丙烯96孔培养盘作为预稀释培养盘。制备总共4个预稀释培养盘，在培养盘位置A1-A10上各自包括10种测试化合物，在A11处为一个标准化合物，且在A12处为一个DMSO对照物。所有稀释步骤在HamiltonSTAR机器人上进行。
母培养盘：将30μL个别化合物稀释液(包括标准化合物及4个“预稀释培养盘”的对照物)转移至384个“母培养盘”中，包括以下浓度1'810、362、72.5、54.6、14.5、2.9、0.58及0.12μM，分别于90％DMSO中。
分析培养盘：随后相同“分析培养盘”系通过借助HummingBird 384通道分配器将50nL的各“母培养板”的化合物稀释液吸至384孔“分析培养盘”中来制备。此类培养盘直接用于分析，该分析以9.05μL的总体积进行。此在分析中引起10、2.0、0.4、0.08、0.016、0.0032、0.00064及0.000128μM的最终化合物浓度及0.5％的最终DMSO浓度。
FGFR4的体外细胞激酶分析
研发检测FGFR4上的酪氨酸磷酸化含量的分析法来读取细胞FGFR4激酶活性。基于此，产生BaF3-Tel-FGFR4细胞系：使用编码由融合至FGFR4的细胞质域(包括近膜域)的TEL(aa1-337)的胺基末端部分组成的融合蛋白质的反转录病毒稳定地转导BaF3细胞。所存在的TEL域会通过寡聚合作用来介导融合FGFR4激酶的构成性活化，且因此于酪氨酸位点上自体磷酸化。
研发基于MSD(Meso Scale Discovery)的捕获ELISA且用法如下：
-细胞处理：于96孔组织培养盘(Corning目录号3359)中，于40μL生长介质(补充有10％胎牛血清、10mM HEPES、1mM丙酮酸钠、2mM稳定麸酰胺酸及1×青霉素-链霉素的RPMI-1640(Amimed目录号1-41F01-I))中，每孔接种250000个BaF3-Tel-FGFR4细胞。使用液体处置装置(Velocity 11Bravo，Agilent)，于DMSO中制备化合物的连续3倍稀释液，其先于生长介质中预稀释，之后转移10μL/孔至细胞培养盘。在37℃/5％CO2下培育1小时之后，添加50μL裂解缓冲液(150mM NaCl，20mM Tris(pH 7.5)，1mM EDTA，1mM EGTA，1％Triton X-100，10mM NaF，补充有蛋白酶抑制剂(Complete Mini,Roche目录号11836153001)及磷酸酶抑制剂(根据供货商说明书Phosphatase Inhib I,SIGMA目录号P2850；Phosphatase Inhib II,SIGMA目录号P5726))，且于冰上，在300rpm下振荡培育30分钟。随后将样品培养盘冷冻且在-70℃下储存。于冰上融化之后，使样品培养盘在6℃下以1200rpm离心15分钟。
-ELISA分析：在室温下，每孔使用25μL的于PBS/O中1:400稀释的小鼠抗H-TEL抗体(Santa Cruz,目录号sc-166835)涂布多排式96孔培养盘(MSD,目录号L15XB-3)1小时。添加150μL含3％MSD阻断剂A(目录号R93BA-1)的TBS-T(50mM Tris，150mM NaCl，0.02％Tweeen-20)之后，在室温下伴以振荡培育培养盘1小时。随后用200μL/孔TBS-T洗涤培养盘3次。随后将50μL细胞溶解物转移至经涂布的培养盘且在4℃下培育15小时，之后用200μl TBS-T/孔洗涤3次且添加25μl/孔于TBS-T+1％MSD阻断剂A中1:250稀释的MSD SULFOTAGGED PY20抗体(MSD目录号R32AP-5)。在室温下伴以振荡培育1h之后，用200μL TBS-T/孔洗涤孔3次。150μL用纳米水1:4稀释的MSD读数缓冲液(MSD，目录号R92TC-2)储备溶液的ition之后，立即于SectorImager 6000(MSD)上定量所生成的电化学发光信号。
-IC50计算：对于数据分析而言，于含有介质及裂解缓冲液但无细胞的孔中测定分析背景，且自所有数据点减去对应值。特定测试化合物浓度对FGFR4磷酸化的效应表示为所获得的仅用媒介(DMSO，0.2％f.c.)处理的细胞(将其设定为100)的经背景校正的电化学发光读数的百分比。通过标准四个参数曲线拟合(XLfit 5.4,IDBS)来测定产生半最大信号抑制的化合物浓度(IC50)。
细胞增殖试验
亚甲基蓝染色增殖试验(MBS):评价化合物对细胞增殖的影响，使用来自研究生物资源细胞库的日本收集中心的HuH-7肝细胞癌细胞(目录号JCRB0403)并在出售者推荐的培养基(DMEM高糖(Amimed目录号1-26F01-I),10％胎牛血清(Invitrogen目录号16140-071),1mM丙酮酸钠(Amimed目录号5-60F00-H),1x青霉素/链霉素(Amimed目录号4-01F00-H))中在37℃在潮湿的5％CO2培养箱中培养。具体而言，将5000细胞/孔接种在96孔组织培养板(TPP目录号92696)的总培养基体积100μl/孔中，24小时后将递增的化合物稀释液或DMSO一式三份加入。加入化合物72小时后，将细胞通过加入25μl/孔的20％戊二醛(Sigma Aldrich目录号G400-4)并在室温下孵育10分钟来固定。将细胞在室温下用200μL/孔的H2O洗涤三次，用100μL/孔0.05％亚甲基蓝(ABCR GmbH目录号AB117904)染色10分钟。将细胞用200μL/孔的H2O洗涤三次，然后在室温下在震荡下通过加入200μL/孔的3％HCl(Fluka目录号84422)裂解30分钟。在A650nm测定光密度。使用XLFit软件测定相对于DMSO-处理的细胞提供50％的增殖抑制的化合物浓度(IC50)。
CellTiter Glo(CTG)试验:评价化合物对细胞增殖的功能性作用，使用来自研究生物资源细胞库的日本收集中心的HuH-7肝细胞癌细胞(目录号JCRB0403)并在出售者推荐的培养基(DMEM高糖(Amimed目录号1-26F01-I),10％胎牛血清(Invitrogen目录号16140-071),1mM丙酮酸钠(Amimed目录号5-60F00-H),1x青霉素/链霉素(Amimed目录号4-01F00-H))中在37℃在潮湿的5％CO2培养箱中培养。细胞增殖/存活的化合物介导的抑制通过对细胞ATP水平的定量来评价，使用CellTiter-Glo(CTG)试剂(Promega,目录号G7573)。简而言之，将细胞以3’000细胞/孔/80μl新鲜培养基接种至组织培养基处理的96孔板(Costar目录号3904)中，随后加入20μl包含以5倍其最终所需浓度的化合物稀释液的培养基。通过测试化合物的3倍系列稀释来评价剂量效应作用，从10μM开始。在细胞于37℃和5％CO2下孵育3天后，按照销售商的手册，在加入50μl CTG和发光测定(积分时间:500ms)后对抑制剂对细胞存活的影响进行定量，使用相应装备的多模式读板器(M200Pro,TECAN,瑞士)。对于数据分析，试验的背景值在含有培养基但不含细胞的孔中测定，从所有数据点中扣除所述背景值。为了能够区分细胞毒化合物和细胞生长抑制化合物，相对于使用单独的细胞板在化合物加入时(第0天)观测到的数目来评价存活细胞数。对细胞增殖/存活的具体测试化合物浓度的效果表示为仅用溶媒(DMSO,0.1％f.c.)处理的细胞所获得的背景和第0天校正的发光读数的百分比，其设定为100％，而仅含有培养基但不含细胞的孔的发光读数被设定为-100％。使用标准的四参数曲线拟合(XLfit 5.2.,IDBS,UK)测定导致半数最大生长抑制的化合物浓度(GI50)。
n.d.:未测定
测定以下数据并考虑作为离群值，其不包括在上表中：
对于实施例66而言，在细胞BaF3FGFR4试验中：IC50值>3000和>3000nM。
对于实施例236而言，除了在细胞BaF3FGFR4试验中测定的和在上表中所示的IC50值以外，在两种情况下测定的IC50值>3000nM。
化合物(S)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-N-(4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺和N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺在上述生化试验中表现出具有IC50>1uM的效能。优选地，(S)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-N-(4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺和N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺不是本发明的部分。
以下化合物是按照与本文所述实施例类似的方法制备，并在上文所述的生化FGFR4和/或细胞BaF3FGFR4试验中显示FGFR4抑制活性(生化IC50(nM))和(细胞IC50(nM))，分别如下：
N-(5-氰基-4-异丁氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；(UPLC-MS 6)tR 0.78,ESI-MS 425.3,[M+H]+；生化IC50:100；细胞IC50:2480；
N-(5-氰基-4-(吗啉-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；(UPLC-MS 6)tR 0.63,ESI-MS 453.4,[M+H]+；生化IC50:350；
N-(5-氰基-4-乙基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 1.02,ESI-MS 366.2,[M+H]+；生化IC50:960；
N-(5-氰基-4-((2-羟基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；(UPLC-MS 6)tR 0.91,ESI-MS 417.2,[M+H]+；生化IC50:1.0；细胞IC50:5.5；
N-(5-氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；(LCMS(UPLC-MS 7)tR 0.81min,ESI-MS 478.3,[M+H]+；生化IC50:1.3；细胞IC50:6.9；
N-(5-氰基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 7)tR 0.79min,ESI-MS 514.3,[M+H]+；生化IC50:1.2；细胞IC50:6.7；
N-(5-氰基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 7)tR 0.75min,ESI-MS496.3,[M+H]+；生化IC50:2.4；细胞IC50:7.1；
N-(5-氰基-4-乙基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 7)tR 0.88,ESI-MS 462.2,[M+H]+；生化IC50:8.9；细胞IC50:22.5；
(S)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-氧代吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 0.96,ESI-MS508.2,[M+H]+；生化IC50:2.5；细胞IC50:5.7；
(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-氧代吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 0.95,ESI-MS508.3,[M+H]+；生化IC50:2.4；细胞IC50:4.6；
(S)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 7)tR 1.02,ESI-MS481.4,[M+H]+；生化IC50:4.0；细胞IC50:12.1；
(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 7)tR 0.98min,ESI-MS 480.4,[M+H]+；生化IC50:1.8；细胞IC50:4.5；
(S)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 0.98min,ESI-MS 480.4,[M+H]+；生化IC50:1.0；细胞IC50:4.2；
(S)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((3-(二甲基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS6)tR 0.72min,ESI-MS 521.3,[M+H]+；生化IC50:0.9；细胞IC50:5.3；
S)-N-(5-氰基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)样品在MeOH中制备:tR 0.86和0.91,ESI-MS 533.4,[M+MeOH+H]+和501.4,[M+H]+；生化IC50:4.8；细胞IC50:13.5；
(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((3-(二甲基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS6)tR 0.73min,ESI-MS 521.3,[M+H]+；生化IC50:1.6；细胞IC50:3.9；
(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 1.01min,ESI-MS 481.4,[M+H]+；生化IC50:0.5；细胞IC50:3.7；
(R)-N-(5-氰基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 7)tR 0.91,ESI-MS 501.4,[M+H]+；生化IC50:3.7；细胞IC50:7.9；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 7)tR 0.95,ESI-MS 467.4,[M+H]+；生化IC50:2.1；细胞IC50:5.0；
d3-(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺LCMS(UPLC-MS 6)tR 1.02,ESI-MS 496.4,[M+H]+；生化IC50:0.5；细胞IC50:5.0；
d3-(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 7)tR 1.00,ESI-MS 484.4,[M+H]+；生化IC50:0.3；细胞IC50:4.7；
d3-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 0.70,ESI-MS 510.3,[M+H]+；生化IC50:0.4；细胞IC50:4.6；
N-(5-氰基-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；(UPLC-MS 6)tR 0.93,0.95min；ESI-MS 395.1[M+H]+；生化IC50:2.0；细胞IC50:8.6；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 0.90min；ESI-MS466.2[M+H]+；生化IC50:1.4；细胞IC50:5.7；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 0.99min；ESI-MS 396.2[M+H]+；生化IC50:2.8；细胞IC50:9.1；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 1.02min；ESI-MS 492.1[M+H]+；生化IC50:1.7；细胞IC50:17.0；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 0.88min；ESI-MS 478.2[M+H]+；生化IC50:3.0；细胞IC50:55.5；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 0.83min；ESI-MS 507.3[M+H]+；生化IC50:1.3；细胞IC50:7.1；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 0.91min；ESI-MS478.2[M+H]+；生化IC50:1.1；细胞IC50:3.6；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 1.08min；ESI-MS 463.1[M+H]+；生化IC50:0.7；细胞IC50:7.0；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS6)tR 1.07min；ESI-MS 465.2[M+H]+；生化IC50:1.3；细胞IC50:5.6；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 0.96min ESI-MS 478.1[M+H]+；生化IC50:1.6；细胞IC50:23.5；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基丙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 0.96min；ESI-MS480.2[M+H]+；生化IC50:0.6；细胞IC50:4.0；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基异丁酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 1.04min；ESI-MS494.3[M+H]+；生化IC50:1.2；细胞IC50:5.9；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基异丁酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 1.20min；ESI-MS 479.3[M+H]+；生化IC50:1.2；细胞IC50:12.5；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基丙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 1.14min；ESI-MS 465.3[M+H]+；生化IC50:0.9；细胞IC50:18.5；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-异丙基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 1.18min；ESI-MS 479.3[M+H]+；生化IC50:1.1；细胞IC50:13.2；
N-(4-(叔丁基氨基)-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 0.90min；ESI-MS505.3[M+H]+；生化IC50:1.8；细胞IC50:11.5；
N-(5-氰基-4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR0.68min,ESI-MS 521.3[M+H]+；生化IC50:0.9；细胞IC50:4.8；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；(UPLC-MS 6)tR0.70min,ESI-MS 509.4[M+H]+；生化IC50:0.2；细胞IC50:6.1；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((2-(二甲基氨基)-N-乙基乙酰胺基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；(UPLC-MS 6)tR0.74min,ESI-MS 523.4[M+H]+；生化IC50:0.5；细胞IC50:5.5；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((N-乙基乙酰胺基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 0.95min,ESI-MS480.4[M+H]+；生化IC50:0.9；细胞IC50:4.5；
N-(5-氰基-4-(乙基氨基)吡啶-2-基)-6-((2-(二甲基氨基)-N-乙基乙酰胺基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 0.76min,ESI-MS 493.3[M+H]+；生化IC50:0.2；细胞IC50:10.2；
N-(5-氰基-4-(乙基氨基)吡啶-2-基)-6-((2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 0.72min,ESI-MS 479.3[M+H]+；生化IC50:0.2；细胞IC50:3.6；
N-(5-氰基-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)-6-((2-(二甲基氨基)-N-乙基乙酰胺基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 0.84min,ESI-MS 507.3[M+H]+；生化IC50:0.8；细胞IC50:10.4；
N-(5-氰基-4-(甲基氨基)吡啶-2-基)-6-((2-(二甲基氨基)-N-乙基乙酰胺基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 0.71min,ESI-MS 479.2[M+H]+；生化IC50:12.0；细胞IC50:13.0；
N-(5-氰基-4-(甲基氨基)吡啶-2-基)-6-((2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 0.64min,ESI-MS 465.3[M+H]+；细胞IC50:11.3；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 4)tR 1.12min；ESI-MS 431.3[M+H]+；生化IC50:0.0；细胞IC50:9.5；
(S)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；(UPLC-MS 4)tR 1.12min；MS m/z[M+H]+431.3:；生化IC50:19.5；细胞IC50:58.0；
N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 0.84min；MS m/z[M+H]+485.4；生化IC50:3.4；细胞IC50:48.5；
N-(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 1.26min；MS m/z[M+H]+392.2/394.2；生化IC50:57.0；细胞IC50:223；
N-(5-氰基-4-(3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙氧基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 0.88min；MS m/z[M+H]+487.3；生化IC50:3.1；细胞IC50:40.3；
N-(5-氰基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 1.22min；MS m/z[M+H]+456.2；生化IC50:110；细胞IC50:165；
N-(5-氰基-4-异丁氧基吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；(UPLC-MS 3)tR 1.34min；MS m/z[M+H]+430.3；生化IC50:30.0；细胞IC50:139；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 1.26min；MS m/z[M+H]+416.2；生化IC50:1.2；细胞IC50:21.0；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基丙基)氨基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 1.17min；MS m/z[M+H]+445.2；生化IC50:1.1；细胞IC50:18.8；
N-(5-氰基-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 4)tR 1.23min；MS m/z[M+H]+415.2；生化IC50:1.3；细胞IC50:20.3；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 1.24min；MS m/z[M+H]+459.3；生化IC50:5.9；细胞IC50:37.0；
N-(5-氰基-4-((1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 1.29min；MS m/z[M+H]+459.2；生化IC50:4.3；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 1.03min；MS m/z[M+H]+433.2；生化IC50:28.0；
N-(5-氰基-4-(吗啉-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 0.82min；MS m/z[M+H]+473.3；细胞IC50:10.8；
N-(5-氰基-4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 1.10min；MS m/z[M+H]+445.3；生化IC50:1.6；细胞IC50:10.3；
d3-(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 1.19min；MS m/z[M+H]+449；生化IC50:0.1；细胞IC50:9.7；
(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 1.17min；MS m/z[M+H]+445；生化IC50:1.2；细胞IC50:19.0；
N-(5-氰基-4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 0.64min；MS m/z[M+H]+521.3；生化IC50:2.6；细胞IC50:21.0；
N-(5-氰基-4-异丁氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 1.17min；MS m/z[M+H]+465.3；生化IC50:1.3；细胞IC50:6.0；
d3-(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-氧代吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 7)tR 0.98,ESI-MS 512.4,[M+H]+；生化IC50:0.2；细胞IC50:3.7；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 1.03min；MSm/z[M+H]+494.3；生化IC50:0.7；细胞IC50:4.9；
(S)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 0.92min；MS m/z[M+H]+479.3；生化IC50:0.4；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 1.07min；MS m/z[M+H]+451.3；生化IC50:1.5；
N-(5-氰基-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 1.00min；MS m/z[M+H]+450.3；生化IC50:0.4；细胞IC50:2.5；
N-(5-氰基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 1.05min；MS m/z[M+H]+491.2；生化IC50:0.5；
N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 0.97min；MS m/z[M+H]+480.3；生化IC50:0.8；
N-(5-氰基-4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 0.85min；MS m/z[M+H]+480.3；生化IC50:1.6；
N-(5-氰基-4-((2-羟基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 0.74min；MS m/z[M+H]+452；生化IC50:0.5；细胞IC50:8.1；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR0.67min；MS m/z[M+H]+507.4；生化IC50:0.5；细胞IC50:63.0；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(吡咯烷-1-基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 0.83min；MS m/z[M+H]+449；生化IC50:26.4；细胞IC50:854；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基甲基磺酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 1.13min；MS m/z[M+H]+487.2；生化IC50:0.8；细胞IC50:23.0；
N-(5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-6-((2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 0.77min；MS m/z[M+H]+449；生化IC50:440；细胞IC50:>3000；
N-(5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 0.73min；MS m/z[M+H]+464；生化IC50:4.8；细胞IC50:10.2；
(S)-N-(5-氰基-4-(2-甲氧基丙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 0.83min；MSm/z[M+H]+522；生化IC50:2.2；细胞IC50:10.8；
N-(5-氰基-4-甲氧基嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 0.62min；MS m/z[M+H]+465；生化IC50:49.0；细胞IC50:75.0；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 0.81min；MS m/z[M+H]+478；生化IC50:2.1；细胞IC50:9.9；
(S)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR0.77min,ESI-MS 521.2[M+H]+；生化IC50:2.4；细胞IC50:5.7；
N-(5-氰基-4-(乙基氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 0.72min,ESI-MS 477.2[M+H]+；生化IC50:3.4；细胞IC50:12.0；
(S)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR0.81,ESI-MS 522.2[M+H]+；生化IC50:3.5；细胞IC50:13.9；
(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR0.80min,ESI-MS 521.3[M+H]+；生化IC50:1.5；细胞IC50:5.0；
(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 1.01min,ESI-MS 493.2[M+H]+；生化IC50:0.3；细胞IC50:2.3；
(S)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 1.01,ESI-MS 493.2[M+H]+；生化IC50:4.6；细胞IC50:7.6；
(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 0.97min,ESI-MS 492.3[M+H]+；生化IC50:0.6；细胞IC50:4.8；
(S)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 0.97min,ESI-MS 492.2[M+H]+；生化IC50:1.9；细胞IC50:4.9；
(S)-N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-6-((4-(二甲基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 0.81min,ESI-MS 506.3[M+H]+；生化IC50:0.2；细胞IC50:11.1；
N-(5-氰基-4-(甲基氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 0.62/0.67(双峰),ESI-MS 463.3[M+H]+；细胞IC50:3.7；
(R)-N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-6-((4-(二甲基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 0.83min,ESI-MS 506.3[M+H]+；生化IC50:0.3；细胞IC50:6.7；
7-甲酰基-N-(4-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 1.13,ESI-MS 478.2[M+H]+；生化IC50:46.5；细胞IC50:138；
(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((4-(二甲基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS6)tR 0.67,ESI-MS 521.3[M+H]+；生化IC50:0.2；细胞IC50:6.1；
7-甲酰基-N-(4-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 0.92,ESI-MS 507.3[M+H]+；生化IC50:89.5；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-2-甲基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 1.23,ESI-MS 380.2[M+H]+；生化IC50:0.9；细胞IC50:328；
(S)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((4-(二甲基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS6)tR 0.67min,ESI-MS 521.3[M+H]+；生化IC50:0.6；细胞IC50:5.8；
(R)-6-溴-N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-2-甲基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 1.27,ESI-MS 458.2/460.2[M+H]+；生化IC50:21.0；细胞IC50:168；
(S)-6-溴-N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-2-甲基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 1.27,ESI-MS 458.2/460.2[M+H]+；生化IC50:3.3；细胞IC50:95.5；
d3-(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 0.96,ESI-MS 483.4,[M+H]+；生化IC50:0.1；细胞IC50:3.7；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-氧代吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.84(s,1H),10.12(s,1H),8.62(s,1H),7.85(s,1H),7.66(s,1H),4.95(s,2H),4.37-4.32(m,2H),4.15(s,2H),4.02–3.96(m,2H),3.90–3.85(m,2H),3.78–3.74(m,2H),3.36–3.29(m,5H),2.99–2.94(m,2H),1.98–1.92(m,2H)；生化IC50:0.7；细胞IC50:7.8；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((4-乙基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 0.72,ESI-MS 521.3,[M+H]+；生化IC50:1.6；细胞IC50:9.8；
7-甲酰基-N-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 6)tR 0.94min,ESI-MS 509.5,[M+H]+；生化IC50:2.3；细胞IC50:11.5；
6-溴-N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)指示以3:2比例重叠的标题化合物(主要)和水合物(少量)的混合物，如在13.96和13.43ppm的信号整合所测定。δ13.96和13.43(s,1H),10.10(s,0.6H),8.62and 8.55(s,1H),8.19(s,0.6H),7.96(s,0.4H),7.95(s,0.6H),7.87(s,0.4H),6.36and 6.05(s,br,1H),4.36and 4.35(s,2H),4.02–3.94(m,2H),3.79–3.72(m,2H),3.37(s,3H),2.99–2.92(m,1.2H),2.87–2.83(m,0.8H),1.99–1.91(m,2H)；生化IC50:0.2；细胞IC50:8.9；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-4-羟基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),10.10(s,1H),8.28(s,1H),7.80(s,1H),7.53(s,1H),6.98(t,br,1H),5.96(m,1H),4.93(d,2H),4.76–4.61(m,1H),4.23–4.15(m,1H),4.03–3.91(m,1H),3.72–3.60(m,3H),3.55–3.36(m,4H),3.28–3.24(m,2H),3.06(s,2H),2.74–2.71(m,2H),2.24(s,3H),2.28–2.22(m,1H),1.97–1.90(m,1H)；生化IC50:1.8；细胞IC50:51.3；
N-(5-氰基-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)-6-((2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.46-13.52(m,1H),10.05-10.09(m,1H),8.27(s,1H),7.48-7.56(m,2H),6.63-6.76(m,1H),4.80-5.09(m,2H),3.91-4.02(m,2H),3.71-3.83(m,1H),3.05-3.23(m,3H),2.77-3.05(m,4H),2.07-2.28(m,6H),1.94(quin,2H),1.25(d,5H)；生化IC50:0.6；细胞IC50:11.5；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((3,3-二甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),10.07(s,1H),8.27(s,1H),7.53(s,1H),7.49(s,1H),7.01-6.95(m,1H),4.84(s,2H),3.98(t,2H),3.53(t,2H),3.40(q,2H),3.29(d,5H),2.97-2.92(m,4H),2.65-2.54(m,1H),1.97-1.92(m,2H),1.26(s,6H)；生化IC50:0.1；细胞IC50:5.9.
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2,2,4-三甲基-6-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),10.07(s,1H),8.27(s,1H),7.52(s,1H),7.41(s,1H),6.99(t,1H),4.84(s,2H),4.00-3.93(m,2H),3.53(t,2H),3.39(q,2H),3.29(s,3H),3.09(s,2H),2.93(t,2H),2.55(s,2H),2.26(s,3H),1.92(m,2H),1.18(s,6H)；生化IC50:1.4；细胞IC50:11.0；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺三氟乙酸酯；LCMS(UPLC-MS 3)tR 0.71,ESI-MS 494.2,[M+H]+；生化IC50:4.6；细胞IC50:56.0；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 1.04min,ESI-MS492.2[M+H]+；生化IC50:9.5；细胞IC50:21.0；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(吡啶-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 0.87min,ESI-MS 458.2[M+H]+；生化IC50:3.1；细胞IC50:14.5；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；LCMS(UPLC-MS 3)tR 0.74min,ESI-MS461.1[M+H]+；细胞IC50:50.3；
测定以下数据并考虑作为离群值，其不包括在以上清单中：
-在细胞BaF3FGFR4试验中的(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；IC50值174nM。
-在细胞BaF3FGFR4试验中的N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基丙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；IC50值>3000nM。
对比数据
以与上述FGFR4的体外生化实验类似的方式进行FGFR1(407-822)、FGFR2(406-821)和FGFR3(411-806)的体外生化实验，使用所述激酶结构域的指定部分。以下实施例都在生化FGFR1、FGFR2和FGFR3试验中产生了IC50值>10000nM：1；3；8；12；13；14；19；23；38；39；48；49；50；54；55；56；62；63；64；78；79；80；82；83；84；85；87；95；98；101；110；134；141；143；148；149；150；161；197；201；202；205；216；228；234；237；249；252；261和265。
如上表和上文所述的对比数据所示，本发明化合物是有效的选择性FGFR4抑制剂。
Claims (13)
1.式(I)化合物，或其可药用盐，
其中
V是选自CH2、O、CH(OH)；
W是选自CH2、CH2CH2、键；
X是C(RX)或N；
Y是C(RY)或N；
Z是CH或N；
其中当X是N时，Y和Z不是N；
其中当Y是N时，X和Z不是N；
其中当Z是N时，X和Y不是N；
RX是选自氢、卤素、卤代C1-C3烷基、氰基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基；
RY是选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C3烷氧基、NRY1RY2、氰基、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-卤代C1-C3烷氧基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷氧基、O-(CH2)0-1-RY3、CRY6RY7、S-C1-C3烷基、任选被羟基取代的卤代C1-C6烷氧基；
或
RX和RY与其所连接的环一起形成二环芳香环系，其任选地进一步包含一个或两个选自N、O或S的杂原子，该环系任选地被C1-C3烷基取代；
RY1是氢且
RY2是选自C1-C6烷基；羟基C1-C6烷基；任选被羟基取代的卤代C1-C6烷氧基；C1-C4烷氧基C1-C6烷基；卤代C1-C3烷氧基C1-C6烷基；(CH2)0-1-RY4；被羟基取代的二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷基；任选被羟基C1-C3烷基取代的二环C5-C8烷基；被S(O)2-CH(CH3)2取代的苯基；C2-C3烷基磺酸；
或
RY1和RY2与其所连接的N原子一起形成饱和或不饱和的非芳族6元杂环，其可以包含一个O原子，该环可以被RY5取代一次或两次；
RY3是选自奎宁环基、4-、5-或6-元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，或5-或6-元芳香杂环，该饱和或芳香杂环任选地被C1-C3烷基和/或氧代取代；
RY4是4-、5-或6-元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环任选地被C1-C3烷基取代；
RY5独立地选自C1-C3烷基、羟基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基，
或
两个连接在相同碳原子上的RY5与其所连接的碳原子一起形成5元饱和杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环被C1-C3烷基取代一次或多次；
RY6和RY7与其所连接的碳原子一起形成6元饱和或不饱和非芳族杂环，其包含一个选自N、O或S的杂原子；
R1是选自氢、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、CH2CO2H、C(O)H；C1-C3烷氧基；5-或6-元饱和杂环或芳香杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子，该环任选地被独立地选自以下的基团取代一次或多次：C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、氧杂环丁烷基或氧代；
R2是选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基；
R3是选自C1-C3烷基、C(O)C1-C3烷基、C(O)-CH2-OH、C(O)-CH2-O-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、S(O)2CH3；
或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成饱和5或6元环，其任选地包含一个另外的选自N、N-氧化物、O或S的杂原子，该环可以被R4取代一次或多次；
R4独立地选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基、C(O)CH3、羟基；
或
两个连接在相同碳原子上的R4与其所连接的碳原子一起形成4、5或6元非芳族杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子；
或
两个连接在相同环原子上的R4形成氧代基团；
R5是选自氢或C1-C3烷基。
2.式(Ia)的根据权利要求1的化合物或其可药用盐
3.根据权利要求1或2中任一项的化合物或其可药用盐，其中
RX是选自卤素、卤代C1-C3烷基、氰基；
RY是选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、羟基C1-C3烷氧基、NRY1RY2、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-卤代C1-C3烷氧基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷氧基、O-(CH2)0-1-RY3；
R1是选自氢、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3。
4.式(Ia-1)的根据权利要求1的化合物或其可药用盐，
其中RY选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、羟基C1-C3烷氧基、NRY1RY2、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-卤代C1-C3烷氧基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷氧基、O-(CH2)0-1-RY3；
R1选自氢、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3。
5.根据权利要求4的式(Ia-1)化合物或其可药用盐，其中
RY是选自NRY1RY2、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、O-(CH2)0-1-RY3。
6.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐，其选自：
7-甲酰基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4,5-二氯吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4,5-二甲基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基嘧啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
6-甲酰基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺；
6-氯-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡嗪-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
6-甲酰基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺；
6-氟-7-甲酰基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4,5-二氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-6-(羟基甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-6-甲基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-甲基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(5-(1-羟基戊基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-吗啉代吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-环丙基-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
7-乙酰基-N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-((二甲基氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-6-((二甲基氨基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
2-(8-((5-氰基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-甲酰基-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)乙酸；
N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基丙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4-(4-氯-2-羟基丁氧基)-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-环丙基-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-((二甲基氨基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((3-(羟基甲基)二环[2.2.1]庚-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-6-(羟基甲基)-N-(4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-甲酰13C-基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-4-羟基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-((二甲基氨基)甲基)吗啉代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(奎宁环-3-基氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-6-(羟基甲基)-N-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(4-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((3-(二甲基氨基)-2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-氟乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-氧代吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-乙基吡啶-2-基)-6,7-二甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺盐酸化物；
N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-甲基-5-氧代吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
6-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(1-(N-甲基乙酰胺基)乙基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羟基-N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲基磺酰胺基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-6-((2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-甲氧基-N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-氧代硫吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((1,1-二氧代-3-氧代硫吗啉代)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1,1,1-三氟-3-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
6-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-5-基甲基)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4-((2-(叔丁氧基)乙基)氨基)-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-羟基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-甲酰基-7,8-二氢-5H-吡啶并[2,3-b]吖庚因-9(6H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-2-甲酰基-7,8-二氢-5H-吡啶并[2,3-b]吖庚因-9(6H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
4-((8-((5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-甲酰基-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮萘-3-基)甲基)-1-甲基-3-氧代哌嗪1-氧化物；
N-(5-氰基-4-((2-氧代哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-2-甲基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-2-甲基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-2-甲基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羟基-4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酰胺；
2-((5-氰基-2-(7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮萘-1-甲酰氨基)吡啶-4-基)氨基)乙基硫酸氢酯；
N-(4-(二环[1.1.1]戊-1-基氨基)-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(噻吩-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(异丙基硫基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3,3,4-三甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
6-氨基-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(噻吩-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(吡啶-3-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(3-氧代吗啉代)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(2-氧代噁唑烷-3-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(哌啶-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺；和
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺。
7.N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮萘-1(2H)-甲酰胺或其可药用盐。
8.根据权利要求7的化合物，其中所述可药用盐是苹果酸盐、酒石酸盐或柠檬酸盐。
9.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体。
10.组合产品，其包含治疗有效量的根据权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐与一种或多种治疗活性剂。
11.根据权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
12.根据权利要求11的用途，其中所述癌症是选自肝癌、乳腺癌、神经胶母细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、胃癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌。
13.式(IV)化合物或其盐
其中
V是选自CH2、O、CH(OH)；
W是选自CH2、CH2CH2、键；
R1是选自卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、CH2CO2H、C(O)H；
R2是选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基；
R3是选自C1-C3烷基、C(O)C1-C3烷基、C(O)-CH2-OH、C(O)-CH2-O-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、S(O)2CH3；
或
R2和R3与其所连接的N原子一起形成饱和5或6元环，其任选地包含一个另外的选自N、N-氧化物、O或S的杂原子，该环可以被R4取代一次或多次；
R4独立地选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基、C(O)CH3、羟基；
或
两个连接在相同碳原子上的R4与其所连接的碳原子一起形成4、5或6元非芳族杂环，其包含至少一个选自N、O或S的杂原子；
或
两个连接在相同环原子上的R4形成氧代基团；
R5是选自氢或C1-C3烷基。
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