BR122019001978B1 - Método para a produção de agente de controle de praga - Google Patents
Método para a produção de agente de controle de pragaInfo
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Abstract
Para fornecer um derivado tendo uma estrutura de 2-aciliminopiridina e sendo representado pela fórmula (I) que se segue em uma quantidade requerida como um agente de controle de praga de modo estável e em baixo custo, é proporcionado um método compreendendo as etapas de: acilação de um grupo amino na posição 2 de um composto representado pela fórmula (A) por utilização de um agente acilante, para deste modo produzir um composto representado pela fórmula (B); e alquilação adicional de um átomo de nitrogênio na posição 1 do composto representado pela fórmula (B): Química 1 [onde Ar representa um grupo fenila ou um heterociclo de 5 a 6 membros, RI representa um grupo Cl-6 alquila, e Y representa um átomo de hidrogênio; um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo Cl-6 alquila o qual pode ser substituído com um átomo de halogênio; um grupo Cl- 6 alquilóxi o qual pode ser substituído com um átomo de halogênio; um grupo ciano; um grupo formila; ou um grupo nitro].
Description
[001] A presente invenção refere-se a um método para a produção de um agente de controle de praga tendo uma estrutura de 2- aciliminopiridina.
[002] Embora até o momento tenham sido desenvolvidos muitos agentes de controle de praga, novos agentes ainda são procurados devido a problemas associados com reduzida sensibilidade aos fárma- cos, com a persistência dos efeitos dos agentes, com a segurança dos agentes em uso, e similares.
[003] Em particular, conforme mostrado em Masaya Matsumura et al., Pest Management Science, 2008, Vol. 64, No. 11, pp. 1115 a 1121 (Documento Não Patente No. 1), o cultivo do arroz a úmido na Leste Asiático e no Sudeste Asiático obviamente sofre danos devido a gafanhotos os quais tenham desenvolvido resistência a fármacos para os principais pesticidas inclusive neonicotinóides representados por imidacloprida, agentes à base de fenilpirazol representados por fipro- nil, e similares. Por conseguinte, têm sido esperados agentes específicos contra gafanhotos os quais tenham desenvolvido resistência. Além disso, é necessário que os novos agentes referidos sejam proporcionados em quantidades requeridas como agentes de controle de praga de modo estável e em baixos custos.
[004] Métodos descritos na DESCRIÇÃO da Publicação do Requerimento de Patente Europeia No. 432600 (Documento de Patente No. 1), na Publicação do Requerimento de Patente Japonesa Não Examinada No. Hei 05-78323 (Documento de Patente No. 2), na DESCRIÇÃO da Publicação do Requerimento de Patente Europeia No. 268915 (Documento de Patente No. 3), e nos Relatórios de Produtos Químicos (Chemische Berichte), 1955, Vol. 88, pp. 1103 a 1108 de de Botho Kickhofen et al. (Documento Não Patente No. 2) são conhecidos como métodos para a produção de um agente de controle de praga tendo uma estrutura de 2-aciliminopiridina. O Documento de Patente No. 1 revela um herbicida tendo a mesma estrutura de anel que a de um composto representado pela fórmula (I) descrita posteriormente. Os Documentos de Patente Nos. 2 e 3 revelam pesticidas tendo a mesma estrutura de anel que a do composto representado pela fórmula (I). O Documento Não Patente No. 2 revela um composto tendo uma estrutura de anel à estrutura do composto representado pela fórmula (I), como um intermediário sintético.
[005] No entanto, os métodos de produção descritos nos Documentos de Patente Nos. 1, 2, e 3, e no Documento Não Patente No. 2 são métodos de produção nos quais um composto representado pela fórmula (Ba) descrita posteriormente é usado como um intermediário, e não conseguem descrever produção na qual um composto representado pela fórmula (B) descrita posteriormente é usado como um intermediário. Além disso, os Documentos de Patente Nos. 1, 2, e 3, e o Documento Não Patente No. 2 revelam métodos de produção nos quais um composto representado pela fórmula (Ba) é usado como um intermediário, mas não descrevem especificamente a produção de um composto representado pela fórmula (la) descrita posteriormente. Além disso, é revelada a fórmula estrutural de N-[1-((6-cloropiridin-3- il)metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoracetamida, e é descrito um valor de propriedade física do composto, isto é, um índice refrativo nD (25,5) de 1,4818 (Composto No. 3 na Tabela 1 do Documento de Patente No. 2); no entanto, este composto não está incluído na lista de compostos que foi demonstrado que têm atividades de controle de pragas (Tabelas 2 e 3 do Documento de Patente No. 2).
[006] Além disso, o Documento de Patente No. 3 revela a fórmula estrutural de N-[1-((6-cloropiridin-3- il)metil)piridin-2(1 H)-ilideno]-2,2,2- trifluoracetamida, e descreve um valor de propriedade física do composto, isto é, um ponto de fusão de 60 a 62°C (Exemplo No. 12 na Tabela 7 do Documento de Patente No. 3). No entanto, este composto não está listado nos exemplos de compostos os quais apresentaram atividades de controle de pragas nos Exemplos. Nem o Documento de Patente No. 2 nem o Documento de Patente No. 3 revela um método específico para a produção de N-[1-((6-cloropiridin-3-il)metil)piridin- 2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoracetamida.
[007] Além disso, Wladysl, aw Pietrzycki, et al., Bulletin des Soci- etes Chimiques Beiges, 1993, Vol. 102, No. 11-12, pp. 709 a 717 (Documento Não Patente No. 3) revela N-(piridin-2(1H)-ilideno]-acetamida como um tautômero de 2-acetamida piridina, mas não consegue descrever um método específico para a produção do tautômero, ou um método para a produção de um derivado haloacil do mesmo.
[008] Um objetivo da presente invenção é proporcionar um agente de controle de praga tendo uma estrutura de 2-aciliminopiridina e sendo representado pela fórmula (I) descrita posteriormente, em particular N-[1 -((6-cloropi ridi n-3-il )metil )pi ridi n-2( 1 H)-ilideno]-2,2,2-trifluora- cetamida, em uma quantidade requerida para um agente de controle de praga de modo estável e em um baixo custo.
[009] Especificamente, de acordo com um primeiro aspecto da invenção, os presentes inventores obtiveram um composto útil desejado representado pela fórmula (I) que se segue usando um composto representado pela fórmula (A) como uma substância de partida, e um composto representado pela fórmula (B) como um intermediário. Em consequência, a presente invenção foi completada.
[0010] É proporcionado um método para a produção de um composto representado pela fórmula (I) que se segue:Química 1[onde Ar representa um grupo fenila o qual pode ser substituído ou um heterociclo de 5 a 6 membros o qual pode ser substituído, Ri representa um grupo Ci-6 alquila o qual pode ser substituído, e Y representa um átomo de hidrogênio; um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo Ci-6 alquila o qual pode ser substituído com um átomo de halogênio; um grupo Ove alquilóxi o qual pode ser substituído com um átomo de halogênio; um grupo ciano; um grupo formila; ou um grupo nitro],
[0011] o método compreendendo, conforme mostrado nas reações de fórmulas que se seguem:Química 2[onde Ri e Y têm os mesmos significados que aqueles definidos acima, R2 representa (1) um grupo trifluoracetóxi, (2) um grupo C1-6 alquilóxi o qual pode ser substituído com um átomo de halogênio ou um grupo benzilóxi cujo grupo fenila pode ser substituído com um átomo de halogênio, um grupo metila, um grupo ciano, um grupo nitro, ou um grupo metóxi, (3) um grupo C1-6 alquilcarbonilóxi o qual pode ser substituído com um átomo de halogênio (com a condição de que um grupo trifluoracetóxi seja excluído) ou um grupo fenilcarbonilóxi cujo grupo fenila pode ser substituído com um átomo de halogênio, um grupo me- tila, um grupo ciano, um grupo nitro, ou um grupo metóxi,(4) um grupo hidroxila, ou (5) um átomo de halogênio, e R4 representa um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquilsulfóxi o qual pode ser substituído com um átomo de halogênio, ou um grupo fenilsulfóxi o qual pode ser subs-tituído com um átomo de halogênio ou um grupo metila],
[0012] as etapas de:
[0013] acilação de um grupo amino na posição 2 de um composto representado pela fórmula (A) por utilização de um agente acilante re-presentado por R1COR2, para deste modo produzir um composto re-presentado pela fórmula (B);Química 3alquilação adicional de um átomo de nitrogênio na posição 1 do com-posto representado pela fórmula (B) por utilização de Ar-CH2-R4.
[0014] Um segundo aspecto da presente invenção proporciona um intermediário útil representado pela fórmula (B) (com a condição de que compostos nos quais Ri é um grupo metila ou um grupo fenila, e Y é um átomo de hidrogênio sejam excluídos), e um sal do mesmo.
[0015] Um terceiro aspecto da presente invenção proporciona um método para a produção de um composto representado pela fórmula (la) que se segue: Química 4[onde R3 representa um átomo de halogênio, um grupo ciano, um gru- po nitro, ou um grupo trifluormetila, X representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, e Ria representa um grupo Ci-e alquila substituído com halogênio],
[0016] o método sendo mostrado pela reações de fórmulas que se seguem:Química 5[onde Ria, R4, R3 e X têm os mesmos significados que aqueles defini-dos acima, R2a representa (1) um grupo trifluoracetóxi, (2) um grupo C1-6 alquilóxi o qual pode ser substituído com um átomo de halogênio ou um grupo benzilóxi cujo grupo fenila pode ser substituído com um átomo de halogênio, um grupo metila, um grupo ciano, um grupo nitro, ou um grupo metóxi, (3) um grupo C1-6 alquilcarbonilóxi o qual pode ser substituído com um átomo de halogênio (com a condição de que um grupo trifluoracetóxi seja excluído) ou um grupo fenilcarbonilóxi cujo grupo fenila pode ser substituído com um átomo de halogênio, um grupo metila, um grupo ciano, um grupo nitro, ou um grupo metóxi, (4) um grupo hidroxila, ou (5) um átomo de halogênio].
[0017] Um quarto aspecto da presente invenção proporciona um composto representado pela fórmula (I'), o qual é produzido de acordo com as reações de fórmulas que se seguem:Química 6[onde 0 composto representado pela fórmula (I') é N-[1-((6-cloropiridin- 3-il)mθtil)piridin-2(1 H)-ilideno]-2,2,2-trifluoracetamida o qual tem as propriedades físicas que se seguem (a) e/ou (b):picos de ângulos de difração determinados por difração de pó de raios-X estando presentes no mínimo nos seguintes ângulos de difração (20): 8,610,2°, 14,210,2°, 17,5±0,2°, 18,3±0,2°, 19,7±0,2°, 22,310,2°, 30,910,2°, e 35,310,2°;um ponto de fusão determinado por calorimetria de varredura diferencial (DSC) de 155 a 158°C].
[0018] De acordo com a presente invenção, um derivado de 2- aciliminopiridina útil como um agente de controle de praga pode ser produzido de modo eficaz em um bom rendimento e, caso necessário, em uma maneira de um pote.
[0019] A Fig. 1 é um gráfico mostrando os resultados de cristalografia de pó de raios-X conduzida sobre cristais de N-[1-((6- cloropiridin-3-il)metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoracetamida preparados por um primeiro método de produção.
[0020] A Fig. 2 é um gráfico mostrando os resultados de calorimetria de varredura diferencial conduzida sobre cristais de N-[1-((6- cloropiridin-3-il)metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoracetamida preparados pelo primeiro método de produção.
[0021] A Fig. 3 é um gráfico mostrando os resultados de cristalografia de pó de raios-X conduzida sobre cristais de N-[1-((6- cloropiridin-3-il)metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoracetamida preparados por um segundo método de produção.
[0022] A Fig. 4 é um gráfico mostrando os resultados de calorimetria de varredura diferencial conduzida sobre cristais de N-[1-((6- cloropiridin-3-il)metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoracetamida preparados pelo segundo método de produção.
[0023] A Fig. 5 é um gráfico mostrando os resultados de calorimetria de varredura diferencial conduzida sobre cristais de N-[1-((6- cloropiridin-3-il)metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoracetamida preparados por um terceiro método de produção.
[0024] A Fig. 6 é um gráfico mostrando os resultados de cristalografia de pó de raios-X conduzida sobre cristais de N-[1-((6-cloro- piridin-3-il)metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoracetamida preparados por um quarto método de produção.
[0025] A Fig. 7 é um gráfico mostrando os resultados de calorimetria de varredura diferencial conduzida sobre cristais de N-[1-((6- cloropiridin-3-il)metil)piridin- 2(1 H)-ilideno]-2,2,2-trifluoracetamida preparados pelo quarto método de produção.
[0026] A Fig. 8 é um gráfico mostrando os resultados de calorimetria de varredura diferencial conduzida sobre cristais de N-[1-((6- cloropiridin-3-il)metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoracetamida preparados por um quinto método de produção.
[0027] A Fig. 9 é um gráfico mostrando os resultados de cristalografia de pó de raios-X conduzida sobre cristais de N-[1-((6-cloro- piridin-3-il)metil)piridin- 2(1 H)-ilideno]-2,2,2-trifluoracetamida sintetizados no Exemplo de Síntese 4.
[0028] O "alquila" usado aqui, neste requerimento de patente, quer como um substituinte ou uma porção de um substituinte significa um alquila linear, ramificado, ou cíclico, ou um alquila de uma combinação de qualquer um destes, a menos que definido de modo diverso.
[0029] O "átomo de halogênio" usado aqui, neste requerimento de patente, significa um átomo selecionado dentre flúor, cloro, bromo, e iodo.
[0030] O termo "equivalente" da base usado aqui, neste requerimento de patente, é, por exemplo, como se segue: quando 1 mol de carbonato de potássio é usado para 1 mol de um composto represen-tado pela fórmula (A), o carbonato de potássio é 2 equivalentes; quan-do 1 mol de hidróxido de sódio ou hidrogenocarbonato de sódio é usado para esse fim, o hidróxido de sódio ou hidrogenocarbonato de sódio é 1 equivalente; e quando 1 mol de uma base orgânica é usado para esse fim, a base orgânica é 1 equivalente.
[0031] O "sal" usado aqui, neste requerimento de patente, se refere a um sal de ácido inorgânico tal como um hidrocloreto, um sal de ácido sulfúrico, ou um sal de ácido nítrico; um sal de ácido orgânico tal como um sal de ácido trifluoracético, um sal de ácido difluoracético, um sal de ácido dicloroacético; ou similar.
[0032] O "reagente usado simultaneamente com um agente acilan- te R1COR2" usado aqui, neste requerimento de patente, pode ser um hidrato para esse fim, quando R2 representa um grupo hidroxila.
[0033] O "agente de condensação" usado aqui, neste requerimento de patente, é um reagente para síntese de derivados de ácido car- boxílico tais como ésteres e amidas, e exemplos do "agente de condensação" inclui N.N'-diciclo-hexilcarbodi-imida, hidrocloretode 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodi-imida, 1,1'-carbonildi-imidazol, dissulfeto de dipiridil, dissulfeto de di-imidazolil, cloreto de 1,3,5-triclorobenzoila, anidrido de 1,3,5-triclorobenzoila, PyBop (marca registrada, hexafluor- fosfato de (benzotriazol-l-iloxi)tripirrolidinofosfônio), e PyBrop (marca registrada, hexafluorfosfato de bromotri(pirrolidino)fosfônio), e similares.
[0034] O sinal "Ca-b" usado aqui, neste requerimento de patente, e anexado a um substituinte significa que o número de átomos de car-bono contidos no substituinte está na faixa de a a b. Além disso, por exemplo, o "Ca-b" em um caso de "Ca-b alquilcarbonilóxi" significa que o número de átomos de carbono na porção alquila excluindo o átomo de carbono na porção carbonilóxi está na faixa de a a b.
[0035] Ar representa um grupo fenila o qual pode ser substituído ou um heterociclo de 5 a 6 membros o qual pode ser substituído. Exemplos do heterociclo de 5 a 6 membros incluem piridina, pirimidina, tiazol, tetra-hidrofurano, furano, e similares. Exemplos preferenciais de Ar incluem um grupo 3-piridil, um grupo 5-pirimidil, um grupo 3-tiazolil, um grupo 5-tiazolil, e um grupo 3-piridil é mais preferencial. Exemplos de um substituinte o qual pode ser introduzido no grupo fenila ou no heterociclo incluem átomos de halogênio, grupamentos C1-4 alquila os quais podem ser substituídos com um átomo de halogênio, grupamentos C1-4 alquilóxi os quais podem ser substituídos com um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, e um grupo nitro. Aqui, átomos de halogênio e grupamentos C1.4 alquila os quais podem ser substituídos com um átomo de halogênio são preferenciais, e um átomo de cloro é particularmente preferencial. Exemplos específicos do grupo fenila o qual pode ser substituído e do heterociclo de 5 a 6 membros os quais podem ser substituídos incluem um grupo fenila, um grupo 3-clorofenila, um grupo 4-clorofenila, um grupo 3-cianofenila, um grupo 4-cianofenila, um grupo 3-nitrofenila, um grupo 4-nitrofenila, um grupo 3,5-diclorofenila, um grupo 4-metilfenila, um grupo 4- metoxifenila, um grupo 3,5-dibromofenila, um grupo 2,4-dibromofenila, um grupo 4-fluorfenila, um grupo 4-bromofenila, um grupo 3-nitro-5- bromofenila, um grupo 3,5-bis(trifluormetil)fenila, um grupo 6-cloro-3- piridil, um grupo 2-cloro-5-tiazolil, um grupo 6-cloro-5-fluor-3-piridil, um grupo 6-bromo-3-piridil, um grupo 6-fluor-3-piridil, um grupo 5,6- dicloro-3-piridil, e um grupo 6-trifluormetil-3-piridil. Aqui, um grupo 6- cloro-3-piridil, um grupo 6-fluor-3-piridil, um grupo 6-cloro-5-fluor-3- piridil, e um grupo 6-bromo-3-piridil são preferenciais, e um grupo 6- cloro-3-piridil é particularmente preferencial.
[0036] Ri representa um grupo C1-6 alquila o qual pode ser substi-tuído. Exemplos de um substituinte o qual pode ser introduzido no gru- po C1-6 alquila incluem átomos de halogênio, grupamentos C1-6 alquiló- xi halogenados, um grupo ciano, um grupo nitro, e um grupo hidroxila. Exemplos específicos do grupo C1-6 alquila representado por Ri incluem um grupo trifluormetila, um grupo difluorclorometila, um grupo tri- clorometila, um grupo pentafluoretila, um grupo difluormetila, um grupo diclorometila, um grupo dibromometila, um grupo clorometila, um grupo difluoretila, um grupo dicloroetila, um grupo 2,2,2-trifluoretila, um grupo difluorciclopropila, um grupo bromodifluormetila, um grupo triflu- ormetoximetila, e similares; exemplos preferenciais dos mesmos incluem um grupo trifluormetila, um grupo difluorclorometila, um grupo difluormetila, um grupo triclorometila, e um grupo pentafluoretila; e um exemplo mais preferencial é um grupo trifluormetila.
[0037] Ria representa um grupo C1-6 alquila substituído com halo-gênio. Exemplos do mesmo incluem um grupo trifluormetila, um grupo triclorometila, um grupo difluorclorometila, um grupo difluormetila, um grupo diclorometila, um grupo dibromometila, um grupo clorometila, um grupo difluoretila, um grupo dicloroetila, um grupo 2,2,2-trifluoretila, um grupo pentafluoretila, um grupo difluorciclopropila, e similares. Aqui, um grupo trifluormetila, um grupo triclorometila, um grupo diclorometila, um grupo difluormetila, um grupo difluorclorometila, um grupo clorometila, e um grupo pentafluoretila são preferenciais; um grupo trifluormetila, um grupo difluormetila, um grupo difluorclorometila, um grupo clorometila, e um grupo pentafluoretila são mais preferenciais; e um grupo trifluormetila é particularmente preferencial.
[0038] Y representa um átomo de hidrogênio; um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo Ci-6 alquila o qual pode ser substi-tuído com um átomo de halogênio; um grupo Ci-6 alquilóxi o qual pode ser substituído com um átomo de halogênio; um grupo ciano; um grupo formila; ou um grupo nitro. Y preferencial mente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo hidroxila, e mais preferencial mente representa um átomo de hidrogênio.
[0039] Cada um de R2 e Fba representa (1) um grupo trifluoracetóxi, (2) um grupo C1-6 alquilóxi o qual pode ser substituído com um áto-mo de halogênio ou um grupo benzilóxi cujo grupo fenila pode ser substituído com um átomo de halogênio, um grupo metila, um grupo ciano, um grupo nitro, ou um grupo metóxi, (3) um grupo C1-6 alquilcar- bonilóxi o qual pode ser substituído com um átomo de halogênio (com a condição de que um grupo trifluoracetóxi seja excluído) ou um grupo fenilcarbonilóxi cujo grupo fenila pode ser substituído com um átomo de halogênio, um grupo metila, um grupo ciano, um grupo nitro, ou um grupo metóxi, (4) um grupo hidroxila, ou (5) um átomo de halogênio.
[0040] R3 representa um substituinte substituído sobre um átomo de carbono de um anel piridina ou um anel pirimidina, e é evidente que o número de R3 é 0 a 4 no caso de piridina, e 0 a 3 no caso do anel pirimidina. Cada um dos substituintes representados por R3 é um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, ou um grupo trifluo- rmetila, e os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[0041] R4 representa um halogênio, um grupo C1-6 alquilsulfóxi o qual pode ser substituído com um átomo de halogênio, ou um grupo fenilsulfóxi o qual pode ser substituído com um átomo de halogênio ou um grupo metila.
[0042] Exemplos preferenciais do composto representado pela fórmula (I) ou (la) incluem Composto No. 1: N-[1-((6-cloropiridin-3-il) metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoracetamida, Composto No. 2: N- [1-((6-cloro-5-fluorpiridin-3-il)metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluo- racetamida, Composto No. 19: N-[1-((6-fluorpiridin-3-il)metil)piridin- 2(1 H)- ilideno]-2,2,2-trifluoracetamida, Composto No. 3: N-[1-((6-bro- mopiridin-3-il)metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoracetamida, Composto No. 8: N-[1-((6-cloropiridin-3-il)metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2- difluoracetamida, Composto No. 4: 2-cloro-N-[1-((6-cloropiridin-3-il)me- til) piridin-2(1H)-ilideno]-2,2-difluoracetamida, Composto No. 7: N-[1- ((6-cloropiridin-3-il)metil)piridin-2(1 H)-ilidθno]-2,2,3,3,3-pθntafluorpro- panamida, e Composto No. 6: N-[1-((2-cloropirimidin-5-il)metil)piridin- 2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoracetamida.
[0043] Destes compostos representados pela fórmula (I) ou pela fórmula (la), um exemplo particularmente preferencial é um composto representado pela fórmula (I1), isto é, N-[1-((6-cloropiridin-3-il)metil) pi- ridin- 2(1 H)-ilideno]-2,2,2-trifluoracetamida a qual tem as propriedades físicas que se seguem (a) e/ou (b) (com a condição de que o composto com nD (25,5) = 1,4818 descrito no Documento de Patente No. 2 seja excluído):picos de ângulos de difração determinados por difração de pó de raios-X estando presentes no mínimo nos seguintes ângulos de difração (20): 8,6±0,2°, 14,2±0,2°, 17,5±0,2°, 18,3±0,2°, 19,7±0,2°, 22,3±0,2°, 30,9±0,2°, e 35,3±0,2°;um ponto de fusão determinado por calorimetria de varredura diferencial (DSC) de 155 a 158°C.
[0044] Exemplos preferenciais do composto representado pela fórmula (B) incluem 2,2,2-trifluor-N-(piridin-2(1H)-ilideno)acetamida, 2- cloro-2,2-difluor-N-(piridin-2(1H)-ilideno)acetamida, 2,2,3,3,3-pentafluor- N-(piridin-2(1 H)-ilideno)propanamida, e 2,2-difluor-N-(piridin-2( 1 H)-ili- deno)acetamida; e um exemplo mais preferencial é 2,2,2-trifluor-N- (piridin-2(1H)-ilideno)acetamida representado pela fórmula (B1) que se segue:Química 7
[0045] A presente invenção será descrita em mais detalhes de acordo com o esquema que se segue.
[0046] Química 8[no esquema acima, Ar, Y, Ri, R2, e R4 têm os mesmos significados que aqueles definidos acima].
[0047] Além disso, o composto representado pela fórmula (B) mos-trada no esquema acima pode ser usado para a etapa subsequente, sem pós-tratamento ou isolamento.
[0048] O composto representado pela fórmula (A) pode ser obtido como um composto disponível comercialmente, ou pode ser obtido por meio do método descrito no Journal of labeled compounds & radi-opharmaceuticals (1987), 24(2), 119-123, por exemplo.
[0049] Um método para a produção de um composto representado pela fórmula (B) a partir de um composto representado pela fórmula (A) é como se segue. Especificamente, o composto representado pela fórmula (B) pode ser obtido por reação do composto representado pela fórmula (A) com um agente adiante R1COR2 (Ri e R2 têm os mesmos significados que aqueles definidos acima) sem um solvente ou em um solvente o qual não afeta a reação na presença ou na ausência de uma base.
[0050] Aqui, os números de equivalentes de reagentes são todos os números de equivalentes do composto representado pela fórmula (A).
[0051] Exemplos de solventes úteis incluem solventes à base de hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, xileno, e etil benzeno; solventes à base de éster tais como acetato de etila e acetato de buti- la; solventes à base de éter tais como éter dietílico, éter di-isopropílico, tetra-hidrofurano, e dioxana; solventes orgânicos polares apróticos tais como N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, e acetonitrila; solventes contendo halogênio tais como diclorometano e clorofórmio; solvente à base de hidrocarbo- neto tal como ciclo-hexano; solventes à base de cetona tais como acetona e metila etil cetona; água; e solventes em mistura dos mesmos.
[0052] Exemplos de bases úteis incluem bases inorgânicas tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de lítio, e hidróxido de bário; bases orgânicas tais como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, trietilamina, di-isopropiletilamina, piri- dina, picolina, e dimetilaminopiridina; e alcoolatos tais como etóxido de sódio, metóxido de sódio, e terc-butóxido de potássio. A base não precisa necessariamente ser usada; no entanto, quando a reação é realizada na presença de uma base, a base pode ser usada em uma quantidade de 0,01 a 20,0 equivalentes.
[0053] Exemplos do agente acilante R1COR2 incluem anidrido tri- fluoracético, ácido trifluoracético, trifluoracetato de etila, cloreto de tri- fluoracetila, e anidridos ácidos mistos. Além disso, estes agentes adiantes podem ser usados isolados ou em combinação de dois ou mais. Destes agentes adiantes, anidrido trifluoracético, ácido trifluoracético, trifluoracetato de etila, ou cloreto de trifluoracetila podem ser usados preferencial mente. Além disso, quando R2 representa um grupo hidro- xila, a reação pode ser realizada usando simultaneamente um agente de condensação tal como N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida, hidrocloreto de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida, 1,1 '-carbonildi-imidazol, dissulfeto de dipiridil, dissulfeto de di-imidazolil, cloreto de 1,3,5- triclorobenzoila, anidrido de 1,3,5-triclorobenzoila, PyBop (marca registrada, (hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfônio), ou PyBrop(marca registrada, hexafluorfosfato de bromotri(pirrolidino) fos- fônio); ou um reagente tal como pentóxido de fósforo, ácido sulfúrico, ácido polifosfórico, tionil cloreto, oxicloreto de fósforo, oxalil dicloreto, trifluoreto de boro, ácido p-toluenossulfônico, ou um halogeneto, um sulfato, um nitrato, ou um óxido de ferro, cobalto, cobre, níquel, zinco, alumínio, lítio, ou magnésio. Além disso, estes reagentes podem ser usados isolados ou em combinação de dois ou mais. Exemplos preferenciais do halogeneto, do sulfato, do nitrato, ou do óxido de ferro, cobalto, cobre, níquel, zinco, alumínio, lítio, ou magnésio incluem cloreto de zinco, cloreto de cobre, cloreto de magnésio, cloreto de cobalto, cloreto de níquel, cloreto férrico, cloreto de alumínio, sulfato férrico, e sulfato de alumínio. Estes compostos de metais podem ser anidridos ou hidratos dos mesmos. A quantidade do agente acilante usado é pre-ferencialmente 0,5 a 10,0 equivalentes, e mais preferencial mente 1,0 a 5,0 equivalentes.
[0054] A temperatura da reação é preferencial mente em uma faixa de -80°C a 200°C. O tempo da reação é preferencial mente em uma faixa de 0,1 horas a 7 dias.
[0055] Modos preferenciais são como se segue:
[0056] Quando R2 representa um grupo trifluoracetóxi, especifica-mente, quando anidrido trifluoracético é usado como o agente acilante, exemplos de solventes preferenciais incluem solventes à base de éster tais como acetato de etila e acetato de butila; solventes contendo ha-logênio tais como diclorometano e clorofórmio; e solventes à base de hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, xileno, e etil benzeno. Aqui, tolueno é mais preferencial. A reação é preferencialmente reali-zada na ausência de uma base; no entanto, quando uma base é usa- da, exemplos preferenciais da base incluem carbonato de sódio, car-bonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, trietilamina, piri- dina, e similares. Aqui, carbonato de potássio é mais preferencial. A quantidade do agente acilante usado é preferencial mente 1,0 a 5,0 equivalentes, e mais preferencialmente 1,0 a 1,5 equivalentes. Quando a base é usada, a quantidade da base usada é preferencialmente 1,0 a 4,5 equivalentes, e mais preferencial mente 1,0 a 3,0 equivalentes. A temperatura da reação é preferencialmente em uma faixa de -20°C a 50°C, e mais preferencialmente de -10°C a 30°C. O tempo da reação é preferencial mente em uma faixa de 0,1 horas a 7 dias, e mais preferencialmente em uma faixa de 0,5 horas a 4 horas. Condições particularmente preferenciais são como se segue: anidrido trifluoracético é usado como o agente acilante; tolueno é usado como o solvente; a quantidade do agente acilante usado é 1,0 a 1,5 equivalentes; a temperatura da reação é -10°C a 30°C; e o tempo da reação é de 0,5 a 4 horas. Com respeito à base, nenhuma base é usada, ou quando uma base é usada, carbonato de potássio é usado em uma quantidade de 1,0 a 3,0 equivalentes.
[0057] Quando R2 representa um grupo C1-6 alquilóxi o qual pode ser substituído com um átomo de halogênio ou um grupo benzilóxi cujo grupo fenila pode ser substituído com um átomo de halogênio, um grupo metila, um grupo ciano, um grupo nitro, ou um grupo metóxi, especificamente quando trifluoracetato de etila, trifluoracetato de metila, ou trifluoracetato de propila é usado, de modo particularmente preferencial quando trifluoracetato de etila ou similar é usado, exemplos preferenciais do solvente incluem solventes orgânicos polares apróti- cos tais como N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, N,N-dime- tilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, e acetonitrila; solventes à base de éter tais como éter dietílico, éter di-isopropílico, tetra-hidrofurano, e dioxana; e solventes em mistura de qualquer um destes solventes com um solvente à base de hidrocarbonetos aromáticos tal como tolueno, xileno, ou etil benzeno. Aqui, N,N-dimetilformamida ou uma mistura de solventes de N,N-dimetilformamida com tolueno é mais preferencial. A reação é preferencial mente realizada na ausência de uma base; no entanto, quando uma base é usada, exemplos preferenciais da base incluem carbonato de potássio, trietilamina, dimetilaminopiridina, e similares. Aqui, carbonato de potássio e dimetilaminopiridina são mais preferenciais. A quantidade do agente acilante usado é preferencialmente 1,0 a 5,0 equivalentes, e mais preferencialmente 1,5 a 5,0 equivalentes. Quando a base é usada, a quantidade da base usada é preferencialmente 0,01 a 3,0 equivalentes, e mais preferencial mente 0,01 a 2,0 equivalentes. A temperatura da reação é preferencialmente em uma faixa de 20°C a 100°C, e mais preferencialmente de 40°C a 80°C. O tempo da reação é preferencial mente em uma faixa de 0,1 horas a 7 dias, e mais preferencial mente em uma faixa de 1 hora a 2 dias.
[0058] Condições particularmente preferenciais são como se segue: trifluoracetato de etila é usado como o agente acilante; N,N- dimetilformamida ou uma mistura de solventes de N,N-dimetilfor- mamida com tolueno é usado como o solvente; a quantidade do agente acilante usado é 1,5 a 5,0 equivalentes; a temperatura da reação é 40°C a 80°C; e o tempo da reação é de 2 horas a 2 dias. Com respeito à base, nenhuma base é usada, ou quando uma base é usada, carbo-nato de potássio ou dimetilaminopiridina é usado em uma quantidade de 0,01 a 2,0 equivalentes.
[0059] (3) Quando R∑ representa um grupo Ci-6 alquilcarbonilóxi oqual pode ser substituído com um átomo de halogênio (com a condi-ção de que um grupo trifluoracetóxi seja excluído) ou um grupo fenil- carbonilóxi cujo grupo fenila pode ser substituído com um átomo de halogênio, um grupo metila, um grupo ciano, um grupo nitro, ou um grupo metóxi, um exemplo específico é um grupo pivaloila. A tempera- tura da reação é preferencial mente em uma faixa de -20°C a 50°C, e mais preferencial mente de -10°C a 30°C. O tempo da reação é prefe-rencialmente em uma faixa de 0,1 horas a 7 dias, e mais preferencial-mente em uma faixa de 0,5 horas a 4 horas.
[0060] (4) Quando R2 representa um grupo hidroxila, exemplosespecíficos do agente acilante incluem ácido trifluoracético, ácido di- fluorcloroacético, ácido tricloroacético, ácido difluoracético, ácido diclo- roacético, ácido dibromoacético, ácido cloroacético, ácido difluorpro- piônico, ácido dicloropropiônico, ácido 2,2,2-trifluorpropiônico, ácido pentafluorpropiônico, ácido difluorciclopropanocarboxílico, e similares. Aqui, ácido trifluoracético, ácido tricloroacético, ácido dicloroacético, ácido difluoracético, ácido difluorcloroacético, ácido cloroacético, e ácido pentafluorpropiônico são preferenciais; ácido trifluoracético, ácido difluoracético, ácido difluorcloroacético, e ácido pentafluorpropiônico são mais preferenciais; e ácido trifluoracético é particularmente pre-ferencial. Quando ácido trifluoracético é usado, exemplos preferenciais do solvente incluem solventes à base de hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, xileno, e etil benzeno; e solventes orgânicos polares apróticos tais como N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, N,N- dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, e acetonitrila. Aqui, tolueno, xileno, N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona, N,N- dimetilacetamida, uma mistura de solventes de tolueno com N,N- dimetilformamida, uma mistura de solventes de xileno com N,N- dimetilformamida, uma mistura de solventes de xileno com N-metil-2- pirrolidinona, ou uma mistura de solventes de xileno com N,N- dimetilacetamida é mais preferencial. Exemplos do reagente usado simultaneamente incluem N.N'-diciclo-hexilcarbodi-imida, hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida, pentóxido de fósforo, ácido sulfúrico, ácido polifosfórico, tionil cloreto, oxicloreto de fósforo, oxalil dicloreto, e similares. O reagente é preferencialmente usado em uma quantidade de 0,2 a 5,0 equivalentes. Além disso, quando cloreto de zinco, cloreto de cobre, cloreto de magnésio, cloreto de cobalto, cloreto de níquel, cloreto férrico, cloreto de alumínio, sulfato férrico, sulfato de alumínio, trifluoreto de boro, ácido p-toluenossulfônico, ou similar é usado como o reagente usado simultaneamente, o reagente é preferencial mente usado em uma quantidade de 0,0001 a 1,0 equiva-lentes. A reação é preferencialmente realizada na ausência de uma base, quando pentóxido de fósforo, ácido sulfúrico, ácido polifosfórico, tionil cloreto, oxicloreto de fósforo, oxalil dicloreto, cloreto de zinco, cloreto de cobre, cloreto de magnésio, cloreto de cobalto, cloreto de níquel, cloreto férrico, cloreto de alumínio, sulfato férrico, sulfato de alumínio, trifluoreto de boro, ou ácido p-toluenossulfônico é usado. Enquanto isso, a reação é preferencial mente realizada na presença de uma base, quando N.N'-diciclo-hexilcarbodi-imida ou hidrocloreto de 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida é usado. Quando uma base é usada, exemplos preferenciais da base incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, e similares. Aqui, trietilamina é mais pre-ferencial. A quantidade do agente acilante usado é preferencial mente 1,0 a 5,0 equivalentes, e mais preferencialmente 1,0 a 3,0 equivalen-tes. Quando tionil cloreto, oxicloreto de fósforo, ou oxalil dicloreto é usado, o reagente é preferencialmente usado em uma quantidade de 0,2 a 5,0 equivalentes, e a temperatura da reação é preferencialmente em uma faixa de -30°C a 80°C, e mais preferencial mente de -10°C a 40°C. Quando pentóxido de fósforo, ácido sulfúrico, ou ácido polifosfórico é usado, o reagente é preferencial mente usado em uma quantidade de 0,2 a 5,0 equivalentes, e a temperatura da reação é preferencialmente em uma faixa de -30°C a 200°C, e mais preferencial mente de -10°C a 160°C. Quando N.N'-diciclo-hexilcarbodi-imida ou hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida é usado, as condições que se seguem são preferenciais: o reagente é usado em uma quanti-dade de 0,2 a 5,0 equivalentes; a temperatura da reação é preferenci-almente em uma faixa de -30°C a 80°C, e mais preferencialmente de - 10°C a 40°C; e trietilamina é usada como a base em uma quantidade de 0,2 a 5,0 equivalentes. Quando cloreto de zinco, cloreto de cobre, cloreto de magnésio, cloreto de cobalto, cloreto de níquel, cloreto férri- co, cloreto de alumínio, sulfato férrico, sulfato de alumínio, trifluoreto de boro, ou ácido p-toluenossulfônico é usado, as condições que se seguem são preferenciais: o reagente é usado em uma quantidade de 0,0001 a 1,0 equivalentes; a temperatura da reação é preferencial men-te em uma faixa de 20°C a 200°C, e mais preferencial mente de 80°C a 160°C. O tempo da reação é preferencial mente em uma faixa de 0,1 horas a 7 dias, e mais preferencialmente em uma faixa de 0,5 horas a 2 dias.
[0061] Condições particularmente preferenciais são como se segue: ácido trifluoracético é usado como o agente acilante; tolueno, N,N-dimetilformamida, xileno, N-metil-2-pirrolidinona, N,N-dimetilaceta- mida, uma mistura de solventes de N,N-dimetilformamida com tolueno, uma mistura de solventes de xileno com N,N-dimetilformamida, uma mistura de solventes de xileno com N-metil-2-pirrolidinona, ou uma mistura de solventes de xileno com N,N-dimetilacetamida é usada como o solvente; e a quantidade do agente acilante usado é 1,0 a 3,0 equivalentes. Quando tionil cloreto, oxicloreto de fósforo, ou oxalil di- cloreto é usado, condições particularmente preferenciais são como se segue: o reagente é usado em uma quantidade de 0,3 a 3,0 equivalentes; nenhuma base é usada; a temperatura da reação é -10°C a 40°C; e o tempo da reação é de 0,5 horas a 1 dia. Quando pentóxido de fósforo, ácido sulfúrico, ou ácido polifosfórico é usado, condições particularmente preferenciais são como se segue: o reagente é usado em uma quantidade de 0,2 a 2,0 equivalentes; a temperatura da reação é - 10°C a 160°C; e o tempo da reação é de 0,5 horas a 1 dia. Quando N.N'-diciclo-hexilcarbodi-imida ou hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetila- minopropil)carbodi-imida é usado, condições particularmente preferenciais são como se segue: o reagente é usado em uma quantidade de 0,5 a 3 equivalentes; a temperatura da reação é -10°C a 40°C; trietilamina é usada como a base em uma quantidade de 0,5 a 3,0 equivalentes; e o tempo da reação é de 0,5 a 1 dia. Quando cloreto de zinco, cloreto de cobre, cloreto de magnésio, cloreto de cobalto, cloreto de níquel, cloreto férrico, cloreto de alumínio, sulfato férrico, sulfato de alumínio, trifluoreto de boro, ou ácido p-toluenossulfônico é usado, condições particularmente preferenciais são como se segue: o reagente é usado em uma quantidade de 0,0001 a 0,5 equivalentes; ne-nhuma base é usada; a temperatura da reação é 80°C a 160°C; e o tempo da reação é de 2 horas a 2 dias.
[0062] (5) Quando R2 representa um átomo de halogênio, especificamente quando cloreto de trifluoracetila ou brometo de trifluoracetila é usado, preferencial mente quando cloreto de trifluoracetila é usado, exemplos preferenciais do solvente incluem solventes contendo halo-gênio tais como clorofórmio e diclorometano; solventes à base de hi- drocarbonetos aromáticos tais como tolueno, xileno, e etil benzeno; e solventes orgânicos polares apróticos tais como N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, e ace- tonitrila. Aqui, tolueno, N,N-dimetilformamida, N-metil-2- pirrolidinona, ou uma mistura de solventes de qualquer um destes é mais preferencial. A reação é preferencial mente realizada na ausência de uma base; no entanto, quando uma base é usada, exemplos preferenciais da base incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocar- bonato de potássio, trietilamina, piridina, e similares. Aqui, carbonato de potássio é mais preferencial. A quantidade do agente acilante usado é preferencialmente 1,0 a 5,0 equivalentes, e mais preferencialmen te 1,0 a 3,0 equivalentes. Quando a base é usada, a quantidade da base usada é preferencial mente 1,0 a 5,0 equivalentes, e mais prefe-rencialmente 1,0 a 3,0 equivalentes. A temperatura da reação é prefe-rencialmente em uma faixa de -80°C a 40°C, e mais preferencial mente de -30°C a 30°C. O tempo da reação é preferencialmente em uma fai-xa de 0,1 horas a 7 dias, e mais preferencialmente em uma faixa de 0,5 horas a 8 horas. Por sua vez, quando R2 representa um átomo de cloro, também é possível usar R1COCI produzido antecipadamente usando simultaneamente ácido trifluoracético com tionil cloreto, oxiclo- reto de fósforo, dicloreto de ácido oxálico, ou similar foram do sistema de reação no qual é realizada a reação do composto representado pela fórmula (A).
[0063] Condições particularmente preferenciais são como se segue: cloreto de trifluoracetila é usado como o agente acilante; tolueno, N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona, ou uma mistura de sol-ventes de qualquer um destes é usado como o solvente; a quantidade do agente acilante usado é 1,0 a 3,0 equivalentes; a temperatura da reação é -30°C a 30°C; e o tempo da reação é de 0,5 horas a 8 horas. Com relação à base, condições particularmente preferenciais são como se segue: nenhuma base é usada; ou quando uma base é usada, carbonato de potássio é usado em uma quantidade de 1,0 a 3,0 equi-valentes.
[0064] Depois do composto representado pela fórmula (B) ser sin-tetizado a partir do composto representado pela fórmula (A), o com-posto representado pela fórmula (B) pode ser neutralizado por utiliza-ção de uma base. Exemplos de bases utilizáveis incluem bases inor-gânicas tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidro-genocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de lítio, e hidróxido de bário; bases orgânicas tais como 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, trietilamina, di-isopro- piletilamina, piridina, picolina, θ dimetilaminopiridina; θ alcoolatos tais como etóxido de sódio, metóxido de sódio, e terc-butóxido de potássio. Aqui, carbonato de potássio, etóxido de sódio, ou trietilamina é preferencial.
[0065] Um método para a produção de um composto representado pela fórmula (I) ou pela fórmula (I') a partir de um composto representado pela fórmula (B) ou pela fórmula (B') é como se segue. Especificamente, o composto representado pela fórmula (I) ou pela fórmula (I') pode ser obtido por reação do composto representado pela fórmula (B) ou pela fórmula (B') com Ar-CH2-R4 (Ar e R4 têm os mesmos significados que aqueles definidos acima) sem um solvente ou em um solvente o qual não afeta a reação na presença de uma base.
[0066] Exemplos de solventes utilizáveis incluem solventes à base de éter tais como éter dietílico, éter di-isopropílico, tetra-hidrofurano, e dioxana; solventes orgânicos polares apróticos tais como N,N-di- metilformamida, dimetil sulfóxido, N,N-dimetilacetamida, acetonitrila, N- metil-2-pirrolidinona, N-metil-2-piperazinona, N,N-dimetil-2-imidazo- lidinona, e acetonitrila; solventes contendo halogênio tais como diclo- rometano e clorofórmio; solventes à base de hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, xileno, e etil benzeno; e solventes em mistura dos mesmos; e exemplos preferenciais dos mesmos incluem solventes orgânicos polares apróticos. Aqui, N,N-dimetilformamida, N,N-dime- tilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, N,N-dimetil-2-imidazolidinona, acetonitrila, ou uma mistura de solventes de N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, N,N-dimetil-2-imidazo- lidinona, ou acetonitrila com um solvente à base de hidrocarbonetos aromáticos é mais preferencial; e N,N-dimetilformamida ou uma mistura de solventes de N,N-dimetilformamida com tolueno é particularmente preferencial.
[0067] Quando a reação é realizada na presença de uma base, exemplos de bases utilizáveis incluem bases inorgânicas tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de lítio, e hidróxido de bário; e bases orgânicas tais como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, trietilamina, di-isopropiletilamina, piri- dina, lutidina, colidina, N,N-dimetilanilina, e N,N-dietilanilina; exemplos preferenciais dos mesmos incluem carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, piridina, trietilamina, e similares; e exemplos mais preferenciais dos mesmos incluem carbonato de potássio e trietilamina.
[0068] A quantidade de Ar-CH2-R4 (Ar e R4 têm os mesmos signifi-cados que aqueles definidos acima) usada é preferencialmente 0,7 a 2,0 equivalentes, e mais preferencialmente 0,8 a 1,5 equivalentes, para o composto representado pela fórmula (B) ou pela fórmula (B'). Quando a base é usada, a quantidade da base usada é preferencial-mente 1,0 a 10,0 equivalentes, e mais preferencial mente 1,0 a 5,0 equivalentes, para o composto representado pela fórmula (B) ou pela fórmula (B').
[0069] A temperatura da reação é preferencial mente em uma faixa de 20°C a 100°C, e mais preferencialmente de 40°C a 80°C. O tempo da reação é preferencial mente em uma faixa de 0,1 horas a 3 dias, e mais preferencial mente em uma faixa de 1 hora a 2 dias.
[0070] Condições particularmente preferenciais são como se segue: R4 é um átomo de cloro; N,N-dimetilformamida, N-metil-2- pirrolidinona, N,N-dimetilacetamida, uma mistura de solventes de N,N- dimetilformamida com tolueno, uma mistura de solventes de N,N- dimetilformamida com xileno, uma mistura de solventes de xileno com N-metil-2-pirrolidinona, ou uma mistura de solventes de xileno com N,N-dimetilacetamida é usada como o solvente; a quantidade de Ar- CH2-R4 usada é 0,8 a 1,5 equivalentes para o composto representado pela fórmula (B) ou pela fórmula (B'); a temperatura da reação é 40°C a 80°C; o tempo da reação é de 1 hora a 2 dias; e carbonato de potás-sio ou trietilamina é usada como a base em uma quantidade de 1,0 a 5,0 equivalentes.
[0071] Quando o composto representado pela fórmula (I) ou pela fórmula (I') é sintetizado a partir do composto representado pela fórmula (A) ou pela fórmula (A1), o composto representado pela fórmula (I) ou pela fórmula (I') pode ser obtido conduzindo a etapa subsequente, sem isolamento do composto representado pela fórmula (B) ou pela fórmula (B').
[0072] Especificamente, o composto representado pela fórmula (I) ou pela fórmula (I') pode ser obtido por uma reação na qual o produto da reação representado pela fórmula (B) ou pela fórmula (B1) é usado no estado em que se encontra ou depois do excesso de reagente ser removido sob pressão reduzida; Ar-CFh-Fti (Ar e R4 têm os mesmos significados que aqueles definidos acima) e a base são adicionados a isso; e deixa-se prosseguir uma reação entre estes sob as condições descritas acima.
[0073] Um exemplo preferencial do método para obtenção do composto representado pela fórmula (I) ou pela fórmula (I') a partir do composto representado pela fórmula (A) ou pela fórmula (A') através do composto representado pela fórmula (B) ou pela fórmula (B1) é um método no qual um composto representado pela fórmula (A) ou pela fórmula (A') é reagido com um agente acilante R1COR2 por utilização de um solvente à base de hidrocarbonetos aromáticos, um solvente polar aprótico, ou uma mistura de solventes dos mesmos na ausência de uma base, para deste modo obter um composto representado pela fórmula (B) ou pela fórmula (B'); em seguida Ar-CH2-R4, uma base, e um solvente à base de hidrocarbonetos aromáticos, um solvente orgâ-nico polar aprótico, ou uma mistura de solventes dos mesmos são adi-cionados; e deixa-se prosseguir uma reação entre estes, no estado em que se encontra ou enquanto o solvente à base de hidrocarbonetos aromáticos é destilado sob pressão reduzida, para deste modo obter um composto representado pela fórmula (I) ou pela fórmula (I1).
[0074] Aqui, os números de equivalentes de reagentes são todos os números de equivalentes para o composto representado pela fórmula (A) ou pela fórmula (A1). De modo a obter um composto representado pela fórmula (B) ou pela fórmula (B') a partir de um composto re-presentado pela fórmula (A) ou pela fórmula (A'), é particularmente preferencial usar R1COR2 ou CF3COR2 nos quais R2 é um grupo CF3COO, um grupo OEt, um grupo hidroxila, ou um átomo de cloro.
[0075] Quando R2 é um grupo CF3COO (por exemplo, anidrido tri- fluoracético), condições particularmente preferenciais são como se se-gue: tolueno é usado como o solvente; a quantidade do agente acilante usada é 1,0 a 1,5 equivalentes, a temperatura da reação é -10°C a 30°C; o tempo da reação é de 0,5 a 4 horas; e com relação à base, nenhuma base é usada, ou quando uma base é usada, carbonato de potássio é usado em uma quantidade de 1,0 a 3,0 equivalentes. Quando R2 é um grupo OEt (trifluoracetato de etila), condições particularmente preferenciais são como se segue: N,N-dimetilformamida ou uma mistura de solventes de N,N-dimetilformamida com tolueno é usado como o solvente; a quantidade do agente acilante usada é 1,5 a 5,0 equivalentes; a temperatura da reação é 40 a 80°C; o tempo da reação é de 2 horas a 2 dias; e com relação à base, nenhuma base é usada, ou quando uma base é usada, carbonato de potássio ou dimeti- laminopiridina é usado em uma quantidade de 0,01 a 2,0 equivalentes.
[0076] Quando R2 é um grupo hidroxila (por exemplo, ácido trifluoracético), condições particularmente preferenciais são como se segue: tolueno, N,N-dimetilformamida, xileno, N-metil-2-pirrolidinona, N,N- dimetilacetamida, uma mistura de solventes de N,N-dimetilformamida com tolueno, uma mistura de solventes de N,N-dimetilformamida com xileno, uma mistura de solventes de xileno com N-metil-2-pirrolidinona, ou uma mistura de solventes de xileno com N,N-dimetilacetamida é usada como o solvente; e a quantidade do agente acilante usada é 1,0 a 3,0 equivalentes. Quando tionil cloreto, oxicloreto de fósforo, ou oxa- lil dicloreto é usado, condições particularmente preferenciais são como se segue: o reagente é usado em uma quantidade de 0,3 a 3,0 equivalentes; nenhuma base é usada; a temperatura da reação é -10°C a 40°C; e o tempo da reação é de 0,5 horas a 1 dia. Quando pentóxido de fósforo, ácido sulfúrico, ou ácido polifosfórico é usado, condições particularmente preferenciais são como se segue: o reagente é usado em uma quantidade de 0,5 a 2,0 equivalentes; a temperatura da reação é -10°C a 160°C; e 0 tempo da reação é de 0,5 horas a 1 dia. Quando N.N'-diciclo-hexilcarbodi-imida ou hidrocloreto de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida é usado, condições particularmente preferenciais são como se segue: o reagente é usado em uma quantidade de 0,5 a 3,0 equivalentes; a temperatura da reação é -10°C a 40°C; trietilamina é usada como a base em uma quantidade de 0,5 a 3,0 equivalentes; e o tempo da reação é de 0,5 a 1 dia. Quando cloreto de zinco, cloreto de cobre, cloreto de magnésio, cloreto de cobalto, cloreto de níquel, cloreto férrico, cloreto de alumínio, sulfato férrico, sulfato de alumínio, trifluoreto de boro, ou ácido p-toluenossulfônico é usado, condições particularmente preferenciais são como se segue: o reagente é usado em uma quantidade de 0,0001 a 0,5 equivalentes; nenhuma base é usada; a temperatura da reação é 80°C a 160°C; e o tempo da reação é de 2 horas a 2 dias.
[0077] Quando R2 é um átomo de cloro (por exemplo, cloreto de trifluoracetila), as condições são como se segue: tolueno, N,N- dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona, ou uma mistura de solventes de qualquer um destes é usada como o solvente; a quantidade do agente acilante usada é 1,0 a 3,0 equivalentes; a temperatura da reação é -30°C a 30°C; e o tempo da reação é de 0,5 horas a 8 horas. Com relação à base, as condições que se seguem são particularmente preferenciais: nenhuma base é usada, ou quando uma base é usada, carbonato de potássio é usado em uma quantidade de 1,0 a 3,0 equivalentes.
[0078] Condições particularmente preferenciais para obtenção de um composto representado pela fórmula (I) ou pela fórmula (I') a partir de um composto representado pela fórmula (B) ou pela fórmula (B') são como se segue: R4 é um átomo de cloro; N,N-dimetilformamida, N- metil-2-pirrolidinona, N,N-dimetilacetamida, uma mistura de solventes de N,N-dimetilformamida com tolueno, uma mistura de solventes de xileno com N,N-dimetilformamida, uma mistura de solventes de xileno com N-metil-2-pirrolidinona, ou uma mistura de solventes de xileno com N,N-dimetilacetamida é usada como o solvente; a quantidade de Ar-CH2-R4 usada é 0,8 a 1,5 equivalentes para o composto represen-tado pela fórmula (B) ou pela fórmula (B'); a temperatura da reação é 40°C a 80°C; o tempo da reação é de 1 hora a 2 dias; e com relação à base, carbonato de potássio ou trietilamina é usada em uma quantida-de de 1,0 a 5,0 equivalentes.
[0079] Um método para obtenção de um composto representado pela fórmula (la) a partir de um composto representado pela fórmula (Ba) é como se segue. Especificamente, o composto representado pela fórmula (la) pode ser obtido reagindo o composto representado pela fórmula (Ba) com um agente acilante RiaCOR2a (Ria e R2a têm os mesmos significados que aqueles definidos acima) sem um solvente ou em um solvente o qual não afeta a reação na presença de ou na ausência de uma base. Aqui, os números de equivalentes de reagentes aqui, neste requerimento de patente, são todos os números de equivalentes para o composto representado pela fórmula (Ba).
[0080] Exemplos de solventes utilizáveis incluem solventes à base de hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, xileno, e etil benze- no; solventes à base de éster tais como acetato de etila e acetato de butila; solventes à base de éter tais como éter dietílico, éter di- isopropílico, tetra-hidrofurano, e dioxana; solventes orgânicos polares apróticos tais como N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, N,N- dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, e acetonitrila; solventes contendo halogênio tais como diclorometano e clorofórmio; solventes à base de hidrocarboneto tais como ciclo-hexano; solventes à base de cetona tais como acetona e metila etil cetona; água; e solventes em mistura dos mesmos.
[0081] Exemplos de bases utilizáveis incluem bases inorgânicas tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbo- nato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de lítio, e hidróxido de bário; bases orgânicas tais como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec- 7-eno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, trietilamina, di-isopropiletila- mina, piridina, picolina, e dimetilaminopiridina; e alcoolatos tais como etóxido de sódio, metóxido de sódio, e terc-butóxido de potássio. A base não precisa necessariamente ser usada; no entanto, quando a reação é realizada na presença de uma base, a base pode ser usada em uma quantidade de 0,01 a 20,0 equivalentes.
[0082] Exemplos do agente acilante R1COR2 incluem anidrido tri- fluoracético, ácido trifluoracético, trifluoracetato de etila, cloreto de tri- fluoracetila, e anidridos ácidos mistos. Além disso, estes agentes adiantes podem ser usados isolados ou em combinação de dois ou mais. Destes agentes adiantes, anidrido trifluoracético, ácido trifluoracético, trifluoracetato de etila, ou cloreto de trifluoracetila podem ser usados preferencial mente. Além disso, quando R2 representa um grupo hidroxila, a reação pode ser realizada usando simultaneamente um reagente tal como N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida, hidrocloreto de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodi-imida, 1,1'-carbonildi-imidazol, dipiridil dissulfeto, di-imidazolil dissulfeto, cloreto de 1,3,5-triclorobenzoila, anidrido de 1,3,5-triclorobenzoila, PyBop (marca registrada), PyBrop (marca registrada), pentóxido de fósforo, ácido sulfúrico, ácido polifos- fórico, tionil cloreto, oxicloreto de fósforo, oxalil dicloreto, cloreto de zinco, cloreto de cobre, cloreto de magnésio, cloreto de cobalto, cloreto de níquel, cloreto férrico, cloreto de alumínio, sulfato férrico, sulfato de alumínio, trifluoreto de boro, ou ácido p-toluenossulfônico. A quantidade do agente acilante usada é preferencial mente 0,5 a 10,0 equivalentes.
[0083] A temperatura da reação é preferencial mente em uma faixa de -80°C a 200°C. O tempo da reação é preferencial mente em uma faixa de 0,1 horas a 7 dias.
[0084] Modos preferenciais são como se segue:
[0085] Quando R2 representa um grupo trifluoracetóxi, especifica-mente quando anidrido trifluoracético é usado como o agente acilante, exemplos preferenciais do solvente incluem solventes à base de éster tais como acetato de etila e acetato de butila; solventes contendo ha-logênio tais como diclorometano e clorofórmio; e solventes à base de hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, xileno, e etil benzeno. Aqui, tolueno é mais preferencial. A reação é preferencialmente reali-zada na ausência de uma base; no entanto, quando uma base é usada, exemplos preferenciais da base incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, trietilamina, piri- dina, e similares, e carbonato de potássio é mais preferencial. A quantidade do agente acilante usada é preferencialmente 1,0 a 5,0 equivalentes, e mais preferencial mente 1,0 a 1,5 equivalentes. Quando uma base é usada, a quantidade da base usada é preferencialmente 1,0 a 4,5 equivalentes, e mais preferencial mente 1,0 a 3,0 equivalentes. A temperatura da reação é preferencial mente em uma faixa de -20°C a 50°C, e mais preferencialmente de -10°C a 30°C. O tempo da reação é preferencial mente em uma faixa de 0,1 horas a 7 dias, e mais prefe-rencialmente em uma faixa de 0,5 horas a 4 horas.
[0086] Condições particularmente preferenciais são como se segue: anidrido trifluoracético é usado como o agente acilante; tolueno é usado como o solvente; a quantidade do agente acilante usada é 1,0 a 1,5 equivalentes; a temperatura da reação é -10°C a 30°C; e 0 tempo da reação é de 0,5 a 4 horas. Com respeito à base, nenhuma base é usada, ou quando uma base é usada, carbonato de potássio é usado em uma quantidade de 1,0 a 3,0 equivalentes.
[0087] (2) Quando R2 representa um grupo Ci-e alquilóxi o qualpode ser substituído com um átomo de halogênio ou um grupo benzi- lóxi cujo grupo fenila pode ser substituído com um átomo de halogênio, um grupo metila, um grupo ciano, um grupo nitro, ou um grupo metóxi, especificamente quando trifluoracetato de etila, trifluoracetato de metila, ou trifluoracetato de propila é usado, de modo particularmente preferencial quando trifluoracetato de etila ou similar é usado, solventes preferenciais incluem solventes orgânicos polares apróticos tais como N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, N,N-dimetilacetamida, N-metil- 2-pirrolidinona, e acetonitrila; solventes à base de éter tais como éter dietílico, éter di-isopropílico, tetra-hidrofurano, e dioxana; e solventes em mistura de qualquer um destes solventes com um solvente à base de hidrocarbonetos aromáticos tal como tolueno, xileno, ou etil benze- no; e solventes mais preferenciais incluem N,N-dimetilformamida, e uma mistura de solventes de N,N-dimetilformamida com tolueno. A reação é preferencialmente realizada na ausência de uma base; no entanto, quando uma base é usada, exemplos preferenciais da base incluem carbonato de potássio, trietilamina, dimetilaminopiridina, e similares, e exemplos mais preferenciais dos mesmos incluem carbonato de potássio e dimetilaminopiridina. A quantidade do agente acilante usada é preferencial mente 1,0 a 5,0 equivalentes, e mais preferenci-almente 1,5 a 5,0 equivalentes. Quando uma base é usada, a quanti-dade da base usada é preferencial mente 0,01 a 3,0 equivalentes, e mais preferencial mente 0,01 a 2,0 equivalentes. A temperatura da reação é preferencialmente em uma faixa de 20°C a 100°C, e mais preferencialmente de 40°C a 80°C. O tempo da reação é preferencial mente em uma faixa de 0,1 horas a 7 dias, e mais preferencialmente em uma faixa de 1 hora a 2 dias.
[0088] Condições particularmente preferenciais são como se segue: trifluoracetato de etila é usado como o agente acilante; N,N-di- metilformamida ou uma mistura de solventes de N,N-dimetilformamida com tolueno é usado como o solvente; a quantidade do agente acilan- te usada é 1,0 a 5,0 equivalentes; a temperatura da reação é 40°C a 80°C; e o tempo da reação é de 2 horas a 2 dias. Com respeito à base, nenhuma base é usada, ou quando uma base é usada, carbonato de potássio ou dimetilaminopiridina é usado em uma quantidade de 0,01 a 2,0 equivalentes.
[0089] (3) Quando R2 representa um grupo C1-6 alquilcarbonilóxi oqual pode ser substituído com um átomo de halogênio (com a condi-ção de que um grupo trifluoracetóxi seja excluído) ou um grupo fenil- carbonilóxi cujo grupo fenila pode ser substituído com um átomo de halogênio, um grupo metila, um grupo ciano, um grupo nitro, ou um grupo metóxi, um exemplo específico dos mesmos é um grupo pivaloi- la. A temperatura da reação é preferencialmente em uma faixa de - 20°C a 50°C, e mais preferencialmente de -10°C a 30°C. O tempo da reação é preferencialmente em uma faixa de 0,1 horas a 7 dias, e mais preferencial mente em uma faixa de 0,5 horas a 4 horas.
[0090] (4) Quando R2 representa um grupo hidroxila, exemplosespecíficos do agente acilante incluem ácido trifluoracético, ácido di-fluorcloroacético, ácido tricloroacético, ácido difluoracético, ácido diclo- roacético, ácido dibromoacético, ácido cloroacético, ácido difluorpro- piônico, ácido dicloropropiônico, ácido 2,2,2-trifluorpropiônico, ácido pentafluorpropiônico, ácido difluorciclopropanocarboxílico, e similares. Aqui, ácido trifluoracético, ácido tricloroacético, ácido dicloroacético, ácido difluoracético, ácido difluorcloroacético, ácido cloroacético, e ácido pentafluorpropiônico são preferenciais; ácido trifluoracético, ácido difluoracético, ácido difluorcloroacético, e ácido pentafluorpropiônico são mais preferenciais; e ácido trifluoracético é particularmente pre-ferencial. Quando ácido trifluoracético é usado, exemplos preferenciais do solvente incluem solventes à base de hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, xileno, e etil benzeno; e solventes orgânicos polares apróticos tais como N.N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, N,N- dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, e acetonitrila. Aqui, tolueno, xileno, N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona, uma mistura de solventes de tolueno com N,N-dimetilformamida, uma mistura de solventes de xileno com N,N-dimetilformamida, ou uma mistura de solventes de xileno com N-metil-2-pirrolidinona é mais preferencial. Exemplos do reagente usado simultaneamente incluem N,N'-diciclo- hexilcarbodi-imida, hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) car- bodi-imida, pentóxido de fósforo, ácido sulfúrico, ácido polifosfórico, tionil cloreto, oxicloreto de fósforo, oxalil dicloreto, e similares. O reagente é preferencialmente usado em uma quantidade de 0,2 a 5,0 equivalentes. Além disso, quando cloreto de zinco, cloreto de cobre, cloreto de magnésio, cloreto de cobalto, cloreto de níquel, cloreto férrico, cloreto de alumínio, sulfato férrico, sulfato de alumínio, trifluoreto de boro, ácido p-toluenossulfônico, ou similar é usado como o reagente usado simultaneamente, o reagente é preferencialmente usado em uma quantidade de 0,0001 a 1,0 equivalentes. A reação é preferencialmente realizada na ausência de uma base, quando pentóxido de fósforo, ácido sulfúrico, ácido polifosfórico, tionil cloreto, oxicloreto de fósforo, oxalil dicloreto, cloreto de zinco, cloreto de cobre, cloreto de magnésio, cloreto de cobalto, cloreto de níquel, cloreto férrico, cloreto de alumínio, sulfato férrico, sulfato de alumínio, trifluoreto de boro, ou ácido p-toluenossulfônico é usado. Por sua vez, a reação é preferencialmente realizada na presença de uma base, quando N,N'-diciclo- hexilcarbodi-imida ou hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodi-imida é usado. Quando uma base é usada, exemplos preferenciais da base incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, e similares. Aqui, trietilamina é mais preferencial. A quantidade do agente acilante usada é preferencial mente 1,0 a 5,0 equivalentes, e mais preferencial mente 1,0 a 3,0 equivalentes. Quando tionil cloreto, oxicloreto de fósforo, ou oxalil dicloreto é usado, o reagente é prefe-rencialmente usado em uma quantidade de 0,2 a 5,0 equivalentes, e a temperatura da reação é preferencialmente em uma faixa de -30°C a 80°C, e mais preferencial mente -10°C a 40°C. Quando pentóxido de fósforo, ácido sulfúrico, ou ácido polifosfórico é usado, o reagente é preferencial mente usado em uma quantidade de 0,2 a 5,0 equivalen-tes, e a temperatura da reação é preferencialmente em uma faixa de - 30°C a 200°C, e mais preferencialmente de -10°C a 160°C. Quando N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida ou hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilami- nopropil)carbodi-imida é usado, condições preferenciais são como se segue: o reagente é usado em uma quantidade de 0,2 a 5,0 equivalentes; a temperatura da reação é preferencial mente em uma faixa de - 30°C a 80°C, e mais preferencialmente de -10°C a 40°C; e trietilamina é usada como a base em uma quantidade de 0,2 a 5,0 equivalentes. Quando cloreto de zinco, cloreto de cobre, cloreto de magnésio, cloreto de cobalto, cloreto de níquel, cloreto férrico, cloreto de alumínio, sulfato férrico, sulfato de alumínio, trifluoreto de boro, ou ácido p- toluenossulfônico é usado, as condições que se seguem são preferenciais: o reagente é usado em uma quantidade de 0,0001 a 1,0 equivalentes; a temperatura da reação é preferencial mente em uma faixa de 20°C a 200°C, e mais preferencialmente de 80°C a 160°C. O tempo da reação é preferencialmente em uma faixa de 0,1 horas a 7 dias, e mais preferencial mente em uma faixa de 0,5 horas a 2 dias.
[0091] Condições particularmente preferenciais são como se segue: ácido trifluoracético é usado como o agente acilante; tolueno, N,N-dimetilformamida, xileno, N-metil-2-pirrolidinona, N,N-dimetila- cetamida, uma mistura de solventes de N,N-dimetilformamida com to-lueno, uma mistura de solventes de xileno com N,N-dimetilformamida, uma mistura de solventes de xileno com N-metil-2-pirrolidinona, ou uma mistura de solventes de xileno com N,N-dimetilacetamida é usada como o solvente; e a quantidade do agente acilante usada é 1,0 a 3,0 equivalentes. Quando tionil cloreto, oxicloreto de fósforo, ou oxalil di- cloreto é usado, condições particularmente preferenciais são como se segue: o reagente é usado em uma quantidade de 0,3 a 3,0 equivalen-tes; nenhuma base é usada; a temperatura da reação é -10°C a 40°C; e o tempo da reação é de 0,5 horas a 1 dia. Quando pentóxido de fós-foro, ácido sulfúrico, ou ácido polifosfórico é usado, condições particularmente preferenciais são como se segue: o reagente é usado em uma quantidade de 0,2 a 2,0 equivalentes; a temperatura da reação é - 10°C a 160°C; e o tempo da reação é de 0,5 horas a 1 dia. Quando N.N'-diciclo-hexilcarbodi-imida ou hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilami- nopropil)carbodi-imida é usado, condições particularmente preferenciais são como se segue: o reagente é usado em uma quantidade de 0,5 a 3,0 equivalentes; a temperatura da reação é -10°C a 40°C; trietilamina é usada como uma base em uma quantidade de 0,5 a 3,0 equivalentes; e o tempo da reação é de 0,5 a 1 dia. Quando cloreto de zinco, cloreto de cobre, cloreto de magnésio, cloreto de cobalto, cloreto de níquel, cloreto férrico, cloreto de alumínio, sulfato férrico, sulfato de alumínio, trifluoreto de boro, ou ácido p-toluenossulfônico é usado, condições particularmente preferenciais são como se segue: o reagente é usado em uma quantidade de 0,0001 a 0,5 equivalentes; nenhuma base é usada; a temperatura da reação é 80°C a 160°C; e o tempo da reação é de 2 horas a 2 dias.
[0092] (5) Quando R2 representa um átomo de halogênio, especificamente quando cloreto de trifluoracetila ou brometo de trifluoracetila é usado, preferencialmente quando cloreto de trifluoracetila é usado, exemplos preferenciais do solvente incluem solventes à base de hidro- carbonetos aromáticos tais como tolueno, xileno, e etil benzeno; sol-ventes contendo halogênio tais como diclorometano e clorofórmio; e solventes orgânicos polares apróticos tais como N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, e acetonitrila. Aqui, tolueno, N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona, ou uma mistura de solventes de qualquer um destes é mais preferencial. A reação é preferencial mente realizada na ausência de uma base; no entanto, quando uma base é usada, exemplos preferenciais da base incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, trietilamina, piridina, e similares. Aqui, carbonato de potássio é mais preferencial. A quantidade do agente acilante usada é preferencial mente 1,0 a 5,0 equivalentes, e mais preferencial mente 1,0 a 3,0 equivalentes. Quando uma base é usada, a quantidade da base usada é preferencial mente 1,0 a 5,0 equivalentes, e mais preferencialmente 1,0 a 3,0 equivalentes. A temperatura da reação é preferencialmente em uma faixa de -80°C a 40°C, e mais preferencialmente de -30°C a 30°C. O tempo da reação é preferencial mente em uma faixa de 0,1 horas a 7 dias, e mais preferencialmente em uma faixa de 0,5 horas a 8 horas.
[0093] Além disso, quando R2 representa um átomo de cloro, também é possível usar R1COCI produzido antecipadamente usando si-multaneamente ácido trifluoracético com tionil cloreto, oxicloreto de fósforo, dicloreto de ácido oxálico, ou similar fora do sistema de reação no qual a reação do composto representado pela fórmula (Aa) é realizada.
[0094] Condições particularmente preferenciais são como se segue: cloreto de trifluoracetila é usado como o agente acilante; tolueno, N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona, ou uma mistura de sol-ventes dos mesmos é usada como o solvente; a quantidade do agente acilante usada é 1,0 a 3,0 equivalentes; a temperatura da reação é - 30°C a 30°C; e o tempo da reação é de 0,5 horas a 8 horas. Com rela-ção à base, condições particularmente preferenciais são como se se-gue: nenhuma base é usada, ou quando uma base é usada, carbonato de potássio é usado em uma quantidade de 1,0 a 3,0 equivalentes.
[0095] O composto representado pela fórmula (Ba) pode ser obtido por meio do método descrito no Documento de Patente No. 3, ou similar. Especificamente, em um método para a produção de um composto representado pela fórmula (Ba) a partir de um composto representado pela fórmula (Aa), o composto representado pela fórmula (Ba) pode ser obtido por reação de um composto representado pela fórmula (Aa) com um composto representado pela fórmula (Ca) (X, R3, e R4 têm os mesmos significados que aqueles definidos acima) sem um solvente ou em um solvente 0 qual não afeta a reação na presença de ou na ausência de uma base.Química 9
[0096] Exemplos de solventes utilizáveis incluem solventes à base de éter tais como éter dietílico, éter di-isopropílico, tetra-hidrofurano, e dioxana; solventes orgânicos polares apróticos tais como N,N-di- metilformamida, dimetil sulfóxido, N,N-dimetilacetamida, acetonitrila, N- metil-2-pirrolidinona, N-metil-2-piperazinona, e N,N-dimetil-2-imida- zolidinona; solventes contendo halogênio tais como diclorometano e clorofórmio; solventes à base de hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, xileno, e etil benzeno; e solventes em mistura de qualquer um destes; e exemplos preferenciais dos mesmos incluem solventes orgânicos polares apróticos. Aqui, N,N-dimetilformamida, N,N-dimeti- lacetamida, ou tolueno é mais preferencial.
[0097] A reação pode ser realizada mesmo quando nenhuma base é usada; no entanto, quando uma base é usada, exemplos de bases utilizáveis incluem bases inorgânicas tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbo-nato de potássio, hidróxido de sódio, potássio hidróxido, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de lítio, e hidróxido de bário; e bases orgânicas tais como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, lutidina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, e dimetilaminopiridina; exemplos preferenciais das mesmas incluem carbonato de potássio, trietilamina, piridina, e similares; e exemplos mais preferenciais das mesmas incluem trietilamina e carbonato de potássio.
[0098] Quando uma base é usada, a quantidade da base usada é preferencialmente 1,0 a 3,0 equivalentes, e mais preferencialmente 1,1 a 2,5 equivalentes, com relação ao composto representado pela fórmula (Aa). A temperatura da reação é preferencialmente em uma faixa de -20°C a 150°C, e mais preferencialmente de -10°C a 100°C.
[0099] O tempo da reação é preferencialmente em uma faixa de 0,1 horas a 7 dias, e mais preferencialmente de 1 hora a 2 dias.Química 10
[00100] Outro exemplo do método para obtenção do composto re-presentado pela fórmula (Ba) é um método no qual um composto re-presentado pela fórmula (lb) é hidrolisado, para deste modo produzir um composto representado pela fórmula (Ba) (na fórmula, R1.R3.eX têm os mesmos significados que aqueles definidos acima).
[00101] Exemplos de solventes utilizáveis incluem solventes à base de éter tais como éter dietílico, éter di-isopropílico, tetra-hidrofurano, e dioxana; solventes orgânicos polares apróticos tais como N,N-di- metilformamida, dimetil sulfóxido, N,N-dimetilacetamida, acetonitrila, N- metil-2-pirrolidinona, N-metil-2-piperazinona, e N,N-dimetil-2-imida- zolidinona; solventes contendo halogênio tais como diclorometano e clorofórmio; solventes à base de hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, xileno, e etil benzeno; solventes à base de álcool tais como metanol e etanol; água; e solventes em mistura de qualquer um destes; exemplos preferenciais dos mesmos incluem solventes à base de hidrocarbonetos aromáticos, solventes orgânicos polares apróticos, e solventes em mistura de água com um solvente à base de álcool. Aqui, uma mistura de solventes de água com N,N-dimetilformamida, metanol, ou tolueno é mais preferencial. Como o ácido, pode ser usado um ácido mineral tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ou ácido nítrico. Como a base, pode ser usada uma base inorgânica tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de lítio, ou hidróxido de bário. A temperatura da reação é preferencial mente em uma faixa de -20°C a 150°C, e mais preferencialmente de 70°C a 100°C. O tempo da reação é preferencial mente em uma faixa de 0,1 horas a 7 dias, e mais preferencial mente de 1 hora a 8 horas.
[00102] Quando um composto representado pela fórmula (la) é sin-tetizado a partir de um composto representado pela fórmula (Aa) através de um composto representado pela fórmula (Ba), o composto representado pela fórmula (la) pode ser obtido conduzindo a etapa subsequente, sem isolamento do composto representado pela fórmula (Ba).
[00103] Quando um composto representado pela fórmula (I) ou pela fórmula (la) é sintetizado a partir de um composto representado pela fórmula (A) ou pela fórmula (Aa), o composto representado pela fórmula (I) ou pela fórmula (la) pode ser obtido por uma reação do agente acilante, do solvente, Ar-CH2-R4, e da base de uma só vez.
[00104] Quando um composto representado pela fórmula (I) ou pela fórmula (la) é obtido a partir de um composto representado pela fórmula (A) ou pela fórmula (Aa) por uma reação usando o agente acilante, o solvente, Ar-CH2-R4, e a base de uma só vez, um exemplo preferencial é como se segue. Especificamente, uma reação de um composto representado pela fórmula (A) ou pela fórmula (Aa) é deixada para prosseguir a 20°C a 100°C por 2 horas a 3 dias usando um solvente à base de hidrocarbonetos aromáticos tal como tolueno, xileno, ou etil benze- no; um solvente aprótico tal como N,N-dimetilformamida, dimetil sulfó- xido, N,N-dimetilacetamida, acetonitrila, ou N-metil-2-pirrolidinona; ou uma mistura de solventes dos mesmos, um agente acilante no qual R2 representa um grupo C1-6 alcóxi o qual pode ser substituído com um átomo de halogênio e o qual é usado em uma quantidade de 1,0 a 5,0 equivalentes para o composto representado pela fórmula (A) ou (Aa), e uma base em uma quantidade de 1,0 a 10,0 equivalentes para o composto representado pela fórmula (A) ou (Aa), e adicionando Ar-CH2-R4 em uma quantidade de 0,8 a 1,5 equivalentes para o composto representado pela fórmula (A) ou (Aa), para deste modo obter o composto representado pela fórmula (I) ou fórmula (la). Aqui, exemplos específicos do agente acilante incluem trifluoracetato de etila, trifluoracetato de metila, trifluoracetato de propila, e similares. Além disso, exemplos da base usada incluem bases inorgânicas tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbo- nato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de lítio, e hidróxido de bário; bases orgânicas tais como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5- eno, trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, picolina, e dimetilami-nopiridina; e alcoolatos tais como etóxido de sódio, metóxido de sódio, e terc-butóxido de potássio.
[00105] Condições particularmente preferenciais são como se se- gue: tolueno, N,N-dimetilformamida, ou uma mistura de solventes de tolueno com N,N-dimetilformamida é usada como o solvente; trifluoracetato de etila é usado como o agente acilante; R4 em Ar-CH2-R4 é um átomo de cloro; carbonato de potássio é usado como a base;
[00106] a quantidade do agente acilante é preferencial mente 1,0 a 5,0 equivalentes, e mais preferencial mente 1,5 a 5,0 equivalentes, a quantidade de Ar-CH2-R4 é 0,8 a 1,5 equivalentes, e a quantidade da base é 1,0 a 5,0 equivalentes, em relação ao composto representado pela fórmula (I) ou pela fórmula (la); a temperatura da reação é 40°C a 80°C; e o tempo da reação é de 4 horas a 2 dias.
[00107] O composto representado pela fórmula (I) e o composto representado pela fórmula (la) podem ser purificados e isolados por qualquer um de ou uma combinação de cristalização, extração de sol-vente, cromatografia de coluna, e similares, os quais são empregados ordinariamente. O solvente usasdo para a extração de solvente não é limitado particularmente, contanto que o solvente seja imiscível com água, e exemplos específicos do mesmo incluem acetato de etila, ace-tato de butila, tolueno, etil benzeno, éter dietílico, éter di-isopropílico, diclorometano, clorofórmio, e similares. Exemplos do solvente usado para a cristalização incluem água, hexano, tolueno, acetona, N,N-di- metilformamida, metanol, 2-propanol, diclorometano, clorofórmio, acetato de etila, éter dietílico, xileno, N-metil-2-pirrolidinona, N,N-dime- tilacetamida, e similares; bem como solventes em mistura de qualquer um destes.
[00108] Um método preferencial para purificação e isolamento do composto representado pela fórmula (I) e do composto representado pela fórmula (la) é cristalização. Aqui, um de ou uma combinação de acetona, tolueno, água, N,N-dimetilformamida, metanol, xileno, N-me- til-2-pirrolidinona, e N,N-dimetilacetamida é preferencialmente usado como um solvente de cristalização, e combinações de qualquer um de água, N,N-dimetilformamida, metanol, N-metil-2-pirrolidinona, e N,N- dimetilacetamida são mais preferenciais.
[00109] Exemplos específicos da presente invenção são mostrados abaixo; no entanto, a presente invenção não é limitada a estes.
[00110] Em 200 ml de diclorometano anídrico, 25 g (270 mmol) de 2-aminopiridina foi dissolvido, e 41 ml (30 g, 300 mmol) de trietilamina foi acrescentado a isto, seguido por resfriamento até 0°C. A esta mistura, 38 ml (57 g, 270 mmol) de anidrido trifluoracético foi acrescentado gota a gota durante 15 minutos, seguido por agitação em temperatura ambiente por 2 horas. Depois do término da reação, o líquido da reação foi vertido em aproximadamente 100 ml de água gelada, seguida por agitação por 10 minutos. A mistura foi transferida para um funil separador, e a separação de fases foi conduzida. A camada orgânica foi lavada duas vezes com 150 ml de água, e duas vezes com 150 ml de uma solução aquosa a 1% de HCL, em seguida secada sobre sulfato de magnésio anídrico, e concentrada sob pressão reduzida. Deste modo, foi obtido 36 g de 2,2,2-trifluor-N-(piridin-2(1H)-ilideno)aceta- mida (Percentagem de Produção: 71%).1H-RMN (CDCI3, δ, ppm):7,20 (1H, m), 7,83 (1H, m), 8,20 (1H, d), 8,35 (1H, d), 10,07 (1H, brs) 13C-RMN (CDCI3, δ, ppm): 115,3, 115,5 (q), 121,6, 139,1, 147,9, 149,5, 155,3 (q)MS: m/z=191(M+H).
[00111] (2) Em 200 ml de acetonitrila anídrico, 20 g (126 mmol) de 2-cloro-5-clorometilpiridina foi dissolvido. Em seguida, 24 g (126 mmol) da 2,2,2-trifluor-N-(piridin-2(1H)-ilideno)acetamida obtida por meio do método descrito acima e 21 g (151 mmol) de carbonato de potássio foram acrescentados à solução. A mistura foi aquecida sob refluxo por 6 horas, seguido por agitação em temperatura ambiente por 10 horas. Depois do término da reação, o líquido da reação foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Éter dietílico foi acrescentado ao resíduo para cristalização. Os cristais formados foram coletados por filtração, e muito bem lavados com éter dietílico e água. Os cristais obtidos foram secados sob pressão reduzida a 60°C por 1 hora. Deste modo, foi obtida a substância alvo. Produção: 26 g (Percentagem de Produção: 66%).1H-RMN (CDCI3, δ, ppm):5,57 (2H, s), 6,92 (1H, td), 7,31 (1H, d), 7,80 (1H, td), 7,87 (1H, dd), 7,99 (1H, dd), 8,48 (2H, m)13C-RMN (CDCI3, δ, ppm):53,8, 115,5, 117,2 (q), 122,1, 124,7, 130,0, 139,2, 140,0, 142,5, 149,7, 151,8, 158,9, 163,5 (q)MS: m/z=316(M+H).
[00112] (3) Cristalografia de pó de raios-X
[00113] Medição por difração de pó de raios-X foi realizada sob as condições que se seguem;
[00114] Nome do equipamento: RINT-2200 (Rigaku Corporation)
[00115] Raios-X: Cu-Ka (40 kV, 20 mA)
[00116] Faixa de Varredura: 4 to 40°, Largura da amostragem: 0,02°, Taxa de Varredura: 17minuto
[00117] Os resultados são como se segue (Fig. 1).
[00118] Ângulos de difração (20): 8,7°, 14,2°, 17,5°, 18,3°, 19,8°, 22,4°, 30,9°, 35,3°.
[00119] (4) Calorimetria de varredura diferencial (DSC)
[00120] Calorimetria de varredura diferencial foi realizada sob as condições que se seguem:
[00121] Nome do equipamento: DSC-60
[00122] Célula da amostra: alumínio
[00123] Faixa de temperatura: 50°C a 250°C (Aumento de tempera-tura: 10°C/minuto)
[00124] A Fig. 2 mostra os resultados.
[00125] (5) Além disso, cristais da mesma qualidade foram obtidospor recristalização de acordo com os métodos (segundo a quinto mé-todos de produção) descritos nos (i) a (iv) que se seguem. Estes tipos de cristais foram submetidos à cristalografia de pó de raios-X e calori-metria de varredura diferencial sob as mesmas condições de medição conforme descrito acima.
[00126] Ao Composto 1 (700 mg), aproximadamente 25 ml de he- xano e aproximadamente 25 ml de acetato de etila foram acrescenta-dos, e o Composto 1 foi completamente dissolvido nisso sendo aque-cido a 65°C em um banho de água quente. A solução foi lentamente retornada para a temperatura ambiente, e deixada em repouso de um dia para o outro. Os cristais precipitados foram coletados por filtração, e lavados com uma pequena quantidade de uma solução de hexano: acetato de etila = 95:5. Os cristais foram secados em um dessecador sob pressão reduzida por 2 horas. Deste modo, foram obtidos 349 mg de cristais brancos.
[00127] Os resultados da cristalografia de pó de raios-X são como se segue (Fig. 3).
[00128] Ângulo de difração (20): 8,5°, 14,0°, 17,3°, 18,1°, 19,6°, 22,2°, 30,8°, 35,2°
[00129] A Fig. 4 mostra os resultados da calorimetria de varredura diferencial.
[00130] Ao Composto 1 (1,0 g), 28 ml de 2-propanol foi acrescenta-do, e o Composto 1 foi completamente dissolvido sendo aquecido a 65°C em um banho de água quente. A solução foi lentamente retorna-da para a temperatura ambiente, e deixada em repouso de um dia para o outro. Os cristais precipitados foram coletados por filtração, em seguida lavados com uma pequena quantidade de 2-propanol, e em seguida secados em um dessecador sob pressão reduzida por 2 horas. Deste modo, foram obtidos 695 mg de cristais brancos.
[00131] A Fig. 5 mostra os resultados da calorimetria de varredura diferencial.
[00132] Ao Composto 1 (700 mg), aproximadamente 30 ml de tolu-eno foi acrescentado, e o Composto 1 foi completamente dissolvido sendo aquecido a 65°C em um banho de água quente. A mistura foi lentamente retornada para a temperatura ambiente, e deixada em re-pouso de um dia para o outro. Os cristais precipitados foram coletados por filtração, lavados com uma pequena quantidade de tolueno, e em seguida secados em um dessecador sob pressão reduzida por 2 horas. Deste modo, foram obtidos 440 mg de cristais brancos.
[00133] Os resultados da cristalografia de pó de raios-X são como se segue (Fig. 6).
[00134] Ângulo de difração (20): 8,6°, 14,2°, 17,5°, 18,3°, 19,7°, 22,3°, 30,9°, 35,3°
[00135] A Fig. 7 mostra os resultados da calorimetria de varredura diferencial.
[00136] Ao Composto 1 (50 mg), aproximadamente 2 ml de metanol e aproximadamente 2 ml de água foram acrescentados, e o Composto 1 foi dissolvido sendo aquecido a 65°C em um banho de água quente. Esta solução foi retornada para a temperatura ambiente, e deixada em repouso de um dia para o outro. Os cristais precipitados foram coleta-dos por filtração. Deste modo, foram obtidos 16 mg de cristais brancos.
[00137] A Fig. 8 mostra os resultados da calorimetria de varredura diferencial.
[00138] A Tabela 1 mostra exemplos específicos de compostos os quais são agentes de controle de praga representados pela fórmula (I), e foram produzidos por métodos similares ao método do Exemplo de Síntese 1, e também mostra propriedades físicas dos compostos.Tabela 1
[00139] Em 10 ml de acetato de etila, 1,0 g (10,6 mmol) de 2- aminopiridina foi dissolvido, e 1,78 ml (12,7 mmol) de trietilamina foi acrescentado a isto. Em seguida, sob arrefecimento com gelo, 1,62 ml (11,7 mmol) de anidrido trifluoracético foi acrescentado a isto. Depois disto, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, e em seguida 10 ml de acetato de etila e 10 ml de água foram acrescenta-dos a esta mistura. A mistura resultante foi agitada, e em seguida foi conduzida separação de fases. A camada de acetato de etila foi adici-onalmente lavada duas vezes com 10 ml de água, em seguida secada sobre sulfato de magnésio anídrico, e concentrada sob pressão redu-zida. Deste modo, foi obtido 1,56 g de 2,2,2-trifluor-N-(piridin-2(1H)- ilideno)acetamida (77,2%).
[00140] Em 25 ml de N,N-dimetilformamida, 4,7 g (50 mmol) de 2- aminopiridina foi dissolvido, e 35,5 g (250 mmol) de trifluoracetato de etila foi acrescentado a isto. Depois disto, a mistura foi agitada em 55 a 60°C por 15 horas, e em seguida 100 ml de acetato de etila e 100 ml de água foram acrescentados a isto. A mistura resultante foi agitada, e em seguida foi conduzida separação de fases. A camada de acetato de etila foi adicionalmente lavada com 100 ml de água e com 100 ml_ de cloreto de sódio aquoso, em seguida secada sobre sulfato de magnésio anídrico, e concentrada sob pressão reduzida. Deste modo, foi obtido 9,05 g de 2,2,2-trifluor-N-(piridin-2(1H)-ilideno)acetamida (95,6%).1H-RMN (CDCI3, δ, ppm): 7,20 (1H, ddd), 7,83 (1H, td), 8,20 (1H, d), 8,35 (1H, d), 10,07 (1H, brs).
[00141] Em 400 ml de tolueno, 50,0 g (0,53 mol) de 2-aminopiridina foi dissolvido, e em seguida 88,6 ml (0,64 mol) de anidrido trifl uoracéti- co foi acrescentado à mistura gota a gota durante 30 minutos sob resfriamento até 5°C. Depois da adição gota a gota, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, e 20 ml de tolueno foi destilado sob pressão reduzida. Ao líquido da reação, 250 ml de dimetilfor- mamida foi acrescentado, e 88,2 g (0,64 mol) de pó de carbonato de potássio foi gradualmente acrescentado ao líquido da reação sob arrefecimento com gelo. Depois disto, 89,2 g (0,557 mol) de 2-cloro-5- clorometilpiridina foi acrescentado ao líquido da reação. Sob uma pressão reduzida (50 a 60 hPa) em 40 a 45°C, tolueno foi gradualmente destilado, e a mistura foi aquecida por 1 hora. Destilação por aquecimento foi adicionalmente conduzida em 60 a 70°C e 35 hPa por 2,5 horas. Em seguida, 5,0 g (0,036 mol) de pó de carbonato de potássio foi acrescentado, e água foi removida em 50 a 60°C e 35 hPa por 1 hora adicional. O líquido da reação foi acrescentado a 2 L de água de 50°C, e depois do término da adição, a mistura foi agitada por 30 minutos. Depois disto, a mistura foi filtrada, e os cristais foram submetidos a lavagem da suspensão com 200 ml de água e em seguida com 500 ml de água. Depois da filtração, os cristais foram lavados com 100 ml de tolueno, enquanto sendo prensados. Adicionalmente, os cristais foram submetidos a lavagem da suspensão com 400 ml de tolueno. Os cristais obtidos foram secados sob pressão reduzida a 60°C de um dia para o outro com uma bomba a vácuo. Deste modo, foi obtido 147,78 g do composto alvo N-[1-((6-cloropiridin-3-il)metil)piridin-2(1 H)-ilideno]- 2,2,2-trifluoracetamida (88,1%). Em seguida, 8,21 g do composto do título obtido foi amostrado, e dissolvido em 100 ml_ de acetona. A esta solução, 300 ml_ de água foi acrescentado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Os cristais precipitados foram coletados por filtração, e os cristais obtidos foram secados sob pressão reduzida a 60°C de um dia para o outro com uma bomba a vácuo. Deste modo, 7,28 g de cristais foram obtidos. Os resultados de cristalografia de pó de raios-X conduzida sobre os cristais obtidos são como se segue (Fig. 9).
[00142] Ângulos de difração (20): 8,8°, 14,3°, 17,6°, 18,3°, 19,9°, 22,5°, 31,0°, 35,4°
[00143] Em 250 ml de tolueno, 50,0 g (0,53 mol) de 2-aminopiridina foi dissolvido, e em seguida 88,6 ml (0,64 mol) de anidrido trifluoracético foi acrescentado gota a gota durante 30 minutos à solução sob resfriamento até 5°C. Depois da adição gota a gota, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, e 20 ml de tolueno foi destilado sob pressão reduzida. Ao líquido da reação, 250 ml de dimetilfor- mamida foi acrescentado, e em seguida 88,2 g (0,64 mol) de pó de carbonato de potássio foi acrescentado gradual mente ao líquido da reação sob arrefecimento com gelo. Depois disto, 87,0 g (0,54 mol) de 2-cloro-5-clorometilpiridina foi acrescentado, e tolueno foi gradualmente destilado sob uma pressão reduzida (50 a 60 hPa) em 50 a 60°C, seguido por aquecimento a 35 hPa. Uma hora depois, 5,0 g (0,036 mol) de pó de carbonato de potássio foi acrescentado, e água foi removida em 50 a 60°C e 35 hPa. Quatro horas depois, o líquido da reação foi acrescentado a 1,1 L de água de 50°C. O vaso da reação foi lavado com 150 ml de metanol, e o líquido da lavagem também foi acrescentado à água. Depois do término da adição, a mistura foi aquecida a 50°C por 10 minutos, arrefecida gradualmente, e agitada a 15 a 20°C por 30 minutos. Em seguida, os cristais foram filtrados, e lavados com 150 ml de água, e em seguida com 150 ml de tolueno. Os cristais obtidos foram secados sob pressão reduzida a 60°C por 11 horas com uma bomba a vácuo. Deste modo, foi obtido 147,32 g do composto alvo N-[1 -((6-cloropiridin-3-il)metil)piridin-2(1 H)-ilideno]-2,2, 2-trifluoracetamida (87,8%).
[00144] Em 10 ml de tolueno, 1,0 g (10,6 mmol) de 2-aminopiridina foi dissolvido. Depois da solução ter sido arrefecida até 5°C, 1,18 ml (15,9 mmol) de ácido trifluoracético e 0,99 ml (10,6 mmol) de oxicloreto de fósforo foram acrescentados a isto, seguidos por agitação em temperatura ambiente por 6,5 horas. Ao líquido da reação, 5,0 ml de dime- tilformamida, 5,87 g (42,5 mmol) de pó de carbonato de potássio, e 1,72 g (10,6 mmol) de 2-cloro-5-clorometilpiridina foram acrescentados, e foi conduzida destilação sob pressão reduzida (60 a 35 hPa) em 50 a 60°C. Duas e meia horas depois, o líquido da reação foi acrescentado a 100 ml de água, e os cristais foram filtrados, e lavados com 30 ml de água e 15 ml de tolueno. Os cristais obtidos foram secados sob pressão reduzida a 60°C. Deste modo, foi obtido 2,09 g do composto alvo N-[1 -((6-cloropiridin-3-il)metil)piridin-2(1 H)-ilideno]-2,2,2-tri- fluoracetamida (62,3%).
[00145] Em 100 ml de tolueno, 10,0 g (0,106 mol) de 2-aminopiridina foi dissolvido. Depois da solução ter sido arrefecida até 5°C, 11,8 ml (0,159 mol) de ácido trifluoracético e 9,9 ml (0,106 mol) de oxicloreto de fósforo foram acrescentados, seguidos por agitação em temperatura ambiente de um dia para o outro. Em seguida, 20 ml de tolueno foi destilado sob pressão reduzida. Ao líquido da reação, 50 ml de dimetilformamida, 35,28 g (0,256 mol) de pó de carbonato de po-tássio, e 17,22 g (0,106 mol) de 2-cloro-5-clorometilpiridina foram acrescentados sob arrefecimento com gelo. Em seguida, foi conduzida destilação sob pressão reduzida (60 a 35 hPa) em 50 a 60°C. Duas horas depois, 25 ml de dimetilformamida, 20 ml de tolueno, e 7,35 g (0,053 mol) de pó de carbonato de potássio foram adicionalmente acrescentados, e em seguida foi conduzida destilação sob pressão reduzida (60 a 35 hPa) em 50 a 60°C por 2 horas. Ao líquido da rea-ção, 60 ml de metanol e 50 ml de água foram acrescentados, e o líqui-do da reação foi acrescentado a 300 ml de água, enquanto o vaso também foi lavado. Trinta minutos depois, os cristais foram filtrados, e lavados com 70 ml de água e 40 ml de tolueno. Os cristais obtidos foram secados sob pressão reduzida a 60°C. Deste modo, 25,75 g do composto alvo foi obtido (76,9%).
[00146] Em 100 ml de tolueno, 10,0 g (0,106 mol) de 2-amino- piridina foi dissolvido. Depois da solução ter sido arrefecida até 5°C, 11,8 ml (0,159 mol) de ácido trifluoracético e 7,7 ml (0,106 mol) de tionil cloreto foram acrescentados a isto, seguidos por agitação em temperatura ambiente de um dia para o outro. Em seguida, 20 ml de tolueno foi destilado sob pressão reduzida. Ao líquido da reação, 50 ml de dimetilformamida, 35,28 g (0,256 mol) de pó de carbonato de potássio, e 17,22 g (0,106 mol) de 2-cloro-5-clorometilpiridina foram acrescentados sob arrefecimento com gelo. Em seguida, foi conduzida destilação sob pressão reduzida (36 hPa) em 50 a 60°C por 1 hora. Ao líquido da reação, 60 ml de metanol e 50 ml de água foram acrescentados, e o líquido da reação foi acrescentado a 300 ml de água, enquanto o vaso também foi lavado. Trinta minutos depois, os cristais foram filtrados, e lavados com 70 ml de água e 40 ml de tolueno. Os cristais obtidos fo ram secados sob pressão reduzida a 60°C. Deste modo, 22,31 g do composto alvo foi obtido (66,6%).
[00147] Em 50 ml de tolueno, 5,0 g (0,053 mol) de 2-aminopiridina foi dissolvido, e 8,86 ml (0,064 mol) de anidrido trifluoracético foi acrescentado gota a gota a isto durante 10 minutos sob resfriamento até 5°C. Depois da adição gota a gota, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, e 10 ml de tolueno foi destilado sob pressão reduzida. Ao líquido da reação, 25 ml de dimetilformamida foi acrescentado, e em seguida 8,82 g de pó de carbonato de potássio foi gradualmente acrescentado a isto sob arrefecimento com gelo. Depois disto, 11,78 g (0,053 mol) de 2-cloro-5-metanosulfoniloximetilpiridina foi acrescentado, e tolueno foi gradualmente destilado sob pressão reduzida (50 a 60 hPa) em 50 a 60°C, seguido por aquecimento a 35 hPa. Trinta minutos depois, 30 ml de dimetilformamida, 30 ml de tolueno, e 1,18 g (0,0053 mol) de 2-cloro-5-metanosulfoniloximetilpiridina foram acrescentados, e foi conduzida destilação sob pressão reduzida em 50 a 60°C e 55 hPa. Quatro horas depois, o líquido da reação foi acrescentado a 250 ml de água. Em seguida, o vaso da reação foi lavado com 30 ml de metanol e 20 ml de água, e os líquidos da lavagem também foram acrescentados à água. Depois do término da adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida, os cristais foram filtrados, e lavados com 50 ml de água, e subsequen-temente com 40 ml de tolueno. Os cristais obtidos foram secados sob pressão reduzida a 80°C por 11 horas com uma bomba a vácuo. Deste modo, foi obtido 11,63 g do composto alvo N-[1-((6-cloropiridin-3- il)metil)piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2-trifluoracetamida (69,4%).
[00148] Em 100 ml de tolueno, 10,0 g (0,106 mol) de 2-aminopi- ridina foi dissolvido. Depois da solução ter sido arrefecida até 5°C, 11,84 ml (0,159 mol) de ácido trifluoracético e em seguida 5,94 ml (0,064 mol) de oxicloreto de fósforo foram acrescentados a isto, segui-dos por agitação em temperatura ambiente de um dia para o outro. Em seguida, 20 ml de tolueno foi destilado sob pressão reduzida. Ao líquido da reação, 50 ml de dimetilformamida, 22,03 g (0,16 mol) de pó de carbonato de potássio, e 17,56 g (0,108 mol) de 2-cloro-5-cloro- metilpiridina foram acrescentados sob arrefecimento com gelo. Em se-guida, foi conduzida destilação sob pressão reduzida (60 a 35 hPa) em 50 a 60°C. Uma hora depois, 20 ml de dimetilformamida, 20 ml de to-lueno, e 4,41 g (0,032 mol) de pó de carbonato de potássio foram adi-cionalmente acrescentados a isto, e foi conduzida destilação sob pres-são reduzida (60 a 35 hPa) e 50 a 60°C por 1,5 horas. O líquido da reação ao qual 30 ml de metanol foi adicionado foi acrescentado a 250 ml de água de 50°C. Em seguida, 50 ml de água foi acrescentado a isto, enquanto o vaso também foi lavado com isso. Depois de ser arre-fecida até a temperatura ambiente, a mistura foi agitada por 30 minu-tos. Os cristais foram filtrados, e lavados com 50 ml de água e 30 ml de tolueno. Os cristais obtidos foram secados sob pressão reduzida a 60°C. Deste modo, foi obtido 23,69 g do composto alvo (70,6%).
[00149] Em 100 ml de tolueno, 10,0 g (0,106 mol) de 2-amino- piridina foi dissolvido. Depois da solução ter sido arrefecida até 5°C, 11,8 ml (0,159 mol) de ácido trifluoracético e em seguida 7,76 ml (0,106 mol) de tionil cloreto foram acrescentados a isto em porções, seguidos por agitação em temperatura ambiente de um dia para o ou-tro. Em seguida, 50 ml de tolueno foi destilado sob pressão reduzida. Ao líquido da reação, 50 ml de tolueno foi acrescentado. Em seguida, 50 ml de dimθtilformamida, 22,03 g (0,16 mol) de pó de carbonato de potássio, e 17,56 g (0,108 mol) de 2-cloro-5-clorometilpiridina foram acrescentados a isto sob arrefecimento com gelo. Em seguida, foi conduzida destilação sob pressão reduzida (90 a 36 hPa) a 60°C por 1,5 horas. Ao líquido da reação, 30 ml de metanol e 20 ml de água fo-ram acrescentados. O líquido da reação foi acrescentado a 300 ml de água de 50°C, enquanto o vaso também foi lavado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, e em seguida os cristais foram filtrados, e lavados com 50 ml de água e 30 ml de tolueno. Os cristais obtidos foram secados sob pressão reduzida a 60°C. Deste modo, foi obtido 21,45 g do composto alvo (64,1%).
[00150] Em 500 ml_ de dimetilformamida, 94 g (1 mol) de 2-amino- piridina foi dissolvido, e 284 g (2 mol) de trifluoracetato de etila foi acrescentado a isto, seguido por agitação em 55 a 60°C por 24 horas. Ao líquido da reação, 82,8 g (0,6 mol) de pó de carbonato de potássio, 153,9 g (0,95 mol) de 2-cloro-5-clorometilpiridina, e 300 ml_ de tolueno foram acrescentados, seguidos por agitação sob pressão reduzida (36 hPa) em 50 a 60°C por 3 horas. Ao líquido da reação, 200 ml_ de metanol foi acrescentado. Em seguida, o líquido da reação foi acrescentado a 2 L de água quente de 50°C. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura foi agitada por 3 horas. Os cristais foram filtrados, e lavados com 400 ml_ de água e 450 ml_ de tolueno. Os cristais obtidos foram secados sob pressão reduzida a 45°C. Deste modo, foi obtido 228,9 g do composto alvo (Percentagem de Produção: 72,7%).
[00151] Em uma mistura de solventes de 30 ml_ de dimetilformami- da e 20 ml de tolueno, 9,4 g (0,1 mol) de 2-aminopiridina foi dissolvido, e 28,4 g (0,2 mol) de trifluoracetato de etila foi acrescentado a isto, seguido por agitação em 60 a 65°C por 8 horas. Ao líquido da reação, 16,6 g (0,12 mol) de pó de carbonato de potássio e 16,2 g (0,1 mol) de 2-cloro-5-clorometilpiridina foram acrescentados, seguidos por agitação em 60 a 65°C por 15 horas. Ao líquido da reação, 15 mL de metanol foi acrescentado, e em seguida o líquido da reação foi acrescentado a 120 mL de água quente de 50°C. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura foi agitada por 2 horas. Os cristais foram filtrados, e lavados com 50 mL de água e 100 mL de tolueno. Os cristais obtidos foram secados sob pressão reduzida a 45°C. Deste modo, foi obtido 25,6 g do composto alvo (Percentagem de Produção: 81,2%).
[00152] A 13,68 g (0,12 mol) de ácido trifluoracético, 1,5 mL de di-metilformamida foi acrescentado. Em seguida, 14,28 g (0,12 mol) de cloreto de tionila foi acrescentado à mistura, a qual foi aquecida até 65°C. Cloreto de trifluoracetila produzido a partir disto foi borbulhado em uma solução a qual foi obtida dissolvendo 9,4 g (0,1 mol) de 2- aminopiridina em 50 mL de N-metilpirrolidona, e a qual foi arrefecida até -10°C, e a mistura foi agitada por 1 hora. Ao líquido da reação, 100 mL de tolueno, 48,3 g (0,35 mol) de pó de carbonato de potássio, e 16,52 g (0,102 mol) de 2-cloro-5-clorometilpiridina foram acrescentados, e foi conduzida destilação sob pressão reduzida (36 hPa) em 50 a 60°C por 3 horas. Ao líquido da reação, 20 mL de metanol foi acrescentado, e a mistura foi acrescentada a 300 ml de água aquecida até 50°C, enquanto o vaso também foi lavado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 horas. Em seguida, os cristais foram filtrados, e lavados com 100 mL de água e 150 mL de tolueno. Os cris tais obtidos foram secados sob pressão reduzida a 45°C. Deste modo, foi obtido 16,8 g do composto alvo (Percentagem de Produção: 53,3%).
[00153] A 18,24 g (0,16 mol) de ácido trifluoracético, 8,76 g (0,12 mol) de dimetilformamida foi acrescentado. Enquanto a mistura foi aquecida até 65°C, 12,26 g (0,08 mol) de oxicloreto de fósforo foi acrescentado a esta mistura. Cloreto de trifluoracetila produzido a partir disto foi borbulhado em uma solução a qual foi obtida dissolvendo 9,4 g (0,1 mol) de 2-aminopiridina em 80 ml_ de N-metilpirrolidinona, e a qual foi arrefecida até -15°C, e a mistura foi agitada por 2 horas. Enquanto sendo arrefecida até -10°C, o líquido da reação foi neutralizado acrescentando 14,9 g (0,22 mol) de pó de etóxido de sódio a isto. A este líquido da reação, 13,8 g (0,1 mol) de pó de carbonato de potássio e 16,2 g (0,1 mol) de 2-cloro-5-clorometilpiridina foram acrescentados, e foi conduzida destilação sob pressão reduzida (36 hPa) em 50 a 60°C por 2 horas. Ao líquido da reação, 20 ml_ de metanol foi acrescentado, e a mistura foi acrescentada a 400 ml de água aquecida até 50°C, enquanto o vaso também foi lavado. Depois da mistura ter sido agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, os cristais foram filtrados, e lavados com 100 ml_ de água e 50 ml_ de tolueno. Os cristais obtidos foram secados sob pressão reduzida a 45°C. Deste modo, foi obtido 22,5 g do composto alvo (Percentagem de Produção: 71,4%).
[00154] Em 20 ml de dimetilformamida, 3,00 g (18,6 mmol) de 2- cloro-5-clorometilpiridina foi dissolvido, e 1,75 g (18,6 mmol) de 2- aminopiridina foi acrescentado a isto, seguido por agitação a 80°C por 8 horas, e em temperatura ambiente por 5 horas. Depois do término da reação, dimetilformamida foi destilada sob pressão reduzida, e acetonitrila foi acrescentada. Em consequência, um sólido foi precipitado. O sólido foi coletado por filtração, muito bem lavado com acetonitrila, e em seguida secado. Deste modo, foi obtido 2,07 g de hidrocloreto de 1-[(6-cloropiridin-3-il)metila] piridina-2(1H)-imina (Percentagem de Produção: 44%).1H-RMN (DMSO-d6, δ, ppm):5,65 (2H, s), 6,96 (1H, t), 7,23 (1H, m), 7,57 (1H, d), 7,80 (1H, m), 7,91 (1H, m), 8,28 (1H, m), 8,49 (1H, d)
[00155] Em 5 ml de diclorometano anídrico, 50 mg (0,20 mmol) de hidrocloreto de 1-[(6-cloropiridin-3-il)metila] piridina-2(1H)-imina obtido por meio do método descrito acima foi suspendido. Em seguida, 122 mg (1,00 mmol) de dimetilaminopiridina e 50 mg (0,24 mmol) de anidrido trifluoracético foram acrescentados nesta ordem à suspensão sob arrefecimento com gelo, seguidos por agitação em temperatura ambiente por 1 hora. Depois do término da reação, o líquido da reação foi diluído com diclorometano, lavado com ácido clorídrico a 1%, e em seguida secado sobre sulfato de magnésio anídrico. O diclorometano foi destilado sob pressão reduzida. Deste modo, foi obtida a substância alvo. Produção: 42 mg (Percentagem de Produção: 67%).
[00156] Em 15 ml_ de N,N-dimetilformamida, foi dissolvido 4,6 g (0,02 mol) de 1-((6-cloropiridin-3-il)metil)piridina-2(1H)-imina obtida sendo sintetizada de acordo com o método do Exemplo de Síntese 16, e em seguida sendo neutralizada, e 5,7 g (0,04 mol) de trifluoracetato de etila foi acrescentado a isto. Depois de agitação a 56°C de um dia para o outro, 60 ml_ de água foi acrescentado à mistura. Os cristais precipitados foram coletados por filtração. Os cristais obtidos foram secados sob pressão reduzida a 45°C. Deste modo, foi obtido 5,85 g do composto alvo (Percentagem de Produção: 92,8%).
[00157] Em 6 mL de N,N-dimetilformamida, foi dissolvido 2,2 g (0,01 mol) de 1-((6-cloropiridin-3-il)metil)piridina-2(1H)-imina obtida sendo sintetizada de acordo com o método do Exemplo de Síntese 16, e em seguida sendo neutralizada. Em seguida, 828 mg (0,006 mol) de car-bonato de potássio e 2,52 g (0,012 mol) de anidrido trifluoracético fo-ram acrescentados à solução sob arrefecimento com gelo. Depois de agitação em temperatura ambiente por 1 hora, 30 mL de água foi acrescentado à mistura. Os cristais precipitados foram coletados por filtração. Os cristais obtidos foram lavado a com 20 mL de água, e se-cados sob pressão reduzida a 45°C. Deste modo, foi obtido 2,38 g do composto alvo (Percentagem de Produção: 75,6%).
[00158] A 4,56 g (0,04 mol) de ácido trifluoracético, 3 mL de N,N- dimetilformamida foi acrescentado. Em seguida, 3,12 g (0,02 mol) de oxicloreto de fósforo foi acrescentado à mistura, a qual foi aquecida até 60°C. Cloreto de trifluoracetila produzido a partir disto foi borbulhado em uma solução obtida dissolvendo, em 25 mL de N-metil-2- pirrolidinona, 4,38 g (0,02 mol) de 1-((6-cloropiridin-3-il)metil)piridina- 2(1H)-imina, a qual foi obtida sendo sintetizada de acordo com o método do Exemplo de Síntese 16, e em seguida sendo neutralizada, e a reação foi deixada para prosseguir a -10°C por 45 minutos. Cristais precipitados acrescentando 125 mL de água foram coletados por filtração. Os cristais obtidos foram secados sob pressão reduzida a 45°C. Deste modo, foi obtido 2,58 g do composto alvo (Percentagem de Produção: 40,9%).
[00159] Em 3 ml_ de N,N-dimetilformamida, foi dissolvido 4,38 g (0,02 mol) de 1-((6-cloropiridin-3-il)metil)piridina-2(1H)-imina, a qual foi obtida sendo sintetizada de acordo com o método do Exemplo de Síntese 16, e em seguida neutralizada. A esta solução, 2,7 g (0,024 mol) de ácido trifluoracético e 2,8 g (0,02 mol) de pentóxido de fósforo foram acrescentados. A mistura foi agitada em 120°C por 3 horas, e em seguida retornada para a temperatura ambiente. Cristais precipitados acrescentando 50 ml_ de água foram coletados por filtração. Os cristais obtidos foram secados sob pressão reduzida a 45°C. Deste modo, foi obtido 2,12 g do composto alvo (Percentagem de Produção: 33,7%).
[00160] Em 50 ml_ de dimetilformamida, 9,4 g (0,1 mol) de 2-ami- nopiridina foi dissolvido. A esta solução, 28,8 g (0,2 mol) de trifluoracetato de etila, 16,2 g (0,1 mol) de 2-cloro-5-clorometilpiridina, e 13,8 g (0,1 mol) de carbonato de potássio foram acrescentados, seguidos por agitação em 55 a 60°C por 20 horas. Ao líquido da reação, 1,38 g (0,1 mol) de pó de carbonato de potássio, 3,24(0,02 mol) de 2-cloro-5- clorometilpiridina, e 5,68 g (0,04 mol) de trifluoracetato de etila foram adicionalmente acrescentados, seguido por agitação em 55 a 60°C por 6 horas. Ao líquido da reação, 40 ml_ de metanol foi acrescentado, e em seguida o líquido da reação foi acrescentado a 300 ml_ de água quente de 50°C. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura foi agitada por 1 hora. Os cristais foram filtrados, e lavados com 100 mL de água e 75 ml_ de tolueno. Os cristais obtidos foram secados sob pressão reduzida a 45°C. Deste modo, foi obtido 24,0 g do composto alvo (Percentagem de Produção: 76%).
[00161] Em 30 ml_ de dimetilformamida e 20 ml_ de tolueno, 9,4 g (0,1 mol) de 2-aminopiridina foi dissolvido. A esta solução, 28,8 g (0,2 mol) de trifluoracetato de etila, 16,2 g (0,1 mol) de 2-cloro-5-cloro- metilpiridina, e 16,6 g (0,12 mol) de carbonato de potássio foram acrescentados, seguidos por agitação em 60 a 65°C por 18 horas. Ao líquido da reação, 15 mL de metanol foi acrescentado, e em seguida o líquido da reação foi acrescentado a 120 mL de água quente de 50°C. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura foi agitada por 1 hora. Os cristais foram filtrados, e lavados com 50 mL de água e 100 mL de tolueno. Os cristais obtidos foram secados sob pressão reduzida a 45°C. Deste modo, foi obtido 23,9 g do composto alvo (Percentagem de Produção: 75,9%).
[00162] Em uma mistura de solventes de 25 mL de N,N-di- metilformamida e 10 ml de tolueno, 4,7 g (0,05 mol) de 2-aminopiridina foi dissolvido. À solução, 35,5 g (0,25 mol) de trifluoracetato de etila, 9,72 g (0,06 mol) de 2-cloro-5-clorometilpiridina, e 8,28 g (0,06 mol) de pó de carbonato de potássio foram acrescentados, seguidos por agitação de 65°C por 18 horas. Ao líquido da reação, 10 mL de metanol foi acrescentado, e em seguida o líquido da reação foi acrescentado a 150 mL de água quente de 50°C. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura foi agitada por 1 hora. Os cristais foram filtrados, e lavados com 50 mL de água e 50 mL de tolueno. Os cristais obtidos foram secados sob pressão reduzida a 45°C. Deste modo, foi obtido 13,78 g do composto alvo (Percentagem de Produção: 87,5%).
[00163] Em 30 mL de dimetilformamida e 20 mL de tolueno, 9,4 g (0,1 mol) de 2-aminopiridina foi dissolvido. A esta solução, 14,2 g (0,1 mol) de trifluoracetato de etila foi acrescentado, seguido por agitação em 60 a 65°C por 7 horas. Em seguida, 16,2 g (0,1 mol) de 2-cloro-5- clorometilpiridina e 16,6 g (0,12 mol) de carbonato de potássio foram acrescentados a isto, seguidos por agitação em 60 a 65°C por 18 horas. Ao líquido da reação, 15 mL de metanol foi acrescentado. Em seguida o líquido da reação foi acrescentado a 150 mL de água quente de 50°C, e a mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente. Os cristais foram filtrados, e lavados com 50 mL de água e 75 mL de tolueno. Os cristais obtidos foram secados sob pressão reduzida a 60°C. Deste modo, foi obtido 20,6 g do composto alvo (Percentagem de Produção: 65,4%).
[00164] Em 30 mL de dimetilformamida e 20 mL de tolueno, 9,4 g (0,1 mol) de 2-aminopiridina foi dissolvido. À solução, 7,1 g (0,05 mol) de trifluoracetato de etila foi acrescentado, seguido por agitação em 60 a 65°C por 7,5 horas. Depois de concentração sob pressão reduzida (90 hPa, 40°C), o resíduo foi arrefecida sobre gelo, e 20 mL de tolueno e 10,5 g (0,05 mol) de anidrido trifluoracético foram acrescentados ao resíduo, seguidos por agitação em temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, 16,2 g (0,1 mol) de 2-cloro-5-clorometilpiridina, 20 mL de dimetilformamida, e 16,6 g (0,12 mol) de carbonato de potássio foram acrescentados, seguidos por agitação sob uma pressão reduzida de 110 hPa em 60 a 65°C por 4 horas. Depois de concentração sob pressão reduzida (90 hPa, 50°C), 25 mL de metanol foi acrescentado ao líquido da reação, e esta mistura foi acrescentada a 250 mL de água quente de 50°C. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente com agitação. Os cristais foram filtrados, e lavados com 90 mL de água e 90 mL de tolueno. Os cristais obtidos foram secados sob pres são reduzida a 60°C. Deste modo, foi obtido 19,8 g do composto alvo (Percentagem de Produção: 62,9%).
[00165] Em 30 mL de dimetilformamida e 20 mL de tolueno, 9,4 g (0,1 mol) de 2-aminopiridina foi dissolvido. À solução, 21,3 g (0,15 mol) de trifluoracetato de etila foi acrescentado, seguido por agitação em 60 a 65°C por 7,5 horas. Depois de concentração sob pressão reduzida (90 hPa, 40°C), o resíduo foi arrefecida sobre gelo, e 20 mL de tolueno e 10,5 g (0,05 mol) de anidrido trifluoracético foram acrescentados ao resíduo, seguidos por agitação em temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, 16,2 g (0,1 mol) de 2-cloro-5-clorometilpiridina, 20 mL de dimetilformamida, e 16,6 g (0,12 mol) de carbonato de potássio foram acrescentados, seguidos por agitação sob uma pressão reduzida de 110 hPa em 60 a 65°C por 4 horas. Depois de concentração sob pressão reduzida (90 hPa, 50°C), 25 mL de metanol foi acrescentado ao líquido da reação, e a mistura foi acrescentado a 250 mL de água quente de 50°C. Em seguida, a mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente com agitação. Os cristais foram filtrados, e lavados com 90 mL de água e 90 mL de tolueno. Os cristais obtidos foram secados sob pressão reduzida a 60°C. Deste modo, foi obtido 22,68 g do composto alvo (Percentagem de Produção: 72,0%).
[00166] Em 40 ml de xileno, 2,35 g (0,025 mol) de 2-aminopiridina foi suspendido. A esta mistura, 2,85 g (0,025 mmol) de ácido trifluoracético e 135 mg de hexahidrato de cloreto férrico foram acrescentados, e anexado um sifão Dean-Stark. A mistura foi agitada em 150°C por 16 horas, removendo a água resultante pelo sifão Dean-Stark. Depois da solução ter sido arrefecida até 60°C, 4,05 g (0,025 mol) de 2-cloro-5- cloromθtilpiridina, 16 mL de dimetilformamida, e 2,42 g (0,0175 mol) de carbonato de potássio foram acrescentados, seguidos por agitação sob uma pressão reduzida de 60 a 110 hPa em 60 a 65°C por 3 horas. Em seguida, 10 mL de metanol foi acrescentado à mistura da reação, e esta mistura foi acrescentada a 80 mL de água quente de 50°C. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente com agitação. Os cristais foram filtrados, e lavados com 20 mL de água e 20 mL de tolueno. Os cristais obtidos foram secados sob pressão reduzida a 60°C. Deste modo, foi obtido 6,32 g do composto alvo (Percentagem de Produção: 80,3%).
[00167] Em 80 ml de tetracloreto de carbono, 4,00 g (27,6 mmol) de 2-cloro-3-fluor-5-metilpiridina foi dissolvido. A esta solução, 7,37 g (41,4 mmol) de N-bromossuccinimida e 20 mg de peróxido de benzoila foram acrescentados, e a mistura foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. Depois do término da reação, o líquido da reação foi retornado para a temperatura ambiente, e concentrado sob pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 19:1). Deste modo, foi obtido 3,06 g de 5-(bromometil)-2-cloro-3-fluorpiridina (Percentagem de Produção: 51%).1H-RMN (CDCI3, δ, ppm): 4,45 (2H, s), 7,54 (1H, dd), 8,23 (1H, s)
[00168] Em 5 ml de acetonitrila anídrico, foi dissolvido 50 mg (0,22 mmol) de 5-(bromometil)-2-cloro-3-fluorpiridina obtida por meio do método descrito acima. A esta solução, 42 mg (0,22 mmol) de 2,2,2- trifluor-N-(piridin-2(1H)-ilideno)acetamida obtida por meio do método descrito acima e 36 mg (0,26 mmol) de carbonato de potássio foram acrescentados nesta ordem, seguidos por aquecimento sob refluxo por 7 horas. Depois do término da reação, o líquido da reação foi retorna- do para a temperatura ambiente. As substâncias insolúveis foram fil-tradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo, éter dietílico foi acrescentado. Em consequência, um sólido foi precipi-tado. O sólido foi coletado por filtração, lavado com éter dietílico, e secado em um dessecador sob pressão reduzida. Deste modo, foi obtida a substância alvo. Produção: 29 mg (Percentagem de Produção: 40%). 1H-RMN (CDCI3, δ, ppm): 5,54 (2H, s), 6,89 (1H, td), 7,76 (1H, dd), 7,80 (1H, td), 7,85 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,57 (1H, d) MS: m/z = 334 (M+H)
[00169] Em 15 ml de tetracloreto de carbono, 500 mg (2,92 mmol) de 2-bromo-5-metilpiridina foi dissolvido. A esta solução, foram acres-centados 623 mg (3,50 mmol) de N-bromossuccinimida e 10 mg de peróxido de benzoila, seguidos por aquecimento sob refluxo por 19 horas. Depois do término da reação, o líquido da reação foi retornado para a temperatura ambiente, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexa- no: acetato de etila = 19:1). Deste modo, foi obtido 143 mg de 2- bromo-5-bromometilpiridina (Percentagem de Produção: 20%).
[00170] 1H-RMN (CDCI3, δ, ppm): 4,42 (2H, s), 7,47 (1H, d), 7,59 (1H, dd), 8,38 (1H, d)
[00171] Em 10 ml de acetonitrila anídrico, foi dissolvido 70 mg (0,28 mmol) de 2-bromo-5-bromometilpiridina obtida por meio do método descrito acima. A esta solução, 54 mg (0,28 mmol) de 2,2,2-trifluor-N- (piridin-2(1H)-ilideno)acetamida sintetizada por meio do método des-crito acima e 46 mg (0,34 mmol) de carbonato de potássio foram acrescentados nesta ordem, seguidos por aquecimento sob refluxo por 6 horas. Depois do término da reação, o líquido da reação foi retorna-do para a temperatura ambiente. Em seguida, as substâncias insolú veis foram filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo, éter dietílico foi acrescentado. Em consequência, um sóli-do foi precipitado. O sólido foi coletado por filtração, lavado com éter dietílico, e em seguida secado em um dessecador sob pressão reduzida. Deste modo, foi obtida a substância alvo. Produção: 81 mg (Per-centagem de Produção: 82%).1H-RMN (CDCI3, δ, ppm): 5,52 (2H, s), 6,88 (1H, t), 7,48 (1H, d), 7,78 (2H, m), 7,84 (1H, d), 8,44 (1H, d), 8,53 (1H, d)MS: m/z = 360 (M+H)
[00172] Em 5 ml de diclorometano, 200 mg (2,13 mmol) de 2- aminopiridina foi dissolvido. A esta solução, 491 mg (2,55 mmol) de EDC-HCI, 311 mg (2,55 mmol) de dimetilaminopiridina, e 187 μl (2,23 mmol, 290 mg) de ácido clorodifluoracético foram acrescentados nesta ordem, seguidos por agitação de um dia para o outro. Depois do término da reação, o líquido da reação foi diluído com diclorometano, lavado com água e com ácido clorídrico a 1%, e em seguida secado sobre sulfato de magnésio anídrico. Deste modo, foi obtido 105 mg de 2- cloro-2,2-difluor-N-(piridin-2(1 H)-ilideno)acetamida (Percentagem de Produção: 24%).1H-RMN (CDCI3, δ, ppm): 7,19 (1H, dd), 7,82 (1H, m), 8,18 (1H, d), 8,36 (1H, d), 9,35 (1H, brs)
[00173] A 68 mg (0,33 mmol) de 2-cloro-2, 2-difluor-N-(piridin-2(1 H)- ilideno)acetamida sintetizada por meio do método descrito acima, foi acrescentado 53 mg (0,33 mmol) de 2-cloro-5-clorometilpiridina dissolvido em 6 ml de acetonitrila anídrico. Em seguida, 50 mg (0,36 mmol) de carbonato de potássio foi acrescentado à mistura, seguido por aquecimento sob refluxo por 1 hora. Depois do término da reação, o líquido da reação foi retornado para a temperatura ambiente, e em se guida concentrado sob pressão reduzida. Éter dietílico foi acrescenta-do ao resíduo. Em consequência, um sólido foi precipitado. O sólido foi coletado por filtração, e secado. Deste modo, foi obtida a substância alvo. Produção: 49 mg (Percentagem de Produção: 45%).1H-RMN (CDCI3, δ, ppm): 5,56 (2H, s), 6,92 (1H, t), 7,33 (1H, d), 7,82 (1H, m), 7,91 (1H, dd), 8,02 (1H, d), 8,45 (1H, d), 8,48 (1H, d) 13C-RMN (CDCI3, δ, ppm): 53,8, 115,2, 120,1 (t), 122,1, 124,8, 139,0, 140,0, 142,3, 150,0, 151,9, 159,1, 159,1, 165,8 (t)MS: m/z = 332 (M+H)
[00174] Em 4 ml de diclorometano anídrico, 70 mg (0,27 mmol) de hidrocloreto de 1-[(6-cloropiridin-3-il)metila] piridina-2(1H)-imina obtido por meio do método do Exemplo de Síntese 16 foi suspendido. A esta suspensão, 94 μl (0,68 mmol, 68 mg) de trietilamina e 33 μg (0,27 mmol, 49 mg) de cloreto de tricloroacetila foram acrescentados nesta ordem, seguidos por agitação em temperatura ambiente por 1 hora. Depois do término da reação, a reação foi extinta acrescentando água, e foi conduzida separação de fases usando diclorometano e água. A camada orgânica foi lavada uma vez com água, e duas vezes com ácido clorídrico a 1%, em seguida secada sobre sulfato de magnésio anídrico, e concentrada sob pressão reduzida. Éter dietílico foi acrescentado ao resíduo. Em consequência, um sólido foi precipitado. O sólido foi coletado por filtração, e secado. Deste modo, foi obtida a substância alvo. Produção: 61 mg (Percentagem de Produção: 62%).1H-RMN (CDCI3, δ, ppm): 5,59 (2H, s), 6,86 (1H, t), 7,32 (1H, d), 7,78 (1H, td), 7,91 (2H, m), 8,43 (1H, d), 8,50 (1H, d)MS: m/z = 364 (M+H)
[00175] Em 30 ml de tetracloreto de carbono, 1,04 g (8,13 mmol) de 2-cloro-5-metilpirimidina foi dissolvido. A esta solução, 1,73 g (9,75 mmol) de N-bromossuccinimida e 20 mg de peróxido de benzoila fo-ram acrescentados, seguidos por aquecimento sob refluxo por 6 horas. Depois do término da reação, o líquido da reação foi retornado para a temperatura ambiente, e concentrado sob pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 3:1). Deste modo, 641 mg de 5-bromometil- 2-cloropirimidina foi obtido (Percentagem de Produção: 38%).
[00176] 1H-RMN (CDCI3, δ, ppm): 4,42 (2H, s), 8,66 (2H, s)
[00177] Em 6 ml de acetonitrila anídrico, foi dissolvido 104 mg (0,50 mmol) de 5-bromometil-2-cloropirimidina obtida por meio do método descrito acima. A esta solução, 96 mg (0,50 mmol) de 2,2,2-trifluor-N- (piridin-2(1H)-ilideno)acetamida obtida por meio do método descrito acima e 76 mg (0,55 mmol) de carbonato de potássio foram acrescen-tados, seguidos por aquecimento sob refluxo por 1 hora. Depois do término da reação, o líquido da reação foi retornado para a temperatu-ra ambiente. As substâncias insolúveis foram removidas por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Éter dietílico foi acrescentado ao resíduo. Em consequência, um sólido foi precipitado. O sólido foi coletado por filtração, lavado com éter dietílico, e em seguida secado em um dessecador sob pressão reduzida. Deste modo, foi obtida a substância alvo. Produção: 92 mg (Percentagem de Produção: 58%).1 H-RMN (CDCI3, δ, ppm): 5,54 (2H, s), 6,98 (1H, m), 7,87 (1H, m), 8,18 (1H, m), 8,48 (1H, m), 8,83 (2H, m)13C-RMN (CDCI3, δ, ppm): 60,0, 115,6, 117,1 (q), 122,1, 127,5, 139,2, 142,9, 158,8, 160,3 (2C), 161,4, 163,8 (q)MS: m/z = 317(M+H)
[00178] Em 15 ml de diclorometano anídrico, 300 mg (3,19 mmol) de 2-aminopiridina foi dissolvido. A esta solução, 919 mg (4,78 mmol) de EDC-HCI, 583 mg (4,78 mmol) de DMAP, e 397 μl (628 mg, 3,83 mmol) de ácido pentafluorpropiônico foram acrescentados nesta or-dem, seguido por agitação em temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois do término da reação, o líquido da reação foi diluído com diclorometano, lavado uma vez com água, e duas vezes com ácido clorídrico a 1%, em seguida secado sobre sulfato de magnésio anídrico, e concentrado sob pressão reduzida. Deste modo, foi obtido 85 mg de 2,2,3,3,3-pentafluor-N-(piridin-2(1 H)-ilideno)propanamida (Percentagem de Produção: 11%).
[00179] A 77 mg (0,32 mmol) de 2,2,3,3,3-pentafluor-N-(piridin- 2(1H)-ilideno)propanamida obtida por meio do método descrito acima, 52 mg (0,32 mmol) de 2-cloro-5-clorometilpiridina dissolvido em 8 ml de acetonitrila anídrico e 49 mg (0,35 mmol) de carbonato de potássio foram acrescentados, seguidos por aquecimento sob refluxo por 11 horas. Depois do término da reação, o líquido da reação foi retornado para a temperatura ambiente, e as substâncias insolúveis foram filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 1:3). Deste modo, foi obtida a substância alvo. Produção: 12 mg (Percentagem de Produção: 10%).1H-RMN (CDCI3, δ, ppm): 5,56 (2H, s), 6,90 (1H, td), 7,32 (1H, d), 7,79 (2H, m), 7,84 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,56 (1H, d) MS: m/z = 366 (M+H)
[00180] Em 10 ml de diclorometano anídrico, 400 mg (4,26 mmol) de 2-aminopiridina foi dissolvido. A esta solução, 322 μl (490 mg, 5,11 mmol) de ácido difluoracético, 982 mg (5,10 mmol) de EDC-HCI, e 622 mg (5,11 mmol) de DMAP foram acrescentados, seguidos por agitação em temperatura ambiente por 61 horas. Depois do término da reação, o líquido da reação foi diluído com diclorometano, e lavado uma vez com água, e duas vezes com HCI aq. a 1%, em seguida secado sobre sulfato de magnésio anídrico, e concentrado sob pressão reduzida. Deste modo, foi obtido 102 mg de 2,2-difluor-N-(piridin-2(1 H)-ilideno) acetamida (Percentagem de Produção: 14%).1H-RMN (CDCI3, δ, ppm): 6,03 (1H, t), 7,15 (1H, m), 7,78 (1H, td), 8,20 (1H, d), 8,34 (1H, dd), 8,72 (1H, br s)
[00181] Em 10 ml de acetonitrila anídrico, 100 mg (0,58 mmol) de 2,2-difluor-N-(piridin-2(1H)-ilideno)acetamida obtida por meio do método descrito acima foi dissolvido. A esta solução, 94 mg (0,58 mmol) de 2-cloro-5-clorometilpiridina dissolvido em 5 ml de acetonitrila anídrico foi acrescentado, e em seguida 84 mg (0,63 mmol) de carbonato de potássio foi acrescentado a isto, seguido por aquecimento sob refluxo por 140 minutos. Depois do término da reação, o líquido da reação foi retornado para a temperatura ambiente, e as substâncias insolúveis foram removidas por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Éter foi acrescentado ao resíduo. Em consequência, um sólido foi precipitado. O sólido foi coletado por filtração, e bem secado. Deste modo, foi obtida a substância alvo. Produção: 63 mg (Percentagem de Produção: 37%).1H-RMN (CDCI3, δ, ppm): 5,52 (2H, s), 5,90 (1H, t), 6,79 (1H, td), 7,33 (1H, d), 7,71 (1H, m), 7,77 (1H, dd), 7,85 (1H, dd), 8,45 (1H, d), 8,50 (1H, d)13C-RMN (DMSO-d6, δ, ppm): 53,0, 111,0 (t), 115,2, 120,7, 124,7, 131,7, 140,6, 141,6, 143,2, 150,4, 150,9, 158,3, 169,4 (t) MS: m/z = 298 (M+H)
[00182] Um disco de folha tendo um diâmetro de 5,0 cm foi cortado de repolho cultivado em um pote. Em seguida, um agente líquido pre-parado para ser 50% de acetona-água (ao qual foi acrescentado 0,05% de Tween20) e para conter 500 ppm de um composto representado pela fórmula (I) foi espalhado sobre o disco de folha. Depois do disco de folha ter sido secado ao ar, larvas do segundo instar foram liberadas sobre o disco de folha. Depois disto, o disco de folha foi dei-xado em repouso em uma câmara termostática a 25°C (período de luz de 16 horas e período de escuridão de 8 horas). Três dias depois da liberação, os insetos foram observados para sua mortalidade, e a taxa de mortalidade foi calculada de acordo com a fórmula que se segue. O teste foi duplicado.
[00183] Taxa de mortalidade (%) = [Número de insetos mor- tos/(Número de insetos sobreviventes + Número de insetos mortos)] x 100
[00184] Um disco de folha tendo um diâmetro de 2,0 cm foi cortado de pepino (Cucumis sativus L) cultivado em um pote. Em seguida, um agente líquido preparado para ser 50% de acetona-água (ao qual foi acrescentado 0,05% de Tween 20) e para conter 500 ppm de um com-posto representado pela fórmula (I) foi espalhado sobre o disco de fo-lha. Depois do disco de folha ter sido secado ao ar, larvas do primeiro instar foram liberadas sobre o disco de folha. Depois disto, o disco de folha foi deixado em repouso em uma câmara termostática a 25°C (período de luz de 16 horas e período de escuridão de 8 horas). Três dias depois da liberação, os insetos foram observados para sua mortalidade, e a taxa de mortalidade foi calculada de acordo com a fórmula que se segue. O teste foi duplicado.
[00185] Taxa de mortalidade (%) = [Número de insetos mor- tos/(Número de insetos sobreviventes + Número de insetos mortos)] x 100
[00186] Raízes de plântulas de trigo 48 horas depois da semeadura foram cada uma tratadas com 200 μl_ de um agente líquido preparado para ser 10% de acetona-água, e para conter em 100 ppm de um composto representado pela fórmula (I). O agente foi absorvido atra-vés das raízes por 72 horas, e em seguida 10 larvas do segundo instar de Laodelphax striatellus foram liberadas sobre cada plântula de trigo. Depois disto, as plântulas de trigo foram deixadas em repouso em uma câmara termostática a 25°C (período de luz de 16 horas e período de escuridão de 8 horas). Quatro dias depois da liberação, os insetos foram observados para sua mortalidade, e a taxa de mortalidade foi calculada de acordo com a fórmula que se segue. O teste foi duplicado.
[00187] Taxa de mortalidade (%) = [Número de insetos mor- tos/(Número de insetos sobreviventes + Número de insetos mortos)] x 100
[00188] A Tabela 2 mostra os resultados dos Exemplos de Teste 1 a 3, isto é, bioatividades específicas (taxas de mortalidade (%)) de agen-tes de controle de praga representadas pela fórmula (I).Tabela 2
Efeito contra pragas resistentes a inseticida
[00189] Plântulas de plantas de arroz cultivadas em um pote foram tratadas por encharque do solo com um agente líquido preparado para ser 10% de acetona-água, e para conter uma concentração predeterminada de um composto da presente invenção. Três dias depois do tratamento, 10 larvas do segundo instar de Nilaparvata lugens de cepa sensível ou resistente foram liberadas sobre cada uma das plântulas de plantas de arroz. Depois disto, as plântulas de plantas de arroz foram deixadas em repouso em uma câmara termostática a 25°C (período de luz de 16 horas e período de escuridão de 8 horas). Três dias depois da liberação, os insetos foram observados para sua mortalidade, e a taxa de mortalidade foi calculada de acordo com a fórmula que se segue. O teste foi duplicado.
[00190] Taxa de mortalidade (%) = [Número de insetos mor- tos/(Número de insetos sobreviventes + Número de insetos mortos)] x 100
[00191] Notar que as pragas testadas foram como se segue: Inse- tos reproduzidos por gerações em um ambiente por um longo período (cepa sensível), (I) Insetos coletados na Prefeitura de Kumamoto em 2007, e reproduzidos por gerações em um ambiente (cepa coletada em campo: cepa resistente), ou (II) Insetos coletados na Prefeitura de Fukuoka em 2005, e reproduzidos por gerações em um ambiente (ce-pa coletada em campo).
[00192] Como resultado, tratamentos com o Composto 1 a 0,05 mg/plântula obtiveram taxas de mortalidade de 100% para todas as cepas, e tratamentos com o Composto 1 a 0,005 mg/plântula obtive-ram taxas de mortalidade de 90% ou superior para todas as cepas. Além disso, tratamentos com o Composto 2 a 0,01 mg/plântula obtiveram taxas de mortalidade de 72% para a cepa sensível e de 70% para a cepa (II). Tratamentos com o Composto 19 a 0,01 mg/plântula obtiveram taxas de mortalidade de 100% para a cepa sensível e de 93% para a cepa (II). Por outro lado, tratamentos com imidacloprida a 0,05 mg/plântula obtiveram taxas de mortalidade de 100% para a cepa sensível, de 40% para a cepa (I), e de 60% para a cepa (II).
[00193] Estes resultados indicam que o Composto 1 tem uma ativi-dade inseticida elevada contra Nilaparvata lugens resistente a imi-dacloprida.
[00194] Plântulas de plantas de arroz cultivadas em um pote foram tratadas por encharque do solo com um agente líquido preparado para ser 10% de acetona-água, e para conter uma concentração predeterminada de um composto da presente invenção. Três dias depois do tratamento, 10 larvas do segundo instar de Laodelphax striatellus de cepa sensível ou resistente foram liberadas sobre cada uma das plântulas de plantas de arroz. Depois disto, as plântulas de plantas de arroz foram deixadas em repouso em uma câmara termostática a 25°C (período de luz de 16 horas e período de escuridão de 8 horas). Três dias depois da liberação, os insetos foram observados para sua morta-lidade, e a taxa de mortalidade foi calculada de acordo com a fórmula que se segue. O teste foi duplicado.
[00195] Taxa de mortalidade (%) = [Número de insetos mor- tos/(Número de insetos sobreviventes + Número de insetos mortos)] * 100
[00196] Notar que as pragas testadas foram insetos reproduzidos por gerações em um ambiente por um longo período (cepa sensível), e insetos coletados na Prefeitura de Kumamoto em 2006, e reproduzidos por gerações em um ambiente (cepa coletada em campo: cepa resistente).
[00197] Como resultado, tratamentos com o Composto 1 a 0,01 mg/plântula obtiveram taxas de mortalidade de 100% para todas as cepas, tratamentos com o Composto 1 a 0,005 mg/plântula obtiveram taxas de mortalidade de 90% ou superior para todas as cepas. Por sua vez, tratamentos com o Composto 3 a 0,01 mg/plântula obtiveram ta-xas de mortalidade de 100% para a cepa sensível e de 90% para a cepa coletada em campo. Por outro lado, tratamentos com imidaclopri- da a 0,01 mg/plântula obtiveram taxas de mortalidade de 100% para a cepa sensível e de 50% para a cepa coletada em campo. Além disso, tratamentos com fipronil a 0,01 mg/plântula obtiveram taxas de mortalidade de 100% para a cepa sensível e de 70% para a cepa coletada em campo.
[00198] Estes resultados indicam que os Compostos 1 e 3 têm ati-vidades inseticidas elevadas contra Laodelphax striatellus resistente a imidacloprida e fipronil.
[00199] Conforme descrito em Pest Management Science (2003), 59(3), 347-352, e no Journal of Pesticide Science (2004), 29(2), 110- 116, sabe-se que a imidacloprida é inativada por metabolismo oxidati- vo, o qual se imagina que seja um dos mecanismos para a aquisição da resistência. De modo a investigar o efeito sobre insetos adquirindo similar resistência, foi realizado o experimento que se segue.
[00200] A mosca doméstica adulta (Musca domestica) (0,645 g), 10 ml de um tampão de fosfato de potássio (pH 7,4, contendo 1 mM de EDTA) foi acrescentado, e a mosca doméstica adulta foi triturada sufi-cientemente com Physcotron (Nichion Irika Kikai Seisakusho). Depois disso, o material triturado foi centrifugado sob condições de 10.000 g e 15 minutos. O sobrenadante obtido foi adicionalmente centrifugado sob condições de 100.000 g e 60 minutos. Deste modo, foram obtidos precipitados. Os precipitados foram dissolvidos em 1 ml de um tampão de fosfato de potássio, e esta solução foi usada como uma solução de enzima bruta. As operações de extração de enzima foram todas conduzidas sobre gelo ou sob uma condição de 4°C.
[00201] Os reagentes foram misturados uns com os outros na pro-porção que se segue em um tubo tendo uma capacidade de 1,5 mL, e foram deixados para reagir uns com os outros a 25°C por 40 horas. Depois da reação, 1 mL de acetona foi adicionado à mistura, seguido por agitação. Em seguida, os precipitados formados foram removidos por centrifugação a 12000 rpm por 5 minutos. A acetona no sobrena-dante foi destilada, e o resíduo foi injetado dentro de um LC/MS para análise.O líquido de extração de enzima bruta descrito acima: 300 μLSolução de Composto 1 em DMSO: 5 μLSolução de glicose 6-fosfato: 5 pLSolução de NADP+: 5 pLSolução de glicose 6-fosfato desidrogenase: 5 pL Tampão de fosfato de potássio (pH 7,4, contendo 1 mM de EDTA): 180 μLCondições de AnáliseColuna: CAPCELL PAK C18 MGComposição da fase móvel:0 a 3 minutos: 85% de água, 5% de acetonitrila, 10% de solução aquosa de ácido fórmico (0,1 v/v%)3 a 30 minutos: 85—>25% de água, 5—>65% de acetonitrila, 10% de solução aquosa de ácido fórmico (0,1 v/v%)30,1 a 36 minutos: 90% de acetonitrila, 10% de solução aquosa de ácido fórmico (0,1 v/v%)Temperatura da coluna: 40°C, Taxa de fluxo: 0,35 mL/minuto, Quantidade de injeção: 100 μLComprimento de onda UV: 325 nm para o Composto 1, 300 nm para imidacloprida.
[00202] Em consequência, a percentagem de área total de metabolites foi 0,08 para o Composto 1. Em contraste, a percentagem de área total de metabolites foi 2,55 para imidacloprida. A quantidade de metabolites do Composto 1 foi menor do que a de imidacloprida. Estes resultados indicam que o Composto 1 pode ser usado de modo eficaz para controle de pragas de pragas resistentes as quais inativam imidacloprida pelo metabolismo.
[00203] Efeito de Controle sobre Pragas Parasitárias de Animais
[00204] Dentro de um frasco de vidro tendo uma capacidade de 4 mL, 30 μL de uma solução de acetona contendo 200 ppm ou 10 ppm de um composto da presente invenção foi introduzido. O frasco foi co-locado sobre um shaker, e secado ao ar, enquanto sendo girado. Deste modo, um filme seco do composto foi formado sobre a parede inter- na do frasco. Depois do frasco ter sido secado por 24 horas ou mais, 10 larvas de Haemaphysalis longicornis foram liberadas no frasco, e em seguida o frasco foi tampado. O frasco foi deixado em repouso em uma câmara termostática sob condições de 25°C, uma umidade de 85%, e escuridão total. Um dia depois da liberação, as larvas foram observadas para sua mortalidade, e a taxa de mortalidade foi calcula-da de acordo com a fórmula que se segue. O teste foi duplicado.
[00205] Taxa de mortalidade (%) = [Número de insetos mortos/(Nú- mero de insetos sobreviventes + Número de insetos mortos)] x 100
[00206] Em consequência, o Composto 1 e o Composto 9 em quan-tidades de tratamento de 200 ppm apresentaram efeitos carrapaticidas com taxas de mortalidade de 80% ou mais.
[00207] O Composto 1 e o Composto 9 em quantidades de trata-mento de 10 ppm apresentaram efeitos acaricidas com taxas de mortalidade de 80% ou mais.
[00208] Em um teste similar, imidacloprida em uma quantidade de tratamento de 10 ppm atingiu uma taxa de mortalidade de 4%.
[00209] Pelo sobre o dorso de um camundongo (ICR, macho, de 5 semanas de idade) em uma região tendo um diâmetro de aproxima-damente 2 cm foi raspado, e um tubo cônico de poliestireno de 15 mL cortado para ter uma altura de aproximadamente 1,5 cm foi colado a esta região com um adesivo instantâneo.
[00210] Em seguida, 20 μL de um líquido diluído 1000 vezes de um agente de controle de praga preparado de acordo com a formulação que se segue foi adicionado gota a gota sobre a superfície corporal do camundongo dentro do tubo colado. Depois de secagem suficiente, 10 ou mais larvas de Haemaphysalis longicornis foram liberadas dentro do tubo, e o tubo foi tampado. Três dias depois da liberação, as larvas de Haemaphysalis longicornis foram observadas para sua mortalidade, e a taxa de inibição de sugadores de sangue foi calculada de acordo com a fórmula que se segue.Formulação [Preparação de GotaslComposto 1 48% em peso% em pesoEtanol 52% em peso
[00211] Os componentes foram misturados uniformemente uns com os outros, e foi obtida uma preparação de gota.Taxa de inibição de su-gadores de sangue (%) = 100 - [Número de allodermanyssus/(Número de carrapatos sobreviventes + Número de carrapatos mortos)] x 100
[00212] Em consequência, o Composto 1 apresentou um efeito de controle de Haemaphysalis longicornis com uma taxa de inibição de sugadores de sangue de 91%.
[00213] Conforme descrito acima, de acordo com a presente invenção, é possível produzir um derivado de 2-aciliminopiridina representado pela fórmula (I), o qual é útil como um agente de controle de praga, em um bom rendimento e, caso necessário, de modo eficaz em uma maneira de um pote, e por sua vez proporcionar o derivado de 2- aciliminopiridina em uma quantidade requerida como um agente de controle de carrapato de modo estável e em um baixo custo. Por con-seguinte, a presente invenção contribui bastante para o campo de con-trole de pragas.
Claims (6)
1. Método para a produção de um composto representado pela fórmula (I):na qualAr é um grupo 6-cloro-3-piridil,Ri representa um grupo Ci-e alquila opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, eY é um átomo de hidrogênio, o referido método, caracterizado pelo fato de que compreende, conforme mostrado nas reações de fórmulas:as etapas de:acilação de um grupo amino na posição 2 de um composto representado pela fórmula (A),em que Y é um átomo de hidrogênio, com um agente aci-lante representado por R1COR2, na qualRi representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, eR2 representa um grupo C1-6 alquilóxi opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, ou um grupo hidroxila;em que a acilação ocorre na presença de uma base e na presença ou ausência de pelo menos um composto selecionado dentro o grupo consistindo em um agente de condensação, pentóxido de fósforo, ácido sulfúrico, ácido polifosfórico, tionil cloreto, oxicloreto de fósforo, oxalil dicloreto, ácido p-toluenossulfônico, trifluoreto de boro, um halogeneto de metal, um sulfato de metal, um nitrato de metal e um óxido de metal, sendo que o metal é ferro, cobalto, cobre, níquel, zinco, alumínio, lítio ou magnésio; para deste modo produzir um composto representado pela fórmula (B); ealquilação de um átomo de nitrogênio na posição 1 do composto representado pela fórmula (B) com Ar-CH2-R4, na qualAr é um grupo 6-cloro-3-piridil, eR4 representa um átomo de halogênio, ou um grupo C1-6 al- quilsulfóxi.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queRi é um grupo trifluormetila.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queRi é um grupo trifluormetila, eR2 é um um grupo etóxi, ou um grupo hidroxila.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queR1COR2 é pelo menos um agente acilante selecionado den-tre o grupo consistindo em ácido trifluoracético e trifluoracetato de etila, eé usado em uma quantidade de 1,0 a 5,0 equivalentes para o composto representado pela fórmula (A).
5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queR1COR2 é trifluoracetato de etila, eé usado em uma quantidade de 1,0 a 5,0 equivalentes para o composto representado pela fórmula (A).
6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queR1COR2 é ácido trifluoracético, eé usado em uma quantidade de 1,0 a 3,0 equivalentes para o composto representado pela fórmula (A),em que a acilação é realizada na presença de pelo menos um composto selecionado dentre o grupo consistindo emcloreto de tionila,oxicloreto de fósforo, ácido p-toluenossulfônico, trifluoreto de boro, halogeneto de metal, sulfato de metal, nitrato de metal, e óxido de metal,em que o metal é ferro, cobalto, cobre, níquel, zinco, alumí-nio, lítio ou magnésio.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/JP2011/069352 WO2012029672A1 (ja) | 2010-08-31 | 2011-08-26 | 有害生物防除剤 |
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| JP2012-043880 | 2012-02-29 | ||
| PCT/JP2012/071399 WO2013031671A1 (ja) | 2011-08-26 | 2012-08-24 | 有害生物防除剤の製造法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR122019001978A2 BR122019001978A2 (pt) | 2019-03-26 |
| BR122019001978A8 BR122019001978A8 (pt) | 2023-01-17 |
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