BR112015007061B1

BR112015007061B1 - Composto, composição farmacêutica e uso do composto

Info

Publication number: BR112015007061B1
Application number: BR112015007061-2A
Authority: BR
Inventors: Henry J. Breslin; Bruce D. Dorsey; Benjamin J. Dugan; Katherine M. Fowler; Robert L. Hudkins; Eugene F. Mesaros; Nathaniel Jt Monck; Emma L. Morris; Ikeoluwa Olowoye; Gregory R. Ott; Gregorie A. Pave; Jonathan R. A. Roffey; Christelle N. Soudy; Ming Tao; Craig A. Zificsak; Allison L. Zulli
Original assignee: Cancer Research Technology Limited
Priority date: 2012-09-28
Filing date: 2013-09-27
Publication date: 2022-10-04
Also published as: KR20150086248A; PH12015500689A1; US20160102094A1; EA201590661A1; IL237918A0; EP2900666B1; HK1211928A1; MX2015004016A; EP2900666A1; US9914730B2; US9896446B2; CN105102456A; NZ706857A; AU2013323360A1; JP6535430B2; WO2014052699A1; BR112015007061A8; AU2013323360B2; IL237918B; WO2014052699A9

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DO COMPOSTO. A presente invenção provê um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, na qual R7 , R8 , R9 , G, e X estão aqui definidos. Um composto de fórmula (I) e seus sais têm uma atividade inibidora de aPKC, e podem ser usados para tratar distúrbios proliferativos.

Description

Histórico da invenção

[0001] PKCI e PKCZ (números de acessão, respectivamente, NM_002740 e NM_002744) juntos definem uma subclasse atípica da família de proteína cinase C (PKC). As aPKCs são estruturalmente e funcionalmente distintas das outras subclasses de PKC, clássicas/convencionais e novas, uma vez que sua atividade catalítica não depende de diacil glicerol e cálcio (Ono, I., Fujii, T., Ogita, K., Kikkawa, U., Igarashi, K., e Nishizuka, I. (1989). Protein kinase C zeta subspecies from rat brain: its structure, expression, e properties. Proc Natl Acad Sci USA 86, 3099-3103). Estruturalmente, PKCI e PKCZ contêm domínio de serina/treonina cinase C-terminal (classe de AGC) e região reguladora N-terminal contendo um domínio Phox Bem 1 (PB1) envolvida em mediar interações proteína:proteína críticas para função aPKC. No nível de aminoácido as aPKCs compartilham 72% de homologia global, entretanto, os domínios de cinase compartilham 84% de identidade e diferem no sítio ativo exatamente por um único aminoácido. Esta homologia marcante sugere que não se esperaria que um ligante competitivo com ATP exibisse uma seletividade isoforma para aPKC significativa.

[0002] As aPKCs foram implicadas num número diverso de vias sinalizadoras demonstrando funções sinalizadoras distintas e redundantes. Ambas as isoforma surgiram como elementos centrais importantes nos mecanismos que regulam o estabelecimento e manutenção de polaridade celular em múltiplos tipos de células (reexaminado em Suzuki, A., e Ohno, S. (2006). The PAR-aPKC sistem: lessons in polariti. J Cell Sci 119, 979-987). Dissecação genética de suas funções usam ratos em competição eliminatória também revelou papéis preferenciais para PKCZ na sinalização de NF-kB (Leitges, M., Sanz, L., Martin, P., Duran, A., Braun, U., Garcia, J.F., Camacho, F., Diaz-Meco, M.T., Rennert, P.D., e Moscat, J. (2001). Ruptura direcionada do gene zetaPKC resulta no prejuízo da via NF-KB. Mol Cell 8, 771-780), e PKC i em secreção e ação de insulina (Farese, R.V., Sajan, M.P., Iang, H., Li, P., Mastorides, S., Gower, W.R., Jr., Nimal, S., Choi, C.S., Kim, S., Shulman, G.I., et al. (2007). Eliminação específica de PKC-À prejudica transporte de glicose e induz síndromes metabólicas e diabéticas. J Clin Invest 117, 2289-2301). Além disso, ambas as isoformas foram implicadas na patogênese de câncer constituindo um caso forte para a inibição de aPKCs como uma nova via terapêutica.

[0003] PKC I é um conhecido oncogene em câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Num estudo mostrou ser superexpressado em 69% de casos de NSCLC no nível proteico. Consistente com isto, o gene PKCI (PRKCI residente no cromossomo 3q16) mostrou ser amplificado em 36,5% de tumores de NSCLC examinados, incluindo 96% do subtipo de carcinoma celular escamoso (Regala, R.P., Weems, C., Jamieson, L., Khoor, A., Edell, E.S., Lohse, C.M., e Fields, A.P. (2005b). Proteína cinase C iota atípica é um oncogene em câncer de pulmão em células não pequenas humanas. Cancer Res 65, 8905-8911). A amplificação de 3q26 também foi relatada em 44% de cânceres ovarianos, incluindo >70% de cânceres ovarianos epiteliais serosos onde a amplificação de 3q26 é traduzida em expressão de proteína PKCI aumentada. Além disso, associa-se o aumento em expressão de PKCI com prognóstico insatisfatório em câncer de ovário e de NSCLC onde pode servir como um marcador biológico diagnóstico de doença agressiva (Eder, A.M., Sui, X., Rosen, D.G., Nolden, L.K., Cheng, K.W., Lahad, J.P., Kango-Singh, M., Lu, K.H., Warneke, C.L., Atkinson, E.N., et al. (2005). PKC i atípica contribui para prognóstico insatisfatório através de perda de polaridade apical-basal e sobrexpressão de ciclina E em câncer de ovário. Proc Natl Acad Sci U S A 102, 12519-12524; Zhang, L., Huang, J., Iang, N., Liang, S., Barchetti, A., Giannakakis, A., Cadungog, M.G., O'Brien-Jenkins, A., Massobrio, M., Robi, K.F., et al. (2006). Análise genômica integrativa família de proteína cinase C (PKC) identifica PKCi como um marcador biológico e oncogene potencial em carcinoma de ovário. Cancer Res 66, 4627-4635). Observaram-se amplificações de 3q26 em muitos outros cânceres incluindo carcinoma celular escamoso de esôfago (Iang, I.L., Chu, J.I., Luo, M.L., Wu, I.P., Zhang, I., Feng, I.B., Shi, Z.Z., Xu, X., Han, I.L., Cai, I., et al. (2008). Associa-se a amplificação de PRKCI, localizado em 3q26 com metástase de nódulo linfático em carcinoma celular escamoso de esôfago. Genes Chromosomes Cancer 47, 127-136) e câncer de mama (Kojima, I., Akimoto, K., Nagashima, I., Ishiguro, H., Shirai, S., Chishima, T., Ichikawa, I., Ishikawa, T., Sasaki, T., Kubota, I., et al. (2008). A sobrexpressão e localização alterada da proteína cinase C lambda/iota em câncer de mama correlaciona-se com o tipo patológico destes tumores. Hum Pathol 39, 824-831).

[0004] Em NSCLC a função principal de PKC i é impulsionar crescimento transformado via eixo sinalizador de Rac1 / PAK / MEK / ERK. Entretanto, PKCi funciona também em sobrevivência, resistência à quimioterapia e invasão de NSCLC através de vias distintas (reexaminado em Fields, A.P., e Regala, R.P. (2007). Protein kinase C iota: human oncogene, prognostic marker e therapeutic target. Pharmacol Res 55, 487-497). Em crescimento transformado de câncer de ovário correlaciona-se com polaridade de célula epitelial desregulada e expressão de ciclo E aumentada (Eder et al., 2005) sugerindo que PKCi pode influenciar o fenótipo de câncer através de múltiplos mecanismos. Surgiram provas convincentes que sugerem que inibição de PKCi pode ser uma abordagem terapêutica útil para combater tumores caracterizados por expressão de PKC i aumentada. Em modelos transgênicos, ratos com elevada atividade de PKC i no cólon são mais suscetíveis a carcinogênese de colón induzida por carcinógeno, e expressão de mutante de cinase morta de PKC i bloqueia a transformação de células intestinais por Ras oncogênico (Murrai, N.R., Jamieson, L., Iu, W., Zhang, J., Gokmen-Polar, I., Sier, D., Anastasiadis, P., Gatalica, Z., Thompson, E.A., e Fields, A.P. (2004). Proteína cinase C iota é requerida para transformação de Ras e carcinogênese de cólon in vivo. J Cell Biol 164, 797-802). Finalmente, inibição genética ou farmacológicas de PKCi por um derivado de ouro - tiomalato de ouro (ATM) - bloqueia o crescimento de células de NSCLC em ágar mole e aumenta significativamente volume de tumor em modelos de xenoenxerto de NSCLC (Regala, R.P., Thompson, E.A., e Fields, A.P. (2008). Expressão de proteína cinase C iota atípica e sensibilidade a tiomalato de ouro em células cancerígenas de pulmão humano. Cancer Res 68, 5888-5895; Regala, R.P., Weems, C., Jamieson, L., Cople, J.A., Thompson, E.A., e Fields, A.P. (2005a). Proteína cinase C iota atípica desempenha um papel crítico em crescimento de células cancerígenas em pulmão humano e tumorigenicidade. J Biol Chem 280, 31109-31115).

[0005] A despeito do alto grau de semelhança entre isoformas de aPKC, o papel de PKCZ em câncer é distinto daquele de PKCi. PKCZ desempenha um papel em sobrevivência de célula de NSCLC fosforileo e antagonizeo os efeitos proapoptóticos de Bax em resposta a nicotina. (Xin, M., Gao, F., Mai, W.S., Flagg, T., e Deng, X. (2007). Proteína cinase C zeta revoga a função proapoptótica de Bax através de fosforilação. J Biol Chem 282, 21268-21277). A atividade de PKCZ também tem sido ligada à resistência contra uma ampla faixa de agentes citotóxicos e genotóxicos. Por exemplo, em células humanas com leucemia, a sobrexpressão de PKCZ confere resistência contra 1-β-D-arabino-furanosil-citosina (ara-C), daunorrubicina, etoposide, e apoptose induzida por mitoxantrona (Filomenko, R., Poirson-Bichat, F., Billerei, C., Belon, J.P., Garrido, C., Solari, E., e Bettaieb, A. (2002). Proteína cinase C zeta atípica como um alvo para quimiossensibilização células de tumor. Cancer Res 62, 1815-1821; Plo, I., Herneez, H., Kohlhagen, G., Lautier, D., Pommier, I., e Laurent, G. (2002). A sobrexpressão da proteína cinase C zeta atípica reduz a atividade catalítica de topoisomerase do tipo II, formação de complexos cliváveis, e citotoxicidade induzida por fármaco em células de leucemia U937 monocíticas. J Biol Chem 277, 31407-31415). Além disso, a inibição da atividade de PKCZ através da expressão um mutante de cinase morta sensibiliza células de leucemia aos efeitos citotóxicos de etoposide tanto in vitro como in vivo (Filomenko et al., 2002). Proteína cinase C atípica regula vias duplas para degradação do coativador oncogênico SRC- 3/AIB1. Mol Cell 29, 465-476), ambas estas proteínas foram postuladas a desempenhar um papel em resistência a tamoxifeno em câncer de mama (Iorns, E., Lord, C.J., e Ashworth, A. (2009). RNAi paralelo e triagem de composto identificam a via PDK1 como um alvo para sensibilização de tamoxifeno. Biochem J 417, 361-370; Osborne, C.K., Bardou, V., Hopp, T.A., Chamness, G.C., Hilsenbeck, S.G., Fuqua, S.A., Wong, J., Allred, D.C., Clark, G.M., e Schiff, R. (2003). O papel do coativador de receptor de estrogênio AIB1 (SRC-3) e HER-2/neu em resistência a tamoxifeno em câncer de mama. J Natl Cancer Inst 95, 353-361). Juntos, estes estudos sugerem que a inibição da atividade de PKCZ pode ter efeitos terapêuticos benéficos agindo como um quimiossensibilizador para um grande número de agentes quimiotóxicos comumente usados na clínica.

[0006] Evidência adicional que a inibição de molécula pequena de PKCZ pode ter importantes benefícios terapêuticos surgiu recentemente a partir de modelos de tumores que ligam PKCZ sinalize para a via de mTOR. Ativa-se de maneira constitutiva PKCZ em linfoma folicular e foi identificado como um novo alvo para anticorpo rituximab terapêutico anti- CD20 (Leseux, L., Laurent, G., Laurent, C., Rigo, M., Blanc, A., Olive, D., e Bezombes, C. (2008). A via mTOR de PKC zeta: um novo alvo para terapia de rituximab em linfoma folicular. Blood 111, 285-291). Rituximab inibe a proliferação de linfoma folicular visando uma via a PKCZ-MAPK-mTOR, sugerindo que PKCZ é tanto um alvo de rituximab, como um regulador- chave de seu efeito antileucêmico. A regulação da via mTOR/p70S6K p por PKCZ também tem sido implicada na transição de células de câncer de próstata para um estado independente de erógeno (Inoue, T., Ioshida, T., Shimizu, I., Kobaiashi, T., Iamasaki, T., Toda, I., Segawa, T., Kamoto, T., Nakamura, E., e Ogawa, O. (2006). Necessidade de ativação dependente de erógeno de proteína cinase C zeta para proliferação de células dependentes de erógeno em células LNCaP Cells e seus papéis em transição para células independentes de erógeno. Mol Endocrinol 20, 3053-3069). Finalmente, ratos contendo uma deleção homogênica de Par4, um regulador negativo de PKCZ, exibem atividade de PKCZ bastante melhorada. Estes ratos desenvolvem espontaneamente tumores da próstata e endométrio, e potencializam carcinogênese de pulmão induzida por Ras consistente com uma função para PKCZ em câncer de pulmão (Garcia-Cao, I., Duran, A., Collado, M., Carrascosa, M.J., Martin-Caballero, J., Flores, J.M., Diaz-Meco, M.T., Moscat, J., e Serrano, M. (2005). Atividade de supressão de tumor do regulador proapoptótico Par4. EMBO Rep 6, 577-583; Joshi, J., Ferneez-Marcos, P.J., Galvez, A., Amanchi, R., Linares, J.F., Duran, A., Pathrose, P., Leitges, M., Canamero, M., Collado, M., et al. (2008). Par-4 inibe Akt e interrompe tumorigênese de pulmão induzida por Ras. EMBO J 27, 2181-2193).

[0007] Há necessidade de inibidores de aPKC como agentes farmacêuticos.

Sumário da invenção

[0008] A invenção provê um composto de fórmula (I)

ou sal do mesmo, sendo que R7, R8, R9, G, e X estão aqui definidos.

[0009] Um composto de fórmula (I) e seus sais têm uma atividade inibidora de aPKC, e podem ser usados para tratar distúrbios ou condições dependentes de aPKC.

[0010] A presente invenção provê ainda uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com pelo menos um transportador, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável para o composto ou seu sal.

[0011] Noutro aspecto, a presente invenção provê um método para tratar um paciente que sofre de um distúrbio ou condição dependente de aPKC compreendendo: administrar ao paciente um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0012] A presente invenção provê ainda um método para tratar um distúrbio proliferativo num paciente, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Descrição detalhada da invenção I. Definições

[0013] Quando aqui usado, referindo-se a um valor mensurável tal como, uma quantidade, um intervalo de tempo, e similares, o termo “cerca de” significa abranger variações razoáveis do valor, tal como, por exemplo, ±10% do valor especificado. Por exemplo, a frase “cerca de 50” abrange variações razoáveis de 50, tal como ±10% do valor numérico 50, ou de 45 a 55.

[0014] “Alquila” ou “grupo alquila” refere-se a um radical monovalente de uma cadeia de hidrocarboneto saturado ramificada ou não ramificada. Exemplos incluem, mas não se limitam a, metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, n- hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila, isopropila, terciobutila, isobutila, etc. Grupos alquila contêm, tipicamente, de 1 a 10 átomos de carbono, tal como de 1 a 6 átomos de carbono ou de 1 a 4 átomos de carbono, e podem ser substituídos ou não substituídos.

[0015] “Alquileno” ou “grupo alquileno” refere-se a um radical bivalente de uma cadeia de hidrocarboneto saturado ramificada ou não ramificada. Exemplos incluem, mas não se limitam a, metileno (-CH2-), os isômeros de etileno (- CH(CH3)- ou -CH2CH2-), isômeros de propileno (- CH(CH3)CH2-, -CH(CH2CH3)-, -C(CHa)2-, e -CH2CH2CH2-) , etc. Grupos alquileno contêm, tipicamente, de 1 a 10 átomos de carbono, tal como de 1 a 6 átomos de carbono, e podem ser substituídos ou não substituídos.

[0016] “Alquenila” ou “grupo alquenila” refere-se a um radical monovalente de uma cadeia de hidrocarboneto ramificada ou não ramificada contendo pelo menos uma dupla ligação. Exemplos incluem, mas não se limitam a, etenila, 3- buten-1-ila, 2-etenil-butila, e 3-hexen-1-ila. Grupos alquenila contêm, tipicamente, de 2 a 10 átomos de carbono, tal como de 2 a 6 átomos de carbono, ou de 2 a 4 átomos de carbono, e podem ser substituídos ou não substituídos.

[0017] “Alquinila” ou “grupo alquinila” refere-se a um radical monovalente de uma cadeia de hidrocarboneto ramificada ou não ramificada contendo pelo menos uma tripla ligação. Exemplos incluem, mas não se limitam a, etinila, 3- butin-1-ila, propinila, 2-butin-1-ila, e 3-pentin-1-ila. Grupos alquinila contêm, tipicamente, de 2 a 10 átomos de carbono, tal como de 2 a 6 átomos de carbono, ou de 2 a 4 átomos de carbono, e podem ser substituídos ou não substituídos.

[0018] “Arila” ou grupo arila, refere-se a fenila e a sistemas de anéis de hidrocarbonetos bicíclicos ou tricíclicos monovalentes de 7 a 15 membros, incluindo sistemas de anéis ligados por ponte, espiro, e/ou fundidos, nos quais pelo menos um dos anéis é aromático. Grupos arila podem ser substituídos ou não substituídos. Exemplos incluem, mas não se limitam a, naftila, indanila, 1,2,3,4-tetraidro- naftalenila, e 6,7,8,9-tetraidro-5H-benzo-ciclo-heptenila. Um grupo arila pode conter 6 (isto é, fenila) ou de 9 a 15 átomos no anel, tal como 6 (isto é, fenila) ou 9 a 11 átomos no anel, por exemplo, 6 (isto é fenila), 9 ou 10 átomos no anel.

[0019] “Arileno” ou grupo arileno refere-se a fenileno (-C6H4-) ou a sistemas de anéis de hidrocarbonetos bicíclicos ou tricíclicos bivalentes de 7 a 15 membros, incluindo sistemas de anéis ligados por ponte, espiro, e/ou fundidos, nos quais pelo menos um dos anéis é aromático. Grupos arila podem ser substituídos ou não substituídos. Por exemplo, Um grupo arila pode conter 6 (isto é, fenileno) ou de 9 a 15 átomos no anel, tal como 6 (isto é, fenileno) ou 9 a 11 átomos no anel, por exemplo, 6 (isto é fenileno), 9 ou 10 átomos no anel. Um grupo arileno pode incluir também sistemas de anéis substituídos nos carbonos de anel com um ou mais grupos funcionais -OH (que pode ainda tautomerizar para dar um grupo C=O de anel.

[0020] “Arilalquila” ou grupo “arilalquila” refere-se a um grupo alquila no qual se substitui um átomo de hidrogênio por um grupo arila, sendo que grupo alquil e grupo arila são tais como definidos anteriormente (isto é, arilalquila-). Grupos arilalquila podem ser substituídos ou não substituídos. Exemplos incluem, mas não se limitam a, benzila (C6H5CH2-).

[0021] “Cicloalquila” ou “grupo cicloalquila” refere-se a um sistema de anel carbocíclico não aromático de radical monovalente, que pode se saturado ou insaturado, substituído ou não substituído, e pode ser monocíclico, bicíclico, ou tricíclico, e pode ser ligado por ponte, espiro, e/ou fundido. Exemplos incluem, mas não se limitam a, ciclopropila, ciclopropenila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, norbornila, norbornenila, biciclo[2.2.1]hexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.1]hepteno, biciclo[3.3.1]heptano, biciclo[3.2.1]octano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano, e biciclo[3.3.2]decano. O grupo cicloalquila pode conter de 3 a 10 átomos no anel, tal como de 3 a 7 átomos no anel (por exemplo, 3 átomos no anel, 5 átomos no anel, 6 átomos no anel, ou 7 átomos no anel).

[0022] “Cicloalquil-alquila” ou “grupo cicloalquil-alquila” refere-se a um grupo alquila no qual se substitui um átomo de hidrogênio por um grupo cicloalquila, sendo que o grupo alquila e grupo cicloalquila são tais como definidos anteriormente. Os grupos cicloalquil-alquila podem ser substituídos ou não substituídos. Exemplos incluem, mas não se limitam a ciclo-hexil-metila (C6H11CH2-).

[0023] “Haloalquila” ou “grupo haloalquila” refere-se a grupos alquila nos quais se substitui um ou mais átomos de hidrogênio por átomos de halogênios. Haloalquila inclui tanto grupos alquila saturados como grupos alquenila e alquinila insaturados, tais como, por exemplo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl = CH2, -CBr=CH2, -CI=CH2, -C=C-CF3, -CHFCH2CH3 e -CHFCH2CF3.

[0024] “Halogênio” inclui átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.

[0025] “Heteroarila” ou “grupo heteroarila” refere-se a (a) anéis aromáticos monocíclicos de 5 e 6 membros, que contêm, além dos átomos de carbono, pelo menos um heteroátomo, tal como nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e (b) anéis bicíclicos e tricíclicos de 7-15 membros, que contêm, além dos átomos de carbono, pelo menos um heteroátomo, tal como nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e nos quais pelo menos um dos anéis é aromático. Grupos heteroarila podem ser substituídos ou não substituídos, e podem ser ligados por ponte, espiro, ou fundidos. Exemplos incluem, mas não se limitam a, 2,3- diidrobenzofuranila, 1,2-diidroquinolinila, 3,4- diidroisoquinolinila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila, benzoxazinila, benzotiazinila, cromanila, furanila, 2-furanila, 3-furanil, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, oxazolila, piridinila, 2-, 3-, ou 4-piridinila, pirimidinila, 2-, 4-, ou 5-pirimidinila, pirazolila, pirrolila, 2- ou 3-pirrolila, pirazinila, piridazinila, 3- ou 4-piridazinila, 2-pirazinila, tienila, 2-tienila, 3-tienila, tetrazolila, tiazolila, tiadiazolila, triazinila, triazolila, piridin-2-ila, piridin- 4-ila, pirimidin-2-ila, piridazin-4-ila, pirazin-2-ila, naftiridinila, pteridinila, ftalazinila, purinila, aloxazinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzofurazanila, 2H-1-benzopiranila, benzotiadiazina, benzotiazinila, benzotiazolila, benzotiofenila, benzoxazolila, cinolinila, furopiridinila, indolinila, indolizinila, indolila, ou 2-, 3, 4-, 5-, 6-, ou 7-indolila, 3H-indolila, quinazolinila, quinoxalinila, isoindolila, isoquinolinila, 10-aza- triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trienila, 12-oxa-10-aza- triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trienila, 12-aza- triciclo[7.2.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trienila, 10-aza- triciclo[6.3.2.02,7]trideca-2(7),3,5-trienila, 2,3,4,5- tetraidro-1H-benzo[d]azepinila, 1,3,4,5-tetraidro- benzo[d]azepin-2-onila, 1,3,4,5-tetraidro-benzo[b]azepin-2- onila, 2,3,4,5-tetraidro-benzo[c]azepin-1-onila, 1,2,3,4- tetraidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-onila, 2,3,4,5-tetraidro- 1H-benzo[e][1,4]diazepinila, 5,6,8,9-tetraidro-7-oxa- benzociclo-heptenila, 2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[b]azepinila, 1,2,4,5-tetraidro-benzo[e][1,3]diazepin-3-onila, 3,4-diidro- 2H-benzo[b][1,4]dioxepinila, 3,4-diidro-2H- benzo[f][1,4]oxazepin-5-onila, 6,7,8,9-tetraidro-5-tia-8-aza- benzociclo-heptenila, 5,5-dioxo-6,7,8,9-tetraidro-5-tia-8- aza-benzociclo-heptenila, e 2,3,4,5-tetraidro- benzo[f][1,4]oxazepinila. Por exemplo, um grupo heteroarila pode conter 5, 6, ou de 8 a 15 átomos no anel. Como outro exemplo, um grupo heteroarila pode conter de 5 a 10 átomos no anel, tal como 5, 6, 9, ou 10 átomos no anel.

[0026] “Heteroaril-alquila” ou “grupo heteroaril-alquila” refere-se a um grupo alquila no qual se substitui um átomo de hidrogênio por um grupo heteroarila, sendo que grupo alquila e grupo heteroarila são tais como definidos anteriormente (isto é, heteroaril-alquila-). Grupos heteroaril-alquila podem ser substituídos ou não substituídos. Exemplos incluem, mas não se limitam a isômeros de piridinila-metila

[0027] “Heterocicloalquila” ou “grupo heterocicloalquila” refere-se a anéis não aromáticos monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos de 3-15 membros, que podem, ser saturados ou insaturados, podem ser substituídos ou não substituídos, podem ser ligados por ponte, espiro e/ou fundidos, e que contêm além dos átomos de carbono, pelo menos um heteroátomo, tal como nitrogênio, oxigênio, enxofre ou fósforo. Exemplos incluem, mas não se limitam a, tetraidrofuranila, pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pirazolinila, piperidila, piperazinila, indolinila, isoindolinila, morfolinila, tiomorfolinila, homomorfolinila, homopiperidila, homopiperazinila, tiomorfolinil-5-óxido, tiomorfolinil-S,S-dióxido, pirrolidinila, tetraidropiranila, piperidinila, tetraidrotienila, homopiperidinila, homotiomorfolinil-S,S- dióxido, oxazolidinonila, diidropirazolila, diidropirrolila, diidropirazinila, diidropiridinila, diidropirimidinila, diidrofurila, diidropiranila, tetraidrotienil-5-óxido, tetraidrotienil-S,S-dióxido, homotiomorfolinil-5-óxide, quinuclidinila, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanila, 8-oxa-3- aza-biciclo[3.2.1]octanila, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octanila, 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptanila, 3,8-diaza- biciclo[3.2.1]octanila, 3,9-diaza-biciclo[4.2.1]nonanila, 2,6-diaza-biciclo[3.2.2]nonanila, [1,4]oxafosfinanil- 4- óxido, [1,4]azafosfinanil- 4-óxido, [1,2]oxafosfolanil- 2- óxido, phosfinanil-1-óxido, [1,3]azafosfolidinil- 3-óxido, [1,3]oxafosfolanil- 3-óxido e 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanila. Um grupo heterocicloalquila pode conter, além dos átomos de carbono, pelo menos um nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Por exemplo, um grupo heterocicloalquila pode conter, além dos átomos de carbono, pelo menos um nitrogênio ou oxigênio. Um grupo heterocicloalquila pode conter, além dos átomos de carbono, pelo menos um nitrogênio. Um grupo heterocicloalquila pode conter átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio. Um grupo heterocicloalquila pode conter átomos de carbono e um átomo de oxigênio. Um grupo heterocicloalquila pode conter átomos de carbono, um átomo de nitrogênio, e um átomo de oxigênio. Um grupo heterocicloalquila pode conter átomos de carbono, um átomo de nitrogênio, e um átomo de enxofre. Um grupo heterocicloalquila pode conter átomos de carbono e um átomo de enxofre. Um grupo heterocicloalquila pode conter de 3 a 10 átomos no anel. Um grupo heterocicloalquila pode conter de 3 a 7 átomos no anel. Um grupo heterocicloalquila pode conter de 5 a 7 átomos no anel, tal como 5 átomos no anel, 6 átomos no anel, ou 7 átomos no anel. Salvo se indicado ao contrário, onde for possível, os grupos heterocicloalquila anteriores podem estar ligados a C ou ligados a N e resulta na criação de uma estrutura estável. Por exemplo, piperidinila pode piperidina-1-ila (ligado a N) ou piperidina-4-ila (ligado a C).

[0028] “Heterocicloalquileno” ou “grupo heterocicloalquileno” refere-se a radicais bivalentes de sistemas de anéis não aromáticos monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos de 3-15 membros, que podem ser saturados ou insaturados, podem ser substituídos ou não substituídos, podem ser ligados por ponte, espiro e/ou fundidos, e que contêm além dos átomos de carbono, pelo menos um heteroátomo, tal como nitrogênio, oxigênio, enxofre ou fósforo. Exemplos incluem, mas não se limitam a, isômeros de aziridinileno

[0029] O grupo heterocicloalquileno pode conter, além dos átomos de carbono, pelo menos um nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. O grupo heterocicloalquileno pode conter, além dos átomos de carbono, pelo menos um nitrogênio ou oxigênio. O grupo heterocicloalquileno pode conter, além dos átomos de carbono, pelo menos um nitrogênio. Por exemplo, um grupo heterocicloalquileno pode conter de 3 a 10 átomos no anel, tal como de 3 a 7 átomos no anel. Um grupo heterocicloalquileno pode conter de 5 a 7 átomos no anel, tal como 5 átomos no anel, 6 átomos no anel, ou 7 átomos no anel. Salvo se indicado ao contrário, onde for possível, os grupos heterocicloalquileno anteriores podem estar ligados a C ou ligados a N e resulta na criação de uma estrutura estável. Um grupo heterocicloalquileno pode incluir também sistemas de anéis substituídos nos carbonos de anel com um ou mais grupos funcionais -OH (que podem ainda tautomerizar para dar um grupo C=O no anel) e/ou substituído num átomo de enxofre de anel por um (1) ou dois (2) átomos de oxigênio para dar grupos S=O ou SO2, respectivamente, e/ou substituído num átomo de fósforo de anel por um átomo de oxigênio para dar P=O.

[0030] “Heterocicloalquil-alquila” ou “grupo heterocicloalquil-alquila” refere-se a um grupo alquila no qual se substitui um átomo de hidrogênio por um grupo heterocicloalquila, sendo que grupo alquila e grupo heterocicloalquila são tais como definidos anteriormente (isto é, heterocicloalquil-alquila-). Grupos heterocicloalquil-alquila podem ser substituídos ou não substituídos. Exemplos incluem, mas não se limitam a, pirrolidinila-metila (C4H8NCH2-) .

[0031] “Farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a materiais fisiologicamente toleráveis, que, tipicamente, não produzem uma reação alérgica ou outra reação desfavorável, tais como desarranjo gástrico, tontura e similares, quando administrados a um ser humano.

[0032] “Composição farmacêutica” refere-se a uma composição que pode ser usada para tratar uma doença, condição, ou distúrbio em um ser humano.

[0033] “Pseudo-halogênio” refere-se a -OCN, -SCN, -CF3, e -CN.

[0034] “Estável” ou “quimicamente estável” refere-se a um composto que suficientemente robusto para ser isolado a um grau útil de pureza de uma mistura reagente. A presente invenção refere-se apenas à preparação de compostos estáveis. Quando listas de substituintes alternativos incluírem membros que, devido a exigências de valência, estabilidade química, ou outras razões, não puderem ser usados para substituir um grupo particular, a lista tem a intenção de ser lida no contexto de incluir aqueles membros da lista que forem apropriados para substituir o grupo particular. Por exemplo, R1 pode ser alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1- 13R19; quando R1 é metila, o grupo metila é opcionalmente substituído por 1-3R19.

[0035] “Quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade de um composto suficiente para inibir, parar, ou causar um melhoramento num distúrbio ou condição que estiver sendo tratada num paciente particular ou população de pacientes. Por exemplo, num ser humano ou outro mamífero, pode- se determinar experimentalmente uma quantidade terapeuticamente eficaz num laboratório ou numa clínica, ou pode ser a quantidade requerida pelas instruções do FDA (United States Food e Drug Administration), ou agência estrangeira equivalente, para a doença particular e paciente que estiver sendo tratado. Deve-se entender que a determinação de formas de dosagem apropriadas, quantidades de dosagem, e de vias de administração está dentro do nível de conhecimento usual nas técnicas farmacêutica e médica.

[0036] “Tratamento” refere-se à diminuição ou alívio acudo ou profilático de pelo menos um sintoma ou característica associada ou causada por um distúrbio que estiver sendo tratado. Por exemplo, tratamento pode incluir diminuição de vários sintomas de um distúrbio ou erradicação completa de um distúrbio.

II. Compostos

[0037] Definem-se os compostos da presente invenção pelas seguintes incorporações numeradas. Quando uma incorporação de número maior referir-se retroativamente a incorporações anteriores de números menores na alternativa e contiver uma nova limitação não presente nas incorporações de números menores, a incorporação de maior número pretende ser uma descrição expressa de todas e de cada uma das alternativas. Por exemplo, se a incorporação 2 referir-se retroativamente à incorporação 1 e contiver uma limitação não presente na incorporação 1, a incorporação 3 referir-se-á retroativamente às incorporações 1 ou 2 e conterá as limitações não presentes nas incorporações 1 ou 2, e a incorporação 4 referir-se-á retroativamente a qualquer uma das incorporações 1-3 e conterá as limitações não presentes nas incorporações 1, 2, ou 3, então a incorporação 4 pretende ser uma descrição explícita de uma classe tendo as limitações de incorporações 2 e 4 (isto é, 1, 2, e 4), e uma descrição explícita de uma classe tendo as limitações de incorporações 3 e 4 (isto é, 1, 3, e 4, e 1, 2, 3 e 4). Como exemplo, se a incorporação 1 é um composto de fórmula (I) definindo R7, R8 e R9 independentemente como alquila ou arila, a incorporação 2 é um composto de acordo com a incorporação 1 definindo R7 como alquila, a incorporação 3 é um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2 definindo R8 como alquila, e a incorporação 4 é um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 definindo R9 como alquila, então a incorporação 4 é uma descrição explícita de uma classe tendo as limitações das incorporações 1 e 4 (isto é, um composto de fórmula (I) na qual R7 e R8 são alquila ou arila, e R9 é alquila), uma descrição explícita de uma classe tendo as limitações das incorporações 2 e 4 (isto é, um composto de fórmula (I) na qual R8 é alquila ou arila, e R7 e R9 são alquila), uma descrição explícita de uma classe tendo as limitações das incorporações 3 e 4 (isto é, um composto de fórmula (I) na qual R7 é alquila ou arila, e R8 e R9 são alquila; e um composto de fórmula (I) na qual R7, R8 e R9 são todos alquila). A este respeito, deve-se notar que quando uma incorporação de número maior referir-se a uma incorporação de número menor e contiver limitações para grupos não presentes na incorporação de número menor, a incorporação de número maio deve ser interpretada no contexto de ignorar os grupos ausentes. Por exemplo, se a incorporação 1 mencionar um composto de fórmula (I) na qual X é H, alquila de C1-10, ou -C(=O)R28, a incorporação 2 mencionar um composto de acordo com a incorporação 1 na qual X é H ou alquila de C1-10, e a incorporação 3 mencionar um composto de acordo com qualquer uma das incorporações 1 ou 2 em que R28 é alquila, então a incorporação 3 define uma classe tendo as limitações das incorporações 1 e 3 e uma classe tendo a limitação das incorporações 2 e 3 (isto é, 1, 2, e 3). Na classe definida pelas limitações das incorporações 2 e 3, X não pode ser -C(=O)R28; portanto, esta classe deve ser interpretada para ignorar a definição de incorporação 3 de R28= alquila (isto é, a classe de incorporações 2 e 3 tem a mesma abrangência da classe da incorporação 2).

[0038] Definem-se aqui os compostos da presente invenção usando fórmulas estruturais que não mencionam especificamente os números de massa ou as razões isotópicas dos átomos constituintes. Pretende-se que a presente invenção inclua compostos nos quais os átomos constituintes em qualquer razão de formas isotópicas. Por exemplo, átomos de carbono podem estar presentes em qualquer razão de 12C, 13C, e 14C; átomos de hidrogênio podem estar presentes em qualquer razão de 1H, 2H, e 3H; etc. Preferivelmente, os átomos constituintes nos compostos da presente invenção estão presentes em suas razões ocorrendo naturalmente de formas isotópicas.

[0039] Incorporação 1. Composto, de Fórmula (I)

ou um sal do mesmo, na qual G é um grupo de fórmula

X é escolhido de H, alquila de C1-10 substituído opcionalmente alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R19, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-19 R19, arilalquila de C 7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R19, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R19, cicloalquil-alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R19, heterocicloalquila-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R19, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R19, heteroaril-alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R28, -C(=O)OR28, 24 28 28 24 28 24 24 28 28 -C(=O)NR R , -C(=O)C(=O)R , -NR R , -NR NR R , -N=NR , independentemente, escolhidos de H, alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R19, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R19, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R19, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R19, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R19, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R19, cicloalquil-alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R19, heterocicloalquila-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R19, heteroarila de 5-15 opcionalmente substituído por 1-15 R19, heteroaril-alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, - 20 25 20 25 22 23 C(=O)C(=O)R , -C(=NR )R , -C(=NR )NR R , - 22 23 26 20 22 23 20 C(=NOH)NR R , -C(=NOR )R , -C(=NNR R )R , - 24 21 20 24 21 20 22 23 C(=NNR C(=O)R )R , -C(=NNR C(=O)OR )R , -C(=S)NR R , - 22 23 24 22 23 24 24 26 24 20 NC, -NO2, -NR R , -NR NR R , -N=NR , -NR OR , -NR C(=O)R , -NR24C(=O)C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, - NR24C(=O)C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24C(=O)NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)NR24C(=O)OR20, -NR24C(=NR25)NR22R23, -NR24C(=O)C(=O)NR22R23, -NR24C(=S)R20, -NR24C(=S)OR20, 24 22 23 24 21 24 22 23 -NR C(=S)NR R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , 24 78 78 24 22 23 22 23 -NR P(=O)R R , -NR P(=O)(NR R )(NR R ), -NR24P(=O)(OR20)(OR20), -NR24P(=O)(SR20)(SR20), -OR20, -OCN, 20 22 23 20 25 22 23 -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)OR , -OC(=NR )NR R , -OS(=O)R20, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, n o n o . . . n n n . n n n . . . n r\ . . n r\ . 78 78 22 23 22 23 20 20 -OP(=O)R R , -OP(=O)(NR R )(NR R ), -OP(=O)(OR )(OR ), -OP(=O)(SR20)(SR20), -Si(R24)3 , -SCN, -S(=O)nR20, -S(=O)2OR20, 27 22 23 22 23 78 78 -SO3R , -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , -SP(=O)R R , nnn~>. .nnn~>. . n r\ . . n r\ . 22 23 22 23 20 20 -SP(=O)(NR R )(NR R ), -SP(=O)(OR )(OR ), 2 0 20 78 78 22 23 22 23 )(SR ) , -P(=O)R R , -P(=O)(NR R )(NR R ) , -P(=O) (OR20) (OR20), e -P(=O) (SR20) (SR20); o qualquer um de R7 e 8 12 13 14 15 a b a c a e a g b R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e db fb hc dc ec gd fd h R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, Re e Rf, Re e Rg, Rf e Rh, e Rg e Rh pode, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar um arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R19, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R19 ou heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R19; em cada ocorrência, R19 é independentemente escolhido de alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R39, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R39, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R39, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R39, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R39, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R39, cicloalquil-alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R39, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R39, heterocicloalquila-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R39, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R39, heteroaril-alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R39, halogênio, -CN, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, -C(=O)NR32R33, 30 35 30 35 32 33 32 33 -C(=O)C(=O)R , -C(=NR )R , -C(=NR )NR R , -C(=NOH)NR R , 36 30 32 33 30 34 31 30 -C(=NOR )R , -C(=NNR R )R , -C(=NNR C(=O)R )R , 34 31 30 32 33 32 33 -C(=NNR C(=O)OR )R , -C(=S)NR R , -NC, -NO2, -NR R , 34 35 32 33 34 32 33 34 30 -NR C(=NR )NR R , -NR C(=O)C(=O)NR R , -NR C(=S)R , 34 30 34 32 33 34 31 -NR C(=S) OR , —NRC(=S)NRR , -NRS(=O)2R , 34 32 33 34 78 78 34 32 33 32 33 -NR S (=O) 2NR R , -NR P (=O) R R , -NR P (=O) (NR R ) (NR R ) , -NR34P(=O)(OR30)(OR30), -NR34P(=O)(SR30)(SR30), -OR30, =O, -OCN, 30 32 33 30 35 32 33 -oC(=o)R , -oC(=o)NR R , -oC(=o)oR , -oC(=NR )NR R , -oS(=o)R30, -oS(=o)2R30, -oS(=o)2oR30, -oS(=o)2NR32R33, 78 78 32 33 32 33 30 30 -oP(=o)R R , -oP(=o)(NR R )(NR R ), -oP(=o)(oR )(oR ), -oP(=o)(SR30)(SR30), -Si(R34)3 , -SCN, =S, -S(=o)nR30, S 30 37 32 33 32 33 78 78 (=o)2oR , -So3R , -S(=o)2NR R , -S(=o)NR R , -SP(=o)R R , -SP(=o)(NR32R33)(NR32R33), 30 30 78 78 32 33 32 33 -SP(=o)(SR )(SR ), -P(=o)R R , -P(=o)(NR R )(NR R ), -P(=o)(oR30)(oR30), e -P(=o)(SR30)(SR30); em cada ocorrência R20, R21, R24, R25, R26, R27 , R3 0, R31 , R3 4, R35, R36 e R37 é, independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R49 , alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R49 , alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R49, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R49, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R49, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R49, cicloalquil- alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R49, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R49, heterocicloalquila-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R49, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R49, e heteroaril- alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R49; em cada ocorrência R28 é, independentemente, escolhido de alquila de C1-10 opcionalmente substituído por 1-13 R49, alquenila de C2-10 opcionalmente substituído por 1-11 R49, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R49, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R49, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1 19 R49, cicloalquila de C 3-11 opcionalmente substituído por 121 R49, cicloalquil-alquila de C 4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R49, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R49, heterocicloalquila- alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R49, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R49, e heteroaril-alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R49; em cada ocorrência, R22, R23, R32 e R33 é, independentemente, escolhido de H, alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R59, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R59, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R59, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R59, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R59, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R59, cicloalquil- alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R59, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R59, heterocicloalquila-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R59, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R59, e heteroaril- alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R59; ou qualquer um de R22 e R23 e/ou R32 e R33 pode formar, juntamente com o átomos de nitrogênio ao qual eles se ligam, um heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R69 ou heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R69; em cada ocorrência R39, R49, R59 e R69 é, independentemente, escolhido de alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R79, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R79, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R79, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R79, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1 19 R79, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 121 R79, cicloalquil-alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R79, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R79, heterocicloalquila- alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R79, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R79, heteroaril-alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R79, halogênio, -CN, - C(=O)R70, -C(=O)OR70, -C(=O)NR72R73, - 70 75 70 75 72 73 72 73 C(=O)C(=O)R , -C(=NR )R , -C(=NR )NR R , -C(=NOH)NR R , C( NOR76)R70 C( NNR72R73)R70 C( NNR74C( O)R71)R70 -C(=NOR )R , -C(=NNR R )R , -C(=NNR C(=O)R )R , 74 71 70 72 73 72 73 -C(=NNR C(=O)OR )R , -C(=S)NR R , -NC, -NO2, -NR R , 74 72 73 74 70 70 74 76 74 70 -NR NR R , -N=NR , =NR , =NOR , -NR OR , -NR C(=O)R , -NR74C(=O)C(=O)R70, -NR74C(=O)OR71, -NR74C(=O)C(=O)OR71, -NR74C(=O)NR72R73, -NR74C(=O)NR74C(=O)R70, -NR74C(=O)NR74C(=O)OR70, 74 75 72 73 74 72 73 74 70 -NR C(=NR )NR R , -NR C(=O)C(=O)NR R , -NR C(=S)R , 74 70 74 72 73 74 71 - NR C(=S)OR , -NR C(=S)NR R , -NR S(=O)2R , T A T '"1 T "> 'IA '10'10 IA T '"1 T "> T '"1 T "> 74 72 73 74 78 78 74 72 73 72 73 - NR S(=O)2NR R , -NR P(=O)R R , -NR P(=O)(NR R )(NR R ), -NR74P(=O)(OR70)(OR70), -NR74P(=O)(SR70)(SR70), -OR70, =O, -OCN, 70 72 73 70 75 72 73 - OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)OR , -OC(=NR )NR R , -OS(=O)R70, -OS(=O)2R70, -OS(=O)2OR70, -OS(=O)2NR72R73, •l Cl 'l Cl T '"1 T "> r7'^r7"l 'l l~\ 'l l~\ 78 78 72 73 72 73 70 70 -OP(=O)R R , -OP(=O)(NR R )(NR R ), -OP(=O)(OR )(OR ), -OP(=O)(SR70)(SR70), -Si(R74)3 , -SCN, =S, -S(=O)nR70, 70 77 72 73 72 73 78 78 -S(=O)2OR , -SO3R , -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , -SP(=O)R R , r7'^r7"l r7'^r7"l 'l l~\ 'l l~\ 72 73 72 73 70 70 -SP(=O)(NR R )(NR R ), -SP(=O)(OR )(OR ), 7 0 70 78 78 72 73 72 73 )(SR ), -P(=O)R R , -P(=O)(NR R )(NR R ), -P(=O)(OR70)(OR70), e -P(=O)(SR70)(SR70); em cada ocorrência R70, R71, R74, R75, R76 e R77 é, independentemente, selecionado de H, alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R89, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R89, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R89, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R89, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R89, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R89, cicloalquil- alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R89, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R89, heterocicloalquila-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R89, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R89, e heteroaril- alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R89; em cada ocorrência R72 e R73 é, independentemente, escolhido de H, alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R99, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R99, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R99, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R99, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R99, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R99, cicloalquil-alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 132 R99, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R99, heterocicloalquila-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R99, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R99, e heteroaril-alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R99; ou qualquer um de R72 e R73 pode formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, um heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R109 ou um heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R109; em cada ocorrência R78 é, independentemente, escolhido de alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R89, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R89, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R89, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R89, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R89, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R89, cicloalquil-alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R89, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R89, heterocicloalquila-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R89, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R89, e heteroaril- alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R89; ou quaisquer dois R78 ligados ao mesmo átomo de fósforo podem, juntamente com o átomo de fósforo ligado a eles, formar um heterocicloalquila de 3-10 membros opcionalmente substituído por 1-6 R89; em cada ocorrência, R79, R89, R99 e R109 é, independentemente, escolhido de alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R119, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R119, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R119, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R119, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R119, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R119, cicloalquil-alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R119, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R119, heterocicloalquila-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R119, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R119, heteroaril-alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R119, halogênio, -CN, -C(=O)R110, -C(=O)OR110, - C(=O)NR112R113, -C(=O)C(=O)R110, -C(=NR115) R110, - C(=NR115)NR112R113, -C(=NOH)NR112R113, - C (=NOR116) R , -C (=NNR R ) R110, 114 111 110 114 111 110 112 113 C(=NNR C(=O)R )R , -C(=NNR C(=O)OR )R , -C(=S)NR R , 112 113 114 112 113 114 110 110 -NC, -NO2, -NR R , -NR NR R , -N=NR , =NR , =NOR , 114 116 114 110 114 110 114 111 -NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)C(=O)R , -NR C(=O)OR , 114 115 112 113 114 112 113 114 110 -NR C(=NR )NR R , -NR C(=O)C(=O)NR R , -NR C(=S)R , 114 112 113 112 113 114 110 110 -NR P(=O)(NR R )(NR R ), -NR P(=O)(OR )(OR ), -NR P(=O)(SR110)(SR110), -OR110, =O, -OCN, -OC(=O)R110, 112 113 110 115 112 113 110 -OC(=O)NR R , -OC(=O)OR , -OC(=NR )NR R , -OS(=O)R , 110 110 112 113 118 118 -OS(=O)2R , -OS(=O)2OR , -OS(=O)2NR R , -OP(=O)R R , 112 113 112 113 110 110 -OP(=O)(NR R )(NR R ), -OP(=O)(OR )(OR ), -OP(=O)(SR110)(SR110), -Si(R114)3 , -SCN, =S, -S(=O)nR110, 110 1111 112 113 112 113 -S(=O)2OR , -SO3R , -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , 118 118 112 113 112 113 -SP(=O)R R , -SP(=O)(NR R )(NR R ), 110 110 110 110 118 118 -SP(=O)(OR )(OR ), -SP(=O)(SR )(SR ), -P(=O)R R , P112 113 112 113 110 110 (=O)(NR R )(NR R ), -P(=O)(OR )(OR ), e membros opcionalmente substituído por 1-15 R129, e heteroaril- alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R129; em cada ocorrência, R112 e R113 é, independentemente, escolhido de H, alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R139, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R139, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R139, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R139, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R139, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R139, cicloalquil-alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 132 R139, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R139, heterocicloalquila-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R139, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R139, e heteroaril-alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R139; ou qualquer R112 e R113 pode formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, um heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R149 ou um heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R149; em cada ocorrência, R118 é, independentemente, escolhido de alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R129, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R129, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R129, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R129, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R129, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R129, cicloalquil-alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R129, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R129, heterocicloalquila-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R129, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R129, e heteroaril- alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R129; em cada ocorrência, R119, R129, R139 e R149 é, independentemente, escolhido de alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R159, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R159, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R159, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R159, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R159, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R159, cicloalquil-alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R159, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R159, heterocicloalquila-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R159, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R159, heteroaril- alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R159, halogênio, -CN, -C(=O)R , -C(=O)OR150, -C(=O)NR152R153, 150 155 150 155 152 153 -C(=O)C(=O)R , -C(=NR )R , -C(=NR )NR R , 152 153 156 150 152 153 150 -C(=NOH)NR R , -C(=NOR )R , -C(=NNR R )R , 154 151 150 154 151 150 152 153 -C(=NNR C(=O)R )R , -C(=NNR C(=O)OR )R , -C(=S)NR R , 152 153 154 152 153 154 150 150 -NC, -NO2, -NR R , -NR NR R , -N=NR , =NR , =NOR , 154 156 154 150 154 150 154 151 -NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR154C(=O)C(=O)OR , -NR154C(=O)NR152R153, -NR154C(=O)NR154C(=O)R150, -NR154C(=O)NR154C(=O)OR150, 154 155 152 153 154 152 153 154 150 -NR C(=NR )NR R , -NR C(=O)C(=O)NR R , -NR C(=S)R , 154 150 154 152 153 154 151 -NR C(=S)OR , -NR C(=S)NR R , -NR S(=O)2R , 154 152 153 154 158 158 -NR S(=O)2NR R , -NR P(=O)R R , 154 152 153 152 153 154 150 150 -NR P(=O)(NR R )(NR R ), -NR P(=O)(OR )(OR ), -NR154P(=O)(SR150)(SR150), -OR150, =O, -OCN, -OC(=O)R150, 152 153 150 155 152 153 150 -OC(=O)NR R , -OC(=O)OR , -OC(=NR )NR R , -OS(=O)R , 152 153 152 153 150 150 -OP (=O) (NR R ) (NR R ), -OP (=O) (OR ) (OR ) , -OP(=O)(SR150)(SR150), -Si(R154)3 , -SCN, =S, -S(=O)nR150, 150 1515 152 153 152 153 -S(=O)2OR , -SO3R , -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , 158 158 152 153 152 153 -SP(=O)R R , -SP(=O)(NR R )(NR R ), 150 150 150 150 158 158 -SP(=O)(OR )(OR ), -SP(=O)(SR )(SR ), -P(=O)R R , P152 153 152 153 150 150 (=O)(NR R )(NR R ), -P(=O)(OR )(OR ), e 150 150 150 151 154 155 -P(=O)(SR )(SR ); em cada ocorrência R , R , R , R , R156 e R157 é, independentemente, escolhido de H, alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R169, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R169, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R169, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R169, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R169, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R169, cicloalquil- alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R169, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R169, heterocicloalquila-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R169, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R169, e heteroaril- alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R169; em cada ocorrência R152 e R153 é, independentemente, escolhido de H, alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R179, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R179, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R179, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R179, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R179, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R179, cicloalquil-alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 132 R179, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R179, heterocicloalquila-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R179, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R179, e heteroaril-alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R179; ou qualquer de R152 e R153 pode formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam, um heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R189 ou um heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R189; em cada ocorrência, R158 é, independentemente, escolhido de alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R169, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R169, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R169, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R169, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R169, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R169, cicloalquil-alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R169, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R169, heterocicloalquila-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R169, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R169, e heteroaril- alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R169; em cada ocorrência, R159, R169, R179 e R189 é, independentemente, escolhido de alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R199, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R199, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R199, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R199, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R199, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R199, cicloalquil-alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R199, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R199, heterocicloalquila-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R199, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R199, heteroaril- alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R199, halogênio, -CN, -C(=O)R190, -C(=O)OR190, -C(=O)NR192R193, C( O)C( O)R190 C( NR195)R190 C( NR195)NR192R193 -C(=O)C(=O)R , -C(=NR )R , -C(=NR )NR R , 192 193 196 190 192 193 190 -C(=NOH)NR R , -C(=NOR )R , -C(=NNR R )R , C( NNR194C( O)R191)R190 C( NNR194C( O)OR191)R190 C( S)NR192R193 -C(=NNR C(=O)R )R , -C(=NNR C(=O)OR )R , -C(=S)NR R , 192 193 194 192 193 194 190 190 -NC, -NO2, -NR R , -NR NR R , -N=NR , =NR , =NOR , 194 196 194 190 194 190 194 191 -NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR194C(=O)C(=O)OR191, -NR194C(=O)NR192R193, -NR194C(=O)NR194C(=O)R190, -NR194C(=O)NR194C(=O)OR190, 194 195 192 193 194 192 193 194 190 -NR C(=NR )NR R , -NR C(=O)C(=O)NR R , -NR C(=S)R , 194 190 194 192 193 194 191 -NR C(=S)OR , -NR C(=S)NR R , -NR S(=O)2R , 194 192 193 194 198 198 -NR S(=O)2NR R , -NR P(=O)R R , NR194P( O)(NR192R193)(NR192R193) NR194P( O)(OR190)(OR190) -NR P(=O)(NR R )(NR R ), -NR P(=O)(OR )(OR ), -NR194P(=O)(SR190)(SR190), -OR190, =O, -OCN, -OC(=O)R190, OC( O)NR192R193 OC( O)OR190 OC( NR195)NR192R193 OS( O)R190 -OC(=O)NR R , -OC(=O)OR , -OC(=NR )NR R , -OS(=O)R , 190 190 192 193 198 198 -OS(=O)2R , -OS(=O)2OR , -OS(=O)2NR R , -OP(=O)R R , OP( O)(NR192R193)(NR192R193) OP( O)(OR190)(OR190) -OP(=O)(NR R )(NR R ), -OP(=O)(OR )(OR ), -OP(=O)(SR190)(SR190), -Si(R194)3 , -SCN, =S, -S(=O)nR190, 190 1919 192 193 192 193 -S(=O)2OR , -SO3R , -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , SP( O)R198R198 SP( O)(NR192R193)(NR192R193) -SP(=O)R R , -SP(=O)(NR R )(NR R ), SP( O)(OR190)(OR190) SP( O)(SR190)(SR190) P( O)R198R198 -SP(=O)(OR )(OR ), -SP(=O)(SR )(SR ), -P(=O)R R , 192 193 192 193 190 190 -P(=O)(NR R )(NR R ), -P(=O)(OR )(OR ), e P( O)(SR190)(SR190) em cada ocorrência R190 R191 R194 R195 -P(=O)(SR )(SR ); em cada ocorrência, R , R , R , R , R196 e R197 é, independentemente, escolhido de H, alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R209, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R209, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R209, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R209, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R209, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R209, cicloalquil- alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R209, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R209, heterocicloalquila-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R209, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R209, e heteroaril- alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R209; em cada ocorrência R192 e R193 é, independentemente, escolhido de H, alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R219, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R219, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R219, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R219, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R219, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R219, cicloalquil-alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 132 R219, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R219, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R219, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R219, e heteroaril-alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R219; ou qualquer de R192 e R193 pode formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, um heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R229 ou um heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R229; em cada ocorrência, R198 é, independentemente, escolhido de alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R209, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R209, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R209, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R209, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R209, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R209, cicloalquil-alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R209, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R209, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R209, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R209, e heteroaril-alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R209; em cada ocorrência, R199, R209, R219 e R229 é, independentemente, escolhido de alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 halogênios, alquenila de C2-6, alquinila de C2-6, arila de C6-11, arilalquila de C7-16, cicloalquila de C3-11, cicloalquil-alquila de C4-17, heterocicloalquila de 3-15 membros, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros, heteroarila de 5-15 membros, heteroaril-alquila de 6-21 membros, halogênio, -CN, -C(=O)R230 , -C(=O)OR230 , - C( O)NR230R230 C( O)C( O)R230 C( NR230)R230 C( NR230)NR230R230 C(=O)NR R , -C(=O)C(=O)R , -C(=NR )R , -C(=NR )NR R , 230 230 230 230 230 230 230 -C(=NOH)NR R , -C(=NOR )R , -C(=NNR R )R , C( NNR230C( O)R230)R230 C( NNR230C( O)OR230)R230 C( S)NR230R230 -C(=NNR C(=O)R )R , -C(=NNR C(=O)OR )R , -C(=S)NR R , 230 230 230 230 230 230 230 230 -NC, -NO2, -NR R , -NR NR R , -N=NR , =NR , =NOR , 230 230 230 230 230 230 230 230 -NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR230C(=O)C(=O)OR230, -NR230C(=O)NR230R230, -NR230C(=O)NR230C(=O)R230, -NR230C(=O)NR230C(=O)OR230, 230 230 230 230 230 230 230 230 230 -NR C(=NR )NR R , -NR C(=O)C(=O)NR R , -NR C(=S)R , 230 230 230 230 230 230 230 -NR C(=S)OR , -NR C(=S)NR R , -NR S(=O)2R , 230 230 230 230 231 231 -NR S(=O)2NR R , -NR P(=O)R R , 2 30 230 230 230 230 230 230 230 P(=O)(NR R )(NR R ), -NR P(=O)(OR )(OR ), -NR230P(=O)(SR230)(SR230), -OR230, =O, -OCN, -OC(=O)R230, OC( O)NR230R230 OC( O)OR230 OC( NR230)NR230R230 OS( O)R230 -OC(=O)NR R , -OC(=O)OR , -OC(=NR )NR R , -OS(=O)R , 230 230 230 230 231 231 -OS(=O)2R , -OS(=O)2OR , -OS(=O)2NR R , -OP(=O)R R , 2 30 230 230 230 230 230 R )(NR R ), -OP(=O)(OR )(OR ), -OP(=O)(SR230)(SR230), -Si(R230)3 , -SCN, =S, -S(=O)nR230, -S(=O)2OR230, -SO3R230 -SP(=O)R231R231, -S (=O) 2NR230R230 -S(=O)NR230R230 -SP(=O)(OR230)(OR230), -P(=O)(NR230R230)(NR230R230), -SP(=O)(NR230R230)(NR230R230), 231 -P(=O)(SR230)(SR230); em -SP(=O)(SR230)(SR230), -P(=O)(OR230)(OR230), cada ocorrência, R230 -P(=O) R231R: é, independentemente, haloalquila de escolhido de H, alquila de C1-6alkil C1-6; em cada ocorrência R231 é, independentemente, escolhido de alquila de C1-6 e haloalquila de C1-6; e, em cada ocorrência, n é, independentemente, e 2; com a condição que o composto não escolhido de 0, 1,e 2; com a condição que o composto não é

na qual D é H ou

ou sal do mesmo;

na qual D é

ou

ou sal do mesmo; ou

na qual D é H ou –CH3, ou sal do mesmo.

[0040] Incorporação 2. Composto,de acordo com a incorporação 1, onde G ser um grupo de fórmula

[0041] Incorporação 3. Composto, de acordo com a

[0042] Incorporação 4. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde de X ser escolhido de H, alquila de C1-10 substituído opcionalmente por 1-13 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R19, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R19, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R19, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-32 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R19, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-40 R19, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R19, heteroaril- alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-27 R19, -C(=O)R28, -C(=O)OR28, -C(=O)NR24R , - 28 24 28 24 24 28 28 24 28 C(=O)C(=O)R , -NR R , -NR NR R , -N=NR , -NR OR , -NR24C(=O)R28, -NR24C(=O)C(=O)R28, -NR24C(=O)OR28, -NR24C(=O)C(=O)OR28, -NR24C(=O)NR24R28, -NR24C(=O)NR24C(=O)R28, -NR24C(=O)NR24C(=O)OR28, -NR24C(=O)C(=O)NR24R28, -NR24S(=O)2R28, 24 24 28 28 28 24 28 -NR S(=O)2NR R , -OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , - OC(=O)OR28, -OS(=O)R28, -OS(=O)2R28, -OS(=O)2OR28, - 24 28 28 24 28 24 28 OS(=O)2NR R , -S(=O)nR , -S(=O)2NR R , e -S(=O)NR R .

[0043] Incorporação 5. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde de X ser escolhido de H, alquila de C1-10 substituído opcionalmente por 1-13 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R19, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R19, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R19, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-32 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R19, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-40 R19, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R19, heteroaril- alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-27 19 28 28 24 28 24 28 R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NR R , - 24 28 24 28 24 24 28 24 28 NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)NR R , -NR S(=O)2R , 24 24 28 28 28 24 28 28 -NR S(=O)2NR R , -OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OS(=O)R , -S (=O)NR24R .

[0044] Incorporação 6. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de H, alquila de C1-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, -C(=O)R28, 28 24 28 24 28 24 28 -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , - NR24C(=O)OR28, -NR24C(=O)NR24R28, -NR24S(=O)2R28, 24 24 28 28 28 24 28 28 -NR S(=O)2NR R , -OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OS(=O)R , heterocicloalquil-alquila de 4-7 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroaril-alquila de 6-11 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, -C(=O)R28, 28 24 28 24 28 24 28 -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , - NR C(=O)OR , -NR24C(=O)NR24R28, -NR24S(=O)2R28, 24 24 28 28 28 24 28 28 -NR S(=O)2NR R , -OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OS(=O)R , 28 24 28 28 24 28 -OS(=O)2R , -OS(=O)2NR R , -S(=O)nR , -S(=O)2NR R , e -S(=O)NR24R28.

[0045] Incorporação 7. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquil-alquila de C4-7 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19,heterocicloalquil-alquila de 4-7 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroaril-alquila de 6-11 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, –C(=O)R28, –C(=O)OR28, –C(=O)NR24R28, –NR24R28, –NR24C(=O)R28, – NR24C(=O)OR28, –NR24C(=O)NR24R28, –NR24S(=O)2R28, –NR24S(=O)2NR24R28, –OR28, –OC(=O)R28, –OC(=O)NR24R28, –OS(=O)R28, –OS(=O)2R28, –OS(=O)2NR24R28, –S(=O)nR28, –S(=O)2NR24R28, e –S(=O)NR24R28.

[0046] Incorporação 8. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquil-alquila de C4-7 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquil-alquila de 4-7 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroaril-alquila de 6-11 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, -C(=O)R28, 28 24 28 24 28 24 28 -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , - substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquil-alquila C47 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquil-alquila de 4-7 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroaril-alquila de 6-11 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, -C(=O)R28, 28 24 28 24 28 24 28 24 28 -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , 24 24 28 24 28 24 24 28 28 -NR C(=O)NR R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , -OC(=O)R28, -OC(=O)NR R28, -OS(=O)R28, -OS(=O)2R28, 24 28 28 24 28 24 28 -OS(=O)2NR R , -S(=O)nR , -S(=O)2NR R , e -S(=O)NR R .

[0047] Incorporação 9. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6

[0048] Incorporação 10. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C26 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquil-alquila de C4-7 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquil-alquila de 4-7 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroaril-alquila de 6-11 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, -C(=O)R28, 28 24 28 24 28 24 28 -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , - -S (=O) 2NR24R28 .

[0049] Incorporação 11. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C26 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 19 28 28 24 28 24 28 24 28 R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , 24 24 28 24 28 28 28 28 -NR C(=O)NR R , -NR S(=O)2R , -OR , -OC(=O)R , -S(=O)nR , e -S(=O)2NR R28.

[0050] Incorporação 12. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 19 28 28 24 28 24 28 24 28 R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 19 28 24 28 24 28 24 28 R , -C(=O)R , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , — NR24S(=O)2R28, e -OR28.

[0051] Incorporação 13. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19,

[0052] Incorporação 14. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de H, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, -C(=O)R28, -C(=O)NR R28, -NR24R28, - NR24C(=O)R28, -NR24S(=O)2R28, e -OR28.

[0053] Incorporação 15. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquil-alquila de C4-7 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquil-alquila de 4-7 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroaril-alquila de 6-11 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, -C(=O)R28, 28 24 28 24 28 24 28 -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , - substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 19 28 28 24 28 24 28 24 28 R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , 24 24 28 24 28 28 28 28 -NR C(=O) NR R , -NR S(=O)2R , -OR , -OC(=O)R , -S(=O) nR , e -S (=O) 2NR24R28 .

[0054] Incorporação 16. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, –C(=O)R28, –C(=O)OR28, –C(=O)NR24R28, –NR24R28, –NR24C(=O)R28, –NR24C(=O)NR24R28, –NR24S(=O)2R28, –OR28, –OC(=O)R28, –S(=O)nR28, e –S(=O)2NR24R28.

[0055] Incorporação 17. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 19 28 28 24 28 24 28 24 28 R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, -C(=O)R28, -C(=O)NR24R28, -NR24R28, - NR24C(=O)R28, -NR24S(=O)2R28, e -OR28.

[0056] Incorporação 18. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, –C(=O)R28, –C(=O)NR24R28, –NR24R28, –NR24C(=O)R28, – NR24S(=O)2R28, e –OR28.

[0057] Incorporação 19. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido deheterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, –C(=O)R28, –C(=O)NR24R28, –NR24R28, – NR24C(=O)R28, –NR24S(=O)2R28, e –OR28.

[0058] Incorporação 20. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, -NR24R28, e -OR28.

[0059] Incorporação 21. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de heterocicloalquila de 3-10 membros opcionalmente substituído por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído por 1-6 R19, -NR24R28, e -OR28.

[0060] Incorporação 22. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, -NR24R28, e -OR28.

[0061] Incorporação 23. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de heterocicloalquila de 3-10 membros opcionalmente substituído por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído por 1-6 R19, -NR24R28, e -OR28.

[0062] Incorporação 24. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de heterocicloalquila de 3-10 membros opcionalmente substituído por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído por 1-6 R19, e -NR24R28.

[0063] Incorporação 25. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de heterocicloalquila de 3-10 membros opcionalmente substituído por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído por 1-6 R19, e -NR24R28.

[0064] Incorporação 26. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de heterocicloalquila de 3-10 membros opcionalmente substituído por 1-6 R19, -NR24R28, -OR28, e -SR28.

[0065] Incorporação 27. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de heterocicloalquila de 3-10 membros opcionalmente substituído por 1-6 R19, e -NR24R28.

[0066] Incorporação 28. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de H, heterocicloalquila de 3-9 membros opcionalmente substituído por 1-6 R19, e -NR24R28.

[0067] Incorporação 29. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de heterocicloalquila de 3-9 membros opcionalmente substituído por 1-6 R19, e -NR24R28.

[0068] Incorporação 30. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de H, heterocicloalquila de 3-7 membros opcionalmente substituído por 1-6 R19, e -NR24R28.

[0069] Incorporação 31. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de heterocicloalquila de 3-7 membros opcionalmente substituído por 1-6 R19, e -NR24R28.

[0070] Incorporação 32. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de heterocicloalquila de 3-10 membros opcionalmente substituído por 1-6 R19.

[0071] Incorporação 33. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de heterocicloalquila de 3-9 membros opcionalmente substituído por 1-6 R19.

[0072] Incorporação 34. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de heterocicloalquila de 3-7 membros opcionalmente substituído por 1-6 R19.

[0073] Incorporação 35. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituído por 1-6 R19.

[0074] Incorporação 36. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de heterocicloalquila de 6 membros opcionalmente substituído por 1-6 R19.

[0075] Incorporação 37. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser morfolinila, piperidinila, ou piperazinila substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0076] Incorporação 38. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser piperidinila, ou piperazinila substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0077] Incorporação 39. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser piperidinila substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0078] Incorporação 40. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser piperazinila substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0079] Incorporação 41. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser -NR24R28.

[0080] Incorporação 42. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de H e

na qual A é —NR R , —CR RR, —OR , OU —SR ; Q é —NR -, — -O-, ou -S-; Rk é H, halogênio, -CN, -NO2, — -OR18c, -SR18d, ou -CRoRpRq; Rq é H, halogênio, -CN, - 16a 17a 18e 1 2 11 16 17 16a 17a 18a membros substituído opcionalmente por 1-15 R79, heteroaril- alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-27 79 70 3 4 5 6 i j m n o p V , e3 xO^v ; Rv , Rv , Rv , Rv , Rv , Rv , Rv , Rv , Rv , e3 R^ S^ã^O independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 v79, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 v79, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 v79, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 v79, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-19 v79, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 v79, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-32 v79, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 v79, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-40 v79, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 v79, heteroaril- alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-27 E79, halogênio, -CN, -C^OjE70, -C^OjOE70, -C(=O)NE72E73, - 70 75 70 75 72 73 C(=OjC(=Ojv , -C(=Nv jv , -C(=Nv jNv v , - 72 73 76 70 72 73 70 C(=NOHjNv v , -C(=NOv jv , -C(=NNv v jv , - 74 71 70 74 71 70 72 73 C(=NNv C(=Ojv jv , -C(=NNv C(=OjOv jv , -C(=SjNv v , - 72 73 74 72 73 74 74 76 74 70 NC, -NO2, -Nv v , -Nv Nv v , -N=Nv , -Nv Ov , -Nv C(=Ojv , -Nv74C(=OjC(=Ojv70, -Nv74C(=OjOv71, - Nv74C(=OjC(=OjOv71, -Nv74C(=OjNv72v73, -Nv74C(=OjNv74C(=Ojv70, -Nv74C(=OjNv74C(=OjOv70, -Nv74C(=Nv75jNv72v73, -Nv74C(=OjC(=OjNv72v73, -Nv74C(=Sjv70, -Nv74C(=SjOv70, 74 72 73 74 71 74 72 73 -Nv C(=SjNv v , -Nv S(=Oj2v , -Nv S(=Oj2Nv v , 74 78 78 74 72 73 72 73 -Nv P(=Ojv v , -Nv P(=Oj(Nv v j(Nv v j, -Nv74P(=Oj(Ov70j(Ov70j, -Nv74P(=Oj(Sv70j(Sv70j, -Ov70, -OCN, 70 72 73 70 75 72 73 -OC(=Ojv , -OC(=OjNv v , -OC(=OjOv , -OC(=Nv jNv v , -OS(=Ojv70, -OS(=Oj2v70, -OS(=Oj2Ov70, -OS(=Oj2Nv72v73, 78 78 72 73 72 73 70 70 -OP (=O) R R , -OP (=O) (NR R ) (NR R ) , -OP (=O) (OR ) (OR ) , -OP(=O)(SR70)(SR70), -Si(R74)3 , -SCN, -S(=O)nR70, -S(=O)2OR70, 77 72 73 72 73 78 78 -SO3R , -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , -SP(=O)R R , r7'^r7"l r7'^r7"l 'I f\ 'I l~\ 72 73 72 73 70 70 -SP(=O)(NR R )(NR R ), -SP(=O)(OR )(OR ), 7 0 70 78 78 72 73 72 73 )(SR ), -P(=O)R R , -P(=O)(NR R )(NR R ), -P(=O)(OR70)(OR70), e -P(=O)(SR70)(SR70); ou qualquer um de R1 e 2 1 3 1 5 1 11 1 n 4 11 6 11 16 R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e 17 16 i 16 3 16 5 16 11 16 n j 11 R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R18a e R3 R18a e R5 R18a e R11 R18a e Rn R18b e R3 R18b e R5 R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18b 11 18b n 18c i 18c 3 18c 5 18c 11 R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R18c e Rn, R18d e Ri, R18d e R3, R18d e R5, R18d e R11, e R18d e Rn podem, juntamente com os átomos aos quais se ligam, formar heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R79 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R79; ou qualquer um de R3 e R4, R3 e R6, 5 6i ji 4i 5i nm n4 m R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, e R6 e Rm podem, juntamente com os átomos aos quais se ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R79, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R79, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R79 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R79; ou R4 e R5 ou Rn e R5 podem juntos formar uma dupla ligação; ou qualquer um de R3 e R4, R5 e R6, Ri e Rj, e Rm e Rn podem juntos formar =O, =NR70, =NOR70, ou =S.

[0081] Incorporação 43. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser

na qual A é -NR R , -CR R R , —OR , ou —SR ; Q é -NR —, — CRmRn-, -O-, ou -S-; Rk é H, halogênio, -CN, -NO2, - 16 17 18c 18d o p q q NR R , -OR , -SR , ou -CRRR; R é H, halogênio, -CN, - 16a 17a 18e 1 2 11 16 17 16a 17a 18a NO2, -NR R ou -OR ; R , R , R , R , R , R , R , R , R18b, R18c, R18d, e R18e são independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R79, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R79, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R79, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R79, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R79, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R79, cicloalquil- alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-32 R79, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R79, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-40 R79, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R79, heteroaril- alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-27 79 70 3 4 5 6 i j m n o p R , e -OR ; R, R, R, R, R, R, R, R, R, e R são independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R79, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R79, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R79, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R79, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R79, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R79, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-32 R79, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R79, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-40 R79, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R79, heteroaril- alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-27 R79, halogênio, -CN, -C(=O)R70, -C(=O)OR70, -C(=O)NR72R73, - 70 75 70 75 72 73 C(=O)C(=O)R , -C(=NR )R , -C(=NR )NR R , - 72 73 76 70 72 73 70 C(=NOH)NR R , -C(=NOR )R , -C(=NNR R )R , - 74 71 70 74 71 70 72 73 C(=NNR C(=O)R )R , -C(=NNR C(=O)OR )R , -C(=S)NR R , - 72 73 74 72 73 74 74 76 74 70 NC, -NO2, -NR R , -NR NR R , -N=NR , -NR OR , -NR C(=O)R , -NR74C(=O)C(=O)R70, -NR74C(=O)OR71, - NR74C(=O)C(=O)OR71, -NR74C(=O)NR72R73, -NR74C(=O)NR74C(=O)R70, -NR74C(=O)NR74C(=O)OR70, -NR74C(=NR75)NR72R73, -NR74C(=O)C(=O)NR72R73, -NR74C(=S)R70, -NR74C(=S)OR70, 74 72 73 74 71 74 72 73 -NR C(=S)NR R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , T A r~> Cl r~> Cl 'IA T '"1 T "> r7'^r7"l 74 78 78 74 72 73 72 73 -NR P(=O)R R , -NR P(=O)(NR R )(NR R ), -NR74P(=O)(OR70)(OR70), -NR74P(=O)(SR70)(SR70), -OR70, -OCN, 70 72 73 70 75 72 73 -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)OR , -OC(=NR )NR R , -OS(=O)R70, -OS(=O)2R70, -OS(=O)2OR70, -OS(=O)2NR72R73, Cl r~> Cl T '"1 T "> r7'^r7"l r~> l~\ 'l l~\ 78 78 72 73 72 73 70 70 -OP(=O)R R , -OP(=O)(NR R )(NR R ), -OP(=O)(OR )(OR ), -OP(=O)(SR70)(SR70), -Si(R74)3 , -SCN, -S(=O)nR70, -S(=O)2OR70, 77 72 73 72 73 78 78 -SO3R , -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , -SP(=O)R R , r7'^r7"l r7'^r7"l r~> l~\ 'l l~\ 72 73 72 73 70 70 -SP(=O)(NR R )(NR R ), -SP(=O)(OR )(OR ), 7 0 70 78 78 72 73 72 73 )(SR ), -P(=O)R R , -P(=O)(NR R )(NR R ), -P(=O)(OR70)(OR70), e -P(=O)(SR70)(SR70); ou qualquer um de R1 e 2 1 3 1 5 1 11 1 n 4 11 6 11 16 R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e 17 16 i 16 3 16 5 16 11 16 n j 11 R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R18a e R3 R18a e R5 R18a e R11 R18a e Rn R18b e R3 R18b e R5 R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18b 11 18b n 18c i 18c 3 18c 5 18c 11 R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R18c e Rn, R18d e Ri, R18d e R3, R18d e R5, R18d e R11, e R18d e Rn podem, juntamente com os átomos aos quais se ligam, formar heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R79 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R79; ou qualquer um de R3 e R4, R3 e R6, 5 6i ji 4i 5i nm n4 m R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, e R6 e Rm podem, juntamente com os átomos aos quais se ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R79, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R79, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R79 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R79; ou R4 e R5 ou Rn e R5 podem juntos formar uma dupla ligação; ou qualquer um de R3 e R4, R5 e R6, Ri e Rj, e Rm e Rn podem juntos formar =O, =NR70, =NOR70, ou =S.

[0082] Incorporação 44. Composto de acordo com qualquer uma 1 2 11 16 17 16a das incorporações 42 ou 43, onde R, R, R , R , R , R , R17a, R18a, R18b, R18c, R18d, e R18e serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-10 R79, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R79, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R79, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R79, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-10 R79, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-10 R79, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-10 R79, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, e -OR70; R 3456ijmno p , R , R , R , R , R , R , R , R , e R são independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-10 R79, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-10 R79, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R79, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-10 R79, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-10 R79, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-10 R79, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 110 R79, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, halogênio, -CN, -C(=O)R70, -C(=O)OR70, 72 73 70 72 73 74 72 73 -C(=O)NR R , -C(=O)C(=O)R , -NC, -NO2, -NR R , -NR NR R , 74 74 76 74 70 74 70 -N=NR , -NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)C(=O)R , -NR74C(=O)OR71, -NR74C(=O)C(=O)OR71, -NR74C(=O)NR72R73, -NR74C(=O)NR74C(=O)R70, -NR74C(=O)NR74C(=O)OR70, 74 72 73 74 71 74 72 73 -NR C(=O)C(=O)NR R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , T A r~> Cl r~> Cl 'IA T '"1 T "> r7'^r7"l 74 78 78 74 72 73 72 73 -NR P(=O)R R , -NR P(=O)(NR R )(NR R ), 74 70 70 70 70 72 73 -NR P(=O)(OR )(OR ), -OR , -OCN, -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)OR70, -OS(=O)R70, -OS(=O)2R70, -OS(=O)2OR70, T~> n~> . .nono . . . T~> n~> . . n o n . 72 73 78 78 72 73 72 73 -OS(=O)2NR R , -OP(=O)R R , -OP(=O)(NR R )(NR R ), -OP(=O)(OR70)(OR70), -Si(R74)3 , -SCN, -S(=O)nR70, -S(=O)2OR70, 77 72 73 72 73 78 78 -SO3R , -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , -SP(=O)R R , 'i 'i 'i 'i ~> 'i r\ 'i r\ 72 73 72 73 70 70 -SP(=O)(NR R )(NR R ), -SP(=O)(OR )(OR ), 7 0 70 78 78 72 73 72 73 )(SR ), -P(=O)R R , -P(=O)(NR R )(NR R ), e -P(=O)(OR70)(OR70); ou qualquer um de R1 e R2, R1 e R , R1 e R5, 1 11 1 n 4 11 6 11 16 17 16 i 16 R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e 18a 11 18a n 18b 3 18b 5 18b 11 18b n R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18c i 18c 3 18c 5 18c 11 18c n 18d i R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R18d e R3, R18d e R5, R18d e R11, e R18d e Rn podem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79; ou qualquer um de R3 e R4, R3 e R6, R5 e R6, Ri e Rj, Ri e R4, Ri e R5, Ri e Rn, Rm e Rn, R4 e Rm, e R6 e Rm podem, juntamente com os átomos aos quais se ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-10 R79, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-10 R79, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79; ou R4 e R5 ou Rn e R5 podem juntos formar uma dupla ligação; ou qualquer um de R3 e R4, R5 e R6, Ri e Rj, e Rm e Rn podem juntos formar =O, =NR70, =NOR70, ou =S.

[0083] Incorporação 45. Composto de acordo com qualquer uma 1 2 11 16 17 16a das incorporações 42 ou 43, onde R, R, R , R , R , R , R17a, R18a, R18b, R18c, R18d, e R18e serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-10 R79, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R79, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R79, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R79, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-10 R79, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-10 R79, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-10 R79, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, e -OR70; R3456ijmno p , R, R, R, R, R, R, R, R, e R serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-10 R79, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-10 R79, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R79, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-10 R79, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-10 R79, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-10 R79, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-10 R79, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, halogênio, -CN, -C(=O)R70, -C(=O)OR70, 72 73 70 72 73 74 72 73 -C(=O)NR R , -C(=O)C(=O)R , -NC, -NO2, -NR R , -NR NR R , 74 74 76 74 70 74 71 -N=NR , -NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , 74 72 73 74 71 74 72 73 -NR C(=O)NR R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , T A r~> Cl r~> Cl 'IA T '"1 T "> r7'^r7"l 74 78 78 74 72 73 72 73 -NR P(=O)R R , -NR P(=O)(NR R )(NR R ), 74 70 70 70 70 72 73 -NR P(=O)(OR )(OR ), -OR , -OCN, -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)OR70, -OS(=O)R70, -OS(=O)2R70, -OS(=O)2OR70, T~> n~> . .nono . . . T~> n~> . . n o n . 72 73 78 78 72 73 72 73 -OS(=O)2NR R , -OP(=O)R R , -OP(=O)(NR R )(NR R ), -OP(=O)(OR70)(OR70), -SCN, -S(=O)nR70, -S(=O)2OR70, -SO3R77, S( O) NR72R73 S( O)NR72R73 SP( O)R78R78 -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , -SP(=O)R R , T~> 'i 'i ~> 'i r\ 'i r\ 72 73 72 73 70 70 -SP(=O)(NR R )(NR R ), -SP(=O)(OR )(OR ), 7 0 70 78 78 72 73 72 73 )(SR ), -P(=O)R R , -P(=O)(NR R )(NR R ), e -P(=O)(OR70)(OR70); ou qualquer um de R1 e R2, R1 e R3, R1 e R5, 1 11 1 n 4 11 6 11 16 17 16 i 16 R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e 3 16 5 16 11 16 n j 11 18a 3 18a 5 R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18a 11 18a n 18b 3 18b 5 18b 11 18b n R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18c i 18c 3 18c 5 18c 11 18c n 18d i R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R18d e R3, R18d e R5, R18d e R11, e R18d e Rn poder, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79; ou qualquer um de R3 e R4, R3 e R6, R5 e R6, Ri e Rj, Ri e R4, Ri e R5, Ri e Rn, Rm e Rn, R4 e Rm, e R6 e Rm poder, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-10 R79, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-10 R79, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79; ou R4 e R5 ou Rn e R5 poderem juntos formar uma dupla ligação; ou qualquer um de R3 e R4, R5 e R6, Ri e Rj, e Rm e Rn poderem juntos formar =O.

[0084] Incorporação 46. Composto de acordo com qualquer uma 1 2 11 16 17 16a das incorporações 42 ou 43, onde R, R, R , R , R , R , R17a, R18a, R18b, R18c, R18d, e R18e serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-10 R79, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R79, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R79, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R79, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-10 R79, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-10 R79, cicloalquil-alquila de C4-11 substituído opcionalmente por 1-10 R79, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, heterocicloalquil-alquila de 4-11 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, heteroarila de 5-11 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, e heteroaril-alquila de 6-12 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79; R3, R456ijmno p , R , R , R , R , R , R , R , e R serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-10 R79, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-10 R79, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R79, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-10 R79, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-10 R79, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-10 R79, cicloalquil-alquila de C4-11 substituído opcionalmente por 1-10 R79, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, heterocicloalquil-alquila de 4-11 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, heteroarila de 5-11 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, heteroaril-alquila de 6-12 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, halogênio, -CN, -C(=O)R70, -C(=O)OR70, 72 73 72 73 74 72 73 74 76 -C(=O)NR R , -NC, -NO2, -NR R , -NR NR R , -NR OR , 74 70 74 71 74 72 73 74 71 -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)NR R , -NR S(=O)2R , 74 72 73 70 70 72 73 -NR S(=O)2NR R , -OR , -OCN, -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OS(=O)R70, -OS(=O)2R70, -OS(=O)2OR70, -OS(=O)2NR72R73, -SCN, S 70 70 77 72 73 72 73 (=O)nR , -S(=O)2OR , -SO3R , -S(=O)2NR R , e -S(=O)NR R ; ou qualquer um de R1 e R2, R1 e R3, R1 e R5, R1 e R11, R1 e Rn, R4 e R11 R6 e R11 R16 e R17 R16 e Ri R16 e R3 R16 e R5 R16 e R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e 11 16 n j 11 18a 3 18a 5 18a 11 18a n R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R18b e R3 R18b e R5 R18b e R11 R18b e Rn R18c e Ri R18c e R3 R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R18c e R5 R18c e R11 R18c e Rn R18d e Ri R18d e R3 R18d e R5 R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R18d e R11, e R18d e Rn poder, juntamente com os átomos aos quais se ligam, formar heterocicloalquila de 3-11 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79 ou heteroarila de 5-11 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79; ou qualquer 3 43 65 6i ji 4i 5i um de R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e Rn, Rm e Rn, R4 e Rm, e R6 e Rm poder, juntamente com os átomos aos quais se ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-10 R79, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-10 R79, heterocicloalquila de 3-11 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79 ou heteroarila de 5-11 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79; ou R4 e R5 ou Rn e R5 poderem juntos formar uma dupla ligação; ou qualquer um de R3 e R4, R5 e R6, Ri e Rj, e Rm e Rn poderem juntos formar =O.

[0085] Incorporação 47. Composto de acordo com qualquer uma 1 2 11 16 17 16a das incorporações 42 ou 43, onde R, R, R , R , R , R , R17a, R18a, R18b, R18c, R18d, e R18e serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-10 R79, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R79, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R79, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R79, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-10 R79, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-10 R79, cicloalquil-alquila de C4-11 substituído opcionalmente por 1-10 R79, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, heterocicloalquil-alquila de 4-11 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, heteroarila de 5-11 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, e heteroaril-alquila de 6-12 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79; R3, R456ijmno p , R , R , R , R , R , R , R , e R serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-10 R79, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-10 R79, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R79, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-10 R79, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-10 R79, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-10 R79, cicloalquil-alquila de C4-11 substituído opcionalmente por 1-10 R79, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, heterocicloalquil-alquila de 4-11 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, heteroarila de 5-11 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, heteroaril-alquila de 6-12 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, halogênio, -CN, -C(=O)R70, -C(=O)OR70, 72 73 72 73 74 76 74 70 - C(=O)NR R , -NC, -NO2, -NR R , -NR OR , -NR C(=O)R , - NR74C(=O)OR71, -NR74C(=O)NR72R73, -NR74S(=O)2R71, 74 72 73 70 70 72 73 - NR S(=O)2NR R , -OR , -OCN, -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -SCN, -S(=O)nR70, e -S(=O)2NR72R73; ou qualquer um de R1 e R2, R1 e R3, 1 5 1 11 1 n 4 11 6 11 16 17 16 R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e i 16 3 16 5 16 11 16 n j 11 18a 3 R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18a 5 18a 11 18a n 18b 3 18b 5 18b 11 R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18b n 18c i 18c 3 18c 5 18c 11 18c n R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R18d e Ri, R18d e R3, R18d e R5, R18d e R11, e R18d e Rn poderem, juntamente com os átomos aos quais se ligam, formar heterocicloalquila de 3-11 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79 ou heteroarila de 5-11 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79; ou qualquer um de R3 e R4, R3 e R6, 5 6i ji 4i 5i nm n4 m R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, e R6 e Rm poderem, juntamente com os átomos aos quais se ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-10 R79, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-10 R79, heterocicloalquila de 3-11 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79 ou heteroarila de 5-11 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79; ou R4 e R5 ou Rn e R5 poderem juntos formar uma dupla ligação; ou qualquer um de R3 e R4, R5 e R6, Ri e Rj, e Rm e Rn poderem juntos formar =O.

[0086] Incorporação 48. Composto de acordo com qualquer uma 1 2 11 16 17 16a das incorporações 42 ou 43, onde R, R, R , R , R , R , R17a, R18a, R18b, R18c, R18d, e R18e serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-10 R79, arila de C 6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R79, arilalquila de C 7-16 substituído opcionalmente por 1-10 R79, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-10 R79, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, e heteroarila de 5-11 membros 79 3 4 5 6 i j substituído opcionalmente por 1-10 R ; R , R , R , R , R , R , Rm, Rn, Ro, e Rp serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-10 R79, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-10 R79, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R79, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-10 R79, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-10 R79, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-10 R79, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, heteroarila de 5-11 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79, halogênio, -CN, -C(=O)R70, - 70 72 73 72 73 74 76 C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NC, -NO2, -NR R , -NR OR , - NR74C(=O)R70, -NR74C(=O)OR71, -NR74C(=O)NR72R73, - 74 71 74 72 73 70 70 NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , -OC(=O)R , - OC(=O)NR72R73, -S(=O)nR70, e -S(=O)2NR72R73; ou qualquer um de R1 2 1 3 1 5 1 11 1 n 4 11 6 11 16 e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R 17 16 i 16 3 16 5 16 11 16 n j 11 e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R18a e R3 R18a e R5 R18a e R11 R18a e Rn R18b e R3 R18b e R5 R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18b 11 18b n 18c i 18c 3 18c 5 18c 11 R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R18c e Rn, R18d e Ri, R18d e R3, R18d e R5, R18d e R11, e R18d e Rn poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heterocicloalquila de 3-11 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79 ou heteroarila de 5-11 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79; ou qualquer um de R3 e R4, R3 e R6, 5 6i ji 4i 5i nm n4 m R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, e R6 e Rm poderem, juntamente com os átomos aos quais se ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-10 R79, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-10 R79, heterocicloalquila de 3-11 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79 ou heteroarila de 5-11 membros substituído opcionalmente por 1-10 R79; ou R4 e R5 ou Rn e R5 poderem juntos formar uma dupla ligação; ou qualquer um de R3 e R4, R5 e R6, Ri e Rj, e Rm e Rn poderem juntos formar =O.

[0087] Incorporação 49. Composto de acordo com qualquer uma 1 2 11 16 17 16a das incorporações 42 ou 43, onde R, R, R , R , R , R , R17a, R18a, R18b, R18c, R18d, e R18e serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, arila de C 6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R , arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R79, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R79, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79, e heteroarila de 5-11 membros substituído 79 3 4 5 6 i j m n o opcionalmente por 1-6 R ; R , R , R , R , R , R , R , R , R , e Rp serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R79, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R79, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R79, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79, heteroarila de 5-11 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79, halogênio, -CN, -C(=O)R70, -C(=O)OR70, -C(=O)NR72R73, -NC, 72 73 74 76 74 70 74 71 - NO2, -NR R , -NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , 74 72 73 74 71 74 72 73 70 - NR C(=O)NR R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , 70 72 73 70 72 73 - OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -S(=O)nR , e -S(=O)2NR R ; ou qualquer um de R1 e R2, R1 e R3, R1 e R5, R1 e R11, R1 e Rn, R4 e R11 R6 e R11 R16 e R17 R16 e Ri R16 e R3 R16 e R5 R16 e R11 R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 16 n j 11 18a 3 18a 5 18a 11 18a n 18b R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R3, R18b e R5, R18b e R11, R18b e Rn, R18c e Ri, R18c e R3, R18c e R5 R18c e R11 R18c e Rn R18d e Ri R18d e R3 R18d e R5 R18d e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R11, e R18d e Rn poderem, juntamente com os átomos aos quais se ligam, formar heterocicloalquila de 3-11 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79 ou heteroarila de 5-11 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79; ou qualquer um 3 43 65 6i ji 4i 5i n de R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, Rm e Rn, R4 e Rm, e R6 e Rm poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R79, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R79, heterocicloalquila de 3-11 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79 ou heteroarila de 5-11 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79; ou R4 e R5 ou Rn e R5 poderem juntos formar uma dupla ligação; ou qualquer um de R3 e R4, R5 e R6, Ri e Rj, e Rm e Rn poderem juntos formar =O.

[0088] Incorporação 50. Composto de acordo com qualquer uma 1 2 11 16 17 16a das incorporações 42 ou 43, onde R, R, R , R , R , R , R17a, R18a, R18b, R18c, R18d, e R18e serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, e arilalquila de C 7-16 substituído opcionalmente por 79 3 4 5 6 i j m n o p 1-6 R ; R, R, R, R, R, R, R, R, R, e R serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R79, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R79, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79, halogênio, -CN, -C(=O)R70, -C(=O)OR70, -C(=O)NR72R73, -NO2, 72 73 74 70 74 71 70 70 -NR R , -NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , -OR , -OC(=O)R , -S(=O)nR70, e -S(=O)2NR72R73; ou qualquer um de R1 e R2, R1 e R3, 1 5 1 11 1 n 4 11 6 11 16 17 16 R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e i 16 3 16 5 16 11 16 n j 11 18a 3 R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18a 5 18a 11 18a n 18b 3 18b 5 18b 11 R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18b n 18c i 18c 3 18c 5 18c 11 18c n R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R18d e Ri, R18d e R3, R18d e R5, R18d e R11, e R18d e Rn poderem, juntamente com os átomos aos quais se ligam, formar heterocicloalquila de 3-11 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79; ou qualquer um de R3 e R4, R3 e R6, R5 e R6, Ri e ji 4i 5i nm n4 m 6 m R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, e R e R poderem, juntamente com os átomos aos quais se ligam, formar cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R79, ou heterocicloalquila de 3-11 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79; ou qualquer um de R3 e R4, R5 e R6, Ri e Rj, e Rm e Rn poderem juntos formar =O.

[0089] Incorporação 51. Composto de acordo com qualquer uma 1 2 11 16 17 16a das incorporações 42 ou 43, onde R, R, R , R , R , R , R17a, R18a, R18b, R18c, R18d, e R18e serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, e arilalquila de C 7-16 substituído opcionalmente por 79 3 4 5 6 i j m n o p 1-6 R ; R, R, R, R, R, R, R, R, R, e R serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R79, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R79, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79, halogênio, 70 70 72 73 72 73 -CN, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NR R , — 74 70 74 71 70 70 70 NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , -OR , -OC(=O)R , -S(=O) nR , e -S(=O)2NR72R73; ou qualquer um de R1 e R2, R1 e R3, R1 e R5, R1 e 11 1 n 4 11 6 11 16 17 16 i 16 3 16 R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R 5 16 11 16 n j 11 18a 3 18a 5 18a e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e 11 18a n 18c i 18c 3 18c 5 18c 11 18c R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, e R e Rn poderem, juntamente com os átomos aos quais se ligam, formar heterocicloalquila de 3-11 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79; ou qualquer um de R3 e R4, R3 e R6, 5 6i ji 4i 5i nm n4 m R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, e R6 e Rm poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R79, ou heterocicloalquila de 3-11 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79; ou qualquer um de R3 e R4, R5 e R6, Ri e Rj, e Rm e Rn poderem juntos formar =O.

[0090] Incorporação 52. Composto de acordo com qualquer uma 1 2 11 16 17 16a das incorporações 42 ou 43, onde R, R, R , R , R , R , R17a, R18a, R18b, R18c, R18d, e R18e serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, e arilalquila de C 7-16 substituído opcionalmente por 79 3 4 5 6 i j m n o p 1-6 R ; R, R, R, R, R, R, R, R, R, e R serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R79, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R79, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R79, halogênio, 70 70 72 73 72 73 -CN, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NR R , — 74 70 74 71 70 70 70 NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , -OR , -OC(=O)R , -S(=O) nR , e -S(=O)2NR72R73; ou qualquer um de R1 e R2, R1 e R3, R1 e R5, R1 e 11 1 n 4 11 6 11 16 17 16 i 16 3 16 R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R 5 16 11 16 n j 11 18a 3 18a 5 18a e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e 11 18a n 18c i 18c 3 18c 5 18c 11 18c R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, e R e Rn poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heterocicloalquila de 3-11 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79; ou qualquer um de R3 e R4, R5 e R6, Ri e Rj, e Rm e Rn poderem juntos formar =O.

[0091] Incorporação 53. Composto de acordo com qualquer uma 1 2 11 16 17 16a das incorporações 42 ou 43, onde R, R, R , R , R , R , R17a, R18a, R18b, R18c, R18d, e R18e serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, e arilalquila de C 7-16 substituído opcionalmente por 79 3 4 5 6 i j m n o p 1-6 R ; R, R, R, R, R, R, R, R, R, e R serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R79, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R79, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R79, halogênio, 70 70 72 73 72 73 — CN, —C(=O)R , —C(=O)OR , —C(=O)NR R , —NR R , — 74 70 74 71 70 70 70 NR C(=O)R , —NR S(=O)2R , —OR , —OC(=O)R , —S(=O) nR , e -S(=O)2NR72R73; ou qualquer um de R1 e R2, R1 e R3, R1 e R5, R1 e 11 1 n 4 11 6 11 16 17 16 i 16 3 16 R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R5, R16 e R11, R16 e Rn, Rj e R11, e R18a e R11 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heterocicloalquila de 3-11 membros substituído opcionalmente por 1-6 R ; ou qualquer um de R3 e R4, R5 e R6, Ri e Rj, e Rm e Rn poderem juntos formar =O.

[0092] Incorporação 54. Composto de acordo com qualquer uma 1 2 11 16 17 16a das incorporações 42 ou 43, onde R, R, R , R , R , R , R17a, R18a, R18b, R18c, R18d, e R18e serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, e arilalquila de C 7-16 substituído opcionalmente por 79 3 4 5 6 i j m n o p 1-6 R ; R, R, R, R, R, R, R, R, R, e R serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R79, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R79, halogênio, -CN, - 70 70 72 73 72 73 74 70 C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R79, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R79, -CN, -C(=O)OR70, - 72 73 72 73 70 1 2 1 C(=O)NR R , -NR R , e -OR ; ou qualquer um de R e R, R e R3 1 5 1 11 1 n 4 11 16 5 j 11 , R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, e R18a e R11 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heterocicloalquila de 3-11 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79; ou R3 e R4 poderem juntos formar =O.

[0093] Incorporação 55. Composto de acordo com qualquer uma das incorporações 42 ou 43, onde R1, R2, R11, R16, R17, R16a, R17a, R18a, R18b, R18c, R18d, e R18e serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, e arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R79; R3, R4, R5, R6, Ri, Rj, Rm, Rn, Ro, e Rp seremindependentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R79, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R79, –CN, –C(=O)OR70, – C(=O)NR72R73, –NR72R73, e –OR70; ou qualquer um de R1 e R2, R1 e R3, R1 e R5, R1 e R11, R1 e Rn, R4 e R11, R16 e R5, Rj e R11, e R18a e R11 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heterocicloalquila de 3-11 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79; ou R3 e R4 poderem juntos formar =O.

[0094] Incorporação 56. Composto de acordo com qualquer uma 1 2 11 16 17 16a das incorporações 42 ou 43, onde R, R, R , R , R , R , R17a, R18a, R18b, R18c, R18d, e R18e serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente 79 4 5 6 i j m n o p por 1-6 R ; R, R, R, R, R, R, R, R, e R serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, e arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R79; R3 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R79, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R79, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79, halogênio, -CN, -C(=O)R70, -C(=O)OR70, - 72 73 72 73 74 76 74 70 C(=O)NR R , -NC, -NO2, -NR R , -NR OR , -NR C(=O)R , - NR74C(=O)OR71, -NR74C(=O)NR72R73, -NR74S(=O)2R71, - 74 72 73 70 70 72 73 NR S(=O)2NR R , -OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , - S(=O)nR70, e -S(=O)2NR72R73; ou qualquer um de R e R , R1 e R3, 1 5 1 11 1 n 4 11 6 11 16 17 16 R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e 18a 5 18a 11 18a n 18b 3 18b 5 18b 11 R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18b n 18c i 18c 3 18c 5 18c 11 18c n R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R18d e Ri, R18d e R3, R18d e R5, R18d e R11, e R18d e Rn poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heterocicloalquila de 3-11 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79 ou heteroarila de 5-11 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79; ou qualquer um de R3 e R4, R3 e R6, 5 6i ji 4i 5i nm n4 m R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, e R6 e Rm poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R79, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R79, heterocicloalquila de 3-11 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79 ou heteroarila de 5-11 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79; ou R4 e R5 ou Rn e R5 poderem juntos formar uma dupla ligação; ou qualquer um de R3 e R4, R5 e R6, Ri e Rj, e Rm e Rn poderem juntos formar =O.

[0095] Incorporação 57. Composto de acordo com qualquer uma das incorporações 42 ou 43, onde R1, R11, R16, R17, R16a, R17a, R18a, R18b, R18c, R18d, e R18e serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79; R2 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, e arilalquila de C7-16 substituído 79 4 5 6 i j m n o p opcionalmente por 1-6 R ; R , R , R , R , R , R , R , R , e R serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79; R3 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R79, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R79, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79, halogênio, -CN, -C(=O)R70, -C(=O)OR70, - 72 73 72 73 74 70 74 71 70 C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , -OR , -OC(=O)R70, -S(=O)nR70, e -S(=O)2NR72R73; ou qualquer um de R1 2 1 3 1 5 1 11 1 n 4 11 6 11 16 e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R 17 16 i 16 3 16 5 16 11 16 n j 11 e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R18a e R3 R18a e R5 R18a e R11 R18a e Rn R18b e R3 R18b e R5 R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18b 11 18b n 18c i 18c 3 18c 5 18c 11 R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R18c e Rn, R18d e Ri, R18d e R3, R18d e R5, R18d e R11, e R18d e Rn poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heterocicloalquila de 3-11 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79; ou qualquer um de R3 e R4, R3 e R6, R5 e R6, Ri e ji 4i 5i nm n4 m 6 m R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, e R e R poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R79, ou heterocicloalquila de 3-11 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79; ou qualquer um de R3 e R4, R5 e R6, Ri e Rj, e Rm e Rn poderem juntos formar =O.

[0096] Incorporação 58. Composto de acordo com qualquer uma das incorporações 42 ou 43, onde R1, R11, R16, R17, R16a, R17a, R18a, R18b, R18c, R18d, e R18e serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79; R2 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, e arilalquila de C7-16 substituído 79 4 5 6 i j m n o p opcionalmente por 1-6 R ; R , R , R , R , R , R , R , R , e R serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79; R3 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R79, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R79, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79, halogênio, -CN, -C(=O)R70, -C(=O)OR70, - 72 73 72 73 74 70 74 71 70 C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , -OR , - OC(=O)R70, -S(=O)nR70, e -S(=O)2NR72R73; ou qualquer 1 2 1 3 1 5 1 11 1 n 4 11 6 um de R e R, R e R, R e R, R e R , R e R, R e R , R e 11 16 17 16 i 16 3 16 5 16 11 16 n R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, j 11 18a 3 18a 5 18a 11 18a n 18c i 18c R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R3, R18c e R5, R18c e R11, e R18c e Rn poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heterocicloalquila de 311 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79; ou qualquer 3 43 65 6i ji 4i 5i um de R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e Rn, Rm e Rn, R4 e Rm, e R6 e Rm poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R79, ou heterocicloalquila de 3-11 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79; ou qualquer um de R3 e R4, R5 e R6, Ri e Rj, e Rm e Rn poderem juntos formar =O.

[0097] Incorporação 59. Composto de acordo com qualquer uma das incorporações 42 ou 43, onde R1, R11, R16, R17, R16a, R17a, R18a, R18b, R18c, R18d, e R18e serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79; R2 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, e arilalquila de C7-16 substituído 79 4 5 6 i j m n o p opcionalmente por 1-6 R ; R , R , R , R , R , R , R , R , e R serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79; R3 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R79, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R79, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R79, halogênio, -CN, -C(=O)R70, -C(=O)OR70, - 72 73 72 73 74 70 74 71 70 C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , -OR , - OC(=O)R70, -S(=O)nR70, e -S(=O)2NR72R73; ou qualquer 1 2 1 3 1 5 1 11 1 n 4 11 6 um de R e R, R e R, R e R, R e R , R e R, R e R , R e 11 16 17 16 i 16 3 16 5 16 11 16 n R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, j 11 18a 3 18a 5 18a 11 18a n 18c i 18c R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R3, R18c e R5, R18c e R11, e R18c e Rn poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heterocicloalquila de 311 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79; ou qualquer um de R3 e R4, R5 e R6, Ri e Rj, e Rm e Rn poderem juntos formar =O.

[0098] Incorporação 60. Composto de acordo com qualquer uma das incorporações 42-59, onde 0-3 de R1 e R2, R1 e R3, R1 e R5, 1 11 1 n 4 11 6 11 16 17 16 i 16 R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e 3 16 5 16 11 16 n j 11 18a 3 18a 5 R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18a 11 18a n 18b 3 18b 5 18b 11 18b n R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18c i 18c 3 18c 5 18c 11 18c n 18d i R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R18d e R3, R18d e R5, R18d e R11, e R18d e Rn, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formarem heterocicloalquila substituído opcionalmente ou heteroarila substituído opcionalmente.

[0099] Incorporação 61. Composto de acordo com qualquer uma das incorporações 42-59, onde 0-2 de R1 e R2, R1 e R3, R1 e R5, 1 11 1 n 4 11 6 11 16 17 16 i 16 R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e 3 16 5 16 11 16 n j 11 18a 3 18a 5 R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18a 11 18a n 18b 3 18b 5 18b 11 18b n R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18c i 18c 3 18c 5 18c 11 18c n 18d i R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R18d e R3, R18d e R5, R18d e R11, e R18d e Rn, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formarem heterocicloalquila substituído opcionalmente ou heteroarila substituído opcionalmente.

[0100] Incorporação 62. Composto de acordo com qualquer uma das incorporações 42-59, onde 1-2 de R1 e R2, R1 e R3, R1 e R5, 1 11 1 n 4 11 6 11 16 17 16 i 16 R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e 3 16 5 16 11 16 n j 11 18a 3 18a 5 R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18a 11 18a n 18b 3 18b 5 18b 11 18b n R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18c i 18c 3 18c 5 18c 11 18c n 18d i R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R18d e R3, R18d e R5, R18d e R11, e R18d e Rn, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formarem heterocicloalquila substituído opcionalmente ou heteroarila substituído opcionalmente.

[0101] Incorporação 63. Composto de acordo com qualquer uma das incorporações 42-59, onde nenhum de R1 e R2, R1 e R3, R1 e 5 1 11 1 n 4 11 6 11 16 17 16 i 16 R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R 3 16 5 16 11 16 n j 11 18a 3 18a 5 e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18a 11 18a n 18b 3 18b 5 18b 11 18b n R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18c i 18c 3 18c 5 18c 11 18c n 18d i R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R18d e R3, R18d e R5, R18d e R11, e R18d e Rn, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heterocicloalquila substituído opcionalmente ou heteroarila substituído opcionalmente.

[0102] Incorporação 64. Composto de acordo com qualquer uma das incorporações 42-59, onde um de R1 e R2, R1 e R3, R1 e R5, 1 11 1 n 4 11 6 11 16 17 16 i 16 R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e 3 16 5 16 11 16 n j 11 18a 3 18a 5 R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18a 11 18a n 18b 3 18b 5 18b 11 18b n R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18c i 18c 3 18c 5 18c 11 18c n 18d i R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R18d e R3, R18d e R5, R18d e R11, e R18d e Rn, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formarem heterocicloalquila substituído opcionalmente ou heteroarila substituído opcionalmente.

[0103] Incorporação 65. Composto de acordo com qualquer uma das incorporações 42-59, onde dois de R1 e R2, R1 e R3, R1 e 5 1 11 1 n 4 11 6 11 16 17 16 i 16 R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R 3 16 5 16 11 16 n j 11 18a 3 18a 5 e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18a 11 18a n 18b 3 18b 5 18b 11 18b n R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18c i 18c 3 18c 5 18c 11 18c n 18d i R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R18d e R3, R18d e R5, R18d e R11, e R18d e Rn, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formarem heterocicloalquila substituído opcionalmente ou heteroarila substituído opcionalmente.

[0104] Incorporação 66. Composto de acordo com qualquer uma das incorporações 42-59, onde 0-3 de R1 e R2, R1 e R3, R1 e R5, 1 11 1 n 4 11 6 11 16 17 16 i 16 R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e 3 16 5 16 11 16 n j 11 18a 3 18a 5 R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18a 11 18a n 18b 3 18b 5 18b 11 18b n R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18c i 18c 3 18c 5 18c 11 18c n 18d i R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R18d e R3, R18d e R5, R18d e R11, e R18d e Rn, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formarem heterocicloalquila substituído opcionalmente.

[0105] Incorporação 67. Composto de acordo com qualquer uma das incorporações 42-59, onde 0-2 de R1 e R2, R1 e R3, R1 e R5, 1 11 1 n 4 11 6 11 16 17 16 i 16 R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e 3 16 5 16 11 16 n j 11 18a 3 18a 5 R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18a 11 18a n 18b 3 18b 5 18b 11 18b n R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18c i 18c 3 18c 5 18c 11 18c n 18d i R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R18d e R3, R18d e R5, R18d e R11, e R18d e Rn, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formarem heterocicloalquila substituído opcionalmente.

[0106] Incorporação 68. Composto de acordo com qualquer uma das incorporações 42-59, onde 1-2 de R1 e R2, R1 e R3, R1 e R5, 1 11 1 n 4 11 6 11 16 17 16 i 16 R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e 3 16 5 16 11 16 n j 11 18a 3 18a 5 R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18a 11 18a n 18b 3 18b 5 18b 11 18b n R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18c i 18c 3 18c 5 18c 11 18c n 18d i R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R18d e R3, R18d e R5, R18d e R11, e R18d e Rn, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formarem heterocicloalquila substituído opcionalmente.

[0107] Incorporação 69. Composto de acordo com qualquer uma das incorporações 42-59, onde nenhum de R1 e R2, R1 e R3, R1 e 5 1 11 1 n 4 11 6 11 16 17 16 i 16 R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R 3 16 5 16 11 16 n j 11 18a 3 18a 5 e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18a 11 18a n 18b 3 18b 5 18b 11 18b n R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18c i 18c 3 18c 5 18c 11 18c n 18d i R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R18d e R3, R18d e R5, R18d e R11, e R18d e Rn, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heterocicloalquila substituído opcionalmente.

[0108] Incorporação 70. Composto de acordo com qualquer uma das incorporações 42-59, onde um de R1 e R2, R1 e R3, R1 e R5, 1 11 1 n 4 11 6 11 16 17 16 i 16 R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e 3 16 5 16 11 16 n j 11 18a 3 18a 5 R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18a 11 18a n 18b 3 18b 5 18b 11 18b n R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18c i 18c 3 18c 5 18c 11 18c n 18d i R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R18d e R3, R18d e R5, R18d e R11, e R18d e Rn, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formarem heterocicloalquila substituído opcionalmente.

[0109] Incorporação 71. Composto, de acordo com a incorporação 70, onde o dito heterocicloalquila substituído opcionalmente ser heterocicloalquila de 3-7 membros substituído opcionalmente por 1-4 R79.

[0110] Incorporação 72. Composto, de acordo com a incorporação 70, onde o dito heterocicloalquila substituído opcionalmente ser heterocicloalquila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-4 R79.

[0111] Incorporação 73. Composto de acordo com qualquer uma das incorporações 42-59, onde dois de R1 e R2, R1 e R3, R1 e 5 1 11 1 n 4 11 6 11 16 17 16 i 16 R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R 3 16 5 16 11 16 n j 11 18a 3 18a 5 e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18a 11 18a n 18b 3 18b 5 18b 11 18b n R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, 18c i 18c 3 18c 5 18c 11 18c n 18d i R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R18d e R3, R18d e R5, R18d e R11, e R18d e Rn, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formarem heterocicloalquila substituído opcionalmente.

[0112] Incorporação 74. Composto de acordo com qualquer uma das incorporações 42-73, onde 0-2 de R3 e R4, R3 e R6, R5 e R6, i ji 4i 5i nm n4 m 6 m R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, e R e R, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formarem arila substituído opcionalmente, cicloalquila substituído opcionalmente, heterocicloalquila substituído opcionalmente, ou heteroarila substituído opcionalmente.

[0113] Incorporação 75. Composto de acordo com qualquer uma das incorporações 42-73, onde 0-1 de R3 e R4, R3 e R6, R5 e R6, i ji 4i 5i nm n4 m 6 m R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, e R e R, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formarem arila substituído opcionalmente, cicloalquila substituído opcionalmente, heterocicloalquila substituído opcionalmente, ou heteroarila substituído opcionalmente.

[0114] Incorporação 76. Composto de acordo com qualquer uma das incorporações 42-73, onde nenhum de R3 e R4, R3 e R6, R5 e 6i ji 4i 5i nm n4 m 6 R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, e R e Rm, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila substituído opcionalmente, cicloalquila substituído opcionalmente, heterocicloalquila substituído opcionalmente, ou heteroarila substituído opcionalmente.

[0115] Incorporação 77. Composto de acordo com qualquer uma das incorporações 42-73, onde um de R3 e R4, R3 e R6, R5 e R6, i ji 4i 5i nm n4 m 6 m R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, e R e R, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formarem arila substituído opcionalmente, cicloalquila substituído opcionalmente, heterocicloalquila substituído opcionalmente, ou heteroarila substituído opcionalmente.

[0116] Incorporação 78. Composto de acordo com qualquer uma das incorporações 42-73, onde 0-2 de R3 e R4, R3 e R6, R5 e R6, i ji 4i 5i nm n4 m 6 m R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, e R e R, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formarem cicloalquila substituído opcionalmente ou heterocicloalquila substituído opcionalmente.

[0117] Incorporação 79. Composto de acordo com qualquer uma das incorporações 42-73, onde 0-1 de R3 e R4, R3 e R6, R5 e R6, i ji 4i 5i nm n4 m 6 m R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, e R e R, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formarem cicloalquila substituído opcionalmente ou heterocicloalquila substituído opcionalmente.

[0118] Incorporação 80. Composto de acordo com qualquer uma das incorporações 42-73, onde nenhum de R3 e R4, R3 e R6, R5 e 6i ji 4i 5i nm n4 m 6 R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, e R e Rm, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar cicloalquila substituído opcionalmente ou heterocicloalquila substituído opcionalmente.

[0119] Incorporação 81. Composto de acordo com qualquer uma das incorporações 42-73, onde um de R3 e R4, R3 e R6, R5 e R6, i ji 4i 5i nm n4 m 6 m R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, e R e R, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formarem cicloalquila substituído opcionalmente ou heterocicloalquila substituído opcionalmente.

[0120] Incorporação 82. Composto de acordo com qualquer uma das incorporações 42-73, onde 0-2 de R3 e R4, R3 e R6, R5 e R6, i ji 4i 5i nm n4 m 6 m R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, e R e R, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formarem heterocicloalquila substituído opcionalmente.

[0121] Incorporação 83. Composto de acordo com qualquer uma das incorporações 42-73, onde 0-1 de R3 e R4, R3 e R6, R5 e R6, i ji 4i 5i nm n4 m 6 m R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, e R e R, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formarem heterocicloalquila substituído opcionalmente.

[0122] Incorporação 84. Composto de acordo com qualquer uma das incorporações 42-73, onde nenhum de R3 e R4, R3 e R6, R5 e 6i ji 4i 5i nm n4 m 6 R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, e R e Rm, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formarem heterocicloalquila substituído opcionalmente.

[0123] Incorporação 85. Composto de acordo com qualquer uma das incorporações 42-73, onde um de R3 e R4, R3 e R6, R5 e R6, i ji 4i 5i nm n4 m 6 m R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, e R e R, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formarem heterocicloalquila substituído opcionalmente.

[0124] Incorporação 86. Composto, de acordo com a incorporação 85, onde o dito heterocicloalquila substituído opcionalmente ser um heterocicloalquila de 3-7 membros substituído opcionalmente por 1-4 R79.

[0125] Incorporação 87. Composto, de acordo com a incorporação 85, onde o dito heterocicloalquila substituído opcionalmente ser um heterocicloalquila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-4 R79.

[0126] Incorporação 88. Composto de acordo com qualquer uma das incorporações 42-87, onde nem R4 e R5 nem Rn e R5 formarem juntos uma dupla ligação.

[0127] Incorporação 89. Composto de acordo com qualquer uma das incorporações 42-88, onde nenhum de R3 e R4, R5 e R6, Ri e Rj, ou Rm e Rn formarem juntos =O, =NR70, =NOR70, ou =S.

[0128] Incorporação 90. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42 ou 43, onde R1, R , R , R , R16a, R17a, R18a, R18b, R18c, R18d, e R18e serem H; R2 ser escolhido de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79; R4, R56ijmno p 3 , R, R, R, R, R, R, e R serem H; R ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R79, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R79, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R79, halogênio, -CN, -C(=O)R70, -C(=O)OR70, - 72 73 72 73 74 70 74 71 70 C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , -OR , - OC(=O)R70, -S(=O)nR70, e -S(=O)2NR72R73; ou qualquer 1 2 1 3 1 5 1 11 1 n 4 11 6 um de R e R, R e R, R e R, R e R , R e R, R e R , R e uma das incorporações 42 ou 43, onde R1, R11, R16, R17, R16a, R17a, R18a, R18b, R18c, R18d, e R18e serem H; R2 ser escolhido de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R79, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R79, 70 70 72 73 72 73 halogênio, —CN, —C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NR R , 74 70 74 71 70 70 70 -NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , -OR , -OC(=O)R , -S(=O)nR , e -S(=O)2NR72R73; ou qualquer um de R1 e R2, R1 e R3, R1 e R5, R1 e R11, R1 e Rn, R4 e R11, R16 e R5, Rj e R11, e R18a e R11 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heterocicloalquila de 3-11 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79; ou R3 e R4 poderem juntos formar =O.

[0129] Incorporação 91. Composto, de acordo com qualqueruma das incorporações 42 ou 43, onde R1, R11, R16, R17, R16a, R17a, R18a, R18b, R18c, R18d, e R18e serem H; R2 ser escolhido de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R79, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R79, halogênio, –CN, –C(=O)R70, –C(=O)OR70, –C(=O)NR72R73, –NR72R73, –NR74C(=O)R70, –NR74S(=O)2R71, –OR70, –OC(=O)R70, –S(=O)nR70, e –S(=O)2NR72R73; ou qualquer um de R1 e R2, R1 e R3, R1 e R5, R1 e R11, R1 e Rn, R4 e R11, R16 e R5, Rj e R11, e R18a e R11 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heterocicloalquila de 3-11 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79; ou R3 e R4 poderem juntos formar =O.

[0130] Incorporação 92. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42 ou 43, onde R1, R11, R16, R17, R16a, R17a, R18a, R18b, R18c, R18d, e R18e serem H; R2 ser escolhido de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79; R4, R56ijmno p 3 , R, R, R, R, R, R, e R serem H; R ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R79, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R79, -CN, -C(=O)OR70, -C(=O)NR72R73, -NR72R73, e -OR70; ou qualquer um 1 2 1 3 1 5 1 11 1 n 4 11 16 de R e R, R e R, R e R, R e R , R e R, R e R , R e R5, Rj e R11, e R18a e R11 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heterocicloalquila de 3-11 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79; ou R3 e R4 poderem juntos formar =O.

[0131] Incorporação 93. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-89, onde pelo menos cinco de R1, R2, 11 16 17 16a 17a 18a 18b 18c 18d 18e R , R , R , R , R , R , R , R , R , e R serem H; e 3456ijmno p pelo menos quatro de R , R , R , R , R , R , R , R , R , e R serem H.

[0132] Incorporação 94. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-89, onde pelo menos cinco de R1, R2, 11 16 17 16a 17a 18a 18b 18c 18d 18e R , R , R , R , R , R , R , R , R , e R serem H; e 3456ijmno p pelo menos cinco de R , R , R , R , R , R , R , R , R , e R serem H.

[0133] Incorporação 95. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-89, onde pelo menos seis de R1, R2, 11 16 17 16a 17a 18a 18b 18c 18d 18e R , R , R , R , R , R , R , R , R , e R serem H; e 3456ijmno p pelo menos cinco de R , R , R , R , R , R , R , R , R , e R serem H.

[0134] Incorporação 96. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-89, onde pelo menos seis de R1, R2, 11 16 17 16a 17a 18a 18b 18c 18d 18e R , R , R , R , R , R , R , R , R , e R serem H; e 3456ijmno p pelo menos seis de R , R , R , R , R , R , R , R , R , e R serem H.

[0135] Incorporação 97. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-89, onde pelo menos sete de R1, R2, 11 16 17 16a 17a 18a 18b 18c 18d 18e R , R , R , R , R , R , R , R , R , e R serem H; e 3456ijmno p pelo menos seis de R , R , R , R , R , R , R , R , R , e R serem H.

[0136] Incorporação 98. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-89, onde pelo menos sete de R1, R2, 11 16 17 16a 17a 18a 18b 18c 18d 18e R , R , R , R , R , R , R , R , R , e R serem H; e 3456ijmno p pelo menos sete de R , R , R , R , R , R , R , R , R , e R serem H.

[0137] Incorporação 99. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-89, onde pelo menos oito de R1, R2, 11 16 17 16a 17a 18a 18b 18c 18d 18e R , R , R , R , R , R , R , R , R , e R serem H; e 3456ijmno p pelo menos sete de R , R , R , R , R , R , R , R , R , e R serem H.

[0138] Incorporação 100. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-89, onde pelo menos oito de R1, R2, 11 16 17 16a 17a 18a 18b 18c 18d 18e R , R , R , R , R , R , R , R , R , e R serem H; e 3456ijmno p pelo menos oito de R , R , R , R , R , R , R , R , R , e R serem H.

[0139] Incorporação 101. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-89, onde pelo menos nove de R1, R2, 11 16 17 16a 17a 18a 18b 18c 18d 18e R , R , R , R , R , R , R , R , R , e R serem H; e 3456ijmno p pelo menos oito de R , R , R , R , R , R , R , R , R , e R serem H.

[0140] Incorporação 102. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-89, onde pelo menos nove de R1, R2, 11 16 17 16a 17a 18a 18b 18c 18d 18e R , R , R , R , R , R , R , R , R , e R serem H; e 3456ijmno p pelo menos nove de R , R , R , R , R , R , R , R , R , e R serem H.

[0141] Incorporação 103. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-89, onde pelo menos dez de R1, R2, 11 16 17 16a 17a 18a 18b 18c 18d 18e R , R , R , R , R , R , R , R , R , e R serem H; e 3456ijmno p pelo menos nove de R , R , R , R , R , R , R , R , R , e R serem H.

[0142] Incorporação 104. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-89, onde pelo menos onze de R1, R2, 11 16 17 16a 17a 18a 18b 18c 18d 18e R , R , R , R , R , R , R , R , R , e R serem H; e 3456ijmno p pelo menos nove de R , R , R , R , R , R , R , R , R , e R serem H.

[0143] Incorporação 105. Composto, de acordo com qualquer 1 2 11 16 17 16a uma das incorporações 42-89, onde R , R , R , R , R , R , R17a, R18a, R18b, R18c, R18d, e R18e serem H; e pelo menos nove de R 3456ijmno p , R, R, R, R, R, R, R, R, e R serem H.

[0144] Incorporação 106. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-89, onde pelo menos onze de R1, R2, 11 16 17 16a 17a 18a 18b 18c 18d 18e R , R , R , R , R , R , R , R , R , e R serem H; e R 3456ijmno p , R, R, R, R, R, R, R, R, e R serem H.

[0145] Incorporação 107. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-106, onde Rq ser H, -NR16aR17a ou - OR18e.

[0146] Incorporação 108. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-106, onde Rq ser -NR16aR17a ou - OR18e.

[0147] Incorporação 109. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-108, onde Rk ser H, halogênio, -CN, 16 17 18c 18d o p q -NR R , -OR , -SR , ou -CRRR .

[0148] Incorporação 110. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-108, onde Rk ser H, -CN, -NR16R17, - OR18c, -SR18d, ou -CRoRpRq.

[0149] Incorporação 111. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-108, onde Rk ser H, -CN, -NR16R17, - OR18c, ou -CRoRpRq.

[0150] Incorporação 112. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-108, onde Rk ser H, -NR16R17, -OR18c, ou -CRoRpRq.

[0151] Incorporação 113. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-108, onde Rk ser -NR16R17, -OR18c, ou -CRoRpRq.

[0152] Incorporação 114. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-108, onde Rk ser H.

[0153] Incorporação 115. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-108, onde Rk ser -NR16R17.

[0154] Incorporação 116. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-108, onde Rk ser -OR18c.

[0155] Incorporação 117. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-108, onde Rk ser -CRoRpRq.

[0156] Incorporação 118. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-117, onde A ser ou -OR18a. -NR1R2, -CRiRjRk,

[0157] Incorporação 119. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-106, onde A ser -NR1R2, ou - OR18a.

[0158] Incorporação 120. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-117, onde A ser -CRiRjRk.

[0159] Incorporação 121. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-106, onde A ser 1 & H & to •

[0160] Incorporação 122. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-106, onde A ser -OR18a.

[0161] Incorporação 123. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-122, onde Q ser ou -O-. -NR11-, -CRmRn-,

[0162] Incorporação 124. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-122, onde Q ser -NR11-.

[0163] Incorporação 125. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-122, onde Q ser -CRmRn-.

[0164] Incorporação 126. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-122, onde Q ser -O-.

[0165] Incorporação 127. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-106, onde A ser -NR1R2, -CRiRjRk, ou -OR18a; Q ser -NR11-, -CRmRn-, ou -O-; e Rk ser -NR16R17, ou - OR18c.

[0166] Incorporação 128. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-106, onde A ser -NR1R2, -CRiRjRk, ou -OR18a; Q ser -NR11-; e Rk ser -NR16R17, ou -OR18c.

[0167] Incorporação 129. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-106, onde A ser -NR1R2, -CRiRjRk, ou -OR18a; Q ser -NR11-; e Rk ser -NR16R17, ou -OR18c.

[0168] Incorporação 130. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-106, onde A ser -NR1R2, ou - OR18a; e Q ser -NR11-.

[0169] Incorporação 131. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 42-106, onde A ser -NR1R2; e Q ser -NR11-.

[0170] Incorporação 132. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de -NHR28 e heterocicloalquila de 3-10 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio e o dito heterocicloalquila ser substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0171] Incorporação 133. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de -NHR28 e heterocicloalquila de 5-10 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio e o dito heterocicloalquila ser substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0172] Incorporação 134. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de -NHR28 e heterocicloalquila de 5-9 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio e o dito heterocicloalquila ser substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0173] Incorporação 135. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de -NHR28 e heterocicloalquila de 5-6 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio e o dito heterocicloalquila ser substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0174] Incorporação 136. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de -NHR28 e heterocicloalquila de 5-10 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio e o dito heterocicloalquila ser substituído opcionalmente por 1 ou 2 membros escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-3 R39, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-3 R39, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-3 R39, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, halogênio, -CN, 30 32 33 32 33 34 30 30 -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , e -OR .

[0175] Incorporação 137. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de -NHR28 e heterocicloalquila de 5-10 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio e o dito heterocicloalquila ser substituído opcionalmente por 1 ou 2 membros escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquinila de C2-6, arila de C6-11, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-3 R39, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-3 R39, heterocicloalquila de 5-10 membros, halogênio, -CN, - 30 32 33 32 33 34 30 30 C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , e -OR .

[0176] Incorporação 138. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de -NHR28 e heterocicloalquila de 5-6 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio e o dito heterocicloalquila ser substituído opcionalmente por 1 ou 2 membros escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquinila de C2-6, arila de C6-11, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-3 R39, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-3 R39, heterocicloalquila de 5-10 membros, halogênio, -CN, - 30 32 33 32 33 34 30 30 C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , e -OR .

[0177] Incorporação 139. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de -NHR28 e heterocicloalquila de 5-6 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio e o dito heterocicloalquila ser substituído opcionalmente por 1 ou 2 membros escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 halogênios, halogênio, -CN, -C(=O)OR30, 32 33 32 33 34 30 30 -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , e -OR .

[0178] Incorporação 140. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de -NHR28 e heterocicloalquila de 5-6 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio e o dito heterocicloalquila ser substituído opcionalmente por 1 ou 2 membros escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 halogênios, halogênio, -CN, e -OH.

[0179] Incorporação 141. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de - NH(alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49), - NH(arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-6 R49), -NH(heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R49), -NH(heterocicloalquil-alquila de 4-11 membros substituído opcionalmente por 1-6 R49), e heterocicloalquila de 3-10 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio sendo que o dito heterocicloalquila é substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0180] Incorporação 142. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de - NH(alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49), - NH(arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-6 R49), -NH(heterocicloalquila de 3-10 membros), - NH(heterocicloalquil-alquila de 4-11 membros), e heterocicloalquila de 3-10 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio sendo que o dito heterocicloalquila é substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0181] Incorporação 143. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de - NH(alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49), - NH(arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-6 R49), -NH(heterocicloalquila de 3-10 membros), e heterocicloalquila de 5-10 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio sendo que o dito heterocicloalquila é substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0182] Incorporação 144. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de - NH(alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49), - NH(arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-6 R49), -NH(heterocicloalquila de 3-10 membros), - NH(heterocicloalquil-alquila de 6-10 membros), e heterocicloalquila de 5-9 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio sendo que o dito heterocicloalquila é substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0183] Incorporação 145. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de - NH(alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49), - NH(arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-6 R49), -NH(heterocicloalquila de 6-10 membros), - NH(heterocicloalquil-alquila de 6-10 membros), e heterocicloalquila de 5-6 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio sendo que o dito heterocicloalquila é substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0184] Incorporação 146. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de - NH(alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49), - NH(arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-6 R49), -NH(heterocicloalquila de 5-6 membros), - NH(heterocicloalquil-alquila de 6-10 membros), e heterocicloalquila de 5-10 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio sendo que o dito heterocicloalquila é substituído opcionalmente por 1 ou 2 membros escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-3 R39, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-3 R39, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-3 R39, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, halogênio, -CN, - 30 32 33 32 33 34 30 30 C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , e -OR .

[0185] Incorporação 147. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de - NH(alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49), - NH(arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-6 R49), -NH(heterocicloalquila de 5-6 membros), - NH(heterocicloalquil-alquila de 6-10 membros), e heterocicloalquila de 5-10 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio sendo que o dito heterocicloalquila é substituído opcionalmente por 1 ou 2 membros escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquinila de C2-6, arila de C6-11, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-3 R39, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-3 R39, heterocicloalquila de 5-10 membros, halogênio, -CN, - 30 32 33 32 33 34 30 30 C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , e -OR .

[0186] Incorporação 148. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de - NH(alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49), - NH(arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-6 R49), -NH(heterocicloalquila de 5-6 membros), - NH(heterocicloalquil-alquila de 6-10 membros), e heterocicloalquila de 5-6 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio sendo que o dito heterocicloalquila é substituído opcionalmente por 1 ou 2 membros escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquinila de C2-6, arila de C6-11, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-3 R39, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-3 R39, heterocicloalquila de 5-10 membros substituído opcionalmente 39 30 32 33 32 33 por 1-3 R , halogênio, -CN, -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NR R , -NR34C(=O)R30, e -OR30.

[0187] Incorporação 149. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de - NH(alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49), - NH(arilalquila de C7-11), -NH(heterocicloalquila de 5-6 membros), -NH(heterocicloalquil-alquila de 6-10 membros), e heterocicloalquila de 5-10 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio sendo que o dito heterocicloalquila é substituído opcionalmente por 1 ou 2 membros escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 halogênios, halogênio, -CN, 30 32 33 32 33 34 30 30 -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , e -OR .

[0188] Incorporação 150. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de - NH(alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49), - NH(heterocicloalquila de 5-6 membros), - NH(heterocicloalquil-alquila de 6-10 membros), e heterocicloalquila de 5-6 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio sendo que o dito heterocicloalquila é substituído opcionalmente por 1 ou 2 membros escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 halogênios, halogênio, -CN, -C(=O)OR30, 32 33 32 33 34 30 30 -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , e -OR .

[0189] Incorporação 151. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de - NH(alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49), - NH(heterocicloalquila de 5-6 membros), e heterocicloalquila de 5-6 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio sendo que o dito heterocicloalquila é substituído opcionalmente por 1 ou 2 membros escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 halogênios, halogênio, -CN, e -OH.

[0190] Incorporação 152. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de - NH(alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49), - NH(arilalquila de C7-11), -NH(heterocicloalquila de 5-6 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio), -NH(heterocicloalquil-alquila de 6-10 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio), e heterocicloalquila de 5-6 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio sendo que o dito heterocicloalquila é substituído opcionalmente por 1 ou 2 membros escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquinila de C2-6, arila de C6-11, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-3 R39, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-3 R39, heterocicloalquila de 5-10 membros, halogênio, - 30 32 33 32 33 34 30 30 CN, -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , e -OR .

[0191] Incorporação 153. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de - NH(alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49), - NH(benzila), -NH(heterocicloalquila de 5-6 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio), -NH(heterocicloalquil-alquila de 6-10 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio), e heterocicloalquila de 5-6 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio sendo que o dito heterocicloalquila é substituído opcionalmente por 1 ou 2 membros escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 halogênios, halogênio, -CN, 30 32 33 32 33 34 30 30 -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , e -OR .

[0192] Incorporação 154. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de - NH(alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49), - NH(heterocicloalquila de 5-6 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio), - NH(heterocicloalquil-alquila de 6-10 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio), e heterocicloalquila de 5-6 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio sendo que o dito heterocicloalquila é substituído opcionalmente por 1 ou 2 membros escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 halogênios, halogênio, -CN, -C(=O)OR30, 32 33 32 33 34 30 30 -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , e -OR .

[0193] Incorporação 155. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de - NH(alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49), - NH(heterocicloalquila de 5-6 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio), e heterocicloalquila de 5-6 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio sendo que o dito heterocicloalquila é substituído opcionalmente por 1 ou 2 membros escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 halogênios, halogênio, -CN, e -OH.

[0194] Incorporação 156. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-3, onde X ser escolhido de - NH(alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49) e - NH(heterocicloalquila de 5-6 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio).

[0195] Incorporação 200. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7, R8, e R9 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R19, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R19, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R19, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-32 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R19, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-40 R19, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R19, heteroaril- alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-27 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, - 20 25 20 25 22 23 C(=O)C(=O)R , -C(=NR )R , -C(=NR )NR R , - 22 23 26 20 22 23 20 C(=NOH)NR R , -C(=NOR )R , -C(=NNR R )R , - 24 21 20 24 21 20 22 23 C(=NNR C(=O)R )R , -C(=NNR C(=O)OR )R , -C(=S)NR R , - 22 23 24 22 23 24 24 26 24 20 NC, -NO2, -NR R , -NR NR R , -N=NR , -NR OR , -NR C(=O)R , -NR24C(=O)C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, - NR24C(=O)C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24C(=O)NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)NR24C(=O)OR20, -NR24C(=NR25)NR22R23, -NR24C(=O)C(=O)NR22R23, -NR24C(=S)R20, -NR24C(=S)OR20, 24 22 23 24 21 24 22 23 -NR C(=S)NR R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , 24 78 78 24 22 23 22 23 -NR P(=O)R R , -NR P(=O)(NR R )(NR R ), -NR24P(=O)(OR20)(OR20), -NR24P(=O)(SR20)(SR20), -OR20, -OCN, 20 22 23 20 25 22 23 -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)OR , -OC(=NR )NR R , -OS(=O)R20, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, 78 78 22 23 22 23 20 20 -OP(=O)R R , -OP(=O)(NR R )(NR R ), -OP(=O)(OR )(OR ), -OP(=O)(SR20)(SR20), -Si(R24)3 , -SCN, -S(=O)nR20, -S(=O)2OR20, 27 22 23 22 23 78 78 -SO3R , -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , -SP(=O)R R , 22 23 22 23 20 20 -SP(=O)(NR R )(NR R ), -SP(=O)(OR )(OR ), 2 0 20 78 78 22 23 22 23 )(SR ), -P(=O)R R , -P(=O)(NR R )(NR R ), -P(=O)(OR20)(OR20), e -P(=O)(SR20)(SR20); ou R7 e R8 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R19 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R19.

[0196] Incorporação 201. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7, R8, e R9 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R19, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R19, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R19, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-32 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R19, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-40 R19, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R19, heteroaril- alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-27 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, 22 23 24 26 24 20 24 21 -NO2, -NR R , -NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , - 15 R19

[0197] Incorporação 202. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7, R8, e R9 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, -NO2, 22 23 24 26 24 20 24 21 -NR R , -NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , - -NR24S(=O)2R21, -NR24S(=O)2NR22R23, -OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -OS(=O)2NR22R23, S(=O)nR20, e -S(=O)2NR22R23; ou R7 e R8 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0198] Incorporação 203. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7, R8, e R9 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-4 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-4 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-4 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-4 R19, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-4 R19, cicloalquila de C3-7 substituído opcionalmente por 1-4 R19, cicloalquil-alquila de C4-8 substituído opcionalmente por 1-4 R19, heterocicloalquila de 3-7 membros substituído opcionalmente por 1-4 R19, heterocicloalquila de 3-7 membros substituído opcionalmente por 1-4 R19, heterocicloalquil-alquila de 4-8 membros substituído opcionalmente por 1-4 R19, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-4 R19, heteroaril- alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-4 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, 22 23 24 26 24 20 24 21 -NO2, -NR R , -NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR24S(=O)2R21, -NR24S(=O)2NR22R23, -OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -OS(=O)2NR22R23, - S(=O)nR20, e -S(=O)2NR22R23; ou R7 e R8 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-4 R19, cicloalquila de C3-7 substituído opcionalmente por 1-4 R19, heterocicloalquila de 3-7 membros substituído opcionalmente por 1-4 R19 ou heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-4 R19.

[0199] Incorporação 204. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7, R8, e R9 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-7 substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquil-alquila de C4-8 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-7 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquil-alquila de 4-8 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, -NO2, 22 23 24 26 24 20 24 21 -NR R , -NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , 24 22 23 24 21 24 22 23 20 -NR C(=O)NR R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , -OCN, -OC(=O)R20, -OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -OS(=O)2R20, 20 22 23 20 22 23 7 -OS(=O)2OR , -OS(=O)2NR R , -S(=O)nR , e -S(=O)2NR R ; ou R e R8 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-7 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-7 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19 ou heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19.

[0200] Incorporação 205. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7, R8, e R9 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-7 substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquil-alquila de C4-8 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-7 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquil-alquila de 4-8 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, -NO2, 22 23 24 26 24 20 24 21 -NR R , -NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , 24 22 23 24 21 24 22 23 20 -NR C(=O)NR R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , -OCN, -OC(=O)R20, -OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -OS(=O)2R20, 20 22 23 20 22 23 7 -OS(=O)2OR , -OS(=O)2NR R , -S(=O)nR , e -S(=O)2NR R ; ou R e R8 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-7 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-7 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19 ou heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19.

[0201] Incorporação 206. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7, R8, e R9 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-7 substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquil-alquila de C4-8 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-7 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquil-alquila de 4-8 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NO2, 22 23 24 20 24 21 20 20 -NR R , -NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , -OR , -S(=O)nR , e -S(=O)2NR22R23; ou R7 e R8 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-7 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-7 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19 ou heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19.

[0202] Incorporação 207. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7, R8, e R9 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6, alquenila de C2-6, alquinila de C2-6, arila de C6-10, arilalquila de C7-11, cicloalquila de C3-7, cicloalquil-alquila de C4-8, heterocicloalquila de 3-7 membros, heterocicloalquil-alquila de 4-8 membros, heteroarila de 5-6 membros, heteroaril- alquila de 6-21, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, - 22 23 22 23 24 20 24 21 C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , - OR20, -S(=O)nR20, e -S(=O)2NR22R23; ou R7 e R8 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-10, cicloalquila de C3-7, heterocicloalquila de 3-7 membros ou heteroarila de 5-6 membros.

[0203] Incorporação 208. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7, R8, e R9 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-7 substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquil-alquila de C4-8 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-7 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquil-alquila de 4-8 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, 24 21 20 20 22 23 7 8 -NR S(=O)2R , -OR , -S(=O)nR , e -S(=O)2NR R ; ou R e R poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-7 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-7 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19 ou heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19.

[0204] Incorporação 209. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7, R8, e R9 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-7 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-7 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, - CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, - 24 21 20 20 22 23 7 8 NR S(=O)2R , -OR , -S(=O)nR , e -S(=O)2NR R ; ou R e R poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-7 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-7 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19 ou heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19.

[0205] Incorporação 210. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7, R8, e R9 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-7 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-7 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, - CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, - 24 21 20 20 22 23 7 8 NR S(=O)2R , -OR , -S(=O)nR , e -S(=O)2NR R ; ou R e R poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar cicloalquila de C3-7 substituído opcionalmente por 1-3 R19, ou heterocicloalquila de 3-7 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19.

[0206] Incorporação 211. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7, R8, e R9 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6, alquinila de C2-6, arila de C6-10, cicloalquila de C3-7, heteroarila de 56 membros, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, 22 23 24 22 23 20 20 -NO2, -NR R , -NR S(=O)2NR R , -OR , -S(=O)nR , e - S(=O)2NR22R23; ou R7 e R8 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar cicloalquila de C3-7, ou heterocicloalquila de 3-7 membros.

[0207] Incorporação 212. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7, R8, e R9 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1 -9 R19, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R19, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R19, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-32 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R19, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-40 R19, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R19, heteroaril- alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-27 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, e -OR20; ou R7 e R8 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R19 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R19.

[0208] Incorporação 213. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7, R8, e R9 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R19, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R19, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R19, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-32 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R19, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-40 R19, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R19, heteroaril- alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-27 R19, halogênio, -CN, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, e -OR20; ou R7 e R8 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R19 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R19.

[0209] Incorporação 214. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7, R8, e R9 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1 -9 R19, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R19, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R19, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R19, heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-27 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, 22 23 22 23 24 20 20 7 8 -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , e -OR ; ou R e R poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R19 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R19.

[0210] Incorporação 215. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7, R8, e R9 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R19, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R19, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R19, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R19, heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-27 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, 22 23 22 23 24 20 20 8 -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , e -OR ; R ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R19,arilalquila de C 7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R19, heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-27 R19, halogênio, - 20 22 23 22 23 24 20 CN, -C(=O)R , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , e -OR20; ou R7 e R8 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R19 ou heteroarila de 5-15 substituído opcionalmente por 1-15 R19.

[0211] Incorporação 216. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7, R8, e R9 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R19, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R19, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, 22 23 24 22 23 24 24 26 24 20 -NO2, -NR R , -NR NR R , -N=NR , -NR OR , -NR C(=O)R , -NR24C(=O)C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, - NR24S(=O)2R21, -NR24S(=O)2NR22R23, - 24 78 78 24 22 23 22 23 NR P(=O)R R , -NR P(=O)(NR R )(NR R ), - NR24P(=O)(OR20)(OR20), -NR24P(=O)(SR20)(SR20), -OR20, -OCN, 20 22 23 20 20 20 -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)OR , -OS(=O)R , -OS(=O)2R , -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, -OP(=O)R78R78, 22 23 22 23 20 20 -OP(=O)(NR R )(NR R ), -OP(=O)(OR )(OR ), -OP(=O)(SR20)(SR20), -Si(R24)3 , -SCN, -S(=O)nR20, -S(=O)2OR20, 27 22 23 22 23 78 78 -SO3R , -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , -SP(=O)R R , 22 23 22 23 20 20 -SP(=O)(NR R )(NR R ), -SP(=O)(OR )(OR ), 2 0 20 78 78 22 23 22 23 )(SR ), -P(=O)R R , -P(=O)(NR R )(NR R ), -P(=O)(OR20)(OR20), e -P(=O)(SR20)(SR20); ou R7 e R8 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R19 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R19.

[0212] Incorporação 217. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7, R8, e R9 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R19, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R19, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, 22 23 24 22 23 24 26 24 20 -NO2, -NR R , -NR NR R , -NR OR , -NR C(=O)R , - NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24S(=O)2R21, - 24 22 23 20 20 22 23 NR S(=O)2NR R , -OR , -OCN, -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , - 20 20 20 22 23 24 OS(=O)R , -OS(=O)2R , -OS(=O)2OR , -OS(=O)2NR R , -Si(R )3 , -SCN, -S(=O)nR20, -S(=O)2OR20, -SO3R27, -S(=O)2NR22R23, e - S(=O)NR22R23; ou R7 e R8 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0213] Incorporação 218. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7, R8, e R9 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-10 R19, halogênio, 20 20 22 23 22 23 -CN, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NC, -NO2/ -NR R , 24 22 23 24 26 24 20 24 21 -NR NR R , -NR OR , -NR C (=O) R , -NR C (=O) OR , 24 22 23 24 21 24 22 23 20 -NR C(=O) NR R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , -OCN , -OC(=O)R20, -OC(=O)NR22R23, -OS(=O)R20, -OS(=O)2R20, - OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, -Si(R )3 , -SCN, -S(=O)nR20, - S20 27 22 23 22 23 7 8 (=O)2OR , -SO3R , -S(=O)2NR R , e -S(=O)NR R ; ou R e R poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0214] Incorporação 219. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7, R8, e R9 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-10 R19, halogênio, 20 20 22 23 22 23 -CN, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NC, -NO2, -NR R , 24 20 24 22 23 24 21 -NR C(=O)R , -NR C(=O)NR R , -NR S(=O)2R , - opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0215] Incorporação 220. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7, R8, e R9 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R19, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-15 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, 22 23 24 20 24 22 23 -NO2, -NR R , -NR C(=O)R , -NR C(=O)NR R , - 24 21 24 22 23 20 20 24 NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , -OC(=O)R , -Si(R )3 , - S(=O)nR20, e -S(=O)2NR22R23.

[0216] Incorporação 221. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7, R8, e R9 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R19, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R19, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R19, 22 23 24 20 24 21 20 halogênio, -NR R , -NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , -OR , - OC(=O)R20, -S(=O)nR20, e -S(=O)2NR22R23.

[0217] Incorporação 222. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7, R8, e R9 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -NR22R23, -OR20, e -S(=O)nR20.

[0218] Incorporação 223. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156 ou 200-222, onde R8 não ser fenila ou morfolinila.

[0219] Incorporação 224. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R19, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R19, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, 20 22 23 22 23 24 20 -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR C(=O)R , 24 21 24 22 23 20 20 20 -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , -OC(=O)R , -S(=O)nR , e -S(=O)2NR22R23; R8 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R19, halogênio, -NR22R23, e -OR20; e R9 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R19, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R19, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, - 22 23 22 23 24 20 C(=O)NR R , -NC, -NO2, -NR R , -NR C(=O)R , - NR C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24S(=O)2R21, 24 22 23 20 20 22 23 20 -NR S(=O)2NR R , -OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -S(=O)nR , e -S(=O)2NR22R23.

[0220] Incorporação 225. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, - 22 23 22 23 24 20 C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR C(=O)R , - membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, - CN, -C(=O)R20, -C( = O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, - NO2, -NR22R23, -NR C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, - NR24C(=O)NR22R23, -NR24S(=O)2R21, - 24 22 23 20 20 22 23 20 NR S(=O)2NR R , -OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -S(=O)nR , e -S(=O)2NR22R23.

[0221] Incorporação 226. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, - 22 23 22 23 24 20 C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR C(=O)R , - 24 22 23 20 20 22 23 20 NR S(=O)2NR R , -OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -S(=O) nR , e -S (=O) 2NR22R23 .

[0222] Incorporação 227. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, - 22 23 22 23 24 20 24 21 20 C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , -OR , -OC(=O)R20, -S(=O)nR20, e -S(=O)2NR22R23; R8 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, e halogênio; e R9 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, - 22 23 22 23 24 20 C(=O)NR R , -NC, -NO2, -NR R , -NR C(=O)R , - 19 22 23 24 20 24 21 por 1-6 R , halogênio, -NR R , -NR C (=O) R , -NR S (=O) 2R , -OR20, e -OC(=O)R20; R8 ser escolhido de H, alquila de Ci—6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, e halogênio; e R9 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, 20 22 23 22 23 24 20 -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR C(=O)R , 24 21 20 20 20 22 23 -NR S(=O)2R , -OR , -OC(=O)R , -S(=O)nR , e -S(=O)2NR R .

[0223] Incorporação 228. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmentepor 1-6 R19, halogênio, –NR22R23, –NR24C(=O)R20, –NR24S(=O)2R21, –OR20, e –OC(=O)R20; R8 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, e halogênio; e R9 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, –CN, –C(=O)R20, –C(=O)OR20, –C(=O)NR22R23, –NO2, –NR22R23, –NR24C(=O)R20, –NR24S(=O)2R21, –OR20, –OC(=O)R20, –S(=O)nR20, e –S(=O)2NR22R23.

[0224] Incorporação 229. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -NR22R23, e -OR20; R8 ser escolhido de H e halogênio; e R9 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, - 22 23 24 20 24 21 20 NO2, -NR R , -NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , -OR , - OC(=O)R20, -S(=O)nR20, e -S(=O)2NR22R23.

[0225] Incorporação 230. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -NR22R23, e -OR20; R8 ser escolhido de H e halogênio; e R9 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -NR22R23, -OR20, e -S(=O)nR20.

[0226] Incorporação 231. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -NR22R23, e -OR20; R8 ser escolhido de H e halogênio; e R9 ser escolhido de H, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -NR22R23, -OR20, e -S(=O)nR20.

[0227] Incorporação 232. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -NR22R23, e -OR20; R8 ser escolhido de H e halogênio; e R9 ser escolhido de H, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5-9 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -NR22R23, -OR20, e -S(=O)nR20.

[0228] Incorporação 233. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -NR22R23, e -OR20; R8 ser escolhido de H e halogênio; e R9 ser escolhido de H, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5, 6, ou 9 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -NR22R23, -OR20, e -S(=O)nR20.

[0229] Incorporação 234. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156 ou 200-233, onde R8 ser H.

[0230] Incorporação 235. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -NR22R23, e -OR20; R8 ser escolhido de H e halogênio; e R9 ser escolhido de H, alquila de C1-6, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -NR22R23, -OR20, e -SR20.

[0231] Incorporação 236. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7 ser escolhido de H, alquila de C1-6, cicloalquila de C3-6, halogênio, -NR22R23, e - OR20; R8 ser escolhido de H e halogênio; e R9 ser escolhido de H, alquinila de C2-6, arila de C6-10, heterocicloalquila de 310 membros, heteroarila de 5-10 membros, halogênio, -NR22R23, -OR20, e -SR20.

[0232] Incorporação 237. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7 ser escolhido de H, cicloalquila de C3-6, e -OR20; R8 ser escolhido de H e halogênio; e R9 ser escolhido de H, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5-9 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -NR22R23, -OR20, e -SR20.

[0233] Incorporação 238. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7 ser escolhido de H, cicloalquila de C3-6, e -OR20; R8 ser escolhido de H e halogênio; e R9 ser escolhido de H, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5, 6, ou 9 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -NR22R23, -OR20, e -SR20.

[0234] Incorporação 239. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7 ser escolhido de H, cicloalquila de C3-6, e -O(alquila de C1-6); R8 ser escolhido de H e halogênio; e R9 ser escolhido de H, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5, 6, ou 9 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -NR22R23, -OR20, e -SR20.

[0235] Incorporação 240. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7 ser escolhido de H, cicloalquila de C3-6, e -OR20; R8 ser H; e R9 ser H.

[0236] Incorporação 241. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7 ser escolhido de H, cicloalquila de C3-6, e -O(alquila de C1-6); R8 ser H; e R9 ser H.

[0237] Incorporação 242. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7 ser escolhido de H, ciclopropila, e -O(alquila de C1-6); R8 ser escolhido de H e halogênio; e R9 ser escolhido de H, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5, 6, ou 9 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -NR22R23, -OR20, e -SR20.

[0238] Incorporação 243. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7 ser escolhido de H, ciclopropila, e -OR20; R8 ser H; e R9 ser H.

[0239] Incorporação 244. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7 ser escolhido de H, ciclopropila, e -O(alquila de C1-6); R8 ser H; e R9 ser H.

[0240] Incorporação 245. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7 ser escolhido de H, ciclopropila, e -O(CH3); R8 ser H; e R9 ser H.

[0241] Incorporação 246. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7 ser H; R8 ser H; e R9 ser H.

[0242] Incorporação 247. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7 ser ciclopropila; R8 ser H; e R9 ser H.

[0243] Incorporação 248. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7 ser -O(CH3); R8 ser H; e R9 ser H.

[0244] Incorporação 249. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7 ser escolhido de H, ciclopropila, e -O(alquila de C1-6); R8 ser escolhido de H e halogênio; e R9 ser escolhido de H, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5, 6, ou 9 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -NR22R23, -OR20, e -SR20.

[0245] Incorporação 250. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, onde R7 ser escolhido de H, cicloalquila de C3-6, e -O(CH3); R8 ser escolhido de H e halogênio; e R9 ser escolhido de H, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5, 6, ou 9 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -NR22R23, -OR20, e -SR20.

[0246] Incorporação 300. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R12, R13, R14, e R15 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, 20 25 20 25 22 23 22 23 -C(=O)C(=O)R , -C(=NR )R , -C(=NR )NR R , -C(=NOH)NR R , 26 20 22 23 20 24 21 20 -C(=NOR )R , -C(=NNR R )R , -C(=NNR C(=O)R )R , 24 21 20 22 23 22 23 -C(=NNR C(=O)OR )R , -C(=S)NR R , -NC, -NO2, -NR R , 24 22 23 24 24 26 24 20 -NR NR R , -N=NR , -NR OR , -NR C(=O)R , - NR24C(=O)C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)C(=O)OR21, - NR24C(=O)NR22R23, -NR24C(=O)NR24C(=O)R20, - NR24C(=O)NR24C(=O)OR20, - 24 25 22 23 24 22 23 24 20 NR C(=NR )NR R , -NR C(=O)C(=O)NR R , -NR C(=S)R , 24 20 24 22 23 24 21 -NR C(=S)OR , -NR C(=S)NR R , -NR S(=O)2R , 24 22 23 24 78 78 24 22 23 22 23 -NR S(=O)2NR R , -NR P(=O)R R , -NR P(=O)(NR R )(NR R ), -NR24P(=O)(OR20)(OR20), -NR24P(=O)(SR20)(SR20), -OR20, -OCN, 20 22 23 20 25 22 23 -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)OR , -OC(=NR )NR R , -OS(=O)R20, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, 78 78 22 23 22 23 20 20 -OP(=O)R R , -OP(=O)(NR R )(NR R ), -OP(=O)(OR )(OR ), -OP(=O)(SR20)(SR20), -Si(R24)3 , -SCN, -S(=O)nR20, -S(=O)2OR20, 27 22 23 22 23 78 78 -SO3R , -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , -SP(=O)R R , 22 23 22 23 20 20 -SP(=O)(NR R )(NR R ), -SP(=O)(OR )(OR ), 2 0 20 78 78 22 23 22 23 )(SR ), -P(=O)R R , -P(=O)(NR R )(NR R ), -P(=O)(OR20)(OR20), e -P(=O)(SR20)(SR20); ou um ou ambos de R12 e R13, e/ou R14 e R15, poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0247] Incorporação 301. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R12, R13, R14, e R15 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, -NO2, 22 23 24 22 23 24 24 26 24 20 -NR R , -NR NR R , -N=NR , -NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24S(=O)2R21, 24 22 23 24 78 78 24 22 23 22 23 -NR S(=O)2NR R , -NR P(=O)R R , -NR P(=O)(NR R )(NR R ), -P(=O) (NR22R23) (NR22R23) , e -P(=O) (OR20) (OR20) ; ou um ou ambos de R12 e R13, e/ou R14 e R15, poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0248] Incorporação 302. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R12, R13, R14, e R15 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, 22 23 24 22 23 24 24 26 24 20 - NO2, -NR R , -NR NR R , -N=NR , -NR OR , -NR C(=O)R , -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24S(=O)2R21, o A . . noon o A . . o o o o o A . . on on . o o o n . 24 22 23 24 78 78 24 22 23 22 23 - NR S(=O)2NR R , -NR P(=O)R R , -NR P(=O)(NR R )(NR R ), 24 20 20 20 20 22 23 - NR P(=O)(OR )(OR ), -OR , -OCN, -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)OR20, -OS(=O)R20, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, on on . o o o o . .. on on . noon. 22 23 78 78 22 23 22 23 - OS(=O)2NR R , -OP(=O)R R , -OP(=O)(NR R )(NR R ), -OP(=O)(OR20)(OR20), -SCN, -S(=O)nR20, -S(=O)2OR20, -SO3R27, S( O) NR22R23 S( O)NR22R23 P( O)R78R78 - S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , -P(=O)R R , - P(=O)(NR22R23)(NR22R23), e -P(=O)(OR20)(OR20); ou um ou ambos de R12 e R13, e/ou R14 e R15, poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0249] Incorporação 303. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R12, R13, R14, e R15 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NO2, 22 23 24 20 24 21 24 22 23 -NR R , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)NR R , 24 21 24 22 23 20 20 -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , -OC(=O)R , 22 23 20 20 20 27 -OC(=O)NR R , -OC(=O)OR , -S(=O)nR , -S(=O)2OR , -SO3R , S( O) NR22R23 S( O)NR22R23 P( O)R78R78 -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , -P(=O)R R , -P(=O)(NR22R23)(NR22R23), e -P(=O)(OR20)(OR20); ou um ou ambos de R12 e R13, e/ou R14 e R15, poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0250] Incorporação 304. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R12, R13, R14, e R15 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NO2, 22 23 24 20 24 21 24 22 23 -NR R , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)NR R , 24 21 24 22 23 20 20 -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , -OC(=O)R , 22 23 20 20 20 27 -OC(=O)NR R , -OC(=O)OR , -S(=O)nR , -S(=O)2OR , -SO3R , S( O) NR22R23 S( O)NR22R23 P( O)R78R78 -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , -P(=O)R R , -P(=O)(NR22R23)(NR22R23), e -P(=O)(OR20)(OR20); ou um ou ambos de R12 e R13, e/ou R14 e R15, poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19.

[0251] Incorporação 305. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R12, R13, R14, e R15 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NO2, 22 23 24 20 24 21 24 22 23 -NR R , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)NR R , 24 21 24 22 23 20 20 -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , -OC(=O)R , 22 23 20 20 20 27 -OC(=O)NR R , -OC(=O)OR , -S(=O)nR , -S(=O)2OR , -SO3R , S( O) NR22R23 S( O)NR22R23 P( O)R78R78 -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , -P(=O)R R , -P(=O)(NR22R23)(NR22R23), e -P(=O)(OR20)(OR20); ou um ou ambos de R12 e R13, e/ou R14 e R15, poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19.

[0252] Incorporação 306. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R12, R13, R14, e R15 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-7 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-7 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NO2, 22 23 24 20 24 21 24 22 23 -NR R , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)NR R , 24 21 24 22 23 20 20 -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , -OC(=O)R , 22 23 20 20 20 27 -OC(=O)NR R , -OC(=O)OR , -S(=O)nR , -S(=O)2OR , -SO3R , S( O) NR22R23 S( O)NR22R23 P( O)R78R78 -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , -P(=O)R R , -P(=O)(NR22R23)(NR22R23), e -P(=O)(OR20)(OR20); ou um ou ambos de R12 e R13, e/ou R14 e R15, poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-7 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-7 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19 ou heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19.

[0253] Incorporação 307. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R12, R13, R14, e R15 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R 19 20 22 23 22 23 , halogênio, -CN, —C(=O)R , -C(=O)NR R , -NO2, -NR R , 24 20 24 21 20 20 22 23 -NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , -OR , -S(=O)nR , e -S(=O)2NR R ; ou um ou ambos de R12 e R13, e/ou R14 e R15, poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-3

[0254] Incorporação 308. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R12, R13, R14, e R15 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-7 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-7 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, - 20 22 23 22 23 24 20 CN, -C(=O)R , -C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR C(=O)R , 24 21 20 20 22 23 -NR S(=O)2R , -OR , -S(=O)nR , e -S(=O)2NR R ; ou um ou ambos de R12 e R13, e/ou R14 e R15, poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-7 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-7 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19 ou heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19.

[0255] Incorporação 309. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R12, R14, e R15 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, e halogênio; R13 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, - C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, -NO2, -NR22R23, - 24 22 23 24 24 26 24 20 24 20 NR NR R , -N=NR , -NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)C(=O)R , -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24C(=O)NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)NR24C(=O)OR20, 24 25 22 23 24 22 23 24 20 -NR C(=NR )NR R , -NR C(=O)C(=O)NR R , -NR C(=S)R , 24 20 24 22 23 24 21 - NR C(=S)OR , -NR C(=S)NR R , -NR S(=O)2R , o A . . no n n o A . . TO no o A . . . o o on . noon. 24 22 23 24 78 78 24 22 23 22 23 - NR S(=O)2NR R , -NR P(=O)R R , -NR P(=O)(NR R )(NR R ), -NR24P(=O)(OR20)(OR20), -NR24P(=O)(SR20)(SR20), -OR20, -OCN, - OC(=O)R20, -OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -Si(R24)3, -SCN, S 20 20 27 22 23 22 23 (=O) nR , -S(=O) 2OR , -SO3R , —S(=O)2NR R , e —S(=O)NR R ; ou um ou ambos de R12 e R13, e/ou R14 e R15, poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 19

[0256] Incorporação 310. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R12, R14, e R15 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, e halogênio; R13 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, - C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, -NO2, -NR22R23, - 24 22 23 24 24 26 24 20 24 20 NR NR R , -N=NR , -NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)C(=O)R , -NR C(=O)OR21, -NR24C(=O)C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24C(=O)NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)NR24C(=O)OR20, 24 25 22 23 24 22 23 24 20 -NR C(=NR )NR R , -NR C(=O)C(=O)NR R , -NR C(=S)R , 24 20 24 22 23 24 21 -NR C(=S)OR , -NR C(=S)NR R , -NR S(=O)2R , ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0257] Incorporação 311. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R12, R14, e R15 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, e halogênio; R13 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, - C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, -NO2, -NR22R23, - 24 22 23 24 26 24 20 24 20 NR NR R , -NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)C(=O)R , -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24S(=O)2R21, 24 22 23 20 20 22 23 -NR S(=O)2NR R , -OR , -OCN, -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)OR20, -SCN, -S(=O)nR20, e -S(=O)2NR22R23; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0258] Incorporação 312. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R12, R14, e R15 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, e halogênio; R13 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-7 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -CN, - 20 20 22 23 22 23 24 22 23 C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR NR R , 24 26 24 20 24 21 24 22 23 -NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)NR R , 24 21 24 22 23 20 20 20 -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , -OC(=O)R , -S(=O)nR , e -S(=O)2NR22R23; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-7 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-7 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0259] Incorporação 313. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R12, R14, e R15 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, e halogênio; R13 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NO2, 22 23 24 22 23 24 26 24 20 -NR R , -NR NR R , -NR OR , -NR C(=O)R , - NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24S(=O)2R21, 24 22 23 20 20 20 -NR S(=O)2NR R , -OR , -OC(=O)R , -S(=O)nR , e - S(=O)2NR22R23; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0260] Incorporação 314. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R12 e R14 serem H; R15 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, e halogênio; R13 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, - 22 23 22 23 24 22 23 24 26 C(=O)NR R , -NC, -NO2, -NR R , -NR NR R , -NR OR , -NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, - 24 22 23 24 21 24 22 23 20 NR C(=O)NR R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , -OCN, -OC(=O)R20, -OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -SCN, -S(=O)nR20, e -S(=O)2NR22R23; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0261] Incorporação 315. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R12 e R14 serem H; R15 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, e halogênio; R13 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-7 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-7 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, - 22 23 22 23 24 22 23 24 26 C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR NR R , -NR OR , - 24 20 24 21 24 22 23 24 21 NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)NR R , -NR S(=O)2R , 24 22 23 20 20 20 -NR S(=O)2NR R , -OR , -OC(=O)R , -S(=O)nR , e - S(=O)2NR22R23; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-7 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-7 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0262] Incorporação 316. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R12 e R14 serem H; R15 ser escolhido de H e halogênio; R13 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-7 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, - 20 20 22 23 22 23 CN, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NO2, -NR R , - uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R14 ser H; R12 e R15 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, e halogênio; R13 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-7 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-7 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -CN, - 20 20 22 23 22 23 24 22 23 C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR NR R , 24 26 24 20 24 21 24 22 23 -NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)NR R , 24 21 24 22 23 20 20 20 -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , -OC(=O)R , -S(=O)nR , e -S(=O)2NR22R23; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-7 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-7 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0263] Incorporação 317. Composto, de acordo com qualqueruma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R14 ser H; R12 e R15 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, e halogênio; R13 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-7 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-7 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, –CN, – C(=O)R20, –C(=O)OR20, –C(=O)NR22R23, –NO2, –NR22R23, –NR24NR22R23, –NR24OR26, –NR24C(=O)R20, –NR24C(=O)OR21, –NR24C(=O)NR22R23, –NR24S(=O)2R21, –NR24S(=O)2NR22R23, –OR20, –OC(=O)R20, –S(=O)nR20, e –S(=O)2NR22R23; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-7 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-7 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0264] Incorporação 318. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R14 ser H; R12 e R15 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, e halogênio; R13 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NO2, 22 23 24 22 23 24 26 24 20 -NR R , -NR NR R , -NR OR , -NR C(=O)R , - NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24S(=O)2R21, 24 22 23 20 20 20 -NR S(=O)2NR R , -OR , -OC(=O)R , -S(=O)nR , e - S(=O)2NR22R23; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0265] Incorporação 319. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R14 ser H; R12 e R15 serem independentemente escolhidos de H e halogênio; R13 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -CN, - 20 20 22 23 22 23 24 22 23 C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR NR R , 24 26 24 20 24 21 24 22 23 -NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)NR R , 24 21 24 22 23 20 20 20 -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , -OC(=O)R , -S(=O)nR , e -S(=O)2NR22R23; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0266] Incorporação 320. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R14 ser H; R12 e R15 serem independentemente escolhidos de H e halogênio; R13 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -CN, - 22 23 22 23 24 20 24 21 C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , 24 22 23 24 21 24 22 23 20 -NR C(=O)NR R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , -OC(=O)R20, -S(=O)nR20, e -S(=O)2NR22R23; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0267] Incorporação 321. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R14 ser H; R12 e R15 serem independentemente escolhidos de H e halogênio; R13 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -C(=O)NR22R23, -NO2, - 22 23 24 20 24 21 24 22 23 NR R , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)NR R , - NR24S(=O)2R21, e -NR24S(=O)2NR22R23; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0268] Incorporação 322. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R14 ser H; R12 e R15 serem independentemente escolhidos de H e halogênio; R13 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -C(=O)NR22R23, -NO2, - 22 23 24 20 24 21 24 22 23 NR R , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)NR R , - NR24S(=O)2R21, e -NR24S(=O)2NR22R23; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0269] Incorporação 323. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R14 ser H; R12 e R15 serem independentemente escolhidos de H e halogênio; R13 ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, - NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24S(=O)2R21, e -NR24S(=O)2NR22R23; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0270] Incorporação 324. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R14 ser H; R12 e R15 serem independentemente escolhidos de H e halogênio; R13 ser escolhido de H, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24S(=O)2R21, e - NR24S(=O)2NR22R23; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0271] Incorporação 325. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R14 ser H; R12 e R15 serem independentemente escolhidos de H e halogênio; R13 ser escolhido de H, -NR22R23, e - NR24C(=O)R20; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0272] Incorporação 326. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R14 ser H; R12 e R15 serem independentemente escolhidos de H e halogênio; R13 ser escolhido de H, -NR22R23, e - NR24C(=O)R20; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19.

[0273] Incorporação 327. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R12 e R14 serem H; R15 ser escolhido de H e halogênio; R13 ser escolhido de H, -NR22R23, e -NR24C(=O)R20; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19.

[0274] Incorporação 328. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R14 e R15 serem H; R12 ser escolhido de H e halogênio; R13 ser escolhido de H, -NR22R23, e -NR24C(=O)R20; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19.

[0275] Incorporação 329. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R14 ser H; R12 e R15 serem independentemente escolhidos de H e halogênio; R13 ser escolhido de H, -NR22R23, e - NR24C(=O)R20; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heteroarila de 5 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19.

[0276] Incorporação 330. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R12 e R14 serem H; R15 ser escolhido de H e halogênio; R13 ser escolhido de H, -NR22R23, e -NR24C(=O)R20; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heteroarila de 5 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19.

[0277] Incorporação 331. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R14 e R15 serem H; R12 ser escolhido de H e halogênio; R13 ser escolhido de H, -NR22R23, e -NR24C(=O)R20; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heteroarila de 5 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19.

[0278] Incorporação 332. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R14 ser H; R12 e R15 serem independentemente escolhidos de H e halogênio; R13 ser escolhido de H, -NR22R23, e - NR24C(=O)R20; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heteroarila de 5 membros substituído opcionalmente por 1-2 R19.

[0279] Incorporação 333. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R12 e R14 serem H; R15 ser escolhido de H e halogênio; R13 ser escolhido de H, -NR22R23, e -NR24C(=O)R20; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heteroarila de 5 membros substituído opcionalmente por 1-2 R19.

[0280] Incorporação 334. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R14 e R15 serem H; R12 ser escolhido de H e halogênio; R13 ser escolhido de H, -NR22R23, e -NR24C(=O)R20; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heteroarila de 5 membros substituído opcionalmente por 1-2 R19.

[0281] Incorporação 335. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R14 ser H; R12 e R15 serem independentemente escolhidos de H e halogênio; R13 ser escolhido de H, -NR22R23, e - NR24C(=O)R20; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heteroarila de 5 membros substituído opcionalmente por 1 R19.

[0282] Incorporação 336. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R12 e R14 serem H; R15 ser escolhido de H e halogênio; R13 ser escolhido de H, -NR22R23, e -NR24C(=O)R20; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heteroarila de 5 membros substituído opcionalmente por 1 R19.

[0283] Incorporação 337. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R14 e R15 serem H; R12 ser escolhido de H e halogênio; R13 ser escolhido de H, -NR22R23, e -NR24C(=O)R20; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heteroarila de 5 membros substituído opcionalmente por 1 R19.

[0284] Incorporação 338. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R14 ser H; R12 e R15 serem independentemente escolhidos de H e halogênio; R13 ser escolhido de H, -NR22R23, e - NR24C(=O)R20; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar um anel pirrolila substituído opcionalmente por 1 R19.

[0285] Incorporação 339. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R12 e R14 serem H; R15 ser escolhido de H e halogênio; R13 ser escolhido de H, -NR22R23, e -NR24C(=O)R20; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar um anel pirrolila substituído opcionalmente por 1 R19.

[0286] Incorporação 340. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156 ou 200-250, onde R14 e R15 serem H; R12 ser escolhido de H e halogênio; R13 ser escolhido de H, -NR22R23, e -NR24C(=O)R20; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar um anel pirrolila substituído opcionalmente por 1 R19.

[0287] Incorporação 341. Composto, de acordo com qualquer uma das

[0288] incorporações Incorporação 300-340, onde R14 ser H. 342. Composto, de acordo com qualquer uma das

[0289] incorporações Incorporação 300-341, onde R15 ser H. 343. Composto, de acordo com qualquer uma das

[0290] incorporações Incorporação 300-342, onde R12 ser H. 344. Composto, de acordo com qualquer uma das

[0291] incorporações Incorporação 300-343, onde R13 ser H. 345. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 300-340, onde R14 e R15 serem H.

[0292] Incorporação 346. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 300-340, onde R12 e R15 serem H.

[0293] Incorporação 347. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 300-340, onde R12, R14 e R15 serem H.

[0294] Incorporação 348. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 300-340, onde R12 e R14 serem H.

[0295] Incorporação 349. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156, 200-250, ou 300-340, onde R12, R13, R14, e R15 serem H.

[0296] Incorporação 350. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 300-342, onde R12 e R13, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formarem heteroarila de 5 membros substituído opcionalmente por 1-2 R19.

[0297] Incorporação 351. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 300-342, onde R12 e R13, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formarem heteroarila de 5 membros substituído opcionalmente por 1 R19.

[0298] Incorporação 352. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 300-342, onde R12 e R13, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formarem um anel pirrolila substituído opcionalmente por 1 R19.

[0299] Incorporação 353. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 300-342, onde R12 e R13, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formarem um anel pirrolila.

[0300] Incorporação 354. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156, ou 200-250, onde R12, R14, e R15 serem H, e R13 ser escolhido de H, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, - NR22R23, e -NR24C(=O)R20; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0301] Incorporação 355. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156, ou 200-250, onde R12, R14, e R15 serem H, e R13 ser escolhido de H, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, - NR22R23, e -NR24C(=O)R20; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0302] Incorporação 356. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156, ou 200-250, onde R12, R14, e R15 serem H, e R13 ser escolhido de H, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, - NR22R23, e -NR24C(=O)R20; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19.

[0303] Incorporação 357. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156, ou 200-250, onde R12, R14, e R15 serem H, e R13 ser escolhido de H, halogênio, -NR22R23, e -NR24C(=O)R20; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19.

[0304] Incorporação 358. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156, ou 200-250, onde R12, R14, e R15 serem H, e R13 ser escolhido de H, halogênio, -NR22R23, e -NR24C(=O)R20; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, o dito heterocicloalquila contendo átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio, ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, o dito heteroarila contendo átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio.

[0305] Incorporação 359. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156, ou 200-250, onde R12, R14, e R15 serem H, e R13 ser escolhido de H, halogênio, -NR22R23, e -NR24C(=O)R20; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, o dito heterocicloalquila contendo átomos de carbono e 1 átomo de nitrogênio, ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, o dito heteroarila contendo átomos de carbono e 1 átomo de nitrogênio.

[0306] Incorporação 360. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156, ou 200-250, onde R12, R14, e R15 serem H, e R13 ser escolhido de H, -NR22R23, e - NR24C(=O)R20; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19.

[0307] Incorporação 361. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156, ou 200-250, onde R12, R14, e R15 serem H, e R13 ser escolhido de H, -NR22R23, e - NR24C(=O)R20; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, sendo que o dito heterocicloalquila contém átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio, ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, o dito heteroarila contendo átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio.

[0308] Incorporação 362. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156, ou 200-250, onde R12, R14, e R15 serem H, e R13 ser escolhido de H, -NR22R23, e - NR24C(=O)R20; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, sendo que o dito heterocicloalquila contém átomos de carbono e 1 átomo de nitrogênio, ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, o dito heteroarila contendo átomos de carbono e 1 átomo de nitrogênio.

[0309] Incorporação 363. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156, ou 200-250, onde R12, R14, e R15 serem H, e R13 ser escolhido de H, -NHR23, e -NHC(=O)R20; R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19.

[0310] Incorporação 364. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156, ou 200-250, onde R12, R14, e R15 serem H, e R13 ser escolhido de H, -NHR23, e -NHC(=O)R20; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, sendo que o dito heterocicloalquila contém átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio, ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, o dito heteroarila contendo átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio.

[0311] Incorporação 365. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156, ou 200-250, onde R12, R14, e R15 serem H, e R13 ser escolhido de H, -NHR23, e -NHC(=O)R20; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar fenila substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, sendo que o dito heterocicloalquila contém átomos de carbono e 1 átomo de nitrogênio, ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, o dito heteroarila contendo átomos de carbono e 1 átomo de nitrogênio.

[0312] Incorporação 366. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156, ou 200-250, onde R12, R14, e R15 serem H, e R13 ser escolhido de H, -NHR23, e -NHC(=O)R20; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19.

[0313] Incorporação 367. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156, ou 200-250, onde R12, R14, e R15 serem H, e R13 ser escolhido de H, -NHR23, e -NHC(=O)R20; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, o dito heteroarila contendo átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio.

[0314] Incorporação 368. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156, ou 200-250, onde R12, R14, e R15 serem H, e R13 ser escolhido de H, -NHR23, e -NHC(=O)R20; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, o dito heteroarila contendo átomos de carbono e 1 átomo de nitrogênio.

[0315] Incorporação 369. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156, ou 200-250, onde R12, R14, e R15 serem H, e R13 ser escolhido de H, e -NHR23; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19.

[0316] Incorporação 370. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156, ou 200-250, onde R12, R14, e R15 serem H, e R13 ser escolhido de H, e -NHR23; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, o dito heteroarila contendo átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio.

[0317] Incorporação 371. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 2, 4-156, ou 200-250, onde R12, R14, e R15 serem H, e R13 ser escolhido de H, e -NHR23; ou R12 e R13 poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, o dito heteroarila contendo átomos de carbono e 1 átomo de nitrogênio.

[0318] Incorporação 400. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rbcdefg h , R , R , R , R , R , e R serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquil- alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, - C(=O)NR22R23, -C(=O)C(=O)R20, -C(=NR25)R20, - 25 22 23 22 23 26 20 C(=NR )NR R , -C(=NOH)NR R , -C(=NOR )R , - 22 23 20 24 21 20 24 21 20 C(=NNR R )R , -C(=NNR C(=O)R )R , -C(=NNR C(=O)OR )R , 22 23 22 23 24 22 23 24 -C(=S)NR R , -NC, -NO2, -NR R , -NR NR R , -N=NR , - 24 26 24 20 24 20 24 21 NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR24C(=O)C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24C(=O)NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)NR24C(=O)OR20, -NR24C(=NR25)NR22R23, -NR24C(=O)C(=O)NR22R23, -NR24C(=S)R20, -NR24C(=S)OR20, 24 22 23 24 21 24 22 23 -NR C(=S)NR R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , 24 78 78 24 22 23 22 23 -NR P(=O)R R , -NR P(=O)(NR R )(NR R ), -NR24P(=O)(OR20)(OR20), -NR24P(=O)(SR20)(SR20), -OR20, -OCN, 20 22 23 20 25 22 23 -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)OR , -OC(=NR )NR R , -OS(=O)R20, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, n o n o . . . n n n . n n n . . . n e\ . . n r\ . 78 78 22 23 22 23 20 20 -OP(=O)R R , -OP(=O)(NR R )(NR R ), -OP(=O)(OR )(OR ), -OP(=O)(SR20)(SR20), -Si(R24)3 , -SCN, -S(=O)nR20, -S(=O)2OR20, 27 22 23 22 23 78 78 -SO3R , -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , -SP(=O)R R , 22 23 22 23 20 20 -SP(=O)(NR R )(NR R ), -SP(=O)(OR )(OR ), 2 0 20 78 78 22 23 22 23 )(SR ), -P(=O)R R , -P(=O)(NR R )(NR R ), -P(=O)(OR20)(OR20), e -P(=O)(SR20)(SR20); ou qualquer um de Ra e ba ca ea gb db fb hc d R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, c ec gd fd he fe gf h R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, e Rg e Rh poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0319] Incorporação 401. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rbcdefg h , R , R , R , R , R , e R serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquil- alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, - 22 23 20 22 23 24 22 23 C(=O)NR R , -C(=O)C(=O)R , -NC, -NO2, -NR R , -NR NR R , N 24 24 26 24 20 24 20 =NR , -NR OR , -NR C (=O) R , -NR C (=O) C (=O) R , — NR24C(=O)OR21, -NR24C (=O)C(=O)OR21, -NR24C (=O)NR22R23, -NR24C(=O)NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)NR24C(=O)OR20, - 24 22 23 24 21 24 22 23 NR C(=O)C(=O)NR R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , 24 78 78 24 22 23 22 23 -NR P(=O)R R , -NR P(=O)(NR R )(NR R ), -NR24P(=O)(OR20)(OR20), -NR24P(=O)(SR20)(SR20), -OR20, -OCN, 20 22 23 20 25 22 23 -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)OR , -OC(=NR )NR R , -OS(=O)R20, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, 78 78 22 23 22 23 20 20 -OP(=O)R R , -OP(=O)(NR R )(NR R ), -OP(=O)(OR )(OR ), -OP(=O)(SR20)(SR20), -Si(R24)3 , -SCN, -S(=O)nR20, -S(=O)2OR20, 27 22 23 22 23 78 78 -SO3R , -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , -SP(=O)R R , 22 23 22 23 20 20 -SP(=O)(NR R )(NR R ), -SP(=O)(OR )(OR ), 2 0 20 78 78 22 23 22 23 )(SR ), -P(=O)R R , -P(=O)(NR R )(NR R ), -P(=O)(OR20)(OR20), e -P(=O)(SR20)(SR20); ou qualquer um de Ra e ba ca ea gb db fb hc d R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, c ec gd fd he fe gf h R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, e Rg e Rh poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0320] Incorporação 402. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rbcdefg h , R , R , R , R , R , e R serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, 24 22 23 24 26 24 20 -NR NR R , -NR OR , -NR C(=O)R , - -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR24C(=O)R20, - NR24C(=O)NR24C(=O)OR20, - 24 22 23 24 21 24 22 23 20 NR C(=O)C(=O)NR R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , -OCN, -OC(=O)R20, -OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -OS(=O)R20, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, -Si(R24)3 , -SCN, -S(=O)nR20, -S(=O)2OR20, -SO3R27, e -S(=O)2NR22R23; ou qualquer a ba ca ea gb db fb um de R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e hc dc ec gd fd he fe g R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, Rf e Rh, e Rg e Rh poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 16 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0321] Incorporação 403. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rbcdefg h , R , R , R , R , R , e R serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, 22 23 24 22 23 24 26 24 20 -NO2, -NR R , -NR NR R , -NR OR , -NR C(=O)R , - NR24C(=O)C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24C(=O)NR24C(=O)R20, - NR24C(=O)NR24C(=O)OR20, - 24 22 23 24 21 24 22 23 20 NR C(=O)C(=O)NR R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , -OCN, -OC(=O)R20, -OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -OS(=O)R20, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, -Si(R24)3 , -SCN, -S(=O)nR20, -S(=O)2OR20, -SO3R27, e -S(=O)2NR22R23; ou qualquer a ba ca ea gb db fb um de R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e hc dc ec gd fd he fe g R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, Rf e Rh, e Rg e Rh poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 16 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0322] Incorporação 404. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rbcdefg h , R , R , R , R , R , e R serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, 22 23 24 20 24 22 23 -NO2 , -NR R , -NRC(=O)R , -NRC(=O)NRR , — 24 21 24 22 23 20 20 NR S (= O) 2R , -NR S (=O) 2NR R , -OR , -OC (=O) R , — 22 23 20 20 22 23 OC(=O)NR R , -OC(=O) OR , -S(=O) nR , e -S(=O)2NRR ; ou qualquer um de Ra e Rb, Ra e Rc, Ra e Re, Ra e Rg, Rb e Rd, b fb hc dc ec gd fd he R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e Rf, Re e Rg, Rf e Rh, e Rg e Rh poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0323] Incorporação 405. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rbcdefg h , R , R , R , R , R , e R serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, 22 23 24 20 24 22 23 -NO2, -NR R , -NR C(=O)R , -NR C(=O)NR R , - 24 21 24 22 23 20 20 NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , -OC(=O)R , - 22 23 20 20 22 23 OC(=O)NR R , -OC(=O)OR , -S(=O)nR , e -S(=O)2NR R ; ou qualquer um de Ra e Rb, Ra e Rc, Ra e Re, Ra e Rg, Rb e Rd, b fb hc dc ec gd fd he R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e Rf, Re e Rg, Rf e Rh, e Rg e Rh poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19.

[0324] Incorporação 406. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rbcdefg h , R , R , R , R , R , e R serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, - 22 23 22 23 24 20 C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR C(=O)R , - 24 22 23 24 21 24 22 23 20 NR C(=O)NR R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , - OC(=O)R20, -OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -S(=O)nR20, e - S(=O)2NR22R23.

[0325] Incorporação 407. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rbcdefg h , R , R , R , R , R , e R serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, - 22 23 22 23 24 20 C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR C(=O)R , - 24 21 20 20 20 20 NR S(=O)2R , -OR , -OC(=O)R , -OC(=O)OR , -S(=O)nR , e -S(=O)2NR22R23.

[0326] Incorporação 408. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rbcdefg h , R , R , R , R , R , e R serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, e - NR24S(=O)2R21.

[0327] Incorporação 409. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rbcdefg h , R , R , R , R , R , e R serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R19, - 22 23 24 20 24 21 NR R , -NR C(=O)R , e -NR S(=O)2R .

[0328] Incorporação 410. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rbcdefg h , R , R , R , R , R , e R serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R19, - NR22R23, e -NR24C(=O)R20.

[0329] Incorporação 411. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rbcdefg h , R , R , R , R , R , e R serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, e arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R19.

[0330] Incorporação 412. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rbcdefg h , R , R , R , R , R , e R serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, e benzila substituído opcionalmente por 1-3 R19.

[0331] Incorporação 413. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rbcdefg h , R , R , R , R , R , e R serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1 R19, e benzila substituído opcionalmente por 1 R19.

[0332] Incorporação 414. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rbcdefg h , R , R , R , R , R , e R serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1 R19, e benzila.

[0333] Incorporação 415. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rbcdefg h , R , R , R , R , R , e R serem independentemente escolhidos de H, metila substituído opcionalmente por 1 R19, e benzila substituído opcionalmente por 1 R19.

[0334] Incorporação 416. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rbcdefg h , R , R , R , R , R , e R serem independentemente escolhidos de H, metila substituído opcionalmente por 1 R19, e benzila.

[0335] Incorporação 417. Composto, de acordo com qualquer abcde fg uma das incorporações 400-416, onde R , R , R , R , R , R , R , e Rh serem H.

[0336] Incorporação 418. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 400-416, onde pelo menos quatro de Ra, Rbcdefg h , R, R, R, R, R, e R serem H.

[0337] Incorporação 419. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 400-416, onde pelo menos cinco de Ra, Rbcdefg h , R, R, R, R, R, e R serem H.

[0338] Incorporação 420. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 400-416, onde pelo menos seis de Ra, Rbcdefg h , R, R, R, R, R, e R serem H.

[0339] Incorporação 421. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 400-416, onde pelo menos sete de Ra, Rbcdefg h , R, R, R, R, R, e R serem H.

[0340] Incorporação 422. Composto, de acordo com qualquer abcefg uma das incorporações 400-416, onde R , R , R , R , R , R , e Rh serem H.

[0341] Incorporação 423. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Rg, e Rh serem H; e Rd ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquil- alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroaril- alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, 20 25 20 25 22 23 22 23 -C(=O)C(=O)R , -C(=NR )R , -C(=NR )NR R , -C(=NOH)NR R , 26 20 22 23 20 24 21 20 -C(=NOR )R , -C(=NNR R )R , -C(=NNR C(=O)R )R , 24 21 20 22 23 22 23 -C(=NNR C(=O)OR )R , -C(=S)NR R , -NC, -NO2, -NR R , 24 22 23 24 24 26 24 20 -NR NR R , -N=NR , -NR OR , -NR C(=O)R , - NR24C(=O)C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)C(=O)OR21, - NR24C(=O)NR22R23, -NR24C(=O)NR24C(=O)R20, - NR24C(=O)NR24C(=O)OR20, - 24 25 22 23 24 22 23 24 20 NR C(=NR )NR R , -NR C(=O)C(=O)NR R , -NR C(=S)R , 24 20 24 22 23 24 21 -NR C(=S)OR , -NR C(=S)NR R , -NR S(=O)2R , 24 22 23 24 78 78 24 22 23 22 23 -NR S(=O)2NR R , -NR P(=O)R R , -NR P(=O)(NR R )(NR R ), -NR24P(=O)(OR20)(OR20), -NR24P(=O)(SR20)(SR20), -OR20, -OCN, 20 22 23 20 25 22 23 xO C ( — \O) Xv , xO C ( — xO) XN Xv Xv , xO C ( — xO) xO Xv , xO C ( — XN Xv ) XN Xv Xv , -OS(—O)v20, -OS(—O)2v20, -OS(—O)2Ov20, -OS(—O)2NR22R23, 78 78 22 23 22 23 20 20 -OP (—O) v v , -OP (—O) (Nv v ) (Nv v ) , -OP (—O) (Ov ) (Ov ) , -OP^O)^20)^20), -Si(v24)3 , -SCN, -S(—O)nv20, -S(—O)2Ov20, 27 22 23 22 23 78 78 -SO3v , -S(—O)2Nv v , -S(—O)Nv v , -SP(—O)v v , 22 23 22 23 20 20 -SP(—O)(Nv v )(Nv v ), -SP(—O)(Ov )(Ov ), 2 0 20 78 78 22 23 22 23 )(Sv ), -P(—O)v v , -P(—O)(Nv v )(Nv v ), -P(—O)(Ov20)(Ov20), e -P(—O)(Sv20)(Sv20); ou qualquer um de va e ba ca ea gb db fb hc d v, v e v, v e v, v e v, v e v, v e v, v e v, v e v, c ec gd fd he fe gf h v e v, v e v, v e v, v e v, v e v, v e v, v e v, e vg e vh poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de c6-11 substituído opcionalmente por 1-6 v19, cicloalquila de c3-11 substituído opcionalmente por 1-6 v19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 v19 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 v19.

[0342] Incorporação 424. composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde va, vb, vc, ve, vf, vg, e vh serem H; e vd ser escolhido de H, alquila de c1-6 substituído opcionalmente por 1-6 v19, alquenila de c2-6 substituído opcionalmente por 1-6 v19, alquinila de c2-6 substituído opcionalmente por 1-6 v19, arila de c6-11 substituído opcionalmente por 1-6 v19, arilalquila de c7-16 substituído opcionalmente por 1-6 v19, cicloalquila de c3-11 substituído opcionalmente por 1-6 v19, cicloalquil- alquila de c4-17 substituído opcionalmente por 1-6 v19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 v19, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 v19, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 v19, heteroaril- alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, 20 22 23 24 22 23 24 -C(=O)C(=O)R , -NC, -NO2, -NR R , -NR NR R , -N=NR , 24 26 24 20 24 20 24 21 -NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR24C(=O)C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24C(=O)NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)NR24C(=O)OR20, -NR24C(=O)C(=O)NR22R23, -NR24S(=O)2R21, 24 22 23 24 78 78 24 22 23 22 23 -NR S(=O)2NR R , -NR P(=O)R R , -NR P(=O)(NR R )(NR R ), -NR24P(=O)(OR20)(OR20), -NR24P(=O)(SR20)(SR20), -OR20, -OCN, 20 22 23 20 25 22 23 -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)OR , -OC(=NR )NR R , -OS(=O)R20, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, 78 78 22 23 22 23 20 20 -OP(=O)R R , -OP(=O)(NR R )(NR R ), -OP(=O)(OR )(OR ), -OP(=O)(SR20)(SR20), -Si(R24)3 , -SCN, -S(=O)nR20, -S(=O)2OR20, 27 22 23 22 23 78 78 -SO3R , -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , -SP(=O)R R , 22 23 22 23 20 20 -SP(=O)(NR R )(NR R ), -SP(=O)(OR )(OR ), 2 0 20 78 78 22 23 22 23 )(SR ), -P(=O)R R , -P(=O)(NR R )(NR R ), -P(=O)(OR20)(OR20), e -P(=O)(SR20)(SR20); ou qualquer um de Ra e ba ca ea gb db fb hc d R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, c ec gd fd he fe gf h R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, e Rg e Rh poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0343] Incorporação 425. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Rg, e Rh serem H; e Rd ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, 22 23 24 22 23 24 26 24 20 -NO2, -NR R , -NR NR R , -NR OR , -NR C(=O)R , -NR24C(=O)C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24C(=O)NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)NR24C(=O)OR20, 24 22 23 24 21 24 22 23 20 -NR C(=O)C(=O)NR R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , -OCN, -OC(=O)R20, -OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -OS(=O)R20, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, -Si(R24)3 , -SCN, -S(=O)nR20, -S(=O)2OR20, -SO3R27, e -S(=O)2NR22R23; ou qualquer a ba ca ea gb db fb um de R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e hc dc ec gd fd he fe g R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, Rf e Rh, e Rg e Rh poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 16 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0344] Incorporação 426. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Rg, e Rh serem H; e Rd ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, 22 23 24 22 23 24 26 24 20 -NO2, -NR R , -NR NR R , -NR OR , -NR C(=O)R , -NR24C(=O)C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24C(=O)NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)NR24C(=O)OR20, 24 22 23 24 21 24 22 23 20 -NR C(=O)C(=O)NR R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , -OCN, -OC(=O)R20, -OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -OS(=O)R20, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, -Si(R24)3 , -SCN, -S(=O)nR20, -S(=O)2OR20, -SO3R27, e -S(=O)2NR22R23; ou qualquer a ba ca ea gb db fb um de R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e hc dc ec gd fd he fe g R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, Rf e Rh, e Rg e Rh poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 16 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0345] Incorporação 427. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Rg, e Rh serem H; e Rd ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, 22 23 24 20 24 22 23 24 21 -NO2 , -NR R , -NR C(=O)R , -NR C(=O)NR R , -NR S(=O)2R , 24 22 23 20 20 22 23 -NR S(=O)2NR R , -OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , — OC(=O)OR20, -S(=O)nR20, e -S(=O)2NR22R23; ou qualquer um de Ra e ba ca ea gb db fb hc d R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, c ec gd fd he fe gf h R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, e Rg e Rh poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R19.

[0346] Incorporação 428. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Rg, e Rh serem H; e Rd ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, 22 23 24 20 24 22 23 24 21 -NO2, -NR R , -NR C(=O)R , -NR C(=O)NR R , -NR S(=O)2R , 24 22 23 20 20 22 23 -NR S(=O)2NR R , -OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , - OC(=O)OR20, -S(=O)nR20, e -S(=O)2NR22R23; ou qualquer um de Ra e ba ca ea gb db fb hc d R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, c ec gd fd he fe gf h R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, R e R, e Rg e Rh poderem, juntamente com os átomos aos quais de ligam, formar arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19.

[0347] Incorporação 429. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Rg, e Rh serem H; e Rd ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R19, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, 20 20 22 23 22 23 -CN, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , —NO2, -NR R , — 24 20 24 22 23 24 21 NRC(=O)R , -NRC(=O)NRR , -NRS(=O)2R , — 24 22 23 20 20 22 23 20 NR S(=O)2NR R , -OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O) OR , -S(=O)nR20, e -S (=O)2NR22R23.

[0348] Incorporação 430. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Rg, e Rh serem H; e Rd ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NO2, - 22 23 24 20 24 21 20 20 NR R , -NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , -OR , -OC(=O)R , -OC(=O)OR20, -S(=O)nR20, e -S(=O)2NR22R23.

[0349] Incorporação 431. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Rg, e Rh serem H; e Rd ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R19, 22 23 24 20 24 21 halogênio, -NO2, -NR R , -NR C(=O)R , e -NR S(=O)2R .

[0350] Incorporação 432. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Rg, e Rh serem H; e Rd ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R19, - 22 23 24 20 24 21 NR R , -NR C(=O)R , e -NR S(=O)2R .

[0351] Incorporação 433. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Rg, e Rh serem H; e Rd ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R19, - NR22R23, e -NR24C(=O)R20.

[0352] Incorporação 434. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Rg, e Rh serem H; e Rd ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, e arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R19.

[0353] Incorporação 435. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Rg, e Rh serem H; e Rd ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R19, e benzila substituído opcionalmente por 1-3 R19.

[0354] Incorporação 436. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Rg, e Rh serem H; e Rd ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1 R19, e benzila substituído opcionalmente por 1 R19.

[0355] Incorporação 437. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Rg, e Rh serem H; e Rd ser escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1 R19, e benzila.

[0356] Incorporação 438. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Rg, e Rh serem H; e Rd ser escolhido de H, metila substituído opcionalmente por 1 R19, e benzila substituído opcionalmente por 1 R19.

[0357] Incorporação 439. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Rg, e Rh serem H; e Rd ser escolhido de H, metila substituído opcionalmente por 1 R19, e benzila.

[0358] Incorporação 440. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1, 3-156, 200-250, ou 300-371, onde Ra, Rbcdefg h , R, R, R, R, R, e R serem H.

[0359] Incorporação 500. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R39, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R39, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R39, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R39, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R39, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R39, cicloalquil- alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-32 R39, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R39, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-40 R39, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R39, heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-27 R39, halogênio, -CN, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, - C(=O)NR32R33, -C(=O)C(=O)R30, -C(=NR35)R30, - 35 32 33 32 33 36 30 C (=NR ) NR R , -C (=NOH) NR R , -C (=NOR ) R , — 32 33 30 34 31 30 34 31 30 C (=NNR R ) R , -C (=NNR C (=O) R ) R , -C (=NNR C (=O) OR ) R , C32 33 32 33 34 32 33 34 30 (=S)NR R , -NC, -NO2, -NR R , -NR NR R , -N-NR , -NR , 30 34 36 34 30 34 30 = NOR , -NR OR , -NR C (=O) R , -NR C (=O) C (=O) R , -NR34C(=O)OR31, -NR34C(=O)C(=O)OR31, -NR34C(=O)NR32R33, -NR34C(=O) NR34C(=O) R , -NR34C(=O) NR34C(=O) OR30, 34 35 32 33 34 32 33 34 30 —NR C(=NR )NR R , -NR C(=O)C(=O)NR R , -NR C(=S)R , 34 30 34 32 33 34 31 -NR C(=S) OR , —NRC(=S)NRR , —NRS(=O)2R , 34 32 33 34 78 78 34 32 33 32 33 -NR S (=O) 2NR R , -NR P (=O) R R , -NR P (=O) (NR R ) (NR R ) , -NR34P(=O)(OR30)(OR30), -NR34P(=O)(SR30)(SR30), -OR30, =O, -OCN, 30 32 33 30 35 32 33 -oC(=o)R , -oC(=o)NR R , -oC(=o)oR , -oC(=NR )NR R , -oS(=o)R30, -oS(=o)2R30, -oS(=o)2oR30, -oS(=o)2NR32R33, 78 78 32 33 32 33 30 30 -oP(=o)R R , -oP(=o)(NR R )(NR R ), -oP(=o)(oR )(oR ), -oP(=o)(SR30)(SR30), -Si(R34)3 , -SCN, =S, -S(=o)nR30, S 30 37 32 33 32 33 78 78 (=o)2oR , -So3R , -S(=o)2NR R , -S(=o)NR R , -SP(=o)R R , 32 33 32 33 30 30 -SP(=o)(NR R )(NR R ), -SP(=o)(oR )(oR ), membros substituído opcionalmente por 1-6 R39, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R39, heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R39, halogênio, -CN, -C(=O)R , -C(=O)OR30, - C(=O)NR32R , -C(=O)C(=O)R30, -C(=NR )R30, - 35 32 33 32 33 36 30 C(=NR )NR R , -C(=NOH)NR R , -C(=NOR )R , - 32 33 30 34 31 30 34 31 30 C(=NNR R )R , -C(=NNR C(=O)R )R , -C(=NNR C(=O)OR )R , C 32 33 32 33 34 32 33 34 30 (=S)NR R , -NC, -NO2, -NR R , -NR NR R , -N=NR , =NR , 30 34 36 34 30 34 30 =NOR , -NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR34C(=O)C(=O)OR31, -NR34C(=O)NR R33, -NR34C(=O)NR34C(=O)R30, -NR34C(=O)NR34C(=O)OR30, 34 35 32 33 34 32 33 34 30 -NR C(=NR )NR R , -NR C(=O)C(=O)NR R , -NR C(=S)R , 34 30 34 32 33 34 31 -NR C(=S)OR , -NR C(=S)NR R , -NR S(=O)2R , 34 32 33 34 78 78 34 32 33 32 33 -NR S(=O)2NR R , -NR P(=O)R R , -NR P(=O)(NR R )(NR R ), -NR34P(=O)(OR30)(OR30), -NR34P(=O)(SR30)(SR30), -OR30, =O, -OCN, 30 32 33 30 35 32 33 -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)OR , -OC(=NR )NR R , -OS(=O)R30, -OS(=O)2R30, -OS(=O)2OR30, -OS(=O)2NR32R33, 78 78 32 33 32 33 30 30 -OP(=O)R R , -OP(=O)(NR R )(NR R ), -OP(=O)(OR )(OR ), -OP(=O)(SR30)(SR30), -Si(R34)3 , -SCN, =S, -S(=O)nR30, S 30 37 32 33 32 33 78 78 (=O)2OR , -SO3R , -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , -SP(=O)R R , 32 33 32 33 30 30 -SP(=O)(NR R )(NR R ), -SP(=O)(OR )(OR ), C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R39, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R39, cicloalquil- alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-6 R39, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R39, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R39, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R39, heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R39, halogênio, -CN, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, - 32 33 30 32 33 34 32 33 C(=O)NR R , -C(=O)C(=O)R , -NC, -NO2, -NR R , -NR NR R , -NR34OR36, -NR34C(=O)R30, -NR34C(=O)C(=O)R30, - NR34C(=O)OR31, -NR34C(=O)C(=O)OR31, -NR34C(=O)NR32R33, -NR34C(=O)NR34C(=O)R30, -NR34C(=O)NR34C(=O)OR30, - 34 35 32 33 34 32 33 34 31 NR C(=NR )NR R , -NR C(=O)C(=O)NR R , -NR S(=O)2R , 34 32 33 30 30 32 33 -NR S(=O)2NR R , -OR , =O, -OCN, -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , 30 35 32 33 34 30 -OC(=O)OR , -OC(=NR )NR R , -Si(R )3, -SCN, =S, -S(=O)nR , S 30 37 32 33 32 33 78 78 (=O)2OR , -SO3R , -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , -P(=O)R R , P 32 33 32 33 30 30 (=O)(NR R )(NR R ), -P(=O)(OR )(OR ), e - P(=O)(SR30)(SR30).

[0360] Incorporação 501. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R39, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R39, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R39, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R39, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R39, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R39, cicloalquilalquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-6 R39, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R39, heterocicloalquil-alquila de 4-21membros substituído opcionalmente por 1-6 R39, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R39, heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R39, halogênio, –CN, –C(=O)R30, –C(=O)OR30, – C(=O)NR32R33, –C(=O)C(=O)R30, –C(=NR35)R30, – C(=NR35)NR32R33, –C(=NOH)NR32R33, –C(=NOR36)R30, – C(=NNR32R33)R30, –C(=NNR34C(=O)R31)R30, –C(=NNR34C(=O)OR31)R30, –C(=S)NR32R33, –NC, –NO2, –NR32R33, –NR34NR32R33, –N=NR34, =NR30, =NOR30, –NR34OR36, –NR34C(=O)R30, –NR34C(=O)C(=O)R30, –NR34C(=O)OR31, –NR34C(=O)C(=O)OR31, –NR34C(=O)NR32R33, –NR34C(=O)NR34C(=O)R30, –NR34C(=O)NR34C(=O)OR30, –NR34C(=NR35)NR32R33, –NR34C(=O)C(=O)NR32R33, –NR34C(=S)R30, –NR34C(=S)OR30, –NR34C(=S)NR32R33, –NR34S(=O)2R31, –NR34S(=O)2NR32R33, –NR34P(=O)R78R78, –NR34P(=O)(NR32R33)(NR32R33), –NR34P(=O)(OR30)(OR30), –NR34P(=O)(SR30)(SR30), –OR30, =O, –OCN, –OC(=O)R30, –OC(=O)NR32R33, –OC(=O)OR30, –OC(=NR35)NR32R33, –OS(=O)R30, –OS(=O)2R30, –OS(=O)2OR30, –OS(=O)2NR32R33, –OP(=O)R78R78, –OP(=O)(NR32R33)(NR32R33), –OP(=O)(OR30)(OR30), –OP(=O)(SR30)(SR30), –Si(R34)3 , –SCN, =S, –S(=O)nR30, –S(=O)2OR30, –SO3R37, –S(=O)2NR32R33, –S(=O)NR32R33, –SP(=O)R78R78, –SP(=O)(NR32R33)(NR32R33), –SP(=O)(OR30)(OR30), –SP(=O)(SR30)(SR30), –P(=O)R78R78, –P(=O)(NR32R33)(NR32R33), –P(=O)(OR30)(OR30), e –P(=O)(SR30)(SR30).

[0361] Incorporação 502. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R39, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R39, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R39, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R39, arilalquila deC7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R39, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R39, cicloalquilalquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-6 R39, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R39, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R39, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R39, heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R39, halogênio, –CN, –C(=O)R30, –C(=O)OR30, – C(=O)NR32R33, –C(=O)C(=O)R30, –NC, –NO2, –NR32R33, –NR34NR32R33, –NR34OR36, –NR34C(=O)R30, –NR34C(=O)C(=O)R30, – NR34C(=O)OR31, –NR34C(=O)C(=O)OR31, –NR34C(=O)NR32R33, –NR34C(=O)NR34C(=O)R30, –NR34C(=O)NR34C(=O)OR30, – NR34C(=NR35)NR32R33, –NR34C(=O)C(=O)NR32R33, –NR34S(=O)2R31, –NR34S(=O)2NR32R33, –OR30, =O, –OCN, –OC(=O)R30, –OC(=O)NR32R33, –OC(=O)OR30, –OC(=NR35)NR32R33, –Si(R34)3, –SCN, =S, –S(=O)nR30, –S(=O)2OR30, –SO3R37, –S(=O)2NR32R33, –S(=O)NR32R33, –P(=O)R78R78, –P(=O)(NR32R33)(NR32R33), –P(=O)(OR30)(OR30), e – P(=O)(SR30)(SR30).

[0362] Incorporação 503. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-3 R39, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-3 R39, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-3 R39, cicloalquil- alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-3 R39, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, halogênio, -CN, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, - 32 33 30 32 33 34 32 33 C(=O)NR R , -C(=O)C(=O)R , -NC, -NO2, -NR R , -NR NR R , -NR34OR36, -NR34C(=O)R30, -NR34C(=O)C(=O)R30, - NR34C(=O)OR31, -NR34C(=O)C(=O)OR31, -NR34C(=O)NR32R33, -NR34C(=O)NR34C(=O)R30, -NR34C(=O)NR34C(=O)OR30, - 34 35 32 33 34 32 33 34 31 NR C(=NR )NR R , -NR C(=O)C(=O)NR R , -NR S(=O)2R , 34 32 33 30 30 32 33 -NR S(=O)2NR R , -OR , =O, -OCN, -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , 30 35 32 33 34 30 -OC(=O)OR , -OC(=NR )NR R , -Si(R )3, -SCN, =S, -S(=O)nR , S 30 37 32 33 32 33 78 78 (=O)2OR , -SO3R , -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , -P(=O)R R , P 32 33 32 33 30 30 (=O)(NR R )(NR R ), -P(=O)(OR )(OR ), e - P(=O)(SR30)(SR30).

[0363] Incorporação 504. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R39, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R39, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R39, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, halogênio, -CN, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, -C(=O)NR32R33, - 30 32 33 34 32 33 34 36 C(=O)C(=O)R , -NC, -NO2, -NR R , -NR NR R , -NR OR , - NR34C(=O)R30, -NR34C(=O)C(=O)R30, -NR34C(=O)OR31, - NR34C(=O)C(=O)OR31, -NR34C(=O)NR32R33, - NR34C(=O) NR34C(=O) R30, -NR34C(=O) NR34C(=O) OR30, 34 35 32 33 34 32 33 34 31 —NR C(=NR )NR R , —NR C(=O)C(=O)NR R , —NR S(=O)2R , 34 32 33 30 30 32 33 —NR S(=O)2NR R , —OR , = O, —OCN , —OC(=O)R , —OC(=O)NR R , 30 35 32 33 34 30 — OC (=O) OR , —OC(=NR )NR R , —Si(R ) 3, —SCN, = S, —S(=O) nR , S 30 37 32 33 32 33 78 78 (=O) 2OR , -SO3R , —S(=O)2NR R , —S(=O)NR R , —P(=O)R R , P 32 33 32 33 30 30 (=O) (NR R ) (NR R ) , -P(=O) (OR ) (OR ), e - P(=O)(SR30)(SR30).

[0364] Incorporação 505. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R39, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R39, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R39, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, halogênio, -CN, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, -C(=O)NR32R33, -NO2, -NR32R33, -NR34C(=O)R30, -NR34C(=O)OR31, - 34 32 33 34 31 34 32 33 30 NR C(=O)NR R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , =O, -OC(=O)R30, -OC(=O)NR32R33, -Si(R34)3, =S, -S(=O)nR30, S 30 37 32 33 32 33 78 78 (=O)2OR , -SO3R , -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , -P(=O)R R , P 32 33 32 33 30 30 (=O)(NR R )(NR R ), -P(=O)(OR )(OR ), e - P(=O)(SR30)(SR30).

[0365] Incorporação 506. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R39, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R39, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R39, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, halogênio, -CN, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, -C(=O)NR R , -NO2, -NR32R33, -NR C(=O)R30, -NR34C(=O)OR31, - 34 32 33 34 31 34 32 33 30 NR C(=O)NR R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , =O, -OC(=O)R30, -OC(=O)NR32R33, -Si(R34)3, =S, -S(=O)nR30, -S(=O)2NR32R33, e -S(=O)NR32R33.

[0366] Incorporação 507. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R39, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R39, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R39, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, halogênio, -CN, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, -C(=O)NR32R33, -NO2, -NR32R33, -NR34C(=O)R30, -NR34C(=O)NR32R33, - 34 31 34 32 33 30 30 NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , =O, -OC(=O)R ,

[0367] Incorporação 508. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39,alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R39, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R39, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R39, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, halogênio, -CN, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, -C(=O)NR32R33, -NO2, -NR32R33, -NR34C(=O)R30, -NR34C(=O)NR32R33, - 34 31 34 32 33 30 30 NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , =O, -OC(=O)R , - 32 33 34 30 32 33 OC(=O)NR R , -Si(R )3, =S, -S(=O)nR , e -S(=O)2NR R .

[0368] Incorporação 509. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R39, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R39, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R39, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, halogênio, -CN, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, -C(=O)NR32R33, -NO2, 32 33 34 30 34 31 30 -NR R , -NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , -OR , =O, -OC(=O)R30, -OC(=O)NR32R33, -Si(R34)3, - S(=O)nR30, e -S(=O)2NR32R33.

[0369] Incorporação 510. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R39, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R39, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R39, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R 39 30 32 33 32 33 , halogênio, —CN, —C(=O)R , -C(=O)NR R , -NR R , — 34 30 34 31 30 30 NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , -OR , =O, -S(=O)nR , e - S(=O)2NR32R33.

[0370] Incorporação 511. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R39, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R39, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R39, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R 39 30 32 33 32 33 , halogênio, -CN, -C(=O)R , -C(=O)NR R , -NR R , - NR34C(=O)R30, -OR30, e =O.

[0371] Incorporação 512. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6, arila de C6-10, arilalquila de C7-11, cicloalquila de C3-10, heterocicloalquila de 3-6 membros, heteroarila de 5-6 membros, halogênio, -CN, -C(=O)R30, - 32 33 32 33 34 30 30 C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , -OR , e =O.

[0372] Incorporação 513. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6, arila de C6-10, arilalquila de C7-11, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 3-6 membros, heteroarila de 5-6 membros, halogênio, -C(=O)R30, - 30 32 33 32 33 30 C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NR R , e -OR .

[0373] Incorporação 514. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R39, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-13 R39, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-13 R39, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R39, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R39, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R39, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-32 R39, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R39, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R39, heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-27 R39, halogênio, -CN, -C(=O)NR32R33, -NO2, -NR32R33, e -OR30.

[0374] Incorporação 515. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R39.

[0375] Incorporação 516. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R39, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, halogênio, -C(=O)OR30, -NR32R33, e -OR30.

[0376] Incorporação 517. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R39, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, halogênio, -C(=O)OR30, -NR32R33, e -OR30.

[0377] Incorporação 518. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R39, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, heteroarila de 5-6 membros, halogênio, -C(=O)OR30, -NR32R33, e -OR30.

[0378] Incorporação 519. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1 R39, fenila substituído opcionalmente por 1 R39, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1 R39, heterocicloalquila de 36 membros substituído opcionalmente por 1 R39, heteroarila de 5-6 membros, halogênio, -C(=O)OR30, -NR32R33, e -OR30.

[0379] Incorporação 520. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6, fenila, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 3-6 membros, heteroarila de 5-6 membros, halogênio, -C(=O)OR30, -NR32R33, e -OR30.

[0380] Incorporação 521. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R39, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, halogênio, -CN, -C(=O)R30, - C(=O)OR30, -C(=O)NR32R33, -NO2, -NR32R33, - 34 30 34 32 33 34 31 34 32 33 NR C(=O)R , -NR C(=O)NR R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR30, =O, -OC(=O)R30, -OC(=O)NR32R33, -Si(R34)3, =S, - S(=O)nR30, e -S(=O)2NR32R33.

[0381] Incorporação 522. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R39, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, halogênio, -CN, -C(=O)OR30, - 32 33 32 33 34 30 34 31 30 C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , -OR , =O, - OC(=O)R30, -S(=O)nR30, e -S(=O)2NR32R33.

[0382] Incorporação 523. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R39, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, -CN, -C(=O)OR30, -C(=O)NR32R33, - NR32R33, -NR34S(=O)2R31, -OR30, e =O.

[0383] Incorporação 524. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R39, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, -CN, -C(=O)OR30, -C(=O)NR32R33, - NR32R33, -NR34S(=O)2R31 e -OR30.

[0384] Incorporação 525. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R39, ciclopropila substituído opcionalmente por 1-3 R39, heterocicloalquila de 6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, heteroarila de 5 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, -CN, - 30 32 33 32 33 34 31 C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NR R , -NR S(=O)2R , -OR30, e =O.

[0385] Incorporação 526. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R39, ciclopropila substituído opcionalmente por 1-3 R39, heterocicloalquila de 6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, heteroarila de 5 membros substituído opcionalmente por 1-3 R39, -CN, - 30 32 33 32 33 34 31 C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NR R , -NR S(=O)2R , e -OR30.

[0386] Incorporação 527. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R39, ciclopropila substituído opcionalmente por 1-3 R39, morfolinila substituído opcionalmente por 1-3 R39, pirazolila substituído opcionalmente por 1-3 R39, -CN, -C(=O)OR30, - 32 33 32 33 34 31 30 C(=O)NR R , -NR R , -NR S(=O)2R , -OR , e =O.

[0387] Incorporação 528. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R39, ciclopropila substituído opcionalmente por 1-3 R39, morfolinila substituído opcionalmente por 1-3 R39, pirazolila substituído opcionalmente por 1-3 R39, -CN, -C(=O)OR30, - 32 33 32 33 34 31 30 C(=O)NR R , -NR R , -NR S(=O)2R , e -OR .

[0388] Incorporação 529. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquinila de C2-6, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R39, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 3-6 membros, heteroarila de 5-6 30 32 33 32 33 34 31 membros, -CN , —C(=O) OR , -C(=O)NR R , -NR R , -NR S(=O)2R , -OR30, e =O.

[0389] Incorporação 530. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquinila de C2-6, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R39, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 3-6 membros, heteroarila de 5-6 30 32 33 32 33 34 31 membros, -CN, -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NR R , -NR S(=O)2R , e -OR30.

[0390] Incorporação 531. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquinila de C2-6, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R39, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 3-6 membros, heteroarila de 5-6 membros, -CN, -C(=O)OR30, -C(=O)NR32R33, - NR32R33, -NR34S(=O)2R31, -OR30, e =O.

[0391] Incorporação 532. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquinila de C2-6, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R39, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 3-6 membros, heteroarila de 5-6 membros, -CN, -C(=O)OR30, -C(=O)NR32R33, - NR32R33, -NR34S(=O)2R31, e -OR30.

[0392] Incorporação 533. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, ou 400-440, onde, em cada ocorrência, R19 ser independentemente escolhido de alquila C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R39, alquinila de C2-6, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R39, ciclopropila, morfolinila, pirazolila, -CN, -C(=O)OR30, - 32 33 32 33 34 31 30 C(=O)NR R , -NR R , -NR S(=O)2R , -OR , e =O.

[0393] Incorporação 600. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 20 21 24 25 26 27 500-533, onde, em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R30, R31, R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R49, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R49, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R49, cicloalquil- alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-6 R49, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R49, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R49, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R49, e heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R49.

[0394] Incorporação 601. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 20 21 24 25 26 27 500-533, onde, em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R30, R31, R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R49, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-6 R49, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R49, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R49, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R49.

[0395]

[0396] Incorporação 602. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 20 21 24 25 26 27 500-533, onde, em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R30, R31, R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R49, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R49, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R49, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49.

[0397] Incorporação 603. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 20 21 24 25 26 27 500-533, onde, em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R30, R31, R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R49, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R49, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R49, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49.

[0398] Incorporação 604. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 20 21 24 25 26 27 500-533, onde, em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R30, R31, R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R49, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R49, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49.

[0399] Incorporação 605. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 20 21 24 25 26 27 500-533, onde, em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R30, R31, R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R49, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R49, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49.

[0400] Incorporação 606. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 20 21 24 25 26 27 500-533, onde, em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R30, R31, R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R49, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R49, e cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49.

[0401] Incorporação 607. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R49, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R49, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49, e heteroarila de 5-6 membros; em cada ocorrência, R21, R24, R25, 26 27 30 31 34 35 36 37 R , R , R , R , R , R , R e R ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49.

[0402] Incorporação 608. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R49, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R49, e cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49; em cada ocorrência, R21 R24 R25 R26 R27 R30 R31 R34 R35 R36 R37 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6.

[0403] Incorporação 609. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R49, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R49, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído, e heteroarila 21 24 25 26 27 30 de 5-6 membros; em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R31, R34, R35, R36 e R37 ser H.

[0404] Incorporação 610. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 20 21 24 25 26 27 500-533, onde, em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R30, R31, R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49.

[0405] Incorporação 611. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 20 21 24 25 26 27 500-533, onde, em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R30, R31, R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6.

[0406] Incorporação 612. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 20 21 24 25 26 27 500-533, onde, em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R30, R31, R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R49, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49.

[0407] Incorporação 613. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 20 21 24 25 26 27 500-533, onde, em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R30, R31, R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R49, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R49, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49.

[0408] Incorporação 614. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 20 21 24 25 26 27 500-533, onde, em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R30, R31, R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R49, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R49, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49.

[0409] Incorporação 615. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 20 21 24 25 26 27 500-533, onde, em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R30, R31, R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R49, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R49, e ciclopropila substituído opcionalmente por 1-3 R49.

[0410] Incorporação 616. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 20 21 24 25 26 27 500-533, onde, em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R30, R31, R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R49, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R49, ciclopropila, tienila, e pirazinila.

[0411] Incorporação 617. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 20 21 24 25 26 27 500-533, onde, em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R30, R31, R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6, fenila, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R49, ciclopropila, tienila, e pirazinila.

[0412] Incorporação 618. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 20 21 24 25 26 27 500-533, onde, em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R30, R31, R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R49, ciclopropila, heterocicloalquila de 5 membros e heteroarila de 5 membros.

[0413] Incorporação 619. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 20 21 24 25 26 27 500-533, onde, em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R30, R31, R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R49, ciclopropila, heterocicloalquila de 5 membros e heteroarila de 5 membros.

[0414] Incorporação 620. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 20 21 24 25 26 27 500-533, onde, em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R30, R31, R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6, fenila substituído opcionalmente por 1 R49, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 5-6 membros e heteroarila de 5-6 membros.

[0415] Incorporação 621. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 20 21 24 25 26 27 500-533, onde, em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R30, R31, R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H, fenila substituído opcionalmente por 1 R49, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 5-6 membros e heteroarila de 56 membros.

[0416] Incorporação 622. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 20 21 24 25 26 27 500-533, onde, em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R30, R31, R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6, fenila, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 5-6 membros e heteroarila de 5-6 membros.

[0417] Incorporação 623. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 20 21 24 25 26 27 500-533, onde, em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R30, R31, R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H, fenila, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 5-6 membros e heteroarila de 5-6 membros.

[0418] Incorporação 624. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 20 21 24 25 26 27 500-533, onde, em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R30, R31, R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6, fenila, ciclopropila, heterocicloalquila de 5 membros e heteroarila de 5 membros.

[0419] Incorporação 625. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 20 21 24 25 26 27 500-533, onde, em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R30, R31, R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H, fenila, ciclopropila, heterocicloalquila de 5 membros e heteroarila de 5 membros.

[0420] Incorporação 626. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R49, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49; em cada ocorrência, R21, R24, R25, 26 27 30 31 34 35 36 37 R , R , R , R , R , R , R e R ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49.

[0421] Incorporação 627. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R49, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 13 R49, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R49, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49 em cada ocorrência R21 R24 R25 R26 R27 R30 R31 R34 R ; em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R , R , R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49.

[0422] Incorporação 628. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R49, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R49, ciclopropila substituído opcionalmente por 1-3 R49, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49; em cada ocorrência R21 R24 R25 R26 R27 R30 R31 R34 R35 R36 e R37 ocorrência, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49.

[0423] Incorporação 629. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R49, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, heterocicloalquila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49; em cada ocorrência, R21, R24, R25, 26 27 30 31 34 35 36 37 R , R , R , R , R , R , R e R ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49.

[0424] Incorporação 630. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R49, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, heterocicloalquila de 5-6 membros, e heteroarila de 5-6 21 24 25 26 27 30 31 membros; em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R , R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49.

[0425] Incorporação 631. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, fenila opcionalmente por 1-3 R49, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 5-6 membros, e heteroarila de 5-6 membros; em cada ocorrência, R21, R24, R25, 26 27 30 31 34 35 36 37 R , R , R , R , R , R , R e R ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49.

[0426] Incorporação 632. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6, fenila opcionalmente por 1-3 R49, ciclopropila, heterocicloalquila de 5 membros, e heteroarila de 5 membros; em cada ocorrência, R21, R24, R25, 26 27 30 31 34 35 36 37 R , R , R , R , R , R , R e R ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49.

[0427] Incorporação 633. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, fenila opcionalmente por 1-3 R49, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R49, e ciclopropila; em 21 24 25 26 27 30 31 34 35 36 cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R37 ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49.

[0428] Incorporação 634. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6, fenila opcionalmente por 1 R49, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 5-6 membros, e heteroarila de 5-6 membros; em cada ocorrência, R21, R24, R25 R26 R27 R30 R31 R34 R35 R36 e R37 ser inde endentemente R , R , R , R , R , R , R , R e R ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49.

[0429] Incorporação 635. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, fenila opcionalmente por 1 R49, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 5-6 membros, e heteroarila de 21 24 25 26 27 30 5-6 membros; em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R31, R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49.

[0430] Incorporação 636. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6, fenila, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 5-6 membros, e heteroarila de 5-6 21 24 25 26 27 30 31 membros; em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R , R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49.

[0431] Incorporação 637. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, fenila, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 5-6 membros, e heteroarila de 5-6 21 24 25 26 27 30 31 membros; em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R , R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49.

[0432] Incorporação 638. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6, fenila, ciclopropila, heterocicloalquila de 5 membros, e heteroarila de 5 membros; 21 24 25 26 27 30 31 34 35 em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R36 e R37 ser independentemente escolhido de H e alquila de C16 substituído opcionalmente por 1-3 R49.

[0433] Incorporação 639. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, fenila, ciclopropila, heterocicloalquila de 5 membros, e heteroarila de 5 membros; em cada ocorrência, R21, R24 R25 R26 R27 R30 R31 R34 R35 R36 R37 R , R , R , R , R , R , R , R , R e R ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49.

[0434] Incorporação 640. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R49, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49; em cada ocorrência, R21, R24, R25, 26 27 30 31 34 35 36 37 R , R , R , R , R , R , R e R ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6.

[0435] Incorporação 641. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R49, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 13 R49, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49; em cada ocorrência, R21 R24 R25 R26 R27 R30 R31 R34 R35 R36 R37 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6.

[0436] Incorporação 642. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R49, e cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49; em 21 24 25 26 27 30 31 34 35 36 cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R37 ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6.

[0437] Incorporação 643. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R49, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, heterocicloalquila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49; em cada ocorrência, R21, R24, R25, 26 27 30 31 34 35 36 37 R , R , R , R , R , R , R e R ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6.

[0438] Incorporação 644. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R49, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R49, e cicloalquila de C3-6; em cada ocorrência, R21, R24 R25 R26 R27 R30 R31 R34 R35 R36 R37 R , R , R , R , R , R , R , R , R e R ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6.

[0439] Incorporação 645. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R49, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 5-6 membros, e heteroarila de 5-6 membros; em cada ocorrência, R21, R24, R25, 26 27 30 31 34 35 36 37 R , R , R , R , R , R , R e R ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6.

[0440] Incorporação 646. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R49, ciclopropila, heterocicloalquila de 5 membros, e heteroarila de 5 membros; em cada ocorrência, R21 R24 R25 R26 R27 R30 R31 R34 R35 R36 R37 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6.

[0441] Incorporação 647. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R49, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R49, cicloalquila de C3-6, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49; em cada ocorrência, R21, R24, R25, 26 27 30 31 34 35 36 37 R , R , R , R , R , R , R e R ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6.

[0442] Incorporação 648. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6, fenila, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R49, cicloalquila de C3-6, e heteroarila 21 24 25 26 27 30 de 5-6 membros; em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R31, R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6.

[0443] Incorporação 649. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6, fenila, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R49, ciclopropila, tienila, e pirazinila; em cada ocorrência, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6.

[0444] Incorporação 650. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6, fenila, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 5-6 membros, e heteroarila de 5-6 21 24 25 26 27 30 31 membros; em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R , R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6.

[0445] Incorporação 651. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, fenila, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 5-6 membros, e heteroarila de 5-6 21 24 25 26 27 30 31 membros; em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R , R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6.

[0446] Incorporação 652. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6, fenila, ciclopropila, heterocicloalquila de 5 membros, e heteroarila de 5 membros; 21 24 25 26 27 30 31 34 35 em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R36 e R37 ser independentemente escolhido de H e alquila de C16.

[0447] Incorporação 653. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, fenila, ciclopropila, heterocicloalquila de 5 membros, e heteroarila de 5 membros; em cada ocorrência, R21, R24 R25 R26 R27 R30 R31 R34 R35 R36 R37 R , R , R , R , R , R , R , R , R e R ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6.

[0448] Incorporação 654. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6, fenila, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 5-6 membros, e heteroarila de 5-6 21 24 25 26 27 30 31 membros; em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R , R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6.

[0449] Incorporação 655. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, arila de C6-10, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R49, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, heterocicloalquila de 3-6 membros, e heteroarila de 5-6 membros; em cada ocorrência, R21, R24, R25 R26 R27 R30 R31 R34 R35 R36 e R37 ser inde endentemente R , R , R , R , R , R , R , R e R ser independentemente escolhido de H.

[0450] Incorporação 656. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R49, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R49, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49; em cada ocorrência R21 R24 R25 R26 R27 R30 R31 R34 R35 R36 e R37 ocorrência, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R ser independentemente escolhido de H.

[0451] Incorporação 657. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, fenila, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R49, cicloalquila de C3-6, e heteroarila de 5-6 membros; 21 24 25 26 27 30 31 34 35 em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R36 e R37 ser independentemente escolhido de H.

[0452] Incorporação 658. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, fenila, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R49, cicloalquila de C3-6, e heteroarila de 5-6 membros; 21 24 25 26 27 30 31 34 35 em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R36 e R37 ser independentemente escolhido de H.

[0453] Incorporação 659. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R49, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R49, ciclopropila substituído opcionalmente por 1-3 R49; em cada ocorrência, R21 R24 R25 R26 R27 R30 R31 R34 R35 R36 R37 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R ser independentemente escolhido de H.

[0454] Incorporação 660. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R49, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R49, e 21 24 25 26 27 30 ciclopropila; em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R31, R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H.

[0455] Incorporação 661. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, fenila, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R49, ciclopropila, tienila, e pirazinila; em cada ocorrência R21 R24 R25 R26 R27 R30 R31 R34 R35 R36 e R37 ocorrência, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R ser independentemente escolhido de H.

[0456] Incorporação 662. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R49, cicloalquila, heterocicloalquila de 5-6 membros, e heteroarila de 5-6 membros; em cada ocorrência R21 R24 R25 R26 R27 R30 R31 R34 R35 R36 e R37 ocorrência, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R ser independentemente escolhido de H.

[0457] Incorporação 663. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, fenila substituído opcionalmente por 1 R49, cicloalquila de C3-6, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49; em cada ocorrência, R21, R24, R25, 26 27 30 31 34 35 36 37 R , R , R , R , R , R , R e R ser independentemente escolhido de H.

[0458] Incorporação 664. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6, fenila, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 5-6 membros, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49; em cada ocorrência R21 R24 R25 R26 R27 R30 R31 R34 R35 R36 e R37 ocorrência, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R ser independentemente escolhido de H.

[0459] Incorporação 665. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, fenila, cicloalquila de C3-6, e heteroarila de 5-6 membros; em cada ocorrência, R21, R24, R25, 26 27 30 31 34 35 36 37 R , R , R , R , R , R , R e R ser independentemente escolhido de H.

[0460] Incorporação 666. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6, fenila, ciclopropila, heterocicloalquila de 5 membros, e heteroarila de 5 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49; em cada ocorrência, R21 R24 R25 R26 R27 R30 R31 R34 R35 R36 R37 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R ser independentemente escolhido de H.

[0461] Incorporação 667. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 500-533, onde, em cada ocorrência, R20 ser independentemente escolhido de H, fenila, ciclopropila, heterocicloalquila de 5 membros, e heteroarila de 5 membros substituído opcionalmente or 1 3 R49 em cada ocorrência R21 R24 R25 R26 R27 R30 por 1-3 R ; em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R31, R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H.

[0462] Incorporação 668. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, ou 20 21 24 25 26 27 500-533, onde, em cada ocorrência, R , R , R , R , R , R , R30, R31, R34, R35, R36 e R37 ser H.

[0463] Incorporação 700. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, ou 600-668 onde, em cada ocorrência, R28 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R49, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R49, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R49, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R49, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R49, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R49, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-32 R49, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R49, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-40 R49, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R49, e heteroaril- alquila de 6-21 substituído opcionalmente por 1-27 R49.

[0464] Incorporação 701. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500- 533, ou 600 -668 onde, em cada ocorrência , R28 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-3 R49, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-3 R49, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-3 R49, cicloalquil- alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-3 R49, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49, e heteroaril-alquila de 6-21 substituído opcionalmente por 1-3 R49.

[0465] Incorporação 702. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, ou 600-668 onde, em cada ocorrência, R28 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R49, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R49, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R49, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49.

[0466] Incorporação 703. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, ou 600-668 onde, em cada ocorrência, R28 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R49, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R49, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R49, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49.

[0467] Incorporação 704. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, ou 600-668 onde, em cada ocorrência, R28 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R49, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R49, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49.

[0468] Incorporação 705. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, ou 600-668 onde, em cada ocorrência, R28 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R49, benzila, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 3-6, e heteroarila de 5-6 membros.

[0469] Incorporação 706. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, ou 600-668 onde, em cada ocorrência, R28 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49, heterocicloalquila de 3-6 membros, e heteroarila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 13 R49.

[0470] Incorporação 707. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, ou 600-668 onde, em cada ocorrência, R28 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49, e heterocicloalquila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R49.

[0471] Incorporação 708. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, ou 600-668 onde, em cada ocorrência, R28 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49, e heterocicloalquila de 5-6 membros.

[0472] Incorporação 709. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, ou 600-668 onde, em cada ocorrência, R28 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49, e heterocicloalquila de 5 membros substituído opcionalmente por 1-6 R49.

[0473] Incorporação 711. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, ou 600-668 onde, em cada ocorrência, R28 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, e pirrolidinila.

[0474] Incorporação 712. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, ou 600-668 onde, em cada ocorrência, R28 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49, e heterocicloalquila de 5 membros.

[0475] Incorporação 713. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, ou 600-668 onde, em cada ocorrência, R28 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R49.

[0476] Incorporação 714. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, ou 600-668 onde, em cada ocorrência, R28 ser alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R49.

[0477] Incorporação 750. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22, R23, R32 e R33 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R59, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R59, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R59, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R59, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R59, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R59, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-32 R59, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R59, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-40 R59, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R59, e heteroaril- alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-27 R59; ou qualquer um de R22 e R23 e/ou R32 e R33 pode formar, juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais de ligam, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R69 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R69.

[0478] Incorporação 751. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22, R23, R32 e R33 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-3 R59, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-3 R59, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-3 R59, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-3 R59, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59, e heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59; ou qualquer um de R22 e R23 e/ou R32 e R33 pode formar, juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais de ligam, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R69 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R69.

[0479] Incorporação 752. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22, R23, R32 e R33 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R59, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R59, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R59, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59; ou qualquer um de R22 e R23 e/ou R32 e R33 pode formar, juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais de ligam, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R69 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R69.

[0480] Incorporação 753. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22, R23, R32 e R33 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R59, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R59, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R59, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59.

[0481] Incorporação 754. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22, R23, R32 e R33 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R59, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R59, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R59, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59.

[0482] Incorporação 755. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22, R23, R32 e R33 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R59, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R59, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59.

[0483] Incorporação 756. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22, R23, R32 e R33 ser independentemente escolhido de H, alquila de C16 substituído opcionalmente por 1-3 R59, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R59, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R59, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59.

[0484] Incorporação 757. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22, R23, R32 e R33 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R59, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R59, heterocicloalquila de 4-5 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59, e heteroarila de 5-9 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59.

[0485] Incorporação 758. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22, R23, R32 e R33 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R59, cicloalquila de C3-10, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59.

[0486] Incorporação 759. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22, R23, R32 e R33 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R59, cicloalquila de C3-10, heterocicloalquila de 4-5 membros, e heteroarila de 5-9 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59.

[0487] Incorporação 760. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22, R23, R32 e R33 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R59, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59.

[0488] Incorporação 761. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22, R23, R32 e R33 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R59, e heteroarila de 6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59.

[0489] Incorporação 762. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22, R23, R32 e R33 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, fenila substituído opcionalmente por 1 R59, e heteroarila de 6 membros substituído opcionalmente por 1 R59.

[0490] Incorporação 763. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22, e R32 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R59, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R59, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R59, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R59, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R59, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R59, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-32 R59, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R59, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-40 R59, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R59, e heteroaril- alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-27 R59; em cada ocorrência, R23 e R33 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6; ou qualquer um de R22 e R23 e/ou R32 e R33 poderem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais de ligam, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R69 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R69.

[0491] Incorporação 764. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22 e R32 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-3 R59, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-3 R59, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-3 R59, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-3 R59, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59, e heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59; em cada ocorrência, R23 e R33 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6; ou qualquer um de R22 e R23 e/ou R32 e R33 poderem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais de ligam, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R69 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R69.

[0492] Incorporação 765. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22 e R32 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R59, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R59, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R59, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59; em cada ocorrência, R23 e R33 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6.

[0493] Incorporação 766. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22 e R32 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R59, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R59, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59; em cada ocorrência, R23 e R33 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6.

[0494] Incorporação 767. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22 e R32 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R59, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R59, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R59, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59; em cada ocorrência, R23 e R33 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C16.

[0495] Incorporação 768. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22 e R32 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R59, heterocicloalquila de 4-5 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59, e heteroarila de 5-9 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59; em cada ocorrência, R23 e R33 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6.

[0496] Incorporação 769. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22 e R32 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6, fenila, benzila, cicloalquila de C3-10, heterocicloalquila de 3-6 membros, e heteroarila de 5-6 membros; em cada ocorrência, R23 e R33 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6.

[0497] Incorporação 770. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R59, cicloalquila de C3-10, heterocicloalquila de 3-6 membros, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59; em cada ocorrência, R23, R32 e R33 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59.

[0498] Incorporação 771. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22 e R32 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R59, benzila, cicloalquila de C3-10, heterocicloalquila de 4-5 membros, e heteroarila de 5-9 membros; em cada ocorrência, R23 e R33 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6.

[0499] Incorporação 772. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22 ser independentemente escolhido de H, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R59, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59; em cada ocorrência, R23, R32 e R33 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6.

[0500] Incorporação 773. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22 ser independentemente escolhido de H, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R59, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59; em cada ocorrência, R23, R32 e R33 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6.

[0501] Incorporação 774. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22 e R32 serem independentemente escolhidos de H, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R59, benzila, e heteroarila de 6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59; em cada ocorrência, R23 e R33 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6.

[0502] Incorporação 775. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22 ser independentemente escolhido de H, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R59, e heteroarila de 6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59; em cada ocorrência, R23, R32 e R33 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6.

[0503] Incorporação 776. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R59, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R59, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R59, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R59, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R59, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R59, cicloalquil- alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-32 R59, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R59, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-40 R59, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R59, e heteroaril- alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-27 R59; em cada ocorrência, R23, R32 e R33 serem H; ou qualquer um de R22 e R23 e/ou R32 e R33 podem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R69 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 115 R69.

[0504] Incorporação 778. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-3 R59, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-3 R59, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-3 R59, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-3 R59, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59, e heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59; em cada ocorrência, R23, R32 e R33 serem H; ou qualquer um de R22 e R23 e/ou R32 e R33 podem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R69 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R69.

[0505] Incorporação 779. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R59, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R59, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59; em cada ocorrência, R23, R32 e R33 serem H.

[0506] Incorporação 780. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R59, cicloalquila de C3-10, heterocicloalquila de 3-6 membros, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59; em cada ocorrência, R23, R32 e R33 serem H; ou qualquer um de R22 e R23 e/ou R32 e R33 podem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R69 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R69.

[0507] Incorporação 781. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R59, cicloalquila de C3-10, heterocicloalquila de 3-6 membros, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59; em cada ocorrência, R23, R32 e R33 serem H.

[0508] Incorporação 782. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R59, cicloalquila de C3-10, heterocicloalquila de 4-5 membros, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59; em cada ocorrência, R23, R32 e R33 serem H.

[0509] Incorporação 783. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R59, cicloalquila de C3-10, heterocicloalquila de 4-5 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59; em cada ocorrência, R23, R32 e R33 serem H.

[0510] Incorporação 784. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R59, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R59, cicloalquila de C3-10, heterocicloalquila de 4-5 membros, e heteroarila de 5-9 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59; em cada ocorrência, R23, R32 e R33 serem H.

[0511] Incorporação 785. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22 ser independentemente escolhido de H, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R59, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59; em cada ocorrência, R23, R32 e R33 serem H.

[0512] Incorporação 786. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22 ser independentemente escolhido de H, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R59, e heteroarila de 5-9 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59; em cada ocorrência, R23, R32 e R33 serem H.

[0513] Incorporação 787. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22 ser independentemente escolhido de H, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R59, e heteroarila de 6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R59; em cada ocorrência, R23, R32 e R33 serem H.

[0514] Incorporação 788. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22 ser independentemente escolhido de H, fenila substituído opcionalmente por 1 R59, e heteroarila de 6 membros substituído opcionalmente por 1 R59; em cada ocorrência, R23, R32 e R33 serem H.

[0515] Incorporação 789. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22, R23, R32 e R33 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6.

[0516] Incorporação 790. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22, R23, R32 e R33 serem H.

[0517] Incorporação 791. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22, R23, R32 e R33 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R59; ou qualquer um de R22 e R23 e/ou R32 e R33 poderem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R69 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R69.

[0518] Incorporação 792. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22, R23, R32 e R33 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R59; ou qualquer um de R22 e R23 e/ou R32 e R33 poderem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R69 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R69.

[0519] Incorporação 793. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500- 533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22, R23, R32 e R33 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R59; ou qualquer um de R22 e R23 e/ou R32 e R33 poderem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R69 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R69.

[0520] Incorporação 794. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22, R23, R32 e R33 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R59; ou qualquer um de R22 e R23 e/ou R32 e R33 poderem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-6 R69 ou heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-6 R69.

[0521] Incorporação 795. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, ou 700-714 onde, em cada ocorrência, R22, R23, R32 e R33 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6; ou qualquer um de R22 e R23 e/ou R32 e R33 poderem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam, heterocicloalquila de 3-6 membros ou heteroarila de 5-6 membros.

[0522] Incorporação 800. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, ou 750-795, onde, em cada ocorrência, R39, R49, R59 e R69 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R79, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R79, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R79, cicloalquil- alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-6 R79, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79, heteroaril- alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79, halogênio, -CN, -C(=O)R70, -C(=O)OR70, -C(=O)NR72R73, 70 75 70 75 72 73 72 73 -C(=O)C(=O)R , -C(=NR )R , -C(=NR )NR R , -C(=NOH)NR R , C( NOR76)R70 C( NNR72R73)R70 C( NNR74C( O)R71)R70 -C(=NOR )R , -C(=NNR R )R , -C(=NNR C(=O)R )R , 74 71 70 72 73 72 73 -C(=NNR C(=O)OR )R , -C(=S)NR R , -NC, -NO2, -NR R , 74 72 73 74 70 70 74 76 74 70 -NR NR R , -N=NR , =NR , =NOR , -NR OR , -NR C(=O)R , -NR74C(=O)C(=O)R70, -NR74C(=O)OR71, -NR74C(=O)C(=O)OR71, -NR74C(=O)NR72R73, -NR74C(=O)NR74C(=O)R70, -NR74C(=O)NR74C(=O)OR70, 74 75 72 73 74 72 73 74 70 -NR C(=NR )NR R , -NR C(=O)C(=O)NR R , -NR C(=S)R , 74 70 74 72 73 74 71 -NR C(=S)OR , -NR C(=S)NR R , -NR S(=O)2R , T A T '"1 T "> 'IA '10'10 IA T '"1 T "> T '"1 T "> 74 72 73 74 78 78 74 72 73 72 73 -NR S(=O)2NR R , -NR P(=O)R R , -NR P(=O)(NR R )(NR R ), -NR74P(=O)(OR70)(OR70), -NR74P(=O)(SR70)(SR70), -OR70, =O, -OCN, 70 72 73 70 75 72 73 -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)OR , -OC(=NR )NR R , -OS(=O)R70, -OS(=O)2R70, -OS(=O)2OR70, -OS(=O)2NR72R73, •l Cl 'l Cl T '"1 T "> r7'^r7"l 'l l~\ 'l l~\ 78 78 72 73 72 73 70 70 -OP(=O)R R , -OP(=O)(NR R )(NR R ), -OP(=O)(OR )(OR ), -OP(=O)(SR70)(SR70), -Si(R74)3 , -SCN, =S, -S(=O)nR70, 70 77 72 73 72 73 78 78 -S(=O)2OR , -SO3R , -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , -SP(=O)R R , r7'^r7"l r7'^r7"l 'l l~\ 'l l~\ 72 73 72 73 70 70 -SP(=O)(NR R )(NR R ), -SP(=O)(OR )(OR ), 7 0 70 78 78 72 73 72 73 )(SR ), -P(=O)R R , -P(=O)(NR R )(NR R ), -P(=O)(OR70)(OR70), e -P(=O)(SR70)(SR70).

[0523] Incorporação 801. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, ou 750-795, onde, em cada ocorrência, R39, R49, R59 e R69 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R79, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R79, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R79, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79, halogênio, -CN, -C(=O)R70, -C(=O)OR70, - 72 73 72 73 74 72 73 74 76 C(=O)NR R , -NC, -NO2, -NR R , -NR NR R , -NR OR , -NR74C(=O)R70, -NR74C(=O)OR71, -NR74C(=O)NR72R73, - 74 74 70 74 71 74 72 73 70 NR C(=O)NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , =O, -OCN, -OC(=O)R70, -OC(=O)NR72R73, -OC(=O)OR70, -Si(R74)3, -SCN, =S, -S(=O)nR70, e -S(=O)2NR72R73.

[0524] Incorporação 802. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, ou 750-795, onde, em cada ocorrência, R39, R49, R59 e R69 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R79, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R79, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-6 R79, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R79, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79, halogênio, -CN, -C(=O)R70, -C(=O)OR70, - 72 73 72 73 74 70 C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR C(=O)R , - NR74C(=O)OR71, -NR74C(=O)NR72R73, -NR74C(=O)NR74C(=O)R70, 74 71 74 72 73 70 70 -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , =O, -OC(=O)R , -OC(=O)NR72R73, -OC(=O)OR70, -Si(R74)3, -S(=O)nR70, e - S (=O) 2NR72R73 .

[0525] Incorporação 803. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, ou 750-795, onde, em cada ocorrência, R39, R49, R59 e R69 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R79, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R79, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R79, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R79, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R79, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R79, halogênio, -CN, -C(=O)R70, -C(=O)OR70, - 72 73 72 73 74 70 C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR C(=O)R , - NR74C(=O)OR71, -NR74C(=O)NR72R73, -NR74C(=O)NR74C(=O)R70, 74 71 74 72 73 70 70 - NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , =O, -OC(=O)R , - OC(=O)NR72R73, -OC(=O)OR70, -Si(R74)3, -S(=O)nR70, e - S(=O)2NR72R73.

[0526] Incorporação 804. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, ou 750-795, onde, em cada ocorrência, R39, R49, R59 e R69 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R79, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R79, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R79, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R79, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R79, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R79, halogênio, - CN, -C(=O)R70, -C(=O)OR70, -C(=O)NR72R73, -NO2, -NR72R73, - NR74C(=O)R70, -NR74C(=O)OR71, -NR74C(=O)NR72R73, - 74 74 70 74 71 74 72 73 70 NR C(=O)NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , =O, -OC(=O)R70, -OC(=O)NR72R73, -OC(=O)OR70, -Si(R74)3, -S(=O)nR70, e -S (=O)2NR72R73 .

[0527] Incorporação 805. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, ou 750-795, onde, em cada ocorrência, R39, R49, R59 e R69 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R79, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R79, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R79, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R79, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R79, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R79, halogênio, - CN, -C(=O)R70, -C(=O)OR70, -C(=O)NR72R73, -NO2, -NR72R73, 74 70 74 71 70 70 -NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , -OR , -OC(=O)R , - OC(=O)NR72R73, -S(=O)nR70, e -S(=O)2NR72R73.

[0528] Incorporação 806. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, ou 750-795, onde, em cada ocorrência, R39, R49, R59 e R69 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R79, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R79, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R79, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R79, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R79, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R79, halogênio, - 72 73 72 73 70 70 CN, -C(=O)NR R , -NR R , -OR , e -S(=O)nR .

[0529] Incorporação 807. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, ou 750-795, onde, em cada ocorrência, R39, R49, R59 e R69 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R79, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R79, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R79, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 3-6 membros, heteroarila de 5-6 membros, halogênio, -CN, -C(=O)NR72R73, -NR72R73, -OR70, e - S(=O)nR70.

[0530] Incorporação 808. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, ou 750-795, onde, em cada ocorrência, R39, R49, R59 e R69 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R79, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R79, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R79, ciclopropila, heterocicloalquila de 5-6 membros heteroarila de 5-6 membros, halogênio, -CN, - 72 73 72 73 70 70 C(=O)NR R , -NR R , -OR , e -S(=O)nR .

[0531] Incorporação 809. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 800-808, onde, em cada ocorrência, R39 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R79, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R79, e heteroarila de 5-6 membros.

[0532] Incorporação 810. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 800-808, onde, em cada ocorrência, R39 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R79, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R79, e heteroarila de 6 membros.

[0533] Incorporação 811. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 800-810, onde, em cada ocorrência, R49 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R79, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R79, heterocicloalquila de 5-6 membros, heteroarila de 5-6 membros, halogênio, -C(=O)NR72R73, e -NR72R73.

[0534] Incorporação 812. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 800-810, onde, em cada ocorrência, R49 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R79, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R79, heterocicloalquila de 5-6 membros, heteroarila de 6 membros, halogênio, -C(=O)NR72R73, e -NR72R73.

[0535] Incorporação 813. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 800-812, onde, em cada ocorrência, R59 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R79, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R79, heterocicloalquila de 5-6 membros, heteroarila de 5-6 membros, halogênio, -CN, -NR72R73, -OR70, e -S(=O)nR70.

[0536] Incorporação 814. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 800-812, onde, em cada ocorrência, R59 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R79, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R79, ciclopropila, heterocicloalquila de 6 membros, heteroarila de 5-6 membros, halogênio, -CN, -NR72R73, -OR70, e -S(=O)nR70.

[0537] Incorporação 815. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 800-814, onde, em cada ocorrência, R69 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R79.

[0538] Incorporação 816. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, ou 750-795, onde, em cada ocorrência, R39, R49, R59 e R69 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R79.

[0539] Incorporação 817. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, ou 750-795, onde, em cada ocorrência, R39, R49, R59 e R69 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6.

[0540] Incorporação 850. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, ou 800-817, onde, em cada ocorrência, R70, R71, R74, R75, R76 e R77 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R89, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R89, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R89, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R89, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R89, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R89, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-32 R89, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R89, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-40 R89, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R89, e heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-27 R89.

[0541] Incorporação 851. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, ou 800-817, onde, em cada ocorrência, R70, R71, R74, R75, R76 e R77 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R89, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R89, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R89, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R89, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-6 R89, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R89, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R89, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R89.

[0542] Incorporação 852. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, ou 800-817, onde, em cada ocorrência, R70, R71, R74, R75, R76 e R77 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R89, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R89, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R89, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R89, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R89, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R89, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R89, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R89.

[0543] Incorporação 853. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, ou 800-817, onde, em cada ocorrência, R70, R71, R74, R75, R76 e R77 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R89, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R89, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R89, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R89, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R89, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R89.

[0544] Incorporação 854. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500- 533, 600-668, 700-714, 750-795, ou 800-817, onde, em cada ocorrência, R70, R71, R74, R75, R76 e R77 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6, fenila, benzila, cicloalquila de C3-10, heterocicloalquila de 3-10 membros, e heteroarila de 5-10 membros.

[0545] Incorporação 855. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, ou 800-817, onde, em cada ocorrência, R70, R71, R74, R75, R76 e R77 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R89, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R89, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R89, cicloalquila de C5-6 substituído opcionalmente por 1-3 R89, heterocicloalquila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R89, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R89.

[0546] Incorporação 856. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, ou 800-817, onde, em cada ocorrência, R70, R71, R74, R75, R76 e R77 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6, fenila, benzila, cicloalquila de C5-6, heterocicloalquila de 5-6 membros, e heteroarila de 5-6 membros.

[0547] Incorporação 857. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, ou 800-817, onde, em cada ocorrência, R70, R71, R74, R75, R76 e R77 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6, fenila, cicloalquila de C5-6, heterocicloalquila de 5-6 membros, e heteroarila de 5-6 membros.

[0548] Incorporação 858. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, ou 800-817, onde, em cada ocorrência, R70, R71, R74, R75, R76 e R77 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6, fenila, benzila, cicloalquila de C5-6, heterocicloalquila de 5-6 membros, e heteroarila de 5-6 membros.

[0549] Incorporação 859. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, ou 800-817, onde, em cada ocorrência, R70, R71, R74, R75, R76 e R77 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R89.

[0550] Incorporação 860. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, ou 800-817, onde, em cada ocorrência, R70, R71, R74, R75, R76 e R77 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6.

[0551] Incorporação 861. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, ou 800-817, onde, em cada ocorrência, R70, R71, R74, R75, R76 e R77 serem H.

[0552] Incorporação 862. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-861, onde, em cada ocorrência, R72 e R73 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R99, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R99, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R99, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R99, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R99, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R99, cicloalquil- alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-32 R99, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R99, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-40 R99, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R99, e heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-27 R99; ou qualquer um de R72 e R73 poder formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se liga, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R109 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R109.

[0553] Incorporação 863. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-861, onde, em cada ocorrência, R72 e R73 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R99, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R99, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R99, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R99, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R99, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R99, cicloalquil- alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-6 R99, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R99, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R99, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R99, e heteroaril- alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R99; ou qualquer um de R72 e R73 poder formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se liga, heterocicloalquila de 315 membros substituído opcionalmente por 1-6 R109 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R109.

[0554] Incorporação 864. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-861, onde, em cada ocorrência, R72 e R73 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R99, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R99, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R99, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R99, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R99, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R99; ou qualquer um de R72 e R73 poder formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se liga, heterocicloalquila de 315 membros substituído opcionalmente por 1-3 R109 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R109.

[0555] Incorporação 865. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-861, onde, em cada ocorrência, R72 e R73 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R99, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R99, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R99, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R99, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R99, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 99

[0556] Incorporação 866. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-861, onde, em cada ocorrência, R72 e R73 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R99, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R99, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R99, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R99, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R99, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R99; ou qualquer um de R72 e R73 poder formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se liga, heterocicloalquila de 310 membros substituído opcionalmente por 1-3 R109 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R109.

[0557] Incorporação 867. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-861, onde, em cada ocorrência, R72 e R73 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R99, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R99, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R99, cicloalquila de C5-6 substituído opcionalmente por 1-3 R99, heterocicloalquila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R99, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R99.

[0558] Incorporação 868. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-861, onde, em cada ocorrência, R72 e R73 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R99, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R99, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R99, heterocicloalquila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R99, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R99.

[0559] Incorporação 869. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-861, onde, em cada ocorrência, R72 e R73 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6, fenila, benzila, cicloalquila de C5-6, heterocicloalquila de 5-6 membros, e heteroarila de 5-6 membros; ou qualquer um de R72 e R73 poder formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se liga, heterocicloalquila de 5-6 membros ou heteroarila de 5-6 membros.

[0560] Incorporação 870. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-861, onde, em cada ocorrência, R72 e R73 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6, fenila, benzila, cicloalquila de C5-6, heterocicloalquila de 5-6 membros, e heteroarila de 5-6 membros.

[0561] Incorporação 871. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-861, onde, em cada ocorrência, R72 e R73 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R99, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R99, e benzila substituído opcionalmente por 1-3 R99.

[0562] Incorporação 872. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-861, onde, em cada ocorrência, R72 e R73 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R99.

[0563] Incorporação 873. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-861, onde, em cada ocorrência, R72 e R73 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6, fenila, e benzila.

[0564] Incorporação 874. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-861, onde, em cada ocorrência, R72 e R73 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6.

[0565] Incorporação 875. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-861, onde, em cada ocorrência, R72 e R73 serem H.

[0566] Incorporação 876. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-875, onde, em cada ocorrência, R78 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R89, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R89, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R89, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R89, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R89, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R89, cicloalquil- alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-32 R89, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R89, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-40 R89, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R89, e heteroaril- alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-27 R89; ou quaisquer dois R78 ligados ao mesmo átomo de fósforo poderem, juntamente com o átomo de fósforo ao qual se ligam, formar heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R89.

[0567] Incorporação 877. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-875, onde, em cada ocorrência, R78 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R89, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R89, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R89, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-3 R89, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-3 R89, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-3 R89, cicloalquil- alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-3 R89, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R89, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-3 R89, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R89, e heteroaril- alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-3 R89; ou quaisquer dois R78 ligados ao mesmo átomo de fósforo poderem, juntamente com o átomo de fósforo ao qual se ligam, formar heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R89.

[0568] Incorporação 878. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500- 533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-875, onde, em cada ocorrência, R78 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R89, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R89, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R89, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R89, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R89, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R89, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R89, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R89; ou quaisquer dois R78 ligados ao mesmo átomo de fósforo poderem, juntamente com o átomo de fósforo ao qual se ligam, formar heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R89.

[0569] Incorporação 879. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-875, onde, em cada ocorrência, R78 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R89, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R89, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R89, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R89, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R89, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R89; ou quaisquer dois R78 ligados ao mesmo átomo de fósforo poderem, juntamente com o átomo de fósforo ao qual se ligam, formar heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R89.

[0570] Incorporação 880. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500- 533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-875, onde, em cada ocorrência, R78 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R89, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R89, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R89, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R89, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R89, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R89; ou quaisquer dois R78 ligados ao mesmo átomo de fósforo poderem, juntamente com o átomo de fósforo ao qual se ligam, formar heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R89.

[0571] Incorporação 881. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-875, onde, em cada ocorrência, R78 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6, fenila, benzila, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 3-6 membros, e heteroarila de 5-6 membros; ou quaisquer dois R78 ligados ao mesmo átomo de fósforo poderem, juntamente com o átomo de fósforo ao qual se ligam, formar heterocicloalquila de 6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R89.

[0572] Incorporação 882. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-875, onde, em cada ocorrência, R78 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R89, e benzila.

[0573] Incorporação 883. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500- 533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-875, onde, em cada ocorrência, R78 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R89, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R89, e benzila substituído opcionalmente por 1-3 R89; ou quaisquer dois R78 ligados ao mesmo átomo de fósforo poderem, juntamente com o átomo de fósforo ao qual se ligam, formar heterocicloalquila de 6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R89.

[0574] Incorporação 884. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-875, onde, em cada ocorrência, R78 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6, fenila, e benzila; ou quaisquer dois R78 ligados ao mesmo átomo de fósforo poderem, juntamente com o átomo de fósforo ao qual se ligam, formar anel de azafosfinano substituído opcionalmente por alquila de C1-6.

[0575] Incorporação 885. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-875, onde, em cada ocorrência, R78 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R89; ou quaisquer dois R78 ligados ao mesmo átomo de fósforo poderem, juntamente com o átomo de fósforo ao qual se ligam, formar anel de azafosfinano substituído opcionalmente por 1-3 R89.

[0576] Incorporação 886. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-875, onde, em cada ocorrência, R78 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6.

[0577] Incorporação 900. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-886, onde, em cada ocorrência, R79, R89, R99 e R109 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 16 R119, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R119, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R119, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R119, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R119, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R119, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-6 R119, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R119, heterocicloalquil- alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R119, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R119, heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R119, halogênio, -CN, -C(=O)R110, - 110 112 113 110 115 110 C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=O)C(=O)R , -C(=NR )R , - C(=NR )NR112R113, -C(=NOH)NR112R113, - 116 110 112 113 110 114 111 110 C(=NOR )R , -C(=NNR R )R , -C(=NNR C(=O)R )R , 114 111 110 112 113 112 113 -C(=NNR C(=O)OR )R , -C(=S)NR R , -NC, -NO2, -NR R , 114 112 113 114 110 110 114 116 -NR NR R , -N=NR , =NR , =NOR , -NR OR , -NR C(=O)R110, -NR114C(=O)C(=O)R110, -NR114C(=O)OR111, -NR114C(=O)C(=O)OR111, -NR114C(=O)NR112R113, -NR114C(=O)NR114C(=O)R110, -NR114C(=O)NR114C(=O)OR110, 114 115 112 113 114 112 113 114 110 -NR C(=NR )NR R , -NR C(=O)C(=O)NR R , -NR C(=S)R , 114 110 114 112 113 114 111 -NR C(=S)OR , -NR C(=S)NR R , -NR S(=O)2R , 114 112 113 114 118 118 -NR S(=O)2NR R , -NR P(=O)R R , 110 110 112 113 118 118 -OS (=O) 2R , -OS (=O) 2OR , -OS (=O) 2NR R , -OP (=O) R R , 112 113 112 113 110 110 -OP (=O) (NR R ) (NR R ) , -OP (=O) (OR ) (OR ) , -OP(=O)(SR110)(SR110), -Si(R )3 , -SCN, =S, -S(=O)nR110, 110 1111 112 113 112 113 -S(=O)2OR , -SO3R , -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , 118 118 112 113 112 113 -SP(=O)R R , -SP(=O)(NR R )(NR R ), 110 110 110 110 118 118 -SP(=O)(OR )(OR ), -SP(=O)(SR )(SR ), -P(=O)R R , P 112 113 112 113 110 110 (=O)(NR R )(NR R ), -P(=O)(OR )(OR ), e -P(=O)(SR110)(SR110).

[0578] Incorporação 901. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-886, onde, em cada ocorrência, R79, R89, R99 e R109 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 16 R , arila de C 6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R , arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R119, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R119, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R119, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R119, halogênio, -CN, -C(=O)R110, - C(=O)OR110, -C(=O)NR112R113, -NC, -NO2, -NR112R113, - 114 112 113 114 116 114 110 114 111 NR NR R , -NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR ,

[0579] Incorporação 902. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500- 533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-886, onde, em cada ocorrência, R79, R89, R99 e R109 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R119, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R119, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-6 R119, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R119, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R119, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R119, halogênio, -CN, -C(=O)R110, - C(=O)OR110, -C(=O)NR112R113, -NO2, -NR112R113, - NR114C(=O)R110, -NR114C(=O)OR111, -NR114C(=O)NR112R113, 114 114 110 114 111 114 112 113 -NR C(=O)NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR110, =O, -OC(=O)R110, -OC(=O)NR112R113, -OC(=O)OR110, - Si(R114)3, -S(=O)nR110, e -S(=O)2NR112R113.

[0580] Incorporação 903. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-886, onde, em cada ocorrência, R79, R89, R99 e R109 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 13 R119, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R119, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R119, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R119, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R119, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R119, halogênio, -CN, -C(=O)R110, - C(=O)OR110, -C(=O)NR112R113, -NO2, -NR112R113, - NR114C(=O)R110, -NR114C(=O)OR111, -NR114C(=O)NR112R113, 114 114 110 114 111 114 112 113 -NR C(=O)NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR110, =O, -OC(=O)R110, -OC(=O)NR112R113, -OC(=O)OR110, - Si(R114)3, -S(=O)nR110, e -S(=O)2NR112R113.

[0581] Incorporação 904. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-886, onde, em cada ocorrência, R79, R89, R99 e R109 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 13 R119, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R119, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R119, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R119, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R119, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R119, halogênio, -CN, -C(=O)R110, -C(=O)OR110, - 112 113 112 113 114 110 C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR C(=O)R , - NR C(=O)OR111, -NR114C(=O)NR112R113, -NR114C(=O)NR114C(=O)R110, 114 111 114 112 113 110 110 -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR , =O, -OC(=O)R , -OC(=O)NR112R113, -OC(=O)OR110, -Si(R114)3, -S(=O)nR110, e -S(=O)2NR112R113.

[0582] Incorporação 905. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-886, onde, em cada ocorrência, R79, R89, R99 e R109 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 13 R , fenila substituído opcionalmente por 1-3 R119, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R119, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R119, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R119, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R119, halogênio, -CN, -C(=O)R110, -C(=O)OR110, - 112 113 112 113 114 110 C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR C(=O)R ,

[0583] Incorporação 906. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500- 533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-886, onde, emcada ocorrência, R79, R89, R99 e R109 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6, fenila, benzila, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 3-6 membros, heteroarila de 5-6 membros, halogênio, -CN, -C(=O)R110, -C(=O)OR110, - 112 113 112 113 114 110 C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR C(=O)R , - NR114S(=O)2R111, -OR110, -OC(=O)R110, - OC(=O)NR112R113, -S(=O)nR110, e -S(=O)2NR112R113.

[0584] Incorporação 907. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-886, onde, em cada ocorrência, R79, R89, R99 e R109 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6, fenila, benzila, halogênio, - 110 112 113 112 113 110 CN, -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -OR , e -S(=O)nR110.

[0585] Incorporação 908. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-886, onde, em cada ocorrência, R79, R89, R99 e R109 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 13 R119, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R119, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R119, halogênio, -CN, - 110 112 113 112 113 110 C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -OR , e - S(=O)nR110.

[0586] Incorporação 909. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-886, onde, em cada ocorrência, R79, R89, R99 e R109 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6, fenila, benzila, halogênio, - NR112R113, e -OR110.

[0587] Incorporação 910. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-886, onde, em cada ocorrência, R79, R89, R99 e R109 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6, halogênio, -NR112R113, e - OR110.

[0588] Incorporação 911. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-886, onde, em cada ocorrência, R79, R89, R99 e R109 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 13 R119 e halogênio.

[0589] Incorporação 912. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-886, onde, em cada ocorrência, R79, R89, R99 e R109 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 13 R119.

[0590] Incorporação 913. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, ou 850-886, onde, em cada ocorrência, R79, R89, R99 e R109 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6.

[0591] Incorporação 914. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-913, onde, em cada ocorrência, R79, R89, R99 e R109 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R129, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R129, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R129, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R129, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R129, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R129, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-32 R129, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R129, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-40 R129, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R129, e heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-27 R129.

[0592] Incorporação 915. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-913, onde, em cada ocorrência, R79, R89, R99 e R109 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R129, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R129, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R129, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R129, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-6 R129, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R129, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R129, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R129.

[0593] Incorporação 916. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-913, onde, em cada ocorrência, R79, R89, R99 e R109 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R129, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R129, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R129, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R129, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R129, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R129, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R129, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R129.

[0594] Incorporação 917. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-913, onde, em cada ocorrência, R79, R89, R99 e R109 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R129, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R129, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R129, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R129, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R129, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R129.

[0595] Incorporação 918. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-913, onde, em cada ocorrência, R79, R89, R99 e R109 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6, fenila, benzila, cicloalquila de C3-10, heterocicloalquila de 3-10 membros, e heteroarila de 5-10 membros.

[0596] Incorporação 919. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-913, onde, em cada ocorrência, R79, R89, R99 e R109 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R129, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R129, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R129, cicloalquila de C5-6 substituído opcionalmente por 1-3 R129, heterocicloalquila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R129, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R129.

[0597] Incorporação 920. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-913, onde, em cada ocorrência, R79, R89, R99 e R109 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6, fenila, benzila, cicloalquila de C5-6, heterocicloalquila de 5-6 membros, e heteroarila de 5-6 membros.

[0598] Incorporação 921. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-913, onde, em cada ocorrência, R79, R89, R99 e R109 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6, fenila, cicloalquila de C5-6, heterocicloalquila de 5-6 membros, e heteroarila de 5-6 membros.

[0599] Incorporação 922. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-913, onde, em cada ocorrência, R79, R89, R99 e R109 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6, fenila, benzila, cicloalquila de C5-6, heterocicloalquila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1 R129, e heteroarila de 5-6 membros.

[0600] Incorporação 923. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-913, onde, em cada ocorrência, R79, R89, R99 e R109 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R129.

[0601] Incorporação 924. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-913, onde, em cada ocorrência, R79, R89, R99 e R109 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6.

[0602] Incorporação 925. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-913, onde, em cada ocorrência, R79, R89, R99 e R109 serem H.

[0603] Incorporação 926. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-925, onde, em cada ocorrência, R112 e R113 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R139, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R139, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R139, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R139, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R139, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R139, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-32 R139, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R139, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-40 R139, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R139, e heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-27 R139; ou qualquer um de R112 e R113 poderem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R149 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R149.

[0604] Incorporação 927. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-925, onde, em cada ocorrência, R112 e R113 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R139, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R139, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R139, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R139, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R139, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R139, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-6 R139, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R139, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R139, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R139, e heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R139; ou qualquer um de R112 e R113 poderem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R149 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R149.

[0605] Incorporação 928. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-925, onde, em cada ocorrência, R112 e R113 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R139, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R139, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R139, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R139, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R139, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R139; ou qualquer um de R112 e R113 poderem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R149 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R149.

[0606] Incorporação 929. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-925, onde, em cada ocorrência, R112 e R113 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R139, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R139, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R139, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R139, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R139, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R139.

[0607] Incorporação 930. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-925, onde, em cada ocorrência, R112 e R113 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R139, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R139, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R139, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R139, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R139, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R139; ou qualquer um de R112 e R113 poderem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R149 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R149.

[0608] Incorporação 931. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-925, onde, em cada ocorrência, R112 e R113 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R139, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R139, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R139, cicloalquila de C5-6 substituído opcionalmente por 1-3 R139, heterocicloalquila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R139, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R139.

[0609] Incorporação 932. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-925, onde, em cada ocorrência, R112 e R113 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R139, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R139, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R139, heterocicloalquila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R139, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R139.

[0610] Incorporação 933. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-925, onde, em cada ocorrência, R112 e R113 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6, fenila, benzila, cicloalquila de C5-6, heterocicloalquila de 5-6 membros, e heteroarila de 5-6 membros; ou qualquer um de R112 e R113 poderem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam, heterocicloalquila de 5-6 membros ou heteroarila de 5-6 membros.

[0611] Incorporação 934. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-925, onde, em cada ocorrência, R112 e R113 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6, fenila, benzila, cicloalquila de C5-6, heterocicloalquila de 5-6 membros, e heteroarila de 5-6 membros.

[0612] Incorporação 935. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-925, onde, em cada ocorrência, R112 e R113 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R139, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R139, e benzila substituído opcionalmente por 1-3 R139.

[0613] Incorporação 936. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-925, onde, em cada ocorrência, R112 e R113 serem independentemente escolhidos de H, e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R139.

[0614] Incorporação 937. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-925, onde, em cada ocorrência, R112 e R113 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6, fenila, e benzila.

[0615] Incorporação 938. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-925, onde, em cada ocorrência, R112 e R113 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6.

[0616] Incorporação 939. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-925, onde, em cada ocorrência, R112 e R113 serem H.

[0617] Incorporação 940. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-939, onde, em cada ocorrência, R118 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R129, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R129, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R129, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R129, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R129, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R129, cicloalquil- alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 132 R129, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R129, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-40 R129, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R129, e heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-27 R129.

[0618] Incorporação 941. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-939, onde, em cada ocorrência, R118 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R129, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R129, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R129, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-3 R129, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-3 R129, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-3 R129, cicloalquil- alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-3 R129, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R129, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-3 R129, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R129, e heteroaril- alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-3 R129.

[0619] Incorporação 942. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-939, onde, em cada ocorrência, R118 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R129, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R129, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R129, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R129, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R129, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R129, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R129, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R129.

[0620] Incorporação 943. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-939, onde, em cada ocorrência, R118 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R129, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R129, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R129, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R129, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R129, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R129.

[0621] Incorporação 944. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-939, onde, em cada ocorrência, R118 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R129, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R129, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R129, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R129, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R129, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R129.

[0622] Incorporação 945. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-939, onde, em cada ocorrência, R118 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6, fenila, benzila, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 3-6 membros, e heteroarila de 5-6 membros.

[0623] Incorporação 946. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-939, onde, em cada ocorrência, R118 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6, fenila, e benzila.

[0624] Incorporação 947. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-939, onde, em cada ocorrência, R118 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R129, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R129, e benzila substituído opcionalmente por 1-3 R129.

[0625] Incorporação 948. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-939, onde, em cada ocorrência, R118 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6, fenila, e benzila.

[0626] Incorporação 949. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-939, onde, em cada ocorrência, R118 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R129.

[0627] Incorporação 950. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-939, onde, em cada ocorrência, R118 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6.

[0628] Incorporação 951. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-950, onde, em cada ocorrência, R119, R129, R139 e R149 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R159, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R159, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R159, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R159, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R159, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R159, cicloalquil- alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-6 R159, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R159, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R159, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R159, heteroaril- alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R159, halogênio, -CN, -C(=O)R , -C(=O)OR150, -C(=O)NR152R153, 150 155 150 155 152 153 -C(=O)C(=O)R , -C(=NR )R , -C(=NR )NR R , 152 153 156 150 152 153 150 -C(=NOH)NR R , -C(=NOR )R , -C(=NNR R )R , 154 151 150 154 151 150 152 153 -C(=NNR C(=O)R )R , -C(=NNR C(=O)OR )R , -C(=S)NR R , 152 153 154 152 153 154 150 150 -NC, -NO2, -NR R , -NR NR R , -N=NR , =NR , =NOR , 154 156 154 150 154 150 154 151 -NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR154C(=O)C(=O)OR , -NR154C(=O)NR152R153, -NR154C(=O)NR154C(=O)R150, -NR154C(=O)NR154C(=O)OR150, 154 155 152 153 154 152 153 154 150 -NR C(=NR )NR R , -NR C(=O)C(=O)NR R , -NR C(=S)R , 154 150 154 152 153 154 151 -NR C(=S)OR , -NR C(=S)NR R , -NR S(=O)2R , 154 152 153 154 158 158 -NR S(=O)2NR R , -NR P(=O)R R , 154 152 153 152 153 154 150 150 -NR P(=O)(NR R )(NR R ), -NR P(=O)(OR )(OR ), -NR154P(=O)(SR150)(SR150), -OR150, =O, -OCN, -OC(=O)R150, 152 153 150 155 152 153 150 -OC(=O)NR R , -OC(=O)OR , -OC(=NR )NR R , -OS(=O)R , 150 150 152 153 158 158 -OS(=O)2R , -OS(=O)2OR , -OS(=O)2NR R , -OP(=O)R R , 152 153 152 153 150 150 -OP(=O)(NR R )(NR R ), -OP(=O)(OR )(OR ), -OP(=O)(SR150)(SR150), -Si(R154)3 , -SCN, =S, -S(=O)nR150, 150 1515 152 153 152 153 -S(=O)2OR , -SO3R , -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , 158 158 152 153 152 153 -SP(=O)R R , -SP(=O)(NR R )(NR R ), P 152 153 152 153 150 150 (=O)(NR R )(NR R ), -P(=O)(OR )(OR ), e -P(=O) (SR150) (SR150) .

[0629] Incorporação 952. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-950, onde, em cada ocorrência, R119, R129, R139 e R149 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R159, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R159, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R159, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R159, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R159, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R159, halogênio, -CN, -C(=O)R150, - C(=O)OR150, -C(=O)NR152R153, -NC, -NO2, -NR152R153, - 154 152 153 154 156 154 150 154 151 NR NR R , -NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR ,

[0630] Incorporação 953. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500- 533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-950, onde, em cada ocorrência, R119, R129, R139 e R149 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R159, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R159, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-6 R159, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R159, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmentepor 1-6 R159, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R159, halogênio, -CN, -C(=O)R150, - 150 152 153 152 153 154 150 C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR C(=O)R , -NR154C(=O)OR151, -NR154C(=O)NR152R153, - 154 154 150 154 151 154 152 153 NR C(=O)NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR150, =O, -OC(=O)R150, -OC(=O)NR152R153, -OC(=O)OR150, - Si(R154)3, -S(=O)nR150, e -S(=O)2NR152R153.

[0631] Incorporação 954. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-950, onde, em cada ocorrência, R119, R129, R139 e R149 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R159, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R159, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R159, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R159, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R159, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R159, halogênio, -CN, -C(=O)R150, - 150 152 153 152 153 154 150 C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR C(=O)R , -NR154C(=O)OR151, -NR154C(=O)NR152R153, - 154 154 150 154 151 154 152 153 NR C(=O)NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR150, =O, -OC(=O)R150, -OC(=O)NR152R153, -OC(=O)OR150, - Si(R154)3, -S(=O)nR150, e -S(=O)2NR152R153.

[0632] Incorporação 955. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-950, onde, em cada ocorrência, R119, R129, R139 e R149 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R159, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R159, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R159, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R159, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R159, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R159, halogênio, -CN, 150 150 152 153 152 153 -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR154C(=O)R150, -NR154C(=O)OR151, -NR154C(=O)NR152R153, 154 154 150 154 151 154 152 153 -NR C(=O)NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR150, =O, -OC(=O)R150, -OC(=O)NR152R153, -OC(=O)OR150, - Si(R154)3, -S(=O)nR150, e -S(=O)2NR152R153.

[0633] Incorporação 956. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-950, onde, em cada ocorrência, R119, R129, R139 e R149 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R159, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R159, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R159, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R159, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R159, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R159, halogênio, -CN, 150 150 152 153 152 153 -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR154C(=O)R150, -NR154S(=O)2R151, -OR150, -OC(=O)R150, -OC(=O)NR152R153, -S(=O)nR150, e -S(=O)2NR152R153.

[0634] Incorporação 957. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-950, onde, em cada ocorrência, R119, R129, R139 e R149 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6, fenila, benzila, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 3-6 membros, heteroarila de 5-6 membros, halogênio, -CN, - 150 150 152 153 152 153 C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR154C(=O)R150, -NR154S(=O)2R151, -OR150, -OC(=O)R150, -OC(=O)NR152R153, -S(=O)nR150, e -S(=O)2NR152R153.

[0635] Incorporação 958. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-950, onde, em cada ocorrência, R119, R129, R139 e R149 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6, fenila, benzila, halogênio, -CN, -C(=O)OR150, 152 153 152 153 150 150 -C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -OR , e -S(=O)nR .

[0636] Incorporação 959. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-950, onde, em cada ocorrência, R119, R129, R139 e R149 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R159, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R159, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R159, halogênio, -CN, -C(=O)OR150, -C(=O)NR152R153, -NO2, -NR152R153, -OR150, e -S(=O)nR150.

[0637] Incorporação 960. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-950, onde, em cada ocorrência, R119, R129, R139 e R149 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6, fenila, benzila, halogênio, -NR152R153, e -OR150.

[0638] Incorporação 961. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-950, onde, em cada ocorrência, R119, R129, R139 e R149 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6, halogênio, -NR152R153, e -OR150.

[0639] Incorporação 962. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-950, onde, em cada ocorrência, R119, R129, R139 e R149 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R159 e halogênio.

[0640] Incorporação 963. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-950, onde, em cada ocorrência, R119, R129, R139 e R149 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R159.

[0641] Incorporação 964. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-950, onde, em cada ocorrência, R119, R129, R139 e R149 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6.

[0642] Incorporação 965. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-964, onde, em cada ocorrência, R150, R151, R154, R155, R156 e R157 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R169, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R169, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R169, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R169, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R169, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R169, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-32 R169, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R169, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-40 R169, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R169, e heteroaril- alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-27 R169.

[0643] Incorporação 966. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-964, onde, em cada ocorrência, R150, R151, R154, R155, R156 e R157 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R169, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R169, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R169, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R169, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-6 R169, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R169, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R169, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R169.

[0644] Incorporação 967. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-964, onde, em cada ocorrência, R150, R151, R154, R155, R156 e R157 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R169, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R169, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R169, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R169, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R169, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R169, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R169, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R169.

[0645] Incorporação 968. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-964, onde, em cada ocorrência, R150, R151, R154, R155, R156 e R157 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R169, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R169, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R169, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R169, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R169, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R169.

[0646] Incorporação 969. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-964, onde, em cada ocorrência, R150, R151, R154, R155, R156 e R157 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6, fenila, benzila, cicloalquila de C3-10, heterocicloalquila de 3-10 membros, e heteroarila de 5-10 membros.

[0647] Incorporação 970. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-964, onde, em cada ocorrência, R150, R151, R154, R155, R156 e R157 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R169, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R169, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R169, cicloalquila de C5-6 substituído opcionalmente por 1-3 R169, heterocicloalquila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R169, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R169.

[0648] Incorporação 971. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-964, onde, em cada ocorrência, R150, R151, R154, R155, R156 e R157 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6, fenila, benzila, cicloalquila de C5-6, heterocicloalquila de 5-6 membros, e heteroarila de 5-6 membros.

[0649] Incorporação 972. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-964, onde, em cada ocorrência, R150, R151, R154, R155, R156 e R157 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6, fenila, cicloalquila de C5-6, heterocicloalquila de 5-6 membros, e heteroarila de 5-6 membros.

[0650] Incorporação 973. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-964, onde, em cada ocorrência, R150, R151, R154, R155, R156 e R157 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6, fenila, benzila, cicloalquila de C5-6, heterocicloalquila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1 R169, e heteroarila de 5-6 membros.

[0651] Incorporação 974. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-964, onde, em cada ocorrência, R150, R151, R154, R155, R156 e R157 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R169.

[0652] Incorporação 975. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-964, onde, em cada ocorrência, R150, R151, R154, R155, R156 e R157 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6.

[0653] Incorporação 976. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-964, onde, em cada ocorrência, R150, R151, R154, R155, R156 e R157 serem H.

[0654] Incorporação 977. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-976, onde, em cada ocorrência, R152 e R153 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R179, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R179, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R179, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R179, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R179, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R179, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-32 R179, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R179, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-40 R179, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R179, e heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-27 R179; ou qualquer um de R152 e R153 poder formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se liga, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R189 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R189.

[0655] Incorporação 978. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-976, onde, em cada ocorrência, R152 e R153 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R179, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R179, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R179, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R179, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R179, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R179, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-6 R179, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R179, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R179, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R179, e heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R179; ou qualquer um de R152 e R153 poder formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se liga, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R189 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R189.

[0656] Incorporação 979. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-976, onde, em cada ocorrência, R152 e R153 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R179, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R179, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R179, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R179, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R179, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R179; ou qualquer um de R152 e R153 poder formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se liga, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R189 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R189.

[0657] Incorporação 980. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-976, onde, em cada ocorrência, R152 e R153 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R179, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R179, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R179, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R179, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R179, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R179.

[0658] Incorporação 981. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-976, onde, em cada ocorrência, R152 e R153 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R179, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R179, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R179, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R179, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R179, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R179; ou qualquer um de R152 e R153 poder formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se liga, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R189 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R189.

[0659] Incorporação 982. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-976, onde, em cada ocorrência, R152 e R153 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R179, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R179, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R179, cicloalquila de C5-6 substituído opcionalmente por 1-3 R179, heterocicloalquila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R179, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R179.

[0660] Incorporação 983. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-976, onde, em cada ocorrência, R152 e R153 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R179, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R179, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R179, heterocicloalquila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R179, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R179.

[0661] Incorporação 984. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-976, onde, em cada ocorrência, R152 e R153 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6, fenila, benzila, cicloalquila de C5-6, heterocicloalquila de 5-6 membros, e heteroarila de 5-6 membros; ou qualquer um de R152 e R153 poder formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se liga, heterocicloalquila de 5-6 membros ou heteroarila de 5-6 membros.

[0662] Incorporação 985. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-976, onde, em cada ocorrência, R152 e R153 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6, fenila, benzila, cicloalquila de C5-6, heterocicloalquila de 5-6 membros, e heteroarila de 5-6 membros.

[0663] Incorporação 986. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-976, onde, em cada ocorrência, R152 e R153 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R179, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R179, e benzila substituído opcionalmente por 1-3 R179.

[0664] Incorporação 987. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-976, onde, em cada ocorrência, R152 e R153 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R179.

[0665] Incorporação 988. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-976, onde, em cada ocorrência, R152 e R153 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6, fenila, e benzila.

[0666] Incorporação 989. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-976, onde, em cada ocorrência, R152 e R153 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6.

[0667] Incorporação 990. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-976, onde, em cada ocorrência, R152 e R153 serem H.

[0668] Incorporação 991. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-990, onde, em cada ocorrência, R158 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R169, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R169, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R169, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R169, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R169, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R169, cicloalquil- alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 132 R169, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R169, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-40 R169, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R169, e heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-27 R169.

[0669] Incorporação 992. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-990, onde, em cada ocorrência, R158 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R169, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R169, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R169, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-3 R169, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-3 R169, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-3 R169, cicloalquil- alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-3 R169, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R169, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-3 R169, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R169, e heteroaril- alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-3 R169.

[0670] Incorporação 993. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-990, onde, em cada ocorrência, R158 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R169, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R169, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R169, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R169, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R169, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R169, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R169, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R169.

[0671] Incorporação 994. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-990, onde, em cada ocorrência, R158 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R169, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R169, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R169, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R169, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R169, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R169.

[0672] Incorporação 995. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-990, onde, em cada ocorrência, R158 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R169, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R169, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R169, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R169, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R169, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R169.

[0673] Incorporação 996. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-990, onde, em cada ocorrência, R158 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6, fenila, benzila, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 3-6 membros, e heteroarila de 5-6 membros.

[0674] Incorporação 997. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-990, onde, em cada ocorrência, R158 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R169, fenila, e benzila.

[0675] Incorporação 998. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-990, onde, em cada ocorrência, R158 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R169, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R169, e benzila substituído opcionalmente por 1-3 R169.

[0676] Incorporação 999. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-990, onde, em cada ocorrência, R158 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6, fenila, e benzila.

[0677] Incorporação 1000. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-990, onde, em cada ocorrência, R158 ser alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R169.

[0678] Incorporação 1001. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-990, onde, em cada ocorrência, R158 ser alquila de C1-6.

[0679] Incorporação 1002. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1001, onde, em cada ocorrência, R159, R169, R179 e R189 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R199, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R199, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R199, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R199, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R199, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R199, cicloalquil- alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-6 R199, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R199, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R199, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R199, heteroaril- alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R199, halogênio, -CN, -C(=O)R190, -C(=O)OR190, -C(=O)NR192R193, C( O)C( O)R190 C( NR195)R190 C( NR195)NR192R193 -C(=O)C(=O)R , -C(=NR )R , -C(=NR )NR R , 192 193 196 190 192 193 190 -C(=NOH)NR R , -C(=NOR )R , -C(=NNR R )R , C( NNR194C( O)R191)R190 C( NNR194C( O)OR191)R190 C( S)NR192R193 -C(=NNR C(=O)R )R , -C(=NNR C(=O)OR )R , -C(=S)NR R , 192 193 194 192 193 194 190 190 -NC, -NO2, -NR R , -NR NR R , -N=NR , =NR , =NOR , 194 196 194 190 194 190 194 191 -NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR194C(=O)C(=O)OR191, -NR194C(=O)NR192R193, -NR194C(=O)NR194C(=O)R190, -NR194C(=O)NR194C(=O)OR190, 194 195 192 193 194 192 193 194 190 -NR C(=NR )NR R , -NR C(=O)C(=O)NR R , -NR C(=S)R , 194 190 194 192 193 194 191 -NR C(=S)OR , -NR C(=S)NR R , -NR S(=O)2R , 194 192 193 194 198 198 -NR S(=O)2NR R , -NR P(=O)R R , NR194P( O)(NR192R193)(NR192R193) NR194P( O)(OR190)(OR190) -NR P(=O)(NR R )(NR R ), -NR P(=O)(OR )(OR ), -NR194P(=O)(SR190)(SR190), -OR190, =O, -OCN, -OC(=O)R190, OC( O)NR192R193 OC( O)OR190 OC( NR195)NR192R193 OS( O)R190 -OC(=O)NR R , -OC(=O)OR , -OC(=NR )NR R , -OS(=O)R , 190 190 192 193 198 198 -OS(=O)2R , -OS(=O)2OR , -OS(=O)2NR R , -OP(=O)R R , OP( O)(NR192R193)(NR192R193) OP( O)(OR190)(OR190) -OP(=O)(NR R )(NR R ), -OP(=O)(OR )(OR ), -OP(=O)(SR190)(SR190), -Si(R194)3 , -SCN, =S, -S(=O)nR190, 190 1919 192 193 192 193 -S(=O)2OR , -SO3R , -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , SP( O)R198R198 SP( O)(NR192R193)(NR192R193) -SP(=O)R R , -SP(=O)(NR R )(NR R ), SP( O)(OR190)(OR190) SP( O)(SR190)(SR190) P( O)R198R198 -SP(=O)(OR )(OR ), -SP(=O)(SR )(SR ), -P(=O)R R , 192 193 192 193 190 190 -P(=O)(NR R )(NR R ), -P(=O)(OR )(OR ), e -P(=O)(SR190)(SR190).

[0680] Incorporação 1003. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1001, onde, em cada ocorrência, R159, R169, R179 e R189 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R199, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R199, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R199, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R199, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R199, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R199, halogênio, -CN, -C(=O)R190, - C(=O)OR190, -C(=O)NR192R193, -NC, -NO2, -NR192R193, - 194 192 193 194 196 194 190 194 191 NR NR R , -NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , - 194 192 193 194 194 190 194 191 NR C(=O)NR R , -NR C(=O)NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , -NR194S(=O)2NR192R193, -OR190, =O, -OCN, -OC(=O)R190, -OC(=O)NR192R193, -OC(=O)OR190, -Si(R194)3, -SCN, =S, -S(=O)nR190, e -S(=O)2NR192R193.

[0681] Incorporação 1004. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1001, onde, em cada ocorrência, R159, R169, R179 e R189 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R199, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-6 R199, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-6 R199, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R199, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R199, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R199, halogênio, -CN, -C(=O)R190, - 190 192 193 192 193 194 190 C(=O)OR , -C(=O)NR R , —NO2, -NR R , -NR C(=O)R , -NR194C(=O)OR191, -NR194C(=O)NR192R193, - 194 194 190 194 191 194 192 193 NR C(=O)NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR190, =O, -OC(=O)R190, -OC(=O)NR192R193, -OC(=O)OR190, - Si(R194)3, -S(=O)nR190, e -S(=O)2NR192R193.

[0682] Incorporação 1005. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1001, onde, em cada ocorrência, R159, R169, R179 e R189 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R199, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R199, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R199, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R199, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R199, heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R199, halogênio, -CN, -C(=O)R190, - 190 192 193 192 193 194 190 C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR C(=O)R , -NR194C(=O)OR191, -NR194C(=O)NR192R193, - 194 194 190 194 191 194 192 193 NR C(=O)NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR190, =O, -OC(=O)R190, -OC(=O)NR192R193, -OC(=O)OR190, - Si(R194)3, -S(=O)nR190, e -S(=O)2NR192R193.

[0683] Incorporação 1006. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1001, onde, em cada ocorrência, R159, R169, R179 e R189 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R199, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R199, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R199, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R199, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R199, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R199, halogênio, -CN, 190 190 192 193 192 193 -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR194C(=O)R190, -NR194C(=O)OR191, -NR194C(=O)NR192R193, 194 194 190 194 191 194 192 193 -NR C(=O)NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -OR190, =O, -OC(=O)R190, -OC(=O)NR192R193, -OC(=O)OR190, - Si(R194)3, -S(=O)nR190, e -S(=O)2NR192R193.

[0684] Incorporação 1007. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1001, onde, em cada ocorrência, R159, R169, R179 e R189 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R199, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R199, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R199, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R199, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R199, heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R199, halogênio, -CN, 190 190 192 193 192 193 -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR194C(=O)R190, -NR194S(=O)2R191, -OR190, -OC(=O)R190, -OC(=O)NR192R193, -S(=O)nR190, e -S(=O)2NR192R193.

[0685] Incorporação 1008. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1001, onde, em cada ocorrência, R159, R169, R179 e R189 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6, fenila, benzila, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 3-6 membros, heteroarila de 5-6 membros, halogênio, -CN, - 190 190 192 193 192 193 C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR194C(=O)R190, -NR194S(=O)2R191, -OR190, -OC(=O)R190, -OC(=O)NR192R193, -S(=O)nR190, e -S(=O)2NR192R193.

[0686] Incorporação 1009. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1001, onde, em cada ocorrência, R159, R169, R179 e R189 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6, fenila, benzila, halogênio, -CN, -C(=O)OR190, 192 193 192 193 190 190 -C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -OR , e -S(=O)nR .

[0687] Incorporação 1010. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1001, onde, em cada ocorrência, R159, R169, R179 e R189 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R199, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R199, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R199, halogênio, -CN, -C(=O)OR190, -C(=O)NR192R193, -NO2, -NR192R193, -OR190, e -S(=O)nR190.

[0688] Incorporação 1011. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1001, onde, em cada ocorrência, R159, R169, R179 e R189 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6, fenila, benzila, halogênio, -NR192R193, e -OR190.

[0689] Incorporação 1012. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1001, onde, em cada ocorrência, R159, R169, R179 e R189 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6, halogênio, -NR192R193, e -OR190.

[0690] Incorporação 1013. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1001, onde, em cada ocorrência, R159, R169, R179 e R189 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 e halogênio.

[0691] Incorporação 1014. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1001, onde, em cada ocorrência, R159, R169, R179 e R189 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R199.

[0692] Incorporação 1015. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1001, onde, em cada ocorrência, R159, R169, R179 e R189 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6.

[0693] Incorporação 1016. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1015, onde, em cada ocorrência, R190, R191, R194, R195, R196 e R197 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R209, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R209, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R209, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R209, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R209, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R209, cicloalquil- alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-32 R209, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R209, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-40 R209, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R209, e heteroaril- alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-27 R209.

[0694] Incorporação 1017. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1015, onde, em cada ocorrência, R190, R191, R194, R195, R196 e R197 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R209, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R209, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R209, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R209, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R209, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-6 R209, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R209, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-6 R209.

[0695] Incorporação 1018. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1015, onde, em cada ocorrência, R190, R191, R194, R195, R196 e R197 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R209, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R209, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R209, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R209, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R209, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R209, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R209, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R209.

[0696] Incorporação 1019. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1015, onde, em cada ocorrência, R190, R191, R194, R195, R196 e R197 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R209, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R209, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R209, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R209, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R209, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R209.

[0697] Incorporação 1020. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1015, onde, em cada ocorrência, R190, R191, R194, R195, R196 e R197 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R209, fenila, benzila, cicloalquila de C3-10, heterocicloalquila de 3-10 membros, e heteroarila de 5-10 membros.

[0698] Incorporação 1021. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1015, onde, em cada ocorrência, R190, R191, R194, R195, R196 e R197 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R209, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R209, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R209, cicloalquila de C5-6 substituído opcionalmente por 1-3 R209, heterocicloalquila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R209, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R209.

[0699] Incorporação 1022. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1015, onde, em cada ocorrência, R190, R191, R194, R195, R196 e R197 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R209, fenila, benzila, cicloalquila de C5-6, heterocicloalquila de 5-6 membros, e heteroarila de 5-6 membros.

[0700] Incorporação 1023. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1015, onde, em cada ocorrência, R190, R191, R194, R195, R196 e R197 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R209, fenila, cicloalquila de C5-6, heterocicloalquila de 5-6 membros, e heteroarila de 5-6 membros.

[0701] Incorporação 1024. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1015, onde, em cada ocorrência, R190, R191, R194, R195, R196 e R197 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R209, fenila, benzila, cicloalquila de C5-6, heterocicloalquila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1 R209, e heteroarila de 5-6 membros.

[0702] Incorporação 1025. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500- 533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1015, onde, em cada ocorrência, R190, R191, R194, R195, R196 e R197 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R209.

[0703] Incorporação 1026. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1015, onde, em cada ocorrência, R190, R191, R194, R195, R196 e R197 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6.

[0704] Incorporação 1027. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1015, onde, em cada ocorrência, R190, R191, R194, R195, R196 e R197 serem H.

[0705] Incorporação 1028. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1027, onde, em cada ocorrência, R192 e R193 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R219, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R219, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R219, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R219, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R219, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R219, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-32 R219, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R219, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-40 R219, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R219, e heteroaril- alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-27 R219; ou qualquer um de R192 e R193 poder formar, juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais se ligam, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R229 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 115 R229.

[0706] Incorporação 1029. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1027, onde, em cada ocorrência, R192 e R193 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 R219, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R219, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-6 R219, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-6 R219, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-6 R219, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-6 R219, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-6 R219, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R219, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R219, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R219, e heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-6 R219; ou qualquer um de R192 e R193 poder formar, juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais se ligam, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R229 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-6 R229.

[0707] Incorporação 1030. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900- 1027, onde, em cada ocorrência, R192 e R193 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R219, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R219, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R219, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R219, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R219, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R219; ou qualquer um de R192 e R193 poder formar, juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais se ligam, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R229 ou heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R229.

[0708] Incorporação 1031. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1027, onde, em cada ocorrência, R192 e R193 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R219, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R219, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R219, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R219, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R219, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R219.

[0709] Incorporação 1032. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1027, onde, em cada ocorrência, R192 e R193 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R219, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R219, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R219, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R219, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R219, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R219; ou qualquer um de R192 e R193 poder formar, juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais se ligam, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R229 ou heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R229.

[0710] Incorporação 1033. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1027, onde, em cada ocorrência, R192 e R193 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R219, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R219, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R219, cicloalquila de C5-6 substituído opcionalmente por 1-3 R219, heterocicloalquila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R219, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R219.

[0711] Incorporação 1034. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1027, onde, em cada ocorrência, R192 e R193 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R219, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R219, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R219, heterocicloalquila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R219, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R219.

[0712] Incorporação 1035. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1027, onde, em cada ocorrência, R192 e R193 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6, fenila, benzila, cicloalquila de C5-6, heterocicloalquila de 5-6 membros, e heteroarila de 5-6 membros; ou qualquer um de R192 e R193 poder formar, juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais se ligam, heterocicloalquila de 5-6 membros ou heteroarila de 5-6 membros.

[0713] Incorporação 1036. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1027, onde, em cada ocorrência, R192 e R193 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6, fenila, benzila, cicloalquila de C5-6, heterocicloalquila de 5-6 membros, e heteroarila de 5-6 membros.

[0714] Incorporação 1037. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1027, onde, em cada ocorrência, R192 e R193 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R219, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R219, e benzila substituído opcionalmente por 1-3 R219.

[0715] Incorporação 1038. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 9001027, onde, em cada ocorrência, R192 e R193 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R219.

[0716] Incorporação 1039. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1027, onde, em cada ocorrência, R192 e R193 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6, fenila, e benzila.

[0717] Incorporação 1040. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1027, onde, em cada ocorrência, R192 e R193 serem independentemente escolhidos de H e alquila de C1-6.

[0718] Incorporação 1041. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1027, onde, em cada ocorrência, R192 e R193 serem H.

[0719] Incorporação 1042. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1041, onde, em cada ocorrência, R198 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 R209, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R209, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-9 R209, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R209, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R209, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-21 R209, cicloalquil-alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-32 R209, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-28 R209, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-40 R209, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-15 R209, e heteroaril-alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-27 R209.

[0720] Incorporação 1043. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1041, onde, em cada ocorrência, R198 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R209, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R209, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R209, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-3 R209, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-3 R209, cicloalquila de C3-11 substituído opcionalmente por 1-3 R209, cicloalquil- alquila de C4-17 substituído opcionalmente por 1-3 R209, heterocicloalquila de 3-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R209, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros substituído opcionalmente por 1-3 R209, heteroarila de 5-15 membros substituído opcionalmente por 1-3 R209, e heteroaril- alquila de 6-21 membros substituído opcionalmente por 1-3 R209.

[0721] Incorporação 1044. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1041, onde, em cada ocorrência, R198 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R209, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R209, alquinila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-3 R209, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R209, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R209, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R209, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R209, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R209.

[0722] Incorporação 1045. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1041, onde, em cada ocorrência, R198 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R209, arila de C6-10 substituído opcionalmente por 1-3 R209, arilalquila de C7-11 substituído opcionalmente por 1-3 R209, cicloalquila de C3-10 substituído opcionalmente por 1-3 R209, heterocicloalquila de 3-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R209, e heteroarila de 5-10 membros substituído opcionalmente por 1-3 R209.

[0723] Incorporação 1046. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1041, onde, em cada ocorrência, R198 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R209, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R209, benzila substituído opcionalmente por 1-3 R209, cicloalquila de C3-6 substituído opcionalmente por 1-3 R209, heterocicloalquila de 3-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R209, e heteroarila de 5-6 membros substituído opcionalmente por 1-3 R209.

[0724] Incorporação 1047. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1041, onde, em cada ocorrência, R198 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6, fenila, benzila, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 3-6 membros, e heteroarila de 5-6 membros.

[0725] Incorporação 1048. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1041, onde, em cada ocorrência, R198 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R209, fenila, e benzila.

[0726] Incorporação 1049. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1041, onde, em cada ocorrência, R198 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R209, fenila substituído opcionalmente por 1-3 R209, e benzila substituído opcionalmente por 1-3 R209.

[0727] Incorporação 1050. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1041, onde, em cada ocorrência, R198 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6, fenila, e benzila.

[0728] Incorporação 1051. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1041, onde, em cada ocorrência, R198 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 R209.

[0729] Incorporação 1052. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1041, onde, em cada ocorrência, R198 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6.

[0730] Incorporação 1053. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1052, onde, em cada ocorrência, R199, R209, R219 e R229 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-13 halogênios, alquenila de C2-6, alquinila de C2-6, arila de C6-11, arilalquila de C7-16, cicloalquila de C3-11, cicloalquil-alquila de C4-17, heterocicloalquila de 3-15 membros, heterocicloalquil- alquila de 4-21 membros, heteroarila de 5-15 membros, heteroaril-alquila de 6-21 membros, halogênio, -CN, - C(=O)R230 , -C(=O)OR230 , -C(=O)NR230R230 , -C(=O)C(=O)R230 , - 230 230 230 230 230 230 230 C(=NR )R , -C(=NR )NR R , -C(=NOH)NR R , - C(=NOR230)R230, -C(=NNR230R230)R230, - C(=NNR230C(=O)R230)R230, - 230 230 230 230 230 230 230 C(=NNR C(=O)OR )R , -C(=S)NR R , -NC, -NO2, -NR R , -NR230NR230R230, -N=NR230, =NR230, =NOR230, -NR230OR230, -NR230C(=O)R230, -NR230C(=O)C(=O)R230, -NR230C(=O)OR230, -NR230C(=O)C(=O)OR230, -NR230C(=O)NR230R230, 230 230 230 230 230 230 -NR C(=O)NR C(=O)R , -NR C(=O)NR C(=O)OR , 230 230 230 230 230 230 230 230 230 -NR C(=NR )NR R , -NR C(=O)C(=O)NR R , -NR C(=S)R , 230 230 230 230 230 230 230 -NR C(=S)OR , -NR C(=S)NR R , -NR S(=O)2R , -NR230S(=O)2NR230R230, -NR230P(=O)R231R231, AAA A A A A A A AAAAAA AAA AAA AAA 230 230 230 230 230 230 230 230 -NR P(=O)(NR R )(NR R ), -NR P(=O)(OR )(OR ), -NR230P(=O)(SR230)(SR230), -OR230, =O, -OCN, -OC(=O)R230, OC( O)NR230R230 OC( O)OR230 OC( NR230)NR230R230 OS( O)R230 -OC(=O)NR R , -OC(=O)OR , -OC(=NR )NR R , -OS(=O)R , 230 230 230 230 231 231 -OS(=O)2R , -OS(=O)2OR , -OS(=O)2NR R , -OP(=O)R R , AAAAAA AAAAAA AAA AAA 230 230 230 230 230 230 -OP(=O)(NR R )(NR R ), -OP(=O)(OR )(OR ), -OP(=O)(SR230)(SR230), -Si(R230)3 , -SCN, =S, -S(=O)nR230, 230 230 230 230 230 230 -S(=O)2OR , -SO3R , -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , SP( O)R231R231 SP( O)(NR230R230)(NR230R230) -SP(=O)R R , -SP(=O)(NR R )(NR R ), 230 230 230 230 231 231 -SP(=O)(OR )(OR ), -SP(=O)(SR )(SR ), -P(=O)R R , P2 30 230 230 230 230 230 (=O)(NR R )(NR R ), -P(=O)(OR )(OR ), e -P(=O) (SR230 ) (SR230 ) .

[0731] Incorporação 1054. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1052, onde, em cada ocorrência, R199, R209, R219 e R229 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 halogênios, alquenila de C2-6, alquinila de C2-6, arila de C6-11, arilalquila de C7-16, cicloalquila de C3-11, cicloalquil-alquila de C4-17, heterocicloalquila de 3-15 membros, heterocicloalquil-alquila de 4-15 membros, heteroarila de 5-15 membros, heteroaril- alquila de 6-15 membros, halogênio, -CN, -C(=O)R230, -C(=O)OR230, -C(=O)NR230R230, -C(=O)C(=O)R230, -NC, -NO2, 230 230 230 230 230 230 230 230 230 -NR R , -NR NR R , -NR OR , -NR C(=O)R , -NR230C(=O)C(=O)R230, -NR230C(=O)OR230, -NR230C(=O)C(=O)OR230, -NR230C(=O)NR230R230, -NR230C(=O)NR230C(=O)R230, -NR230C(=O)NR230C(=O)OR230, -NR230C(=O)C(=O)NR230R230, 230 230 230 230 230 230 231 231 -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , -NR P(=O)R R , 2 30 230 230 230 230 230 230 230 230 -NR P(=O)(NR R )(NR R ), -NR P(=O)(OR )(OR ), -OR , =O, -OCN, -OC(=O)R230, -OC(=O)NR230R230, -OC(=O)OR230, - OS(=O)R230, -OS(=O)2R230, -OS(=O)2OR230, -OS(=O)2NR230R230, - OP( O)R231R231 OP( O)(NR230R230)(NR230R230) OP(=O)R R , -OP(=O)(NR R )(NR R ), - OP(=O)(OR230)(OR230), -Si(R230)3, -SCN, =S, -S(=O)nR230, - 230 230 230 230 230 230 S(=O)2OR , -SO3R , -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , - O "J 1 O "J 1 A A A A A A A A A A A A P(=O)R231R231, -P(=O)(NR230R230)(NR230R230), e - P(=O)(OR230)(OR230).

[0732] Incorporação 1055. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500- 533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1052, onde, em cada ocorrência, R199, R209, R219 e R229 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-6 halogênios, alquenila de C2-6, alquinila de C2-6, arila de C6-10, arilalquila de C7-11, cicloalquila de C3-10, cicloalquil-alquila de C4-17, heterocicloalquila de 3-10 membros, heterocicloalquil-alquila de 4-10 membros, heteroarila de 5-10 membros, heteroaril- alquila de 6-10 membros, halogênio, -CN, -C(=O)R , 230 230 230 230 230 230 230 -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NC, -NO2, -NR R , -NR OR , -NR230C(=O)R230, -NR230C(=O)OR230, -NR230C(=O)NR230R230, 230 230 230 230 230 230 230 230 -NR C(=O)NR C(=O)R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , 2 30 231 231 230 230 230 230 230 P(=O)R R , -NR P(=O)(NR R )(NR R ), -NR230P(=O)(OR230)(OR230), -OR230, =O, -OCN, -OC(=O)R230, OC( O)NR230R230 OS( O) NR230R230 OP( O)R R231 -OC(=O)NR R , -OS(=O)2NR R , -OP(=O)R R , -OP(=O)(NR230R230)(NR230R230), -SCN, =S, -S(=O)nR230, S( O) NR230R230 S( O)NR230R230 P( O)R231R231 -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , -P(=O)R R , e -P(=O)(NR230R230)(NR230R230).

[0733] Incorporação 1056. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1052, onde, em cada ocorrência, R199, R209, R219 e R229 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 halogênios, alquenila de C2-6, alquinila de C2-6, arila de C6-10, arilalquila de C7-11, cicloalquila de C3-10, heterocicloalquila de 3-10 membros, heteroarila de 5-10 membros, halogênio, -CN, -C(=O)R230, 230 230 230 230 230 230 230 -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR OR , 230 230 230 230 230 230 230 -NR C(=O)R , -NR C(=O)NR R , -NR S(=O)2R , -S(=O)2NR230R230 , e -S(=O)NR230R230 .

[0734] Incorporação 1057. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1052, onde, em cada ocorrência, R199, R209, R219 e R229 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 halogênios, alquenila de C2-6, alquinila de C2-6, fenila, benzila, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 3-6 membros, heteroarila de 5-6 membros, halogênio, -CN, -C(=O)R230 , -C(=O)OR230 , - 230 230 230 230 230 230 C(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR C(=O)R , - 230 230 230 230 230 230 230 230 NR C(=O)NR R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R , - OR230, =O, -S(=O)nR230, e -S(=O)2NR230R230.

[0735] Incorporação 1058. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1052, onde, em cada ocorrência, R199, R209, R219 e R229 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 halogênios, alquenila de C2-6, alquinila de C2-6, fenila, benzila, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 3-6 membros, heteroarila de 5-6 membros, halogênio, -CN, -C(=O)R230, -C(=O)OR230, - 230 230 230 230 230 230 C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , - NR230S(=O)2R230, -OR230, =O, -S(=O)nR230, e - S(=O)2NR230R230.

[0736] Incorporação 1059. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 9001052, onde, em cada ocorrência, R199, R209, R219 e R229 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 halogênios, fenila, benzila, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 3-6 membros, heteroarila de 5-6 membros, halogênio, -CN, 230 230 230 230 230 230 230 -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NR R , -OR , =O, -S(=O)nR230, e -S(=O)2NR230R230.

[0737] Incorporação 1060. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1052, onde, em cada ocorrência, R199, R209, R219 e R229 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 substituído opcionalmente por 1-3 halogênios, halogênio, e - NR230R230.

[0738] Incorporação 1061. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1052, onde, em cada ocorrência, R199, R209, R219 e R229 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6, halogênio, e -NR230R230.

[0739] Incorporação 1062. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1052, onde, em cada ocorrência, R199, R209, R219 e R229 serem independentemente escolhidos de alquila de C1-6 e - NR230R230.

[0740] Incorporação 1063. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1052, onde, em cada ocorrência, R199, R209, R219 e R229 serem - NR230R230.

[0741] Incorporação 1064. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1052, onde, em cada ocorrência, R199, R209, R219 e R229 serem alquila de C1-6.

[0742] Incorporação 1065. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1052, onde, em cada ocorrência, R199 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 e -NR230R230 ; em cada ocorrência R209, R219 e R229 serem alquila de C1-6.

[0743] Incorporação 1066. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1052, onde, em cada ocorrência, R199 ser independentemente escolhido de alquila de C1—6 e -NR230R230 ; em cada ocorrência R209 , R219 e R229 serem -NR230R230 .

[0744] Incorporação 1067. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1052, onde, em cada ocorrência, R199 ser -NR230R230 ; em cada ocorrência R209, R219 e R229 serem alquila de C1-6.

[0745] Incorporação 1068. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1067, onde, em cada ocorrência, R230 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 e haloalquila de C1-6.

[0746] Incorporação 1069. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1067, onde, em cada ocorrência, R230 ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6.

[0747] Incorporação 1070. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1067, onde, em cada ocorrência, R230 ser alquila de C1-6.

[0748] Incorporação 1071. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1067, onde, em cada ocorrência, R230 ser H.

[0749] Incorporação 1072. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1071, onde, em cada ocorrência, R231 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 e haloalquila de C1-6.

[0750] Incorporação 1073. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1071, onde, em cada ocorrência, R231 ser alquila de C1-6.

[0751] Incorporação 1074. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1071, onde, em cada ocorrência, R231 ser haloalquila de C1-6.

[0752] Incorporação 1075. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1074, onde, em cada ocorrência, n ser independentemente escolhido de 0, 1, e 2.

[0753] Incorporação 1076. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900- 1074, onde, em cada ocorrência, n ser independentemente escolhido de 0 e 2.

[0754] Incorporação 1077. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1074, onde, em cada ocorrência, n ser independentemente escolhido de 1 e 2.

[0755] Incorporação 1078. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1074, onde, em cada ocorrência, n ser independentemente escolhido de 0 e 1.

[0756] Incorporação 1079. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1074, onde, em cada ocorrência, n ser 0.

[0757] Incorporação 1080. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1074, onde, em cada ocorrência, n ser 1.

[0758] Incorporação 1081. Composto, de acordo com qualquer uma das incorporações 1-156, 200-250, 300-371, 400-440, 500-533, 600-668, 700-714, 750-795, 800-817, 850-886, ou 900-1074, onde, em cada ocorrência, n ser 2.

[0759] As Incorporações acima incluem sais de compostos ácidos e básicos de fórmula (I). Preferivelmente, os sais são farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis de compostos básicos de fórmula (I) incluem, mas não se limitam a, sais derivados de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, e ácido fosforoso, bem como os sais derivados de ácido orgânicos, tais como ácidos mono e dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanóicos substituídos por fenila, ácidos hidroxi-alcanóicos, ácidos aromáticos, e ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos. Assim, tais sais incluem, mas não se limitam a, sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, nitrato, fosfato, monoidrogeno-fosfato, diidrogeno-fosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebaçato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, cloro-benzoato, metil-benzoato, dinitro-benzoato, ftalato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, fenil-acetato, citrato, lactato, maleato, tartarato, e metanossulfonato. Vide, por exemple, Berge et al., "Pharmaceutical Salts," J. of Pharmaceutical Science, 1977; 66:1-19.

[0760] Sais de adição de ácidos podem ser preparados contatando um composto de fórmula (I) com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir o sal de maneira conveniente. A forma de base livre do composto de fórmula (I) pode ser regenerada contatando a forma de sal com uma base e isolando a base livre de maneira convencional.

[0761] Sais básicos farmaceuticamente aceitáveis de compostos ácidos de fórmula (I) formam-se com metais ou aminas, tais como hidróxidos de metais alcalinos e alcalino- terrosos, ou de aminas orgânicas. Exemplos de metais usados como cátions incluem, mas não se limitam a, sódio, potássio, magnésio, e cálcio. Exemplos de aminas apropriadas incluem, mas não se limitam a, N,N’-dibenzil-etilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina (etano- 1,2-diamina), N-metil-glucamina, e procaína. Vide, por exemple, Berge et al., "Pharmaceutical Salts," J. of Pharmaceutical Science, 1977; 66:1-19.

[0762] Sais básicos podem ser preparados contatando um composto de fórmula (I) com uma quantidade suficiente da base desejada para produzir o sal de maneira conveniente. A forma ácida do composto de fórmula (I) pode ser regenerada contatando a forma salina com um ácido e isolando o ácido de maneira convencional.

[0763] Alguns compostos da presente invenção podem existir como estereoisômeros, incluindo enantiômeros, diastereoisômeros, e isômeros geométricos. Isômeros geométricos incluem compostos da presente invenção que têm grupos alquenila, que podem existir como conformações entgegen (E) ou zusammen (Z), no caso de todas as formas geométricas dos mesmos, tanto entgegen como zusammen, cis e trans, e misturas das mesmas, estão dentro da abrangência da presente invenção. Alguns compostos da presente invenção têm grupos cicloalquila, que podem ser substituídos em mais de um átomo de carbono, no caso de todas as formas geométricas dos mesmos, tanto cis como trans, e misturas das mesmas, estão dentro da abrangência da presente invenção. Todas estas formas, incluindo (R), (S), epímeros, diastereoisômeros, cis, trans, sin, anti, (E), (Z), tautômeros, e misturas das mesmas, es tão incluídas nos compostos da presente invenção.

[0764] Os compostos da presente invenção podem estar em qualquer forma física, incluindo sólidos amorfos ou cristalinos em qualquer forma polimórfica, em qualquer estado de pureza. Formas polimórficas cristalinas incluem formas não solvatadas bem como formas solvatadas, tais como formas hidratadas.

III. Composições farmacêuticas

[0765] A presente invenção provê ainda composições farmacêuticas compreendendo um composto conforme definido por qualquer uma das Incorporações acima (por exemplo, um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), juntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável. Para preparar uma composição farmacêutica a partir de um composto da presente invenção, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. Um excipiente pode ser uma ou mais substâncias que podem agir como, por exemplo, um transportador, diluente, agente flavorizante, aglomerante, preservativo, agente desintegrante de comprimido, ou material encapsulante. A composição farmacêutica pode conter dois ou mais compostos da presente invenção (duas formas salinas diferentes de um composto de fórmula (I), podem ser usadas juntas na mesma composição farmacêutica). Preferivelmente, a composição farmacêutica contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Numa incorporação, a composição contém uma quantidade de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo eficaz para tratar condição ou distúrbio dependente de proteína cinase C atípica (aPKC). Preferivelmente, um composto da presente invenção causará uma diminuição em sintomas ou indícios de doença associados com um distúrbio dependente de aPKC medido quantitativamente ou qualitativamente. A composição também pode conter, além de um composto de fórmula (I) ou de uma forma salina farmaceuticamente aceitável do mesmo e de um excipiente farmaceuticamente aceitável, um outro composto terapêutico, tal como um composto útil no tratamento de câncer.

[0766] Um composto da presente invenção pode ser formulado como uma composição farmacêutica em qualquer forma de liberação, tais como xarope, elixir, suspensão, pó, grânulos, comprimido, cápsula, pastilha, trocisco, solução aquosa, crema, pomada, loção, gel, emulsão, etc. Preparações em formas sólidas incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas, supositórios e grânulos dispersáveis. Preferivelmente, a composição farmacêutica é um comprimido ou cápsula. Noutra incorporação, a composição farmacêutica é uma cápsula.

[0767] Em pós, o excipiente pode ser um sólido finamente dividido numa mistura com um componente ativo finamente dividido (Isto é, o composto da presente invenção). Em comprimidos, o componente ativo pode ser misturado com o excipiente tendo as propriedades aglomerantes necessárias e proporções apropriadas e compactados na forma e tamanho desejados. Excipientes apropriados incluem carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, e similares.

[0768] Preferivelmente, a composição farmacêutica contém de 1% a 95% em peso do componente ativo (isto é, o composto da presente invenção). Mais preferivelmente, a composição farmacêutica contém de 5% a 70% em peso do componente ativo.

[0769] Para preparar supositórios, pode-se fundir uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácidos graxos ou manteiga de cacau, e dispersar homogeneamente aí o componente ativo por agitação. A mistura homogênea fundida pode então ser vertida em moldes de tamanhos convenientes, permitida esfriar até solidificar.

[0770] Preparações em forma líquida incluem soluções, suspensões, e emulsões. Formulações apropriadas para administração parenteral, tais como, por exemplo, por vias intravenosa, intramuscular, intradérmica, e subcutânea, incluem soluções estéreis isotônicas aquosas e não aquosas, que contêm antioxidantes, tampões, bacteriostatos, e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido, e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão, solubilizantes, espessantes, estabilizantes, e preservativos. Na prática desta invenção, composições podem ser administradas, por exemplo, por infusão intravenosa, oralmente, topicamente, de modo intraperitoneal, de modo intravesicular ou de modo intratecal. As formulações de compostos podem ser apresentadas em recipientes vedados de uma ou de múltiplas doses, tais como ampolas e pequenos frascos. Suspensões e soluções de injeção podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos, e comprimidos dos tipos descritos anteriormente.

[0771] Um composto da presente invenção, sozinho ou combinado com outros componentes apropriados, pode ser confeccionado em formulações de aerossol (por exemplo, elas podem ser “nebulizados”) para serem administradas via inalação. Formulações de aerossol podem ser colocadas em propelentes aceitáveis pressurizados, tais como dicloro- diflúor-metano, propano, nitrogênio, e similares.

[0772] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis são determinados em parte pela composição particular sendo administrada, bem como pelo método particular usado para administrar a composição. Consequentemente, há uma ampla variedade de formulações apropriadas de composições farmacêuticas da presente invenção (vide, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmaci, 20 a edição, Gennaro et al. Eds., Lippincott Williams and Wilkins, 2000).

[0773] A quantidade de componente ativo numa composição farmacêutica pode variar ou pode ser ajustada de, por exemplo, 1 mg a 1.000 mg, de 5 mg a 500 mg, de 10 mg a 300 mg, ou de 25 mg a 250 mg, de acordo com a aplicação particular e o tamanho desejado da forma de dosagem.

[0774] A dose administrada a um paciente é preferivelmente suficiente para induzir uma resposta terapêutica benéfica no paciente ao longo do tempo. A dose benéfica pode variar de paciente para paciente dependendo, por exemplo, da condição do paciente, peso corporal, área de superfície, e susceptibilidade a efeito colateral. A administração pode ser executada via dose única ou múltiplas doses.

IV. Método de tratamento

[0775] Em outro aspecto, a presente invenção provê um método para tratar uma condição ou distúrbio dependente de aPKC num paciente compreendendo: administrar ao paciente um composto de fórmula (I) tal como definido por qualquer uma das incorporações acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Noutro aspecto, a presente invenção provê um composto de fórmula (I) tal como definido por qualquer uma das incorporações acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de uma condição ou distúrbio dependente de aPKC num paciente. Preferivelmente, o composto é administrado ao paciente como uma composição farmacêutica compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável. Preferivelmente, o composto é administrado ao paciente numa quantidade farmaceuticamente aceitável. Numa incorporação, o distúrbio ou condição dependente de aPKC é câncer. Noutra incorporação, o distúrbio ou condição dependente de aPKC é selecionado de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), carcinoma celular escamoso (por exemplo, carcinoma celular escamoso de esôfago), leucemia, câncer de próstata, linfoma não de Hodgkin (por exemplo, linfoma folicular), câncer endometrial, câncer de pulmão e câncer de mama.

[0776] O distúrbio ou condição dependente de aPKC pode ser tratado profilaticamente, agudamente, ou cronicamente usando os compostos da presente invenção, dependendo da natureza do distúrbio ou condição. Tipicamente, o paciente em cada um destes métodos é um ser humano, embora outros mamíferos possam se beneficiar da administração de um composto da presente invenção.

[0777] Noutra incorporação, a presente invenção provê um método para tratar um distúrbio proliferativo num paciente, compreendendo administrar ao paciente um composto de fórmula (I) conforme definido por qualquer uma das Incorporações acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Noutro aspecto, a presente invenção provê um composto de fórmula (I) conforme definido por qualquer uma das Incorporações acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na preparação de um medicamento para tratar um distúrbio proliferativo num paciente. Preferivelmente, administra-se o composto ao paciente numa composição farmacêutica compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável. Preferivelmente, administra-se o composto ao paciente numa quantidade farmaceuticamente aceitável. Em determinadas incorporações, o distúrbio proliferativo é dependente de aPKC. Em determinadas incorporações, o distúrbio proliferativo é câncer. Em determinadas incorporações, o distúrbio proliferativo é selecionado de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), carcinoma celular escamoso (por exemplo, carcinoma celular escamoso de esôfago), leucemia, câncer de próstata, linfoma não de Hodgkin (por exemplo, linfoma folicular), câncer endometrial, câncer de pulmão e câncer de mama.

[0778] O distúrbio ou condição dependente de aPKC pode ser tratado profilaticamente, agudamente, ou cronicamente usando os compostos da presente invenção, dependendo da natureza do distúrbio ou condição. Tipicamente, o paciente em cada um destes métodos é um ser humano, embora outros mamíferos possam se beneficiar da administração de um composto da presente invenção.

[0779] Em aplicações terapêuticas, os compostos da presente invenção podem ser preparados e administrados numa ampla variedade de formas de dosagem oral e parenteral. Assim, os compostos da presente invenção podem ser administrados por injeção, isto é, de modo intravenoso, intramuscular, intracutâneo, subcutâneo, intraduodenal, ou intraperitoneal. Igualmente, os compostos aqui descritos podem ser administrados por inalação, por exemplo, de modo intranasal. Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem ser administrados de maneira transdérmica. Noutra incorporação, os compostos da presente invenção são administrados oralmente. Os compostos também podem ser administrados pelo reto, pela boca ou por insuflação.

[0780] A determinação da dosagem apropriada para uma situação particular está dentro do conhecimento do profissional da área médica. Geralmente, inicia-se o tratamento com dosagens menores que a dosagem ótima do composto. Depois disso, aumenta-se a dosagem em pequenos incrementos até se atingir o efeito ótimo nas circunstâncias. Por conveniência, se desejado, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia. Uma dose típica é de cerca de 1 mg a cerca de 1.000 mg por dia, tal como de cerca de 5 mg a cerca de 500 mg por dia. Em determinadas incorporações, a dose é de cerca de 10 mg a cerca de 300 mg por dia, tal como de cerca de 25 mg a cerca de 250 mg por dia. V. Química Abreviações Por conveniência, usam-se aqui as seguintes abreviações comuns: LCMS para Cromatografia Líquida-Espectrometria de Massa. HPLC para Cromatografia Líquida de Alta Pressão. NMR para Ressonância Magnética Nuclear. RT para Tempo de Retenção. MI para Íon Molecular. h para hora(s). min para minuto(s). AlCl3 para cloreto de alumínio. BBr3 para tribrometo de boro. Boc para terciobutoxi-carbonila. cataCXium C para trans-bis(acetato)bis[o-(di-o-tolil fosfino)benzil]di-paládio (II). Cs2CO3 para carbonato de césio. CuI para iodeto de cobre (I). DAST para trifluoreto de dietilamino-enxofre. DBU para 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno. DMAP para 4-(dimetilamino)piridina. DCE para 1,1-dicloroetano ou cloreto de etilideno. DCM para diclorometano ou cloreto de metileno. DEA para dietanolamina. DIPEA para N,N-diisopropil-etilamina, base de Hunig. DMA para N,N-dimetil-acetamida. DMF para N,N-dimetil-formamida. DMSO para sulfóxido de dimetila. Et3N para trietilamina. EtOH para álcool etílico, etanol. Ex. para Exemplo. HCl para ácido clorídrico. H2SO4 para ácido sulfúrico. Int. para intermediário. KOH para hidróxido de potássio. MW para micro-ondas. mCPBA para ácido meta-cloro-peroxi-benzoico. MeOH para álcool metílico, metanol. Mo(CO)6 para hexacarbonil molibdênio. MP-BH4 para trietil amônio metil-hidreto de boro macroporoso. NaOH para hidróxido de sódio. Na2CO3 para carbonato de sódio. Na2SO4 para sulfato de sódio. NaOAc para acetato de sódio. NaOtBu para t-butóxido de sódio. NMP para 1-metil-2-pirrolidinona. NMM para N-metil-morfolina. Pd(dba)2 para bis(dibenzilideno acetona)paládio Pd(OAc)2 para diacetato de paládio. Pd(Ph3)4 para tetraquis(trifenil fosfina)paládio. Pd(PPh3)2Cl2 para dicloreto de bis(trifenil fosfina)paládio (II). POCl3 para oxicloreto de fósforo, cloreto de fosforila. PPh3 para trifenil-fosfina. PS-TsCl para poliestireno-cloreto de sulfonila. PS-PPh3-Pd para poliestireno-trifenil fosfina-Pd (0). SCX-2 para sorvente a base de sílica com um grupo funcional ácido propil sulfônico ligado quimicamente. TBAF para fluoreto de tetra-n-butil amônio. TBDMS para terciobutil dimetil silila. TCA para ácido tricloroacético. TFA para ácido triflúor-acético. THF para tetraidrofurano. Azida de TMS para azida de trimetil-silila. Xantphos para 4,5-bis(difenil fosfino)-9,9-dimetil-xanteno. XPhos para 2-diciclo-hexil-fosfino-2’,4’,6’,-triisopropil- bifenila.

Métodos de LCMS

[0781] Amostras analisadas por Cromatografia Líquida de Alto Desempenho-Espectrometria de Massa empregaram as seguintes condições. Salvo se declarado diferentemente, utilizou-se o Método X.

Método 1

[0782] O Método 1 empregou bombas Gilson 306, misturador Gilson 811C, módulo manométrico Gilson 806, e detector Gilson de UV/visível 152 em comprimento de onda de 254 nm. O espectrômetro de massa foi um AQA de Finnigan e a coluna usada foi uma SunFire de Waters, tamanho de poro de 5 μ m, C18 de dimensões 50 x 4,60 mm. O volume de injeção foi de 10 μ L. A fase móvel consistiu de uma mistura de água e acetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico. A taxa de fluxo de eluente foi de 1,5 mL/min, usando 95% de água:5% de acetonitrila, mudou linearmente para 5% de água:95% de acetonitrila durante 5,5 minutos e depois manteve-se esta mistura por 2 minutos.

Método 2

[0783] O Método 2 empregou bombas 515 Waters, misturador Waters 2525 e um detector de arranjo de diodos Waters 2996. Executou-se a detecção entre 210 nm e 650 nm. O espectrômetro de massa foi um Waters micromassa ZQ e a coluna usada foi uma SunFire de Waters, tamanho de poro de 5 μ m, C18 de dimensões 50 x 4,60 mm. O volume de injeção foi de 10 μ L. A fase móvel consistiu de uma mistura de água e acetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico. A taxa de fluxo de eluente foi de 1,5 mL/min, usando 95% de água:5% de acetonitrila, mudou linearmente para 5% de água:95% de acetonitrila durante 5,5 minutos e depois manteve-se esta mistura por 2 minutos.

Método 3

[0784] O Método 3 empregou bombas 515 Waters, misturador Waters 2525 e um detector de UV Waters 2487 (comprimento de onda único de 254 nm). O espectrômetro de massa foi um Waters micromassa ZQ e a coluna usada foi uma SunFire de Waters, tamanho de poro de 5 μ m, C18 de dimensões 50 x 4,60 mm. O volume de injeção foi de 10 μ L. A fase móvel consistiu de uma mistura de água e acetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico. A taxa de fluxo de eluente foi de 1,5 mL/min, usando 95% de água:5% de acetonitrila, mudou linearmente para 5% de água:95% de acetonitrila durante 5,5 minutos e depois manteve-se esta mistura por 2 minutos.

Método 4

[0785] O Método 4 empregou bombas 515 Waters, misturador Waters 2525 com válvulas direcionadas para colunas diferentes e um detector de arranjo de diodos Waters 2996. Executou-se a detecção entre 210 nm e 650 nm. O espectrômetro de massa usado foi um Waters 3100 que detectou massas entre 100 e 700 g/mol. A coluna usada foi uma XBridge, tamanho de poro de 5 μ m, C18 de dimensões 50 x 4,60 mm. O volume de injeção foi de 10 μ L de uma solução (em torno de 1 mg/mL). A taxa de fluxo foi de 1,5 mL/min e as fases móveis de água hidróxido de amônio a 0,03% de pH 10 (3 mL/10 L) e acetonitrila hidróxido de amônio a 0,03% (3 mL/10 L). A eluição iniciou em 95% de água:5% de acetonitrila elevando-se até 5% de água:95% de acetonitrila durante 5,50 minutos. O nível de eluente retornou para as condições iniciais de 95% de água:5% de acetonitrila durante 6 segundos. Estas condições foram mantidas por 1,4 minutos para permitir equilíbrio da coluna antes que se injetasse a amostra seguinte. A operação gastou um total de 7 minutos.

Método 5

[0786] O Método 5 empregou bombas 515 Waters, misturador Waters 2525 com válvulas direcionadas para colunas diferentes e um detector de UV Waters 2487. Executou-se a detecção em 254 nm. O espectrômetro de massa usado foi um Waters micromassa ZQ que detectou massas entre 100 e 700 g/mol. A coluna usada foi uma SunFire, tamanho de poro de 5 μ m, C18 de dimensões 50 x 4,60 mm. O volume de injeção foi de 10 μ L de uma solução (em torno de 1 mg/mL). A taxa de fluxo foi de 1,5 mL/min e as fases móveis de água e metanol contiveram 0,1% de ácido fórmico. A eluição iniciou em 85% de água:15% de metanol elevando-se até 15% de água:85% de metanol durante 4,5 minutos, estas condições foram mantidas por 1 minuto antes que o nível de eluente retornasse para as condições iniciais de 85% de água:15% de metanol durante 6 segundos. Estas condições foram mantidas por 1,4 minutos para permitir equilíbrio da coluna antes que se injetasse a amostra seguinte. A operação gastou um total de 7 minutos.

Método 6

[0787] O Método 6 empregou bombas 515 Waters, misturador Waters 2525 com válvulas direcionadas para colunas diferentes e um detector de arranjo de diodos Waters 2996. Executou-se a detecção entre 210 nm e 650 nm. O espectrômetro de massa usado foi um Waters 3100 que detectou massas entre 100 e 700 g/mol. A coluna usada foi uma XBridge, tamanho de poro de 5 μ m, C18 de dimensões 50 x 4,60 mm. O volume de injeção foi de 10 μ L de uma solução (em torno de 1 mg/mL). A taxa de fluxo foi de 1,5 mL/min e as fases móveis de água hidróxido de amônio a 0,03% de pH 10 (3 mL/10 L) e acetonitrila hidróxido de amônio a 0,03% (3 mL/10 L). A eluição iniciou em 95% de água:5% de acetonitrila elevando-se até 5% de água:95% de acetonitrila durante 5,50 minutos. O nível de eluente retornou para as condições iniciais de 95% de água:5% de acetonitrila durante 6 segundos. Estas condições foram mantidas por 1,4 minutos para permitir equilíbrio da coluna antes que se injetasse a amostra seguinte. A operação gastou um total de 7 minutos.

Método 7

[0788] O Método 7 empregou bombas 515 Waters, misturador Waters 2525 com válvulas direcionadas para colunas diferentes e um detector de UV Waters 2487. Executou-se a detecção em 254 nm. O espectrômetro de massa usado foi um Waters micromassa ZQ que detectou massas entre 100 e 700 g/mol. A coluna usada foi uma SunFire, tamanho de poro de 5 μ m, C18 de dimensões 50 x 4,60 mm. O volume de injeção foi de 10 μ L de uma solução (em torno de 1 mg/mL). A taxa de fluxo foi de 1,5 mL/min e as fases móveis de água e metanol contiveram 0,1% de ácido fórmico. A eluição iniciou em 85% de água:15% de metanol elevando-se até 15% de água:85% de metanol durante 4,5 minutos, estas condições foram mantidas por 1 minuto antes que o nível de eluente retornasse para as condições iniciais de 85% de água:15% de metanol durante 6 segundos. Estas condições foram mantidas por 1,4 minutos para permitir equilíbrio da coluna antes que se injetasse a amostra seguinte. A operação gastou um total de 7 minutos.

Método 8

[0789] O Método 8 empregou bombas 515 Waters, misturador Waters 2525 com válvulas direcionadas para colunas diferentes e um detector de UV Waters 2487. Executou-se a detecção em 254 nm. O espectrômetro de massa usado foi um Waters micromassa ZQ que detectou massas entre 100 e 700 g/mol. A coluna usada foi uma SunFire, tamanho de poro de 5 μ m, C18 de dimensões 50 x 4,60 mm. O volume de injeção foi de 10 μ L de uma solução (em torno de 1 mg/mL). A taxa de fluxo foi de 1,5 mL/min e as fases móveis de água e metanol contiveram 0,1% de ácido fórmico. A eluição iniciou em 85% de água:15% de metanol elevando-se até 15% de água:85% de metanol durante 4,5 minutos, estas condições foram mantidas por 2,5 minutos antes que o nível de eluente retornasse para as condições iniciais de 85% de água:15% de metanol durante 6 segundos. Estas condições foram mantidas por 1,4 minutos para permitir equilíbrio da coluna antes que se injetasse a amostra seguinte. A operação gastou um total de 7 minutos.

Método 9

[0790] O Método 9 empregou bombas 515 Waters, misturador Waters 2525 com válvulas direcionadas para colunas diferentes e um detector de UV Waters 2487. Executou-se a detecção em 254 nm. O espectrômetro de massa usado foi um Waters micromassa ZQ que detectou massas entre 100 e 700 g/mol. A coluna usada foi uma XBridge, tamanho de poro de 5 μ m, C18 de dimensões 50 x 4,60 mm. O volume de injeção foi de 10 μ L de uma solução (em torno de 1 mg/mL). A taxa de fluxo foi de 1,5 mL/min e as fases móveis de água hidróxido de amônio a 0,03% de pH 10 (3 mL/10 L) e acetonitrila hidróxido de amônio a 0,03% (3 mL/10 L). A eluição iniciou em 95% de água:5% de acetonitrila elevando-se até 5% de água:95% de acetonitrila durante 4,5 minutos. Estas condições foram mantidas por 1 minuto antes que o nível de eluente retornasse para as condições iniciais de 85% de água:15% de metanol durante 6 segundos. Estas condições foram mantidas por 1,4 minutos para permitir equilíbrio da coluna antes que se injetasse a amostra seguinte. A operação gastou um total de 7 minutos.

Método 10

[0791] Os resultados de LCMS em qualquer um de dois instrumentos. A análise de LCMS foi executada num LC Waters Aquiti Ultra Performance LC com 2.1 mm x 50 mm Waters Aquiti UPLC BEH C18 com coluna de 1.7 μm. A temperatura-alvo de coluna foi de 45°C com um tempo de operação de dois (2) minutos, uma taxa de fluxo de 0,600 mL/min, e uma mistura de solventes de 5% (0,1% de ácido fórmico/água):95% (acetonitrila/0,1% de ácido fórmico). Os dados de espectrometria de massa foram adquiridos num espectrômetro de massa quadrupolo LC-ZQ 2000 de Micromass. Alternativamente, executou-se análise de LCMS num sifão iônico Esquire 200 de Bruker.

Métodos de HPLC preparativo

[0792] Amostras purificadas por cromatografia líquida de alto desempenho dirigida para espectrometria de massa empregaram as seguintes condições.

Método A

[0793] O Método A empregou bombas 515 Waters, misturador Waters 2525 e um detector de UV Waters 2487 (comprimento de onda único de 254 nm). O espectrômetro de massa foi um Waters micromassa ZQ e a coluna usada foi uma SunFire de Waters, tamanho de poro de 5 μ m, C18 de dimensões 50 x 19 mm. O volume de injeção foi de até 500 μ L de uma solução numa concentração máxima de 50 mg/mL. A fase móvel consistiu de uma mistura de água e acetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico. A taxa de fluxo de eluente foi de 25 mL/min, usando 95% de água, 5% de acetonitrila, mudando linearmente para 5% de água, 95% de acetonitrila durante 5,3 minutos e mantendo por 0,5 min.

Método B

[0794] O Método B empregou bombas 515 Waters, misturador Waters 2525 com válvulas direcionadas para colunas diferentes e um detector de arranjo de diodos Waters 2996. Executou-se a detecção entre 210 nm e 650 nm. O espectrômetro de massa usado foi um Waters 3100 que detectou massas entre 100 e 700 g/mol. A coluna usada foi uma XBridge, tamanho de poro de 5 μ m, C18 de dimensões 50 x 19 mm. O volume de injeção foi de até 500 μ L da solução (máximo de 1 mg/mL). A taxa de fluxo foi de 25 mL/min e as fases móveis de água hidróxido de amônio a 0,03% de pH 10 (3 mL/10 L) e acetonitrila hidróxido de amônio a 0,03% (3 mL/10 L). A eluição iniciou em 95% de água:5% de acetonitrila elevando-se até 5% de água:95% de acetonitrila durante 5,30 minutos. O nível de eluente retornou para as condições iniciais de 95% de água:5% de acetonitrila durante 0,6 min. Estas condições foram mantidas por 1,4 minutos para permitir equilíbrio da coluna antes que se injetasse a amostra seguinte. A operação gastou um total de 7 minutos.

Métodos de HPLC analíticos Método X

[0795] O Método X emprega gradiente de eluição (0 a 100%) acetonitrila (contendo 0,1% de ácido triflúor-acético):água (contendo 0,1% de ácido triflúor-acético) durante cinco minutos numa coluna XDB-C8 Zorbax de 4,6 x 75 mm (2,5 mícrons) em 2,5 mL/min num HPLC Agilent Série 1100.

Síntese

[0796] Descrevem-se aqui vários métodos para a síntese química de compostos de 4-substituído-2-(piridin-4-il)- azaquinazolina (por conveniência, coletivamente aqui referidos como “compostos 4PAZ”) da presente invenção. Estes e/ou outros métodos bem conhecidos podem ser modificados e/ou adaptados por modos conhecidos a fim de facilitar a síntese de compostos adicionais dentro dos limites da abrangência da presente invenção.

[0797] Numa abordagem, compostos 4PAZ de fórmula geral [F- 001] (onde A= NH ou N alquila) são preparados reagindo um composto de fórmula [F-002] (onde X é um halogênio tal como cloro ou um sulfonato) com um composto de fórmula [F-003] (onde A é NH ou NH2 e Z no nitrogênio terminal é H, alquila ou um grupo protetor de nitrogênio apropriado, tal como Boc, Alloc, Cbz ou Fmoc) num solvente apropriado tal como DMF na presença de uma base apropriada tal como trietilamina. A reação é apropriadamente executada numa temperatura elevada, por exemplo, de 40°C. Onde Z é um grupo protetor de nitrogênio apropriado, tal como Boc, Alloc, Cbz ou Fmoc, os compostos de fórmula [F-001] são preparados por uma reação de desproteção apropriada. Por exemplo, onde Z é uma reação de grupo protetor Boc com um ácido tal como TFA num solvente apropriado tal como DCM. A reação é apropriadamente executada em temperatura ambiente. Numa abordagem, compostos de fórmula [F-001] (onde A = O) são preparados reagindo um composto de fórmula [F-002] (onde X é um halogênio tal como cloro ou um sulfonato) com um composto de fórmula [F-003] (onde A é OH e Z no nitrogênio terminal é H, alquila ou um grupo protetor de nitrogênio apropriado, tal como Boc, Alloc, Cbz ou Fmoc) num solvente apropriado tal como DMA na presença de uma base apropriada tal como hidreto de sódio. A reação é apropriadamente executada em temperatura ambiente. Onde Z é um grupo protetor de nitrogênio apropriado, tal como Boc, Alloc, Cbz ou Fmoc, os compostos de fórmula [F-001] são preparados por uma reação de desproteção apropriada. Por exemplo, onde Z é uma reação de grupo protetor Boc com um ácido tal como TFA num solvente apropriado tal como DCM. A reação é apropriadamente executada em temperatura ambiente.

[0798] Numa abordagem, compostos de fórmula [F-002] (onde X é um halogênio tal como cloro) são preparados reagindo um composto de fórmula [F-004] com um agente de halogenação apropriado tal como oxicloreto de fósforo. A reação é apropriadamente executada em temperatura elevada tal como de 125°C. Compostos de fórmula [F-002] (onde X é um sulfonato) são preparados reagindo um composto de fórmula [F-004] com um cloreto de sulfonila apropriadamente substituído num solvente apropriado tal como DMA na presença de uma base apropriada tal como trietilamina e uma quantidade catalítica de DMAP. A reação é apropriadamente executada em temperatura ambiente.

[0799] Numa abordagem, preparam-se compostos de fórmula [F- 004] reagindo um composto de fórmula [F-005] (onde Rx é um grupo alquila tal como metila ou etila) com um composto de fórmula [F-006] num solvente apropriado num solvente não aprótico seco tal como dioxano ou THF na presença de uma base de alcóxido impedido tal como t-pentilato de potássio 1,7 M em tolueno ou t-butóxido de potássio. A reação é apropriadamente executada em temperatura ambiente.

[0800] Numa abordagem, preparam-se compostos de fórmula [F- 004] reagindo um composto de fórmula [F-007] com um composto de fórmula [F-006] num solvente apropriado num solvente prótico tal como metanol na presença de uma base tal como metóxido de sódio. Primeiramente, executa-se a reação em temperatura ambiente e depois em refluxo de um dia para outro.

[0801] Ilustra-se um exemplo de um método descrito acima no esquema seguinte.

Síntese geral de derivados de 4-substituído-1-il-2-piridin-4- il-pirido[3,4-d]pirimidina de fórmula [F-001] Esquema A1

[0802] Prepararam-se derivados de 2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol substituído de fórmula geral [F- 001] pela reação de um derivado de 2-amino-piridila de fórmula geral [F-005] com um derivado de 4-ciano-piridila de fórmula geral [F-006] na presença de uma base tal como metóxido de sódio num solvente aprótico polar tal como metanol. A reação é apropriadamente executada em temperatura elevada para produzir o produto ciclisado 2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol de fórmula geral [F-004]. Prepararam-se derivados de 4-substituído-1-il-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidina de fórmula geral [F-001] pela reação de derivados de 2-piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol de fórmula geral [F-004] com um agente de cloração tal como oxicloreto de fósforo para produzir derivados de 4-cloro-1- il-2-piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidina de fórmula geral [F-008] que reagiram com derivado de amino primário ou secundário de fórmula geral [F-003], num solvente aprótico polar tais como DMA, DMF, NMP na presença de uma base de amina terciária tal como Et3N, DIPEA ou NMM em temperatura ambiente [método A]. Após desenvolvimento de reação, tipicamente por extração líquido-líquido ou purificação por liberação de prendedor de troca iônica ácida, os derivados de N-Boc foram desprotegidos em condições ácidas com um ácido forte tal como TFA, TCA, ácido metanossulfônico, HCl ou H2SO4 num solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH ou MeOH e o produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel de fase normal ou por HPLC preparativo de fase reversa. Prepararam-se derivados de 4-substituído-1-il-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidina de fórmula geral [F-001] pela reação de derivados de 2-piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol de fórmula geral [F-004] com cloreto de 2,4,6-triisopropil- benzeno-sulfonila num solvente aprótico polar tais como DMA, DMF, NMP com uma base alquilamina terciária tal como Et3N, DIPEA ou NMM e uma quantidade catalítica de DMAP [método B]. O éster 6,7-substituído-(2,4,6-triisopropil- benzenossulfônico)-2-piridin-4-il-tieno [3,2-d]pirimidin-4-il intermediário reagiu depois com um derivado de amino primário ou secundário de fórmula geral [F-003], num solvente aprótico polar tal como DMA, DMF, NMP na presença de uma base de amina terciária tal como Et3N, DIPEA ou NMM em temperatura ambiente. Após desenvolvimento de reação, tipicamente por extração líquido-líquido ou purificação por liberação de prendedor de troca iônica ácida, os derivados de N-Boc foram desprotegidos em condições ácidas com um ácido forte tal como TFA, TCA, ácido metanossulfônico, HCl ou H2SO4 num solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH ou MeOH e o produto de reação bruto foi purificado por HPLC preparativo de fase reversa. Esquema A1

Síntese de 4-piperazin-1-il-2-piridin-4-il-pirido [3,4- d]pirimidina. [1] Método A

Síntese de 2-piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4 -ol [A001]

[0803] Agitou-se uma mistura de 4-ciano-piridina (8,25 g, 79,2 mmol), metóxido de sódio (891 mg, 16,5 mmol) e metanol (400 mL) em temperatura ambiente durante 60 minutos. Adicionou-se ácido 3-amino-isonicotínico (9,12 g, 66,0 mmol) e se aqueceu a mistura em refluxo por 3 dias. Após resfriamento até temperatura ambiente, coletou-se o precipitado sólido por filtração, que depois foi secado num forno a vácuo para produzir o composto como um sólido cor de marfim (6,02 g): (1H, 300MHz, d6-dmso) 13,10 (1H, br s), 9,16 (1H, s), 8,80 (2H, dd), 8,70 (1H, d), 8,10 (2H, dd), 8,00 (1H, dd).

Síntese de 4-cloro-2-piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidina[A002]

[0804] Aqueceu-se 2-piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4- ol [A001] (4 g, 17,8 mmol) em POCl3 (50 mL, 538 mmol) a 110°C por 3 horas. A mistura reagente foi concentrada a vácuo, resfriada rapidamente com solução saturada de NaHCO3, extraída em DCM, lavada com água e depois com salmoura, passada através de um cartucho separador de fases e evaporada para produzir o composto título [A002] (2,6 g) como um sólido amarelo/marrom que foi usado sem purificação adicional: método 1 de LCMS, RT: 4,09 min, MI 243 [M+H].

Síntese de 1-[2- (piridin-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4- il]piperazina [1]

[0805] Agitou-se uma solução de 4-cloro-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidina [A002] (100 mg, 0,43 mmol), piperazina (172 mg, 2 mmol) em DMA anidro (5 mL) em DMA anidro (5 mL) em temperatura ambiente por 3 dias. Dividiu-se a mistura reagente entre NaOH (solução aquosa 2M) e acetato de etila. A camada orgânica foi ainda lavada com água e depois com salmoura, secada (MgSO4), passada através de um cartucho separador de fases e evaporada para produzir o material bruto, que foi purificado por HPLC preparativo (método A) para produzir o composto título (1,87 mg). Método de LCMS: 1, RT:3,49 min, MI 293 [M+H]; 1H NMR (300MHz; DMSO- d6): 9,26 (1H, s), 8,76 (2H, d), 8,58 (1H, d), 8,32 (2H, d), 8,24 (1H, s), 7,92 (1H, d), 3,96 (4H, br tr), 2,99 (4H, br tr). Síntese de (5-'metoxi-2-piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4- il)-(R)-pirrolidin-3-il-amina [2] método B

Síntese de 5-metoxi-2-piridin-4-il-3H-pirido[3,4-d]pirimidin- 4-ona [A003]

[0806] Numa solução agitada de 2-cloro-4-piridina- carbonitrila (1 g, 9,6 mmol) em MeOH (20 mL) adicionou-se NaOMe 0,5M (2 mmol, 4 mL) seguido por ácido 3-amino-5-metoxi- isonicotínico (1,35 g, 8 mmol). Aqueceu-se a mistura reagente a 75°C de um dia para outro. Resfriou-se a mistura reagente e se coletou por filtração o precipitado sólido formado, que foi lavado com MeOH frio e secado num forno a vácuo para dar o composto título como um sólido marrom claro (610 mg, rendimento de 30%). Método de LCMS: 1, RT: 3,82 min, MI 255,09[M+H].

Síntese de (5-metoxi-2-piridin-4-il-pirido[3,4-d] pirimidin- 4-il)-(R)-pirrolidin-3-il-amina [2]

[0807] Dissolveram-se 5-metoxi-2-piridin-4-il-pirido[3,4-d] pirimidin-4-ona [A003] (0,157 mmol, 0,04 g), cloreto de 2,4,6-triisopropil-benzeno-sulfonila (0,173 mmol, 0,052 g) em DMA anidro (2 mL), e se adicionou, sequencialmente, Et3N (0,314mmol, 0,045 mL), e DMAP (5 mg). Agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 1 hora e se adicionou terciobutil éster do ácido (R)-3-amino-pirrolidina-1-carboxílico (0,236 mmol, 0,044 g). Agitou-se a mistura em temperatura ambiente de um dia para outro. Depois, removeu-se o solvente em pressão reduzida e se agitou o resíduo em ácido triflúor- acético (1 mL) em temperatura ambiente por 3 horas. A solução foi despejada num cartucho SCX-2 (5 g), lavada com metanol (10 mL) e depois lavada com amônia (2N em metanol, 20 mL). As lavagens com amônia foram concentradas a vácuo para dar um resíduo marrom que foi purificado por HPLC preparativo (método A) para produzir o composto título (0.016g). Método de LCMS: 1, RT: 1,47 min, MI 323 [M+H]; 1H NMR 300 MHz (1H d6-dmso) 8,81 (1H, s), 8,76 (2H, dd), 8,35 (1H, s), 8,32 (2H, dd), 8,23 (1H, d), 6,42 (1H, s), 4,98 (1H, m), 4,14 (3H, s), 3,19-3,07 (2H, m), 2,41-2,29 (2H, m), 2,07-1,95 (2H, m). Síntese de 2-(3-flúor-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin- 4-ol [A004]

2-(3-flúor-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol [A004]

[0808] Num frasco de micro-ondas adicionaram-se, sucessivamente, 3-amino-2-cloro-isonicotinamida (0,5 g, 3,64 mmol), 3-flúor-isonicotinaldeído (0,54 g, 4,37 mmol), NaHSO3 (0,75 g, 7,29 mmol) e DMA (5 mL). O frasco foi selado e depois aquecido a 160°C por 6 min. Adicionou-se água (10 mL) e o sólido resultante foi filtrado e usado sem qualquer purificação. Método de LCMS: 1, RT: 3,07 min, MI 243 [M+H]. Síntese de 8-cloro-2-piridin-4-il-3H-pirido[3,4-d] pirimidin-

8-cloro-2-piridin-4-il-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona [A005]

[0809] Aqueceu-se em micro-ondas (100°C, 2 h) uma solução de 3-amino-2-cloro-isonicotinamida (0,5 g, 2,91 mmol) e 4- piridina-carboxaldeído (0,35 g, 3,32 mmol) em DMA (10 mL). Adicionou-se água na mistura e o sólido resultante (0,34 g, 45%) foi coletado, lavado com água de depois com MeOH. Método de LCMS: 1, RT: 3,89 min, MI 258 [M+H]. Síntese de 8-cloro-2-piridin-4-il-3H-pirido[3,4-d] pirimidin- 4-ona [A005]

Síntese de 2-cloro-3- [piridina-4-carbonila) amino] isonicotinamide [A006]

[0810] Numa suspensão de 3-amino-2-cloro-isonicotinamida (0,5 g, 2,913 mmol) e K2CO3 (1 g, 7,28mmol) em Et2O (25 mL) sob refluxo, adicionou-se, em porções, cloreto de isonicotinoila (0,622 g, 3,5 mmol). Agitou-se a mistura em refluxo por 4 h. Removeu-se o solvente em pressão reduzida e se adicionou água (50 mL). O sólido resultante foi filtrado, lavado com H2O e depois coletado, secado com um azeótropo com tolueno, para produzir o composto título (0,78 g, foi usado sem qualquer purificação. Método de LCMS: 1, RT: 2,55 min, MI 277 [M+H].

Síntese de 8-cloro-2-piridin-4-il-3H-pirido[3,4-d] pirimidin- 4 -ona [A004]

[0811] Numa solução de 2-cloro-3-[(piridina-4-carbonil)- amino]-isonicotinamida [A006] (0,2 g, 0,723 mmol) em MeOH (20 mL) adicionou-se uma solução de carbonato de césio (0,47 g, 1,44 mmol) em H2O (2 mL). Agitou-se a mistura em temperatura ambiente de um dia para outro. Removeu-se MeOH em pressão reduzida e se adicionou água (10 mL). Lentamente, adicionou- se ácido acético e o sólido resultante foi coletado, secado com um azeótropo de tolueno para produzir o composto título que foi usado sem qualquer purificação. Método de LCMS: 1, RT: 3,43 min, MI 259 [M+H]. Síntese de 6-cloro-2-piridin-4-il-3H-pirido[3,4-d] pirimidin- 4-ona [A007]

6-cloro-2-piridin-4-il-3H-pirido[3,4-d] [A007]

[0812] Adicionou-se, gota a gota, uma solução de pentóxido de potássio (2,6 mL, 5,1 mmol, solução a 25% em tolueno) numa solução de éster de etila do ácido 5-amino-2-cloro- isonicotínico (0,4 g, 2 mmol) e 4-ciano-piridina (0,25 g, 2,4 mmol) em THF anidro (5 mL) resfriada num banho de gelo. Permitiu-se que a reação aquecesse até temperatura ambiente e se deixou agitar em temperatura ambiente de um dia para outro. Adicionou-se água (9 mL) e se agitou a mistura em temperatura ambiente por 20 min. Depois, adicionou-se ácido acético (~1 mL) e se deixou a mistura agitar em temperatura ambiente e o precipitado amarelo resultante foi filtrado e o sólido lavado com água deionizada (2 x 3 mL), para dar o composto título (0,43 g, rendimento de 43%). Método de LCMS: 1, RT: 2,21 min, MI 259 [M+H]. Síntese de 2-(3-flúor-piridin-4-il)-5-'metoxi-pirido[3,4- d]pirimidin-4-ol [A008]

2-(3-flúor-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido [3,4-d] pirimidin-4- ol [A008]

[0813] Numa solução agitada de 3-flúor-isonicotinonitrila (0,088 g, 0,71 mmol) em MeOH (5 mL) adicionou-se NaOMe (0,008 g, 0,15 mmol). Após 1 hora adicionou-se ácido 3-amino-5- metoxi-isonicotínico (0,1 g, 0,54 mmol) e se aqueceu a mistura reagente a 85°C por 18 h. A solução tornou-se amarela. Permitiu-se que a mistura reagente resfriasse até temperatura ambiente e o sólido branco foi coletado por filtração e lavado com MeOH para produzir o composto título (0,07g, rendimento de 43%). Método de LCMS: 1, RT: 1,19 min, MI 271,24 [M+H]. Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com a síntese geral mostrada no esquema [A1]:

Síntese de(S) -N2, N2-dimetil-3-fenil-propano-1,2-diamina [A009]

Síntese de terciobutil éster do ácido [(S)-1-(1,3-dioxo-1,3- diidro-isoindol-2-il metil)- 2-fenil-etil]- carbâmico [A010]

[0814] Uma mistura de Boc-L-fenil-alaninol (25 g, 99,5 mmol), trifenil-fosfina (31,3 g, 119,4 mmol), ftalimida (16,1 mg, 109,5 mmol) e THF (300 mL) foi esfriada até 0°C. Adicionou-se uma solução de azodicarboxilato de diisopropil (19,5 mL, 99,5 mmol) em THF (100 mL) durante 15 min. Permitiu-se que a solução de cor amarelo claro resultante retornasse até a temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura reagente foi concentrada até aproximadamente 100 mL depois dividida entre acetato de etila e água. Coletou-se por filtração o precipitado branco formado. A camada orgânica foi lavada com água (1 x), depois com salmoura (1 x), secada (MgSO4) e evaporada para produzir o composto título como um segundo sólido branco e este material foi usado em reações posteriores, sem qualquer análise.

Síntese de terciobutil éster do ácido ((S)-1-amino-metil-2- fenil-etil)-carbâmico [A011]

[0815] Agitou-se em temperatura ambiente uma mistura de terciobutil éster do ácido ((S)-1-(1,3-dioxo-1,3-diidro- isoindol-2-il-metil)-2-fenil-etil)-carbâmico [A010] (2 g, 5,25 mmol), HCl 4M em dioxano (5 mL, 20 mmol) e metanol (50 mL). A mistura reagente foi carregada em sequência num cartucho SCX-2 acondicionado em metanol. O cartucho foi lavado com metanol e depois eluído com amônia 2N em metanol (2CV). Análise por LCMS mostrou que o material-alvo predominou na lavagem de metanol, mas também parcialmente na eluição com NH3. As frações coletadas foram deixadas em repouso por 3 dias. Após este tempo, cristais como agulhas começaram a se formar na fração de metanol. Os cristais foram coletados por filtração e secados num forno a vácuo para produzir o composto título [A011] (400 mg): NMR: (1H, 300MHz, d6-DMSO) 8,08 (2H, br s), 7,04 (4H, s), 7,35-7,29 (4H, m), 7,26-7,17 (1H, m), 3,83-3,66 (2H, m), 3,61 (1H, dd), 3,06 (1H, dd), 2,86 (1H, dd); método de LCMS: 1, RT: 2,50 min, MI 281 [M+H].

Síntese de 2-((S)-2-dimetilamino-3-fenil-propil)-isoindol- 1,3-diona [A012]

[0816] Aqueceu-se a 100°C por 2 horas uma mistura de 2- ((S)-2-amino-3-fenil-propil)-isoindol-1,3-diona [A011] (200 mg, 0,71 mmol), formaldeído (2 mL, xs) e ácido fórmico (2 mL, xs). A mistura reagente foi concentrada a vácuo, depois dividida entre K2CO3 2M e DCM. A camada orgânica foi lavada com água e depois com salmoura, passada através de um separador de fases e evaporada para produzir o composto título [A012] (200 mg) que foi usado sem purificação adicional. Método de LCMS: 1, RT: 2,42 min, MI 309 [M+H].

Síntese de(S) -N2, N2-dimetil-3-fenil-propano-1,2-diamina [A009]

[0817] Agitou-se em temperatura ambiente por 20 horas uma solução de 2-((S)-2-dimetilamino-3-fenil-propil)-isoindol- 1,3-diona [A012] (350 mg), hidrazina monoidratada (66,1 μ L, 1,36 mmol) e metanol (50 mL). Removeu-se a vácuo o solvente para produzir um sólido branco. Este foi dividido entre ácido cítrico a 10% e isopropanol. A camada aquosa foi filtrada, alcalinizada com NaOH 2M, extraída em isopropanol, lavada com salmoura, passada através de um separador de fases e evaporada para produzir o composto título [A009] (93 mg): método de LCMS: 1, RT: 0,53 min, MI 179 [M+H]. Síntese de t-butil éster do ácido ((S)-1-metilamino-metil-2- fenil-etil)-carbâmico [A013]

Síntese de éster tolueno-4-ácido sulfônico(S)-terciobutoxi- carbonilamino-3-fenil-propila [A014]

[0818] A 0°C, adicionou-se trietilamina (0,83 mL, 5,968 mmol) numa solução de Boc-L-fenil-alaninol (0,5 g, 1,989 mmol) em DCM (10 mL). A mistura reagente foi agitada nessa temperatura por 5 minutos. Adicionou-se, gota a gota, cloreto de p-tolueno-sulfonila (2,188 mmol, 0,42 g) como uma solução em DCM (5 mL) e se aqueceu, lentamente, a mistura reagente até temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reagente em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura reagente foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com água. Separaram-se as camadas e a camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O DCM foi separado até secura em pressão reduzida para propiciar o composto título [A014] como um óleo transparente (0,8 g). Não se executou nenhuma purificação adicional e o produto bruto foi usado imediatamente na etapa seguinte.

Síntese de t-butil éster do ácido ((S)-1-metilamino-metil-2- fenil-etil)-carbâmico [A013]

[0819] Dissolveu-se o éster tolueno-4-ácido sulfônico(S)- terciobutoxi-carbonilamino-3-fenil-propila [A014] (0,80 g, 1,973 mmol) em THF (10 mL) e se adicionou, em uma só porção, metilamina (2N em THF, 10 mL). Agitou-se a mistura reagente a 60°C de um dia para outro. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. As camadas foram separadas e o acetato de etila secado em sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente em pressão reduzida para propiciar o composto título [A013] como um óleo transparente. Não se executou nenhuma purificação adicional neste estágio. O produto bruto foi usado diretamente em reações subsequentes sem purificação adicional.

[0820] Síntese de terciobutil éster do ácido (2S,4S)-4- amino-2-hidroxi-metil-pirrolidina-1-carboxílico [A015]

Síntese de 1-terciobutil-2-metil éster do ácido (2S,4R)-4- metano-sulfoniloxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico [A016]

[0821] Dissolveu-se éster de metila de N-Boc-trans-4- hidroxi-L-prolina (12,28 mmol, 3 g) em DCM (30 mL) e se adicionou trietilamina (13,45 mmol, 1,87 mL). A reação foi resfriada até 0°C e se adicionou, gota a gota, cloreto de metano-sulfonila (24,46 mmol, 1,89 mL) durante 5 minutos. Agitou-se a mistura reagente nessa temperatura por 45 minutos de depois se aqueceu em temperatura ambiente por 2 horas. Adicionou-se salmoura e as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (1 x), secadas com MgSO4, filtradas e evaporadas para produzir o composto título como um óleo transparente (3,95 g). NMR (1H, 300MHz, CDCl3): 5,22 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,73 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,51 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,41 (d, 9H).

Etapa 2: Síntese de 1-terciobutil-2-metil éster do ácido (2S,4S)-4-azido-pirrolidina-1,2-dicarboxílico [A017]

[0822] Dissolveu-se 1-terciobutil-2-metil éster do ácido (2S,4R)-4-metano-sulfoniloxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico [A016] (12,28 mmol, 3,95 g) em DMF anidro (20 mL) e se adicionou, em uma porção, azida de sódio (61,14 mmol, 3,97 g). Aqueceu-se a reação a 80°C por 3 horas. Após resfriamento a mistura foi temperada com água e extraída com acetato de etila (3 x). Os orgânicos foram lavados com salmoura, secados com MgSO4, filtrados e evaporados até um óleo incolor, purificados por cromatografia de coluna de vaporização rápida usando 0 a 40% de EtOAc/ciclo-hexano para produzir o composto título [A017] (2,24g): NMR (1H, 300MHz, CDCl3): 4,36 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 3,48 (dt, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,43 (d, 9H).

Síntese de terciobutil éster do ácido (2S,4S)-4-amino-2- hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico [A015]

[0823] Adicionou-se água (5 mL) numa solução agitada de 1- terciobutil-2-metil éster do ácido (2S,4S)-4-azido- pirrolidina-1,2-dicarboxílico [A017] (4,44 mmol, 1,2 g) e trifenil-fosfina (9,32 mmol, 2,45 g), em tolueno (40 mL) e se aqueceu a reação a 60°C de um dia para outro. Após resfriamento, adicionou-se água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi alcalinizada com NaOH 2M e extraída duas vezes com acetato de etila. Os orgânicos foram combinados, secados com MgSO4 anidro, filtrados e concentrados a vácuo para dar o composto título (200 mg). NMR (1H, 300MHz, CDCl3): 4,20 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,43 (d, 9H). Síntese de terciobutil éster do ácido ((1R,2R)-1-aminometil- 2-flúor-2-fenil-etil)-carbâmico [A018]

Síntese de terciobutil éster do ácido ((1R,2R)-2-hidroxi-1- hidroximetil-2-fenyl-etil)-carbâmico [A019]

[0824] Dissolveu-se (1R,2R)-(-)-2-amino-1-fenil-propano- 1,3-diol (5,98 mmol, 1,0 g) em metanol (10 mL) e se resfriou até 0°C. Adicionou-se uma solução de dicarbonato de diterciobutila em metanol (4 mL) e a reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 2 horas. O solvente foi removido a vácuo e o produto foi purificado por cromatografia de vaporização rápida eluindo com 0 a 70% de EtOAc/ciclo- hexano para produzir o composto título [A019] (1,20 g). NMR (1H, 300MHz, CDCl3): 7,29 (m, 5H), 5,19 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 1,33 (s, 9H); método de LCMS: 1, RT: 4,35 min, MI: nenhum traço. Síntese de terciobutil éster do ácido ((1R,2R)-2-hidroxi-1- hidroximetil-2-fenil-etil)-carbâmico [A020]

[0825] Adicionou-se, gota a gota, cloroformato de alila (11,222 mmol, 1,35 g) numa solução agitada de terciobutil éster do ácido ((1R,2R)-2-hidroxi-1-hidroximetil-2-fenyl- etil)-carbâmico [A019] (1,20 g, 4,48 mmol) e piridina (15,711 mmol, 1,27 mL) em DCM (50 mL) a 0°C. Aqueceu-se a reação até temperatura ambiente e se agitou por uma hora. Adicionou-se água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de vaporização rápida usando 0 a 100% de EtOAc/ciclo-hexano para produzir o composto título [A020] (0,93 g). NMR (1H, 300MHz, CDCl3): 7,28 (m, 5H), 5,91 (m, 1H), 5,34 (d, 1H), 5,27 (d,1H), 4,99 (m, 1H), 4,84 (t, 1H), 4,61 (d, 2H), 4,27 (dd, 1H), 4,07 (dd, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,09 (bs, 1H), 1,33 (s, 9H); LCMS: LC-MS17QC, 94%, 352+ [M+H], 5,17 min. Síntese de alil-(2R,3R)-2 -terciobutoxi-carbonilamino-3-fenil- 3-(tetraidro-piran-2-iloxi)-propil éster de ácido carbônico [A021]

[0826] Adicionou-se, gota a gota, uma solução de terciobutil éter do ácido ((1R,2R)-2-hidroxi-1-hidroximetil- 2-fenil-etil)-carbâmico [A020] (1,42 mmol, 0,50 g) e DIPEA (4,87 mmol, 0,865 mL) em DCM (20 mL) numa solução de trifluoreto de (dietilamino)enxofre (DAST) (4,97 mmol, 0,610 mL) a -78°C em nitrogênio. A reação foi lentamente aquecida até temperatura ambiente e agitada por 2 horas. Adicionou-se água, depois se extraiu duas vezes com DCM. Os orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secados com MgSO4 anidro, filtrados e concentrados a vácuo para produzir o composto título [A021] que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. Método de LCMS: 1, RT: 3,27 min, não se observou MI. Síntese de terciobutil éster do ácido ((1R,2R)-2-flúor-1- hidroximetil-2-fenil-etil)-carbâmico [A022]

[0827] Numa solução de alil-(2R,3R)-2-terciobutoxi- carbonilamino-3-flúor-3-fenil-propil éster de ácido carbônico [A021] (2,0 mmol, 0,71 g) em THF anidro (15 mL) em nitrogênio, adicionou-se tetraquis(trifenil- fosfina)paládio(0) (0,08 mmol, 0,093 g) e morfolina (3,014 mmol, 0,26 mL). Agitou-se a reação em temperatura ambiente por 1 hora em atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se salmoura e a mistura foi extraída duas vezes com acetate de etila. Os orgânicos foram combinados, secados com MgSO4, filtrados e concentrados a vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de vaporização rápida usando 0 a 10% de MeOH/DCM para produzir o composto título [A022] (0,19 g). NMR (1H, 300MHz, CDCl3): 7,32 (m, 5H), 5,68 (d, 1H), 5,11 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,39 (s, 9H). Síntese de terciobutil éster do ácido [(1R,2R)-1-(1,3-dioxo- 1,3-diidro-isoindol-2-il metil)-2-flúor-2-fenil-etil]- carbâmico [A023]

[0828] Resfriou-se a 0°C uma solução de terciobutil éster do ácido ((1R,2R)-2-flúor-1-hidroximetil-2-fenil-etil)- carbâmico [A022] (0,705 mmol, 0,19 g), trifenil-fosfina (0,988 mmol, 0,259 g) e ftalimida (0,988 mmol, 0,145 g) e se adicionou, gota a gota, azodicarboxilato de diisopropila (DIAD) (0,988 mmol, 0,193 mL). Aqueceu-se a reação até temperatura ambiente e se agitou por 1 hora. Removeu-se o solvente a vácuo e se dissolveu o resíduo em DCM. Adicionou- se NaOH 2M (solução aquosa) e as camadas foram separadas usando um separador de fases. A camada orgânica foi concentrada a vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de vaporização rápida usando 0 a 30% de EtOAc/ciclo-hexano para produzir o composto título [A023] (0,28g): 1LCMS1; 98%, 399,15+ [M+H]+, 5,45min. NMR (1H, 300MHz, CDCl3): 7,80 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,31 (m, 1H), 5,72 (dd, 1H), 5,06 (d, 1h), 4,47 (m, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,57 (dd, 1H), 1,20 (s, 9H). Síntese de terciobutil éster do ácido ((1R,2R)-1-aminometil- 2-flúor-2-fenil-etil)-carbâmico [A018]

[0829] Dissolveu-se terciobutil éster do ácido [(1R,2R)-1- (1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il metil)-2-flúor-2-fenil- etil]-carbâmico [A023] (0,705 mmol, 0,28 g) em metanol (5mL) e se adicionou hidrazina monoidratada (0,916 mmol, 0,045 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e depois a 60°C de um dia para outro. Após resfriamento, removeu-se o solvente a vácuo e se dissolveu o resíduo em DCM. Adicionou-se NaOH 2M (solução aquosa) e a mistura foi extraída duas vezes. Os orgânicos foram combinados, secados com MgSO4 anidro, filtrados e concentrados a vácuo. O produto foi purificado usando um cartucho SCX-2, aplicando o material bruto como uma solução em DCM e lavando com metanol e DCM. Depois, lavou-se o material para fora do cartucho SCX-2 lavando com amônia (2N em metanol) e as lavagens com amônia foram concentradas a vácuo para produzir o composto título [A018] (0,12 g). NMR (1H, 300MHz, CDCl3): 7,34 (m, 5H), 5,62 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 3,89 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). Síntese de 2-flúor-metil-piperazina [A024]

Síntese de (1,4-dibenzil-piperazin-2-il)-metanol) [A026]

[0830] Adicionou-se, gota a gota, uma solução de etil éster do ácido 1,4-dibenzil-piperazina-2-carboxílico [A025] (3,7 g, 10,9 mmol) em THF (10 mL) numa suspensão de LiAlH4 (2,24 g, 59 mmol) em THF (20 mL) a 0°C. A reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada de um dia para outro. A solução foi diluída com éter, resfriada até 0°C e temperada com água (2,25 mL) e NaOH 2M (4,5 mL) e água (4,5 mL). Agitou-se a suspensão por 15 min e se adicionou MgSO4 anidro e se agitou por mais 15 min. Filtrou-se (em celite) o sólido branco e se removeu a vácuo o solvente. O produto foi purificado por cromatografia de vaporização rápida usando 0 a 100% de EtOAc/ciclo-hexano para dar o composto título [A026] (3,03g, rendimento de 94%). Método de LCMS: 1, RT: 2,16 min, MI 297,23 [M+H]. NMR (1H, 300MHz, CDCl3): 3,43 (m, 3H), 2,63 (m, 3H), 2,95 (m, 1H), 3,49 (m, 3H), 3,61 (d, 1H), 4,04 (dd, 2H), 7,31 (m, 10H).

Síntese de 1,4-dibenzil-2-flúor-metil-piperazina [A027]

[0831] Adicionou-se, gota a gota, (1,4-dibenzil-piperazin- 2-il)-metanol) [A026] (1,09 g, 3,6 mmol) em DCM (5 mL) numa solução agitada de DAST (0,9 mL, 7,35 mmol) em DCM (10 mL) a 0°C. A reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada de um dia para outro. Adicionou-se NaOH aquoso 2M (10 mL) e as camadas foram separadas por separador de fases. Removeu-se a vácuo o solvente e o produto foi purificado por cromatografia de vaporização rápida usando 0 a 30% de EtOAc/ciclo-hexano para dar o composto título [A027] (0,42 g, rendimento de 38%). Método de LCMS: 1; RT: 5,88 min; MI 299.38 [M+H]. NMR (1H, 300MHz, CDCl3): 2,28 (m, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,83 (m, 1H), 3,49 (m, 3H), 4,11 (d, 1H), 4,53 (ddd, 1H), 4,68 (ddd, 1H), 7,25 (m, 10H).

Síntese de 2-flúor-metil-piperazina [A024]

[0832] Dissolveu-se 1,4-dibenzil-2-flúor-metil-piperazina [A027] (0,32 g, 1,07 mmol) em DCE (10 mL) e se adicionou cloroformato de 1-cloroetila (0,35 mL, 3,21 mmol). Aqueceu-se a reação em refluxo de um dia para outro. Após resfriamento removeu-se a vácuo o solvente e o dicarbamato intermediário foi purificado por cromatografia de vaporização rápida eluindo com 0 a 50% de EtOAc/ciclo-hexano. Dissolveu-se o resíduo em metanol (10 mL) e se em refluxo por 1 hora. Removeu-se a vácuo o solvente para dar o composto título [A024] que foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação. Síntese de piperazin-2-il-acetonitrila [A028]

Síntese de (1,4-dibenzil-piperzain-2-il)-acetonitrila [A029]

[0833] Adicionou-se, gota a gota, uma solução de (1,4- dibenzil-piperazin-2-il)-metanol [A026] (1 g, 3,37 mmol) em DCM (10 mL) numa solução de cloreto de tionila (0,32 mL, 4,4 mmol) em DCM (5 mL) e se agitou a reação em temperatura ambiente de um dia para outro. Removeu-se a vácuo o solvente e se adicionou água. A camada aquosa foi extraída com éter e depois alcalinizada com Na2CO3 saturado. Esta foi extraída duas vezes com DCM, secada com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo e usada bruta na etapa seguinte sem qualquer purificação.

[0834] Numa solução em refluxo de KCN (0,244 g, 3,7 mmol) em água (10 mL) adicionou-se, gota a gota, dibenzil-2-cloro- metil-piperazina (0,91 g, 2,9 mmol) em etanol (10 mL). Aqueceu-se em refluxo a reação por 3 horas. Após resfriamento, removeu-se a vácuo o solvente e o resíduo foi absorvido em DCM, lavado com água, secado com MgSO4, filtrado e concentrado a vácuo. Purificou-se o produto por cromatografia de vaporização rápida usando 0 a 40% de EtOAc/ciclo-hexano, para dar o composto título [A029] (0,52 g, rendimento de 59%). Método de LCMS: 1, RT: 2,87 min, MI 306,26 [M+H]. NMR (1H, 300MHz, CDCl3): 2,43 (m, 3H), 2,58 (m, 4H), 2,87 (dd, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,48 (m, 3H), 3,80 (d, 1H), 7,28 (m, 10H).

Piperazin-2-il-acetonitrila [A028]

[0835] Dissolveu-se (1,4-dibenzil-piperazin-2-il)- acetonitrila [A029] (0,52 g, 1,7 mmol) em DCM (10 mL) e se adicionou cloroformato de 1-cloroetila (0,55 mL, 5,1 mmol). Aqueceu-se a reação em refluxo por 2 dias. Após resfriamento removeu-se a vácuo o solvente e o dicarbamato intermediário foi purificado por cromatografia de vaporização rápida eluindo com 0 a 40% de EtOAc/ciclo-hexano. O resíduo foi dissolvido em metanol (10 mL) e aquecido em refluxo por uma hora. O solvente foi removido a vácuo para dar produto puro. NMR (1H, 300MHz, d6-DMSO): 3,16 (m, 3H), 3,03 (t, 1H), 3,49 (m, 4H), 3,89 (m, 1H), 10,06 (m, 2H). Síntese de 2-etinil-piperazina [A030]

Síntese de terciobutil éster do ácido (R)-2-hidroximetil- piperazina-1,4-dicarboxílico [A031]

[0836] Numa solução agitada de (R)-1-Boc-2-Hidroximetil- piperazina (1 g, 4,62 mmol) e Na2CO3 (990 mg, 9,25 mmol) numa mistura de dioxano (8 mL) e água (2 ml) a 0°C adicionou-se dicarbonato de diterciobutila e se aqueceu a mistura reagente até temperatura ambiente. Após 18 horas todos os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo resultante foi dividido entre DCM e água. A fase de DCM foi passada através de um cartucho de separação de fases e evaporada para prover um sólido branco. A purificação por cromatografia de coluna (050% de EtOAc:ciclo-hexano) deu o composto título [A031] como um sólido branco (1,26 g, 86%). NMR-1H (1H, 300MHz, CDCl3): 4,17 (2H, s, br), 3,93 (1H, s, br), 3,84 (1H, d, br), 3,59 (2H, s, br), 2,95 (3H, s, br), 1,46 (18H, s).

Síntese de terciobutil éter do ácido 2-formil-piperazina-1,4- dicarboxílico [A032]

[0837] Resfriou-se uma solução de cloreto de oxalila (165 μL, 1,90 mmol) em DCM (5 mL) até -78°C. Adicionou-se, gota a gota, DMSO (2 70 μL, 3,7 9 mmol) e a mistura reagente foi agitada por 15 min. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de diterciobutil éster do ácido (R)-2-Hidroximetil-piperazine- 1,4-dicarboxílico [A031] (500 mg, 0,58 mmol) em DCM (1 mL) e se agitou a mistura reagente por 1 hora. Adicionou-se trietilamina (1,1 mL, 7,90 mmol) e se aqueceu a mistura reagente até temperatura ambiente. Adicionou-se NaHCO3 saturado, separaram-se as camadas e a fase orgânica foi separada e evaporada para dar o composto título [A032] como um pó branco (480 mg, 97%). NMR de 1H (1H, 300MHz, CDCl3): 9,58 (1H, s), 4,63-4,45 (2H, m, br), 3,95-3,79 (2H, m, br), 3,15-3,11 (2H, m, br), 2,88 (1H, d, br), 1,44 (18H, s).

Síntese de diterciobutil éster do ácido 2-etinil-piperazina- 1,4-dicarboxílico [A033]

[0838] Numa solução agitada de diterciobutil éster do ácido 2-formil-piperazina-1,4-dicarboxílico [A032] (480 mg, 0,530 mmol) e K2CO3 (425 mg, 3,06 mmol) em MeOH (20 mL) adicionou-se (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetila (350 mg, 1,83 mmol). Após 18 horas, removeu-se a vácuo o solvente e se dividiu o resíduo resultante (DCM:água). A fase orgânica foi separada e concentrada para prover o composto título [A033] como um sólido branco (430mg, 91%). NMR de 1H (1H, 300MHz, CDCl3): 4,88 (1H, s, br), 4,25-4,01 (2H, m, br), 3,80 (1H, d, br), 3,18 (1H, t, br), 3,02-2,74 (2H, m), 2,23 (1H, d), 1,47 (18H, s).

Síntese de 2-etinil-piperazina [A030]

[0839] Agitou-se diterciobutil éster do ácido 2-etinil- piperazina-1,4-dicarboxílico [A033] (430 mg, 1,39 mmol) em HCl 4N/dioxano (1 mL) por 4 horas. Um sólido amarelo claro (226 mg, 89%) foi coletado por filtração e lavado com Et2O, depois secado num forno a vácuo a 40°C para produzir o composto título [A030]. NMR de 1H (1H, 300MHz, d6-DMSO): 4,57 (1H, dt), 4,04 (1H, d), 3,63 (1H, dd), 3,42-3,23 (5H, m). Síntese de 2-benzil-morfolina [A034]

Síntese de 1-cloro-3-fenil-propan-2-ol [A035]

[0840] Numa solução agitada de brometo de fenil magnésio (3M em Et2O, 4,4 mL, 13 mmol) em Et2O (14 mL) a 0°C adicionou-se CuI )210 mg, 1,08 mmol). Depois, adicionou-se epicloridrina (1 g, 10,8 mmol) em Et2O (14 mL) e se aqueceu a mistura reagente até temperatura ambiente, e depois se agitou por 2 horas. Adicionou-se NH4Cl saturado e a solução foi diluída com água e depois extraída com EtOAc (2 x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgSO4 e concentrados. A purificação por cromatografia de coluna (0-20% de Et2O:ciclo-hexano) proveu o composto título [A035] como um óleo incolor (1,66 g, 90%). NMR de 1H (1H, 300MHz, CDCl3): 7,36-7,22 (5H, m), 4,11-4,01 (1H, m), 3,59 (1H, dd), 3,50 (1H, dd), 2,90 (2H, d), 2,18 (1H, d).

Síntese de 2-benzil-morfolina [A034]

[0841] Numa solução agitada de NaOH (1,63 g, 40,8 mmol) adicionou-se 1-cloro-3-fenil-propan-2-ol [A035] em MeOH (7 mL). Após 5 min, adicionou-se hidrogenossulfato de 2-amino- etano (3,84 g, 27,2 mmol) e se agitou a mistura reagente a 40°C por 2 horas. Depois, adicionaram-se NaOH (em pó, 1,63 g, 40,8 mmol) e PhMe (18 mL) e se aqueceu a reação a 65°C por 18 horas. Diluição com água (10 mL) foi seguida por extração com PhMe (2 x). Os orgânicos combinados foram lavados (com água e depois com salmoura), secados e concentrados. A purificação por cromatografia de coluna (0-10% MeOH:DCM) proveu o composto título como um óleo incolor (360 mg, 30%). NMR de 1H (1H, 300MHz, CDCl3): 7,31-7,19 (5H, m), 3,86 (1H, dd), 3,703,54 (2H, m), 2,92-2,77 (4H, m), 2,67-2,55 (2H, m). Síntese de (R)-2-(flúor-fenil-metil)-piperazina [A036]

Síntese de 1,4-diterciobutil-2-metil éster do ácido (R)- piperazina-1,2,4-tricarboxílico [A037]

[0842] Numa suspensão agitada de cloridrato do éster de metila do ácido (R)-1-N-Boc-piperazina-2-carboxílico (2 g, 7,12 mmol) e Na2CO3 (2,26 g, 21,4 mmol) em dioxano (16 mL) e água (4 mL) a 0°C, adicionou-se dicarbonato de diterciobutila (1,55 g, 7,12 mmol). Após 18 horas todos os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo resultante foi dividido entre DCM e água. A fase orgânica foi coletada e evaporada para dar um óleo incolor. A purificação por cromatografia de coluna (0-30% EtOAc: ciclo-hexano) deu co composto título [A037] como um pó branco (2,33 g, 95%). NMR de 1H (1H, 300MHz, CDCl3): 5,30 (1H, s), 4,72 (1H, s, br), 4,54 (1H, t, br), 4,08-3,80 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,27-2,73 (3H, m), 1,44 (18H, s).

Síntese de 1,4-diterciobutil éster do ácido (R)-piperazina- 1,2,4-tricarboxílico [A038]

[0843] 1,4-diterciobutil-2-metil éster do ácido (R)- piperazina-1,2,4-tricarboxílico [A037] (2,33 g, 6,77 mmol) e KOH (1,14 g, 20,3 mmol) foram aquecidos em refluxo em EtOH (50 mL) por 18 horas. Após resfriamento até temperatura ambiente, os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo for purificado por cromatografia de coluna (0-10% de MeOH:DCM, 0,1% de TEA) para prover o composto título [A038] como uma espuma laranja clara (2,1 g, 94%). NMR de 1H (1H, 300MHz, CDCl3): 4,66-4,50 (2H, m, br), 3,96-3,74 (2H, m, br), 3,47 (1H, s), 3,23 (1H, s, br), 2,85 (1H, s, br), 1,42 (18H, s).

Síntese de diterciobutil éster do ácido (R)-2-(metoxi-metil- carbamoil)-piperazina-1,4-dicarboxílico [A039]

[0844] Diterciobutil éster do ácido (R)-piperazina-1,2,4- tricarboxílico [A038] (2,10 g, 6,36 mmol), hexaflúor-fosfato de O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil urônio (2,9 g, 7,63 mmol), cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (750 mg, 7,63 mmol) e TEA (2,2 mL, 15,3 mmol) foram agitados em DMA por 18 horas. Depois, dividiu-se a mistura reagente entre EtOAc e NaOH (1M), e se extraiu novamente a fase aquosa com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4 e concentrados. A purificação por cromatografia de coluna (050% de EtOAc:ciclo-hexano) deu o composto título [A039] como um óleo viscoso amarelo claro (2,15 g, 91%). NMR-1H (1H, 300MHz, CDCl3): 5,30 (1H, s), 4,86-4,71 (1H, m), 4,47-4,32 (1H, m), 4,06-3,75 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,182,85 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,42 (9H, s). Método de LCMS: 1, RT: 3,46 min, MI 374,26 [M+H].

Síntese de diterciobutil éster do ácido (R)-2-benzoil- piperazina-1,4 -dicarboxílico [A040]

[0845] Numa solução agitada de (R)-2-(metoxi-metil- carbamoil)-piperazina-1,4-dicarboxílico [A039] (500 mg, 1,43 mmol) em THF a 0°C adicionou-se solução de cloreto de fenil magnésio (3,4 mL, 6,7 mmol, 2M em THF) e se aqueceu a mistura reagente até temperatura ambiente. Após agitação por 4 horas a solução foi temperada (NaOH 1N) e se removeram os solventes a vácuo. O resíduo foi dividido entre DCM e sal de Rochelle (aquoso a 10%) e a fase orgânica foi separada e a fase aquosa novamente extraída com DCM. Depois, os orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e concentrados. A purificação por cromatografia de coluna (0-50% de EtOAc: ciclo-hexano) proveu o composto título [A040] como um sólido branco (416 mg, 80%). NMR-1H (1H, 300MHz, CDCl3): 7,89 (2H, s, br), 7,57 (1H, s, br), 7,47 (2H, s, br), 5,53 (0,6H, s, br), 5,35 (0,4H, s, br), 4,53-4,38 (1H, m, br), 4,06 (0,6H, m, br), 3,87-3,80 (1,4H, m, br), 3,67-3,53 (1H, m, br), 3,41-3,29 (1H, m, br), 2,94-2,81 (1H, m, br), 1,55-1.12 (19H, m, br). Método de LCMS: 1, RT: 3,75 min, MI 391,32 [M+H].

Síntese de diterciobutil éster do ácido (R)-2-(hidroxi-fenil- metil)-piperazina-1,4-dicarboxílico [A041]

[0846] Numa suspensão agitada de diterciobutil éster do ácido (R)-2-benzoil-piperazina-1,4-dicarboxílico [A040] (220 mg, 0,553 mmol) em MeOH (4 mL) adicionou-se hidreto de sódio e boro (41 mg, 1,11 mmol). Após 2 horas, a mistura reagente foi dividida entre EtOAc e água, a fase orgânica foi separada e concentrada a vácuo para dar o composto título [A041] como um sólido cristalino branco (210 mg, 97%). NMR-1H (1H, 300MHz, CDCl3): 7,43-7,26 (5H, m), 4.74 (1H, s, br), 4,313,65 (4H, m), 3,25-2,81 (3H, m), 1,55-1,46 (18H, m), 1,13 (1H, s, br). Método de LCMS: 1, RT: 3,86 min, MI 393,32 [M+H].

Síntese de diterciobutil éster do ácido (R)-2-(flúor-fenil- metil)-piperazina-1,4-dicarboxílico [A042]

[0847] Numa solução agitada de diterciobutil éster do ácido (R)-2-(hidroxi-fenil-metil) -piperazina-1,4-dicarboxílico [A041] (210 mg, 0,535 mmol) em CHCl3 (3 mL) a 0°C adicionou- se trifluoreto de (dietilamino)enxofre (330 μL, 2,68 mmol). Após 2 horas, a mistura reagente foi temperada com gelo, alcalinizada com NaHCO3 (até pH 8), depois o produto foi extraído em DCM, que foi evaporado para dar um óleo incolor. A purificação por cromatografia de coluna (0-50% de EtOAc:ciclo-hexano) proveu o composto título [A042] como um sólido branco (85 mg, 40%). NMR-1H (1H, 300MHz, CDCl3): 7,34 (5H, m, br), 5,53 (1H, d, br), 4,38-3,84 (4H, m, br), 3,082,84 (3H, m, br), 1,49 (9H, s, br), 1,25 (9H, s, br). Método de LCMS: 1, RT: 3,68 min, MI 295,21 [M+H].

Síntese de (R)-2-(flúor-fenil-metil)-piperazina [A036]

[0848] Agitou-se diterciobutil éster do ácido (R)-2-(flúor- fenil-metil)-piperazina-1,4-dicarboxílico [A042] (85 mg, 0,215 mmol) em HCl 4N/dioxano (2 mL). Após 2 horas, a solução foi dissolvida em MeOH e carregada num cartucho SCX que foi lavado com MeOH seguido por NH3 2N/MeOH. A evaporação proveu o composto título [A036] como uma goma amarela (35 mg, 83%). NMR-1H (1H, 300MHz, d4-MeOH): 7,49-7,43 (5H, m), 5,25 (1H, d), 3,85 (1H, dd), 3,79-3,726(1H, m), 3,20-3,14 (2H, m),3,00-2,82 (3H, m). Síntese de (4-flúor-fenil)-(R)-piperazin-2-il-metanol [A043]

Síntese de diterciobutil éster do ácido (R)-2-(4-flúor- benzoil)-piperazina-1,4-dicarboxílico [A044]

[0849] Numa solução agitada de diterciobutil éster do ácido (R)-2-(metoxi-metil-carbamoil) -piperazina-1,4-dicarboxílico [A043] (1,15 g, 3,08 mmol) em THF (24 mL) adicionou-se uma solução de brometo de 4-flúor-fenil magnésio (2,0M em Et2O, 7,7 mL, 15,4 mmol) e se aqueceu a mistura reagente até temperatura ambiente. Após agitação por 4 horas, a reação foi temperada (NaOH 1N) e os solventes foram removidos a vácuo. O resíduo foi dividido entre DCM e sal de Rochelle (aquoso a 10%). A fase orgânica foi separada e se extraiu novamente a fase aquosa com DCM. A evaporação dos orgânicos combinados seguida por purificação por cromatografia de coluna (0-50% de EtOAc:ciclo-hexano) deu o composto título [A044] como um óleo amarelo claro (800 mg, 64%). NMR-1H (1H, 300MHz, CDCl3): 7,94 (2H, s, br), 7,15 (2H, s, br), 5,47 (1H, m, br), 4,48-4,32 (1H, m, br), 4,07-4,03 (1H, m, br), 3,91-3,76 (1H, m, br), 3,61-3,51 (1H, m, br), 3,43-3,31 (1H, m, br), 3,18-3,24 (1H, m, br), 1,56-1,17 (18H, m, br). Método de LCMS: 1, RT: 3,79 min, MI 409,32 [M+H].

Síntese de diterciobutil éster do ácido (R)-2-[(4-flúor- fenil)-hidroximetil]-piperazina-1,4-dicarboxílico [A045]

[0850] Numa solução agitada de diterciobutil éster do ácido (R)-2-(4-flúor-benzoil)-piperazina-1,4-dicarboxílico [A044] (520 mg, 1,28 mmol) em MeOH (8 mL) adicionou-se hidreto de sódio e boro a 0°C e se aqueceu a mistura reagente até temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura reagente foi dividida entre EtOAc e água, a fase orgânica foi separada e concentrada a vácuo para dar um óleo amarelo claro. A purificação por cromatografia de coluna (0-50% de EtOAc:ciclo-hexano) proveu o composto título [A045] como um sólido cristalino branco (330 mg, 63%). NMR-1H (1H, 300MHz, CDCl3): 7,41-7,08 (5H, m), 4,74 (1H, m), 4,27-3,93 (3H, m), 3,64 (1H, m), 3,23-2,84 (1H, m), 1,45 (18H, m), 1,18 (1H, s, br).

Síntese de (4-flúor-fenil)-(R)-piperazin-2-il-metanol [A043]

[0851] Agitou-se diterciobutil éster do ácido (R)-2-[(4- flúor-fenil)-hidroximetil]-piperazina-1,4-dicarboxílico [A045] (330 mg, 0,808 mmol) em HCl 4N/dioxano (2 mL). Após 2 horas, a solução foi dissolvida em MeOH e carregada num cartucho SCX que foi lavado com MeOH seguido por NH3 2N/MeOH. A evaporação proveu o composto título [A043] como uma goma amarela que foi usada sem qualquer purificação (170 mg, 100%). Síntese de N-[(S)-1-benzil-2-(2-piridin-4-il-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il-amino)-etil]-formamida [78]

[0852] Uma mistura de (S)-3-fenil-N1-(2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-propano-1,2-diamina [6] (70 mg, 0,21 mmol) e formato de etila (1,5 mL, 18,6 mmol) foi aquecida em micro-ondas a 100°C por 1 hora. A mistura reagente foi concentrada a vácuo, redissolvida em metanol, depois carregada num cartucho SCX-2 acondicionado em metanol (5 g). O cartucho foi lavado com metanol, depois eluído com NH3 2N em metanol. As lavagens com amônia foram evaporadas para produzir o composto título [78]. Método de LCMS: 1, RT: 3,87 min, MI 385 [M+H]. NMR (1H, 300MHz, d6-DMSO) 9,17 (1H, s), 8,90-8,87 (1H, br t), 8,73 (2H, d), 8,63 (1H, d), 8,25 (2H, dd), 8,14 (1H, d), 8,04 (1H, br d), 7,97 (1H, br s), 7,32-7,20 (5H, m), 4,55-4,46 (1H, m), 3,98-3,90 (1H, m), 3,70-3,62 (1H, m), 3,00-2,93 (1H, dd), 2,85-2,77 (1H, dd). Síntese de N-[(S)-1-benzil-2-(2-piridin-4-il-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il-amino)-etil]-acetamida [79]

[0853] Numa solução agitada de (S)-3-fenil-N1-(2-piridin-4- il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-yl)-propano-1,2-diamina [6] (70 mg, 0,21 mmol), DIPEA (73 μ L, 0,42 mmol) e DCM anidro (5 mL) em temperatura ambiente adicionou-se anidrido acético (29 μ L, 0,31 mmol). A mistura reagente foi concentrada a vácuo, depois redissolvida em metanol mais ácido fórmico (2 gotas) e carregada num cartucho SCX-2 acondicionado em metanol (5 g). O cartucho foi lavado com metanol, depois eluído com NH3 2N em metanol. As lavagens com amônia foram evaporadas para produzir o composto título [79]. Método de LCMS: 1, RT: 3,92 min, MI 399 [M+H]. NMR (1H, 300MHz, d6-DMSO) 9,17 (1H, s), 8,85 (1H, br t), 8,72 (2H, dd), 8,63 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,30-7,17 (5H, m), 4,43-4,33 (1H, m), 4,01-3,92 (1H, m), 3,63-3,55 (1H, m), 2,90 (1H, dd), 2,80 (1H, dd), 1,70 (3H, s). Síntese de metil[(2S)-1-fenil-3-{[2-(piridin-4-il)pirido[3,4- d]pirimidin-4-il]amino}propan-2-il]amina [80]

[0854] Uma suspensão agitada de hidreto de lítio e alumínio (19 mg, 0,5 mmol) em THF anidro (2,5 mL) foi resfriada até 0°C. Adicionou-se N-[(S)-1-benzil-2-(2-piridin-4-il- pirido[3,4-d] pirimidin-4-il-amino)-etil]-formamida [78] (40 mg, 0,1 mmol) em THF (2,5 mL) durante cinco minutos. A mistura reagente foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 18 h. Adicionou-se mais uma porção de hidreto de lítio e alumínio (30 mg, 0,79 mmol) na mistura reagente e a agitação continuou em temperatura ambiente por mais 18 horas. Este procedimento foi repetido numa segunda batelada de N- [(S)-1-benzil-2-(2-piridin-4-il-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il- amino)-etil]-formamida [78] (40 mg, 0,234 mmol) e a mistura reagente bruta combinada foi diluída com éter (20 mL), resfriada até 0°C, e temperada por adição, gota a gota, de água (aproximadamente 150 μ L), NaOH (aproximadamente 300 μ L de uma solução 2M) e novamente água (aproximadamente 300 μ L). Adicionou-se MgSO4 e a mistura foi filtrada e concentrada por evaporação rotatória. Purificou-se o resíduo bruto por HPLC preparativo (método A). As frações apropriadas foram combinadas, o solvente evaporado e o resíduo foi dissolvido em MeOD resultando em precipitação de uma impureza que foi removida por filtração para dar o composto título [80] (2,5 mg). Método de LCMS: 1, RT: 2,39 min, MI 371 [M+H]. NMR de 1H (1H, 300MHz, d6-DMSO) 9,13 (1H, s), 8,64 - 8,62 (2H, m), 8,54 (1H, d), 8,21 - 8,19 (2H, m), 7,99 (1H, d), 7,32 - 7,21 (5H, m), 3,97 - 3,91 (1H, m), 3,78 - 3,71 (1H, m), 3,29 - 3,22 (1H, m), 3,05 - 2,99 (1H, m), 2,77 - 2,70 (1H, m). Síntese de(2S) -2-benzil-4- [5-metoxi-2- (piridin-4- il^ácido fórmico [81]

[0855] Preparou-se uma solução agitada de 4-((S)-3-benzil- piperazin-1-il)-5-metoxi-2-piridin-4-il-pirido [3,4-d] pirimidina [30] em CH2Cl2 (2 mL). Adicionaram-se paraformaldeído (55 mg), ácido acético (6 mL, 0,121 mmol) e CNBH3 (180 mg de MP-CNBH3 com carregamento de 2 mmol/g, 0,360 mmol) e a reação foi mexida em temperatura ambiente de um dia para outro. A resina foi filtrada e o produto foi carregado num cartucho CSX, lavado com metanol e eluindo com amônia em metanol. A fração de amônia foi concentrada e o resíduo foi então purificado por LCMS preparativo. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para dar o composto título [81]. Método de LCMS: 1, RT: 2,74 min, MI 427.22 [M+H]. NMR de 1H (1H, 300MHz, CDCl3) 8,95 (s, 1H), 8,73 - 8,71 (d, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,13 - 8,11 (d, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,37 - 7,35 (m, 3H), 7,22 - 7,19 (m, 2H), 4,28 (d, 1H), 4,07 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,72 - 3,63 (m, 1H), 3,34 (dd, 1H), 3,23 - 3,15 (m, 2H), 2,76 - 2,69 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,60 - 2,51 (m, 2H). Síntese de 2-{[(2S)-1-fenil-3-{[2-(piridin-4-il)pirido [3,4- d]pirimidin-4-il]amino}propan-2-il] amino}acetamida [82]

[0856] Uma mistura de N-[(2S)-2-amino-3-fenil propil]-2- (piridin-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina [6] (100 mg, 0,28 mmol), 2-bromo-acetamida (38,5 mg, 0,28 mmol), e carbonato de potássio (77,5 mg, 0,56 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. Adicionou-se uma outra porção de 2-bromo-acetamida (38,5 mg, 0,28 mmol) e se agitou a mistura reagente por mais 24 h. Removeu-se o solvente por evaporação rotatória e o resíduo foi dissolvido em metanol (2 mL), filtrado e depois purificado por HPLC preparativo (método B). As frações apropriadas foram combinadas, evaporadas, trituradas com éter dietílico e secadas num forno a vácuo para dar o composto título [82]. Método de LCMS: 1, RT: 4,49 min, MI 414 [M+H]. NMR de 1H (1H, 300MHz, d6-DMSO) 9,16 (1H, s), 9,00 (1H, br m), 8,72 - 8,70 (2H, m), 8,64 - 8,62 (1H, m), 8,23 - 8,21 (1H, m), 8,10 - 8,08 (2H, m), 7,32 - 7,26 (5H, m), 7,03 (1H, br s), 3,89 - 3,81 (1H, m), 3,53 - 3,45 (1H, m). Síntese de N- (1-fenil-3- {[2- (piridin-4-il) pirido [3,4- d]pirimidin-4-il]amino}propan-2-il)metano-sulfonamida [83]

[0857] Numa solução de N-[(2S)-2-amino-3-fenil propil]-2- (piridin-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina [6] (100 mg, 0,28 mmol) e DIPEA (98 mL, 0,56 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) em temperatura ambiente adicionou-se cloreto de metano sulfonila (22 mL, 0,28 mmol). A mistura reagente foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, diluída com água e a fase orgânica foi separada, secada com MgSO4 e purificada por cromatografia de coluna em sílica, eluindo com CH2Cl2 contendo 0-10% de metanol. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para dar o composto título [83]. Método de LCMS: 1, RT: 4,04 min, MI 435 [M+H]. NMR de 1H (1H, 300MHz, d6-DMSO) 9,18 (1H, s), 8,92 (1H, br t), 8,73 - 8,71 (2H, m), 8,65 (1H, d), 8,22 - 8,20 (2H, m), 8,16 (1H, d), 7,39 (1H, br s), 7,33 - 7,31 (4H, m), 7,30 - 7,24 (1H, m), 3,93 - 3,88 (2H, m), 3,69 - 3.61 (1H, m), 2,99 - 2,92 (1H, m), 2,83 - 2,76 (1H, m), 2,35 (3H, s). Síntese de (1-fenil-3-{[2-(piridin-4-il) pirido[3,4-d] pirimidin-4-il] amino} propan-2-il) ureia [84]

[0858] Uma mistura de N-[(2S)-2-amino-3-fenil propil]-2- (piridin-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina [6] (100 mg, 0,28 mmol), cianato de potássio (227 mg, 2,8 mmol), e ácido acético (4 mL) em água (4 mL) foi agitada a 50°C por 3 horas. Adicionou-se mais uma porção de cianato de potássio (227 mg, 2,8 mmol) e se aqueceu a mistura reagente num tubo vedado no micro-ondas a 100°C por 30 min. A mistura reagente foi concentrada a vácuo e depois dividida entre acetato de etila e água. O material-alvo foi encontrado parcialmente precipitado na superfície interna do funil de separação. Este sólido foi coletado e combinado com a camada orgânica que foi evaporada até secura e depois dissolvido em DMSO/metanol (1 mL). O material-alvo começou precipitar. Adicionou-se água e o sólido foi coletado por filtração, depois secado no forno a vácuo para dar o composto título [84]. Método de LCMS: 1, RT: 4,54 min, MI 398 [M+H]. NMR de 1H (1H, 300MHz, d6-DMSO) 9,18 (1H, s), 8,99 (1H, br t), 8,74 - 8,72 (2H, m), 8,64 (1H, d), 8,28 - 8,25 (2H, m), 8,12 (1H, d), 7,32- 7,19 (5H, m), 6,05 (1H, d), 5,48 (2H, s), 4,29 - 4,23 (1H, m), 3,88 - 3,80 (1H, m), 3,69 - 3,60 (1H, m), 2,94 - 2,88 (1H, m), 2,83 - 2,76 (1H, m). Síntese de 3-etil-1-(1-fenil-3-{[2-(piridin-4-il) pirido[3,4- d]pirimidin-4-il]amino}propan-2-il)ureia [85]

[0859] Uma solução de N-[(2S)-2-amino-3-fenil propil]-2- (piridin-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina [6] (100 mg, 0,28 mmol) e isocianato de etila (19 mg, 0,27 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reagente foi concentrada por evaporação rotatória e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica, eluindo com CH2Cl2 contendo 0-10% de MeOH. As frações apropriadas foram combinadas, evaporadas e o resíduo foi triturado com éter dietílico, depois secado no forno a vácuo para dar o composto título [85]. Método de LCMS: 1, RT: 4,20 min, MI 428 [M+H]. NMR de 1H (1H, 300MHz, d6-DMSO) 9,17 (1H, s), 8,94 (1H, br t), 8,74 - 8,72 (2H, m), 8,64 (1H, d), 8,28 - 8,24 (2H, m), 8,13 (1H, d), 7,32- 7,20 (5H, m), 5,86 (1H, d), 5,79 (1H, t), 4,29 - 4,22 (1H, m), 3,90 - 3,83 (1H, m), 3,70 - 3,61 (1H, m), 2,94 - 2,77 (2H, m), 0,84 (3H, t). Síntese de (3aR)-5-[5-metoxi-2-(piridin-4-il) pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-hexaidro-1H-[1,3]oxazol[3,4-a] piperazin-1- ona [86]

Síntese de terciobutil éster do ácido (R)-2-benzil-4-(5- metoxi-2-piridin-4-il-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il) - piperazina-1-carboxílico [A046]

[0860] Numa solução de 2-piridin-4-il-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ol [A003] (0,2 g, 0,78 mmol) em DMA (93 mL), adicionaram-se, sucessivamente cloreto de 2,4,6-triisopropil- benzeno-sulfonila (0,26 g, 0,86 mmol), Et3N (0,22 mL, 1,57 mmol) e DMAP (10 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e se adicionou terciobutil éster do ácido (R)-2-hidroximetil-piperazina-1-carboxílico (0,2 g, 0,94 mmol). Agitou-se a reação de um dia para outro e se removeu o solvente em pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia de vaporização rápida usando 0 a 8% de MeOH/DCM para dar o composto título [A046] (0,14 g, rendimento de 39%). Método de LCMS: 1, RT: 4,41 min, MI 453,27 [M+H]. Síntese de (3aR)-5-[5-metoxi-2-(piridin-4-il)pirido [3,4- d]pirimidin-4-il]-hexaidro-1H-[1,3] oxazol[3,4-a] piperazin- 1-ona [86]

[0861] Adicionou-se, gota a gota, uma solução de terciobutil éster do ácido (R)-2-benzil-4-(5-metoxi-2- piridin-4-il-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il)-piperazina-1- carboxílico [A046] (20 mg, 0,044 mmol) em CH2Cl2 numa solução agitada de DAST (11 mL, 0,088 mmol) em CH2Cl2 (3 mL) a 0°C. A mistura reagente foi aquecida até temperatura ambiente e agitada de um dia para outro. Adicionou-se NaHCO3 aquoso, a fase orgânica foi separada, carregada num cartucho SCX, lavada com MeOH e eluída com amônia em metanol. O produto foi purificado por HPLC preparativo (método A). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para dar o composto título [86]. Método de LCMS: 1, RT: 2,95 min, MI 379 [M+H]. NMR de 1H (1H, 300MHz, CDCl3): 9,03 (s, 1H), 8,60 (d, 2H), 8,29 (d, 2H), 8,24 (s, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,18 (d, 1H), 4,09 (m, 4H), 3,97 (dd, 1H), 3,31 (td, 1H), 3,16 (td, 1H), 3,10 (dd, 1H). Exemplo [87]. Síntese de 2-{4-[5-metoxi-2-(piridin-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-il]piperazin-1-il}acetonitrila

[0862] Numa mistura agitada de 1-[5-metoxi-2-(piridin-4-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina [31] (90 mg, 0,28 mmol) e NEt3 (78 mL, 0,56 mmol) em DMA (2 mL) adicionou-se cloro-acetonitrila (26 mL, 0,42 mmol) e se agitou a mistura em temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura reagente bruta foi diluída com água e extraída com CH2Cl2 (2 x 5 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com NaHCO3 saturado (2 x 10 mL) e salmoura (10 mL), secados com MgSO4, filtrados e evaporados para dar um óleo marrom que foi purificado por troca iônica SXC-2 (1 g) para dar o composto título [87] como um sólido amarelo claro (0,085 g, rendimento de 90%). Método de LCMS; 1, RT: 4,90 min, MI 362 [M+H]. NMR de 1H (1H, 300MHz, CDCI3): 9,02 (1H, s), 8,97 — 8,77 (2H, m), 8,36 - 8,34 (2H, m), 8,22 (s, 1H), 4,11 (3H, s), 3,81 (4H, br t), 3,65 (2H, s), 2,83 (4H, br t).

Síntese geral de derivados de piperazina substituída na posição 2 de fórmula geral [F-008b] Esquema A2

[0863] Prepararam-se derivados de piperazina substituída na posição 2 de fórmula geral [F-008b] pela reação de terciobutil éster do ácido (R)-1,1-dioxo-tetraidro-2-oxa-1À6- tia-5,7a-diaza-indeno-5-carboxílico [A049] com um fenol na presença de uma base forte tal como hidreto de sódio ou cianeto de potássio num solvente aprótico polar tal como DMF para dar derivados de piperazina substituída na posição 2 de fórmula geral [F-008a]. Após desenvolvimento de reação, tipicamente por uma purificação ou extração líquido-líquido por resina de liberação de prendedor de troca iônica ácida, seguido por purificação cromatográfica. Os derivados de N-Boc de fórmula geral [F-008a] foram desprotegidos em condições ácidas com um ácido forte tal como TFA, TCA, ácido metanossulfônico, HCl ou H2SO4 num solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH ou MeOH e o produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel em fase normal ou HPLC preparativo em fase reversa para dar os derivados de piperazina substituída na posição 2 de fórmula geral [F- 008b].

Síntese de (R) -2- fenoxi-metil-piperazina [A047]

Síntese de terciobutil éster do ácido (R)-1-oxo-tetraidro-2- oxa-1À4-tia-5,7a-diaza-indeno-5-carboxílico [A048]

[0864] Preparou-se uma solução de terciobutil éster de (R)- 3-hidroximetil-piperazina-1- carboxílico (5,00 g, 23,118 mmol) em CH2Cl2 (330 mL) e se resfriou até 0°C. Adicionaram- se imidazol (6,295 g, 92,472 mmol) e trietilamina (7,06 mL, 50,860 mmol) seguido pela adição, gota a gota, de cloreto de tionila (1,94 mL, 26,860 mmol) como uma solução em CH2Cl2 (20 mL) durante 20 min. Aqueceu-se a mistura reagente até temperatura ambiente (ser remover o banho de gelo) e se agitou a mistura reagente em temperatura ambiente por 3 dias. A mistura reagente foi diluída com água (250 mL) e se separou a fase orgânica. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 50 mL) e as porções orgânicas combinadas secadas com MgSO4, filtradas e concentradas por evaporação rotatória. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica, eluindo com ciclo-hexano contendo 0-50% de EtOAc. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para dar o composto título [A048] (5,196 g, 86%) como um óleo amarelo claro que solidificou em repouso. NMR de 1H (1H, 400MHz, d6-DMSO) 4,81 (1H, dd), 4,58 (1H, dd), 4,44 (1H, dd), 4,28 (1H, br d), 4,12 (1H, br d), 4,02 (1H, br d), 3,93 - 3,87 (2H, m), 3,67 - 3,56 (2H, m), 3,46 - 3,34 (2H, m), 3,14 - 3,06 (1H, d), 3,01 - 2,69 (4H, br m), 2,55 (1H, dt), 1,42 (s, 9H), 1,41 (s, 9H).

Síntese de terciobutil éster do ácido (R)-1,1-dioxo- tetraidro-2-oxa-1À6-tia-5,7a-diaza-indeno-5-carboxílico [A049]

[0865] Uma solução agitada de terciobutil éster do ácido (R)-1-oxo-tetraidro-2-oxa-1À4-tia-5,7a-diaza-indeno-5- carboxílico [A048] (2,99 g, 11,409 mmol) em MeCN anidro (25 mL) foi preparada em atmosfera de nitrogênio e resfriada até 0°C. Adicionou-se (meta)periodato de sódio (2,464 g, 11,523 mmol) seguido pela adição de cloreto de rutênio (III) hidratado (24 mg, 0,114 mmol) (a mistura reagente torna-se marrom) e água (25 mL). A mistura reagente foi agitada a 0°C por 10 min e depois removida do banho de gelo e agitada em temperatura ambiente por 10 min. TLC mostra conversão completa para um novo ponto ligeiramente mais polar. A mistura reagente foi diluída com solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 mL) e extraída com CH2Cl2 (3 x 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados e concentrados por evaporação rotatória. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica, eluindo com ciclo-hexano contendo 050% de EtOAc para dar o composto título [A049] (1,72 g, 54%) como um sólido amarelo claro. NMR de 1H (1H, 500MHz, CDCl3) 4,63 (1H, dd,), 4.25 - 4.07 (3H, sobrepondo t e m amplo), 3,67 - 3,61 (1H, m), 3,45 (1H, br. d, J = 11,2 Hz), 3.13 (1H, br. s), 2,98 - 2,94 (2H, br. m), 1,47 (9H, s).

Síntese de terciobutil éster do ácido (R)-3-fenoxi-metil- piperazina-1-carboxílico [A050]

[0866] Em atmosfera de nitrogênio, preparou-se uma solução de terciobutil éster do ácido (R)-1,1-dioxo-tetraidro-2-oxa- 1Às-tia-5,7a-diaza-indeno-5-carboxílico [A049] (200 mg, 0,719 mmol) em DMF anidro (5 mL). Adicionou-se fenolato de sódio (88 mg, 0,754 mmol) e se aqueceu a mistura reagente a 50°C de um dia para outro. Adicionou-se ainda 0,25 equivalente de fenolato de sódio e o aquecimento continuou por mais 5 horas. Resfriou-se a mistura reagente até temperatura ambiente e se adicionaram 2 mL de solução aquosa 2M de HCl. Agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 1 hora. Carregou-se a mistura reagente num cartucho SCX de 10 g, lavando com metanol e eluindo com amônia 7N em MeOH. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica, eluindo com CH2Cl2 contendo 0-10% de MeOH. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para dar o composto título [A050] (75 mg, 36%) como um óleo incolor. Método de LCMS: 1, RT: 2,85 min, MI 293 [M+H]. NMR de 1H (1H, 500MHz, CDCl3) 7,31 - 7,24 (2H, m), 6,97 (1H, t), 6,91 (2H, d), 4,05 (1H, br s), 3,97 - 3,95 (2H, m), 3,88 - 3,85 (1H, m), 3,09 (1H, br s), 3,04 - 3,01 (1H, br m), 2,96 - 2,91 (1H, br m), 2,83 - 2,74 (1H, br m), 2,74 (1H, br s), 2,14 (1H, br s), 1,48 (9H, s).

Síntese de (R)-2-fenoxi-metil-piperazina [A047]

[0867] Preparou-se uma solução de terciobutil éster do ácido (R)-3-fenoxi-metil-piperazina-1-carboxílico [A050] (98 mg, 0,332 mmol) em dioxano anidro (1 mL) e de adicionou HCl 4M em dioxano (5 mL). Agitou-se a mistura reagente em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reagente foi concentrada por evaporação rotatória para dar um sólido rosa claro. O produto foi dissolvido em MeOH e carregado num cartucho SCX, lavando com MeOH e eluindo com amônia 7N em MeOH. A fração de amônia foi concentrada por evaporação rotatória para dar o composto título [A047] (58 mg, 91%) como um óleo claro que cristalizou em repouso. Método de LCMS: 1, RT: 0,56 min, MI 193 [M+H]. NMR de H (1H, 500MHz, CDCl3) 7,30 - 7,27 (2H, m), 6,97 - 6,94 (1H, m), 6,91 - 6,90 (2H, m), 3,92 - 3,90 (1H, m), 3,83 - 3,83 (1H, m), 3,17 - 3,12 (1H, m), 3,07 - 3,03 (2H, m), 2,99 - 2,96 (1H, m), 2,92 - 2,87 (1H, m), 2,84 - 2,79 (1H, m) 2,63 (1H, dd). Síntese de (R)-2-(2-flúor-fenoxi-metil)-piperazina [A051]

Síntese de terciobutil éster do ácido (R)-3-(2-flúor-fenoxi- metil)-piperazina-1-carboxílico [A052]

[0868] Preparou-se uma suspensão de hidreto de sódio (69 mg, 1,726 mmol) em DMF anidro (5 mL) e se adicionou, gota a gota, 2-flúor-fenol (0,15 mL, 1,726 mmol). A mistura reagente foi agitada em temperatura ambiente por 10 min, depois se adicionou terciobutil éster do ácido (R)-1,1-dioxo-tetraidro- 2-oxa-1λ6-tia-5,7a-diaza-indeno-5-carboxílico [A051] (400 mg, 1,438 mmol). Aqueceu-se a mistura reagente a 50°C de um dia para outro. Resfriou-se a mistura reagente até temperatura ambiente e se adicionou solução aquosa 2M de HCl (1,4 mL, 2,875 mmol). Agitou-se a mistura reagente em temperatura ambiente por 1,5 h. Carregou-se a mistura reagente num cartucho SCX, lavando com metanol e eluindo com amônia 7N em MeOH. As frações de amônia foram combinadas e concentradas por evaporação rotatória. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica, eluindo com CH2Cl2 contendo 0-10% de MeOH. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para dar o composto título [A052] (318 mg, 71%) como um óleo incolor. Método de LCMS: 1, RT: 2,92 min, MI 311 [M+H]. NMR de 1H (1H, 500MHz, CDCI3) 7,10 - 7,04 (2H, m), 6,99 - 6,91 (2H, m), 4,04 - 3,89 (4H, m e sobreposição de br s), 3,14 - 3,11 (1H, m), 3,03 (1H, br d), 2,96 (1H, br t), 2,83 - 2,79 (1H, m), 2,75 (1H, br s), 2,23 (1H, br s), 1,48 (9H, s). (R)-2-(2-flúor-fenoxi-metil)-piperazina [A051]

[0869] Seguindo o procedimento descrito no Esquema A2, tratou-se terciobutil éster do ácido (R)-3-(2-flúor-fenoxi- metil)-piperazina-1-carboxílico [A052] (310 mg, 1,00 mmol) com HCl 4M em dioxano (2 mL) para dar o composto título [A051] (196 mg, 93%) como um óleo amarelo claro. Método de LCMS: 1, RT: 0,75 min, MI 211 [M+H]. NMR de 1H (1H, 500MHz, CDCl3) 7,10 - 7,03 (2H, m), 6,98 - 6,89 (2H, m), 4,00 - 3,97 (1H, m), 3,91 - 3,88 (1H, m), 3,23 - 3,18 (1H, m), 3,08 - 3,03 (2H, m), 3,00 - 2,98 (1H, m), 2,94 - 2,89 (1H, m), 2,85 - 2,80 (1H, m), 2,66 - 2,61 (1H, m). Síntese de (R)-2-(4-flúor-fenoxi-metil)-piperazina [A053]

Terciobutil éster do ácido (R)-3-(4-flúor-fenoxi-metil)- piperazina-1-carboxílico [A054]

[0870] Seguindo o procedimento descrito na Etapa 1 do Esquema A2, o terciobutil éster do ácido (R)-1-oxo-tetraidro- 2-oxa-1À4-tia-5,7a-diaza-indeno-5-carboxílico [A048] (400 mg, 1,438 mmol) reagiu com 4-flúor-fenol (193 mg, 1,726 mmol) para dar o composto título [A054] como um óleo incolor. Método de LCMS: 1, RT: 3,00 min, MI 311 [M+H]. NMR de 1H (1H, 500MHz, CDCl3) 6,99 — 6,96 (2H, m), 6,85 - 6,83 (2H, m), 4,06 (1H, br s), 3,95 (1H, br s), 3,95 - 3,90 (1H, m), 3,84 - 3,80 (1H, m), 3,10 - 3,05 (1H, m), 3,03 (1H, br d), 2,93 (1H, br t), 2,83 - 2,78 (1H, m), 2,72 (1H, br s), 2,10 (1H, br s), 1,48 (9H, s).

(R)-2-(4-flúor-fenoxi-metil)-piperazina [A053]

[0871] Seguindo o procedimento descrito em exemplo na etapa 4 do Esquema A2, tratou-se o terciobutil éster do ácido (R)- 3-(4-flúor-fenoxi-metil)-piperazina-1-carboxílico [A054] (100 mg, 0,322 mmol) com HCl 4M em dioxano (2 mL) para dar o composto título [A053] (68 mg, 100%) como um óleo incolor que cristalizou em repouso. Método de LCMS: 1, RT: 0,59 min, MI 211 [M+H]. NMR de 1H (1H, 500MHz, CDCl3) 6,99 - 6,95 (2H, m), 6,85 - 6,82 (2H, m), 3,88 - 3,86 (1H, m), 3,81 - 3,78 (1H, m), 3,15 - 3,10 (1H, m), 3,05 - 3,02 (2H, m), 2,98 - 2,96 (1H, m), 2,91 - 2,86 (1H, m), 2,83 - 2,78 (1H, m), 2,63 - 2,58 (1H, m). Síntese de (S)-piperazin-2-il-acetonitrila [A055]

Terciobutil éster do ácido (S)-3-ciano-metil-piperazina-1- carboxílico [A056]

[0872] Seguindo o procedimento descrito na Etapa 3 do Esquema A1, o terciobutil éster do ácido (R)-1-oxo-tetraidro- 2-oxa-1À4-tia-5,7a-diaza-indeno-5-carboxílico [A048] (1,52 g, 5,46 mmol) reagiu com KCN (356 mg, 5,46 mmol) para dar o composto título [A056] (850 mg, 69%). NMR de H (1H, 500MHz, CDCla) 3,95 (1H, br s), 3,84 (1H, br d), 3,03 — 2,92 (3H, m), 2,82 - 2,75 (1H, m), 2,70 (1H, br s), 2,51 - 2,41 (2H, m), 1,49 (9H, s). Método de LCMS: 1, RT: 1,39 min, MI 226 [M+H]. (S)-piperazin-2-il-acetonitrila [A055]

[0873] Seguindo o procedimento descrito em exemplo na Etapa 4 do Esquema A2, tratou-se o terciobutil éster do ácido (S)- 3-ciano-metil-piperazina-1-carboxílico [A056] (800 mg, 3,55 mmol) com HCl 4M em dioxano para dar o composto título [A055] (434 mg, 98%) como um sólido laranja claro. Método de LCMS: 1, RT: 0,49 min, MI 126 [M+H]. NMR de 1H (1H, 500MHz, CDCl3) 3,06 – 2,99 (3H, m), 2,93 – 2,90 (1H, m), 2,87 – 2,82 (1H, m), 2,77 – 2,72 (1H, m), 2,56 – 2,51 (1H, m), 2,44 – 2,42 (2H, m). Síntese de fenil-(S)-piperidin-3-il-amina [A057]

Terciobutil éster do ácido (S)-3-ciano-metil-piperazina-1- carboxílico [A058]

[0874] Em atmosfera de nitrogênio, preparou-se uma solução de terciobutil éster do ácido (S)-3-amino-piperidina-1- carboxílico (500 mg, 2,497 mmol), Pd2(dba)3 (95 mg, 0,104 mmol) e 2-diciclo-hexil-fosfino-2’-(N,N-dimetilamino)bifenilo (61 mg, 0,156 mmol) em tolueno (5 mL). O solvente foi desgaseificado e se adicionou terciobutóxido de sódio (280 mg, 2,912 mmol) seguido por bromo-benzeno (0,22 mL, 2,080 mmol). Aqueceu-se a mistura reagente a 100°C por 24 h. A mistura reagente foi resfriada até temperatura ambiente e concentrada por evaporação rotatória. O resíduo foi filtrado através de uma tomada de sílica, eluindo com CH2Cl2. O eluente foi concentrado por evaporação rotatória. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica, eluindo com ciclo-hexano contendo 5-50% de EtOAc. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para dar o composto título [A058] (535 mg, 78%) como um óleo amarelo claro que solidificou em repouso. Método de LCMS: 1, RT: 5,51 min, MI 227 [M+H]. NMR de 1H (1H, 500MHz, CDCl3) 7,20 - 7,17 (2H, m), 6,71 (1H, t), 6,64 (2H, d), 4,02 (1H, br s), 3,74 - 3,70 (1H, m), 3,63 (1H, br s), 3,39 (1H, br m), 3,09 (1H, br m), 2,89 (1H, br s), 2,02 - 1,99 (1H, m), 1,78 - 1,73 (1H, m), 1,59 - 1,51 (2H, m), 1,46 (9H, s).

Fenil-(S)-piperidin-3-il-amina [A057]

[0875] Seguindo o procedimento descrito na Etapa 4 do Esquema A2, tratou-se o terciobutil éster do ácido (S)-3- fenilamino-piperidina-1-carboxílico [A058] (138 mg, 0,5 mmol) com HCl 4M em dioxano (2 mL) para dar o composto título [A057] (85 mg, 97%) como um óleo amarelo claro. Método de LCMS: 1, RT: 0,96 min, MI 177 [M+H].

Síntese geral de derivados de 8-substituído-1-il-2-piridin-4- il-pirido[3,4-d]pirimidina de formula geral [F-011] Esquema A3

[0876] Prepararam-se derivados de 4-substituído-8-cloro-2- piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidina de fórmula geral [F-010] pela reação de um derivado de 8-cloro-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol de formula geral [F-009] com cloreto de 2,4,6-triisopropil-benzeno-sulfonila num solvente aprótico polar tal como DMA, DMF, ou NMP com uma base alquilamina terciária tal Et2N, DIPEA ou NMM e uma quantidade catalítica de DMPA. Depois. o 8-cloro-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il éster do ácido 6,7-substituído- 2,4,6-triisopropil-benzenossulfônico intermediário reagiu com um derivado amino primário ou secundário de formula geral [F- 003], num solvente aprótico polar tal como DMA, DMF, ou NMP na presença de uma base de amina terciária tal Et2N, DIPEA ou NMM em temperatura ambiente. Após desenvolvimento da reação, tipicamente, por purificação ou extração líquido-líquido por liberação de prendedor de troca iônica ácida, o produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel de fase normal ou por HPLC preparativo de fase reversa. Os derivados de 4-substituído-8-cloro-2-piridin-4-il-pirido[3,4- d]pirimidina de fórmula geral [F-010] reagiram numa reação tipo Suzuki utilizando um ácido borônico ou éster borônico apropriado de fórmula geral [F-012], um catalisador de paládio tal como Pd(PPh3)4 ou Pd(PPh3)2Cl2, uma base tal como Et3N, KOH, Na2CO3 ou NaOH num solvente apolar tal como EtOH, THF, DMA ou dioxano em temperatura elevada por aquecimento térmico ou por uso de reator de micro-ondas. Após desenvolvimento de reação, tipicamente, por purificação ou extração líquido-líquido por liberação de prendedor de troca iônica ácida, os derivados de N-Boc foram desprotegidos em condições ácidas com um ácido forte tal como TFA, TCA, ácido metanossulfônico, HCl ou H2SO4 num solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH ou MeOH e o produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel de fase normal ou por HPLC preparativo de fase reversa.

Síntese de N-{3-[4-((S)-2 -amino-3-fenil-propilamino)-2 - piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-8-il]-fenil}-metano- sulfonamida [88]

Terciobutil éster do ácido [ (S)-1-benzil-2-(8-cloro-2- piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amino)-etil]- carbâmico [A059]

[0877] Numa solução de 2-piridin-4-il-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ol [A005] (1 g, 3,8 mmol) em DMA (15 mL), adicionaram-se sucessivamente, cloreto de 2,4,6-triisopropil- benzeno-sulfonila (1,3 g, 4,25 mmol), Et3N (1,1 mL, 7,73 mmol) e DMAP (0,1 g). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e depois se adicionou terciobutil éster do ácido ((S)-2-amino-1-benzil-etil)-carbâmico (1,16 g, 4,64 mmol). Agitou-se a reação de um dia para outro. Removeu-se o solvente em pressão reduzida e a mistura bruta foi purificada por cromatografia de vaporização rápida (SP1 [eluente: DCM/MeOH: 1/0 depois 95/5 depois 9/1]) para dar o composto título. Método de LCMS: 1, RT: 5,76 min, MI 492 [M+H].

N-{3-[4-((S)-2-amino-3-fenil-propilamino)-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidin-8-il]-fenil}-metano-sulfonamida [88]

[0878] Carregou-se um recipiente de micro-ondas com terciobutil éster do ácido [(S)-1-benzil-2-(8-cloro-2- piridin-4-il-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il-amino)-etil]- carbâmico [A059] (0,07 g, 0,142 mmol), pinacol éster do ácido 3-(metano-sulfonil-amino)fenil-borônico (0,06 g, 0,2 mmol), Pd(Ph3P)4 (0,017 g, 0,014 mmol), K3PO4 aquoso (0,5M, 0,57 mL, 0,28 mmol) e DMA (1 mL). O recipiente foi aquecido num forno de micro-ondas (150°C, 10 min). Removeu-se o solvente em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: DCM/MeOH: 1/0 a 9/1). Dissolveu-se o composto purificado em DCM (2 mL) e se adicionou TFA (0,5 mL). A solução foi agitada por 3 h e depois despejada numa coluna SCX2, lavada com MeOH e o produto esperado foi liberado usando uma solução de MeOH/NH3 2M que foi usado sem qualquer purificação para dar o composto título [88]. Método de LCMS: 1, RT: 3,01 min, MI 526 [M+H]. NMR de 1H (1H, 300MHz, d6-DMSO) 8,70 (d, 2H), 8,68 (d, 1H), 8,25 (d, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,37-7,24 (m, 7H), 3,91-3,86 (m, 1H), 3,46-3.33 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,77-2,69 (m, 2H).

[0879] Os compostos seguintes foram sintetizados ade acordo coma síntese geral mostrada no Esquema [A3]:

Síntese geral de derivados 8-substituído-1-il-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidina de fórmula geral [F011] Esquema A4

[0880] Prepararam-se derivados 8-substituído-1-il-2- piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidina de fórmula geral [F011] por reação de derivados 4-substituído-8-cloro-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidina de fórmula [F010] numa reação do tipo Stille utilizando um estanano apropriado de fórmula [F013], um catalisador de paládio tal como Pd(PPh3)4 ou Pd(PPh3)2Cl2, uma base tal como K3PO4 num solvente polar tal como DMA ou dioxano em alta temperatura por aquecimento térmico ou por uso de um reator de micro-ondas. Após desenvolvimento de reação, tipicamente, por purificação ou extração líquido- líquido por liberação de prendedor de troca iônica ácida, os derivados de N-Boc foram desprotegidos em condições ácidas com um ácido forte tal como TFA, TCA, ácido metanossulfônico, HCl ou H2SO4 num solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH ou MeOH e o produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel de fase normal ou por HPLC preparativo de fase reversa.

Síntese de (R)-3 -fenil-N1-(2-piridin-4-il-8-piridin-2-il- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-propano-1,2 -diamina [122]

(R)-3-fenil-N1-(2-piridin-4-il-8-piridin-2-il-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il)-propano-1,2-diamina [122]

[0881] Carregou-se um recipiente de micro-ondas com terciobutil éster do ácido [(S)-1-benzil-2-(8-cloro-2- estanil)piridina (0,068 g, 0,185 mmol), Pd(Ph3P)4 (0,016 g, 0,014 mmol), LiCl (0,018 g, 0,428 mmol) e DMA (1,5 mL). A mistura foi aquecida num forno de micro-ondas (150°C, 10 min). Removeu-se o solvente em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: DCM/MeOH: 1/0 a 9/1). Dissolveu-se o composto purificado em DCM e se adicionou TFA (0,5 mL). A solução foi agitada por 3 h e depois despejada numa coluna SCX, lavada com MeOH e o produto esperado foi liberado usando uma solução de MeOH/NH3 2M, solvente básico foi concentrado em pressão reduzida para produzir o composto título que foi usado sem qualquer purificação. Método de LCMS: 1, RT: 2,34 min, MI 434 [M+H]. NMR de 1H (1H, 500MHz, CDCl3); 8,70-8,76 (m, 2H), 8,63 (d, 2H), 8,42 (brs, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,50 (td, 1H), 7,32-7,52 (m, 5H), 4,00 (d, 1H), 3,51-3,60 (m, 2H), 3,01 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H).

Síntese geral de derivados 8-substituído-1-il-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidina de fórmula geral [F014] Esquema A5

[0882] Prepararam-se derivados 8-substituído-1-il-2- piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidina de fórmula geral [F014] por reação de derivados 4-substituído-8-cloro-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidina de fórmula [F010] numa reação do tipo Buchwald utilizando uma amina apropriada de fórmula [F015], um catalisador de paládio tal como Pd(dba)2 ou Pd(OAc)2, um ligante tal como Xantphos e uma base tal como NaOtBu ou CssCO3 num solvente polar tal como dioxano ou uma combinação de dioxano e DMA, em alta temperatura por aquecimento térmico ou por uso de um reator de micro-ondas. Após desenvolvimento de reação, tipicamente, por purificação ou extração líquido- líquido por liberação de prendedor de troca iônica ácida, os derivados de N-Boc foram desprotegidos em condições ácidas com um ácido forte tal como TFA, TCA, ácido metanossulfônico, HCl ou H2SO4 num solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH ou MeOH e o produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel de fase normal ou por HPLC preparativo de fase reversa.

Síntese de N4- ( (R) -2-amino-3-fenil-propil) -N8-fenil-2- piridin-4-il-pyrido[3,4-d]pirimidina-4,8-diamina [123]

N4-((R)-2-amino-3-fenil-propil)-N8-fenil-2-piridin-4-il- pyrido[3,4-d]pirimidina-4,8-diamina [123]

[0883] Num recipiente de micro-ondas adicionou-se, sucessivamente, terciobutil éster do ácido [(S)-1-benzil-2- (8-cloro-2-piridin-4-il-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il-amino)- etil]-carbâmico [A059] (0,05 g, 0,1 mmol), anilina (0,015 g, 0,15 mmol), Pd(dba)2 (0,003 g, 0,005 mmol), Xantphos (0,006 g, 0,01 mmol), terciobutóxido de sódio (0,02 g, 0,2 mmol) e dioxano (1,3 mL). O recipiente foi aquecido num forno de micro-ondas (150°C, 10 min). Removeu-se o solvente em pressão reduzida e se adicionou, sucessivamente, DCM (2 mL) e TFA (0,5 mL) e se agitou a solução por 3 h. A solução foi despejada numa coluna SCX2 e foi lavada com MeOH. O composto foi liberado usando uma solução de NH3 2M/MeOH, e depois foi concentrado em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativo (método A) para produzir o composto título [123]. Método de LCMS: 1, RT: 3,53 min, MI 448 [M+H]. NMR (1H, 300MHz, d6-DMSO): picos podem estar embaixo dos picos de solvente em 2,5 e 3,3 ppm. 9,35 (s, 1H), 8,71 (d, 2H), 8,35 (d, 2H), 8,03-8.08 (m, 3H), 7,46 (d, 1H), 7,27-7,38 (m, 7H), 7,02 (t, 1H), 3,86 (d, 1H), 2,70-2,78 (m, 2H).

[0884] Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com a síntese geral mostrada no Esquema [A5]:

Síntese geral de derivados 8-substituído-1-il-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidina de fórmula geral [F014] Esquema A6

[0885] Prepararam-se derivados 8-substituído-1-il-2- piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidina de fórmula geral [F014] por reação de um derivado 4-substituído-8-cloro-2-piridin-4- il-pirido[3,4-d]pirimidina de fórmula [F010] numa reação do tipo substituição aromática nucleofílica utilizando uma amina apropriada [método A], tiol [método B] ou fenol [método C] de fórmula geral [F015], e uma base tal como NaH num solvente aprótico polar tal DMA ou DMF, em alta temperatura por aquecimento térmico ou por uso de um reator de micro-ondas. Após desenvolvimento de reação, tipicamente, por purificação ou extração líquido-líquido por liberação de prendedor de troca iônica ácida, purificou-se o intermediário por cromatografia de coluna e os derivados de N-Boc foram desprotegidos em condições ácidas com um ácido forte tal como TFA, TCA, ácido metanossulfônico ou HCl num solvente tal como DCM, DCE, ou 1,4-dioxano ou por resinas de ácido sulfônico de liberação e prisão tal como polímero apoiado em ácido toluenossulfônico e o produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel de fase normal ou por HPLC preparativo de fase reversa.

Síntese de (R)-N1-[8-(4-metil-piperazin-1-il)-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-3 -fenil-propano-1,2 -diamina[127]

(R) -N1-[8-(4-metil-piperazin-1-il)-2-piridin-4-il-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il]-3-fenil-propano-1,2-diamina [127]

[0886] Carregou-se um recipiente de micro-ondas com terciobutil éster do ácido [(S)-1-benzbl-2-(8-cloro-2- piridin-4-il-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il-amino)-etil]- carbâmico [A059] (0,07 g, 0,142 mmol), N-metil-piperazina (0,031 mL, 0,285 mmol) e DMA (2 mL). Aqueceu-se a solução em micro-ondas (150°C, 10 min). Adicionaram-se 2 outros equivalentes de N-metil-piperazina (0,031 mL, 0,285 mmol) e se aqueceu novamente o recipiente em micro-ondas (150°C, 10 min). Removeu-se o solvente em pressão reduzida e se adicionaram, sucessivamente, DCM (2 mL) e TFA (0,5 mL). Agitou-se a solução por 3 h e depois ela foi despejada numa coluna SCX-2, lavada com MeOH e o produto esperado foi liberado usando uma solução de MeOH/NH3 2M. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativo (método A) para produzir o composto título [127]. Método de LCMS: 1, RT: 1,55 min, MI 455 [M+H]. NMR (1H, 300MHz, d6-DMSO): 9,17 (brs, 1H), 8,86 (d, 2H), 8,30 (s, 3H), 8,10 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,35-7,41 (m, 5H), 3,83-4,04 (m, 5H), 3,66-3,76 (m, 1H), 3,54-3,64 (m, 1H), 3,12 (dd, 1H), 2,86 (dd, 1H), 2,67-2,72 (m, 4H), 2,53 (s, 3H). Síntese de (R)-3-fenil-N1-(8-fenil-sulfanil-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-propano-1,2-diamina [128]

(R)-3 -fenil-N1-(8 -fenil-sulfanil-2-piridin-4-il-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il)-propano-1,2-diamina [128]

[0887] Numa suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 0,008 g, 0,2 mmol) em DMF (2 mL), adicionou-se tiofenol (0,02 g, 0,185 mmol). Agitou-se a mistura por 1 h e se adicionou terciobutil éster do ácido [(S)-1-benzbl-2-(8-cloro-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d] pirimidin-4-il-amino)-etil]-carbâmico [A059] (0,07 g, 0,142 mmol). Agitou-se a mistura de um dia para outro e se adicionou água (0,3 mL). Removeu-se o solvente em pressão reduzida e se adicionaram, sucessivamente, DCM (2 mL) e TFA (0,5 mL). A solução foi agitada durante 3 h e depois ela foi despejada numa coluna SCX-2, lavada com MeOH e o produto esperado foi liberado usando uma solução de MeOH/NH3 2M. Depois, purificou-se o produto bruto por HPLC preparativo (método A) para produzir o composto título [128]. Método de LCMS: 1, RT: 4,06 min, MI 465 [M+H]. NMR (1H, 300MHz, d6- DMSO): 9,38 (brs, 1H), 8,72 (d, 2H), 8,23 (s, 3H), 8,03 (d, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,58-7,61 (m, 2H), 7,36-7,47 (m, 6H), 3,98 (d, 1H), 3,56-3,73 (m, 2H), 3,05 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H).

[0888] Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com a síntese geral mostrada no Esquema [A6]:

Síntese de 4-(4-{[(2S)-2-amino-3-fenil-propil]amino}-2- (piridin-4-il)pirido[3,4-d] pirimidin-8-il)-2-metil-but-3-in- 2-ol [131]

4 -(4- {[(2S)-2-amino-3-fenil-propil]amino}-2 -(piridin-4-il) pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-2-metil-but-3-in-2-ol [131]

[0889] Carregou-se um recipiente de micro-ondas com terciobutil éster do ácido [(S)-1-benzbl-2-(8-cloro-2- piridin-4-il-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il-amino)-etil]- carbâmico [A059] (0,05 g, 0,1 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,007 g, 0,01 mmol), CuI (0,002 g, 0,01 mmol), 2-metil-3-butin-2-ol (0,035 g, 0,037 mmol), trifenil-fosfina (0,005 g, 0,02 mmol), trietilamina (0,2 mL), e DMF (0,8 mL). Aqueceu-se o recipiente num forno de micro-ondas (150°C, 10 min). Removeuse o solvente em pressão reduzida e se adicionou DCM (2 mL) e TFA (1 mL) e se agitou a mistura por 3 h. A solução foi despejada numa coluna SCX-2 e foi lavada com MeOH. O composto foi liberado usando uma solução de NH3 2M/MeOH, e depois foi concentrado em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativo (método A) para produzir o composto título [131]. Método de LCMS: 1, RT: 3,12 min, MI 439 [M+H]; NMR (1H, 300MHz, d6-DMSO): 8,71 (d, 2H), 8,56 (d, 1H), 8,31 (brs, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,08 (d, 2H), 7,41-7,31 (m, 5H), 3,97-3,92 (m, 1H), 3,59-3,50 (m, 2H), 2,99-2,90 (m, 1H), 2,86-2,79 (m, 1H), 1,59 (s, 6H).

Síntese geral de derivados de 5-substituído-1-il-2-piridin-4- il-pirido[3,4-d]pirimidina de fórmula geral [F-001] Esquema A7

[0890] Prepararam-se derivados de 2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol de fórmula geral [F-004] por acoplamento de um derivado de ácido orto-halo-isonicotínico de fórmula geral [F-016] com 4-carbamimidoil-piridinas apropriadamente substituídas de fórmula geral [F-018] com um agente de acoplamento apropriado tal como hexaflúor-fosfato de O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HATU) num solvente aprótico polar tal como DMA ou DMF. O derivado de isonicotinoil-amidina de fórmula [F-017] foi então ciclisado para deslocar o grupo halogênio relevante para produzir os desejados derivados de 2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol de fórmula geral [F-004]. Preparam-se os derivados de 4-substituído-1-il-2-piridin-4- il-pirido[3,4-d]pirimidina de fórmula geral [F-001] pela reação de um derivado de 2-piridin-4-il-pirido[3,4- d]pirimidin-4-ol de fórmula geral [F-004] com um agente de cloração tal como oxicloreto de fósforo e o derivado 4-cloro intermediário reagiu depois com um derivado de amino primário ou secundário de fórmula geral [F-015] num solvente aprótico polar tais como DMA, DMF, NMP na presença de uma base de amina terciária tal como Et3N, DIPEA ou NMM em temperatura ambiente [método A]. Após desenvolvimento da reação, tipicamente por extração líquido-líquido ou purificação por liberação de prendedor de troca iônica ácida, os derivados de N-Boc foram desprotegidos em condições ácidas com um ácido forte tal como TFA, TCA, ácido metanossulfônico, HCl ou H2SO4 num solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH ou MeOH e o produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel de fase normal ou por HPLC preparativo de fase reversa. Prepararam-se derivados de 4-substituído-1-il-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidina de fórmula geral [F-001] pela reação de um derivado de 2-piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol de fórmula geral [F-004] com cloreto de 2,4,6-triisopropil- benzeno-sulfonila num solvente aprótico polar tais como DMA, DMF, NMP com uma base alquilamina terciária tal como Et3N, DIPEA ou NMM e uma quantidade catalítica de DMAP [método B]. O éster 6,7-substituído-(2,4,6-triisopropil- benzenossulfônico)-2-piridin-4-il-tieno [3,2-d]pirimidin-4-il intermediário reagiu depois com um derivado de amino primário ou secundário de fórmula geral [F-003], num solvente aprótico polar tal como DMA, DMF, NMP na presença de uma base de amina terciária tal como Et3N, DIPEA ou NMM em temperatura ambiente. Após desenvolvimento de reação, tipicamente por extração líquido-líquido ou purificação por liberação de prendedor de troca iônica ácida, os derivados de N-Boc foram desprotegidos em condições ácidas com um ácido forte tal como TFA, TCA, ácido metanossulfônico, HCl ou H2SO4 num solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH ou MeOH e o produto de reação purificado por HPLC preparativo de fase reversa.

Síntese de 5-cloro-4-piperazin-1-il-2-piridin-4-ilpirido[3,4-d]pirimidina [132]

Síntese de 3,5-dicloro-N- imino-piridin-4 -il-metil- isonicotinamida [A060]

[0891] Dissolveu-se ácido 3,5-dicloro-isonicotínico (10,4 mmol, 1,997 g) em DMF anidro (50 mL) em temperatura ambiente e se adicionou em uma porção HATU (10,4 mmol, 3,95 g). Agitou-se a mistura por 5 min. Depois, adicionou-se DIPEA (28,6 mmol, 5,0 mL) em uma porção e se agitou a reação por 40 minutos. Adicionou-se, numa porção, cloridrato de piridina-4- carboximidamida (9,52 mmol, 1,5 g) e se agitou a reação por 18 horas.

[0892] Depois a mistura reagente foi despejada em água (~250 mL no total, incluindo enxagues de recipiente de reação) num recipiente cônico. Agitou-se a mistura resultante em temperatura ambiente por 90 minutos e o precipitado formado foi filtrado, lavado com água (2 x) e com éter (2 x). Depois, o sólido foi secado num forno a vácuo por 4 horas para produzir o composto título [A060] (2,359 g), como um pó marrom claro. Método de LCMS: 1, RT: 3,31 min, MI 295 [M+H]. Síntese de 5-cloro-2-piridin-4-il-3H-pirido[3,4-d]pirimidin- 4-ona [A061]

[0893] Num frasco de micro-ondas BIOTAGE de 25 mL, numa atmosfera de nitrogênio, adicionou-se 3,5-dicloro-N-(imino- piridin-4-il-metil)-isonicotinamida [A060] (1,5 mmol, 0,443g), carbonato de césio (3,0 mmol, 0,978g) e N,N'- dibenzil-etilenodiamina (0,3 mmol, 0,071 mL). Agitou-se, vigorosamente, a mistura em DMA anidro (10 mL) e se adicionou, numa porção, cloreto de ferro (III) (0,15 mmol, 0,024 g). Depois aqueceu-se a mistura num forno de micro-ondas a 120°C por 90 min. Resfriou-se a reação até temperatura ambiente e se adicionou, gota a gota, ácido acético (12,0 mmol, 0,69 mL) durante cerca de 5 minutos e a se diluiu a mistura resultante com MeOH (10 mL) e se agitou em temperatura ambiente por 30 minutos. Adicionou-se a mistura num cartucho SCX-2 de 10 g e se lavou com metanol (~25-30 mL). Depois, lavou-se o cartucho com amônia (2N em MeOH, 40 mL) e as lavagens de amônia foram concentradas a vácuo para produzir 5-cloro-2-piridin-4-il-3H-pirido[3,4- d]pirimidin-4-ona (130 mg). As lavagens não básicas de metanol do cartucho SCX-2 foram deixadas em repouso de um dia para outro, formando precipitado. Este foi filtrado, lavado com metanol (1 x), e secado num forno a vácuo de um dia para outro para produzir o composto título [A061] (13 mg) como um sólido cor de marfim. Método de LCMS: 1, RT: 2,12 min, MI 259 [M+H].

Síntese de terciobutil éster do ácido 4-(5-cloro-2-piridin-4- il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico [A062]

[0894] Numa atmosfera de nitrogênio suspendeu-se 5-cloro-2- piridin-4-il-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona [A061] (0,553 mmol, 0,143 g) em DCM anidro (14 mL) em temperatura ambiente e, sequencialmente, adicionaram-se trietilamina (1,38 mmol, 0,193 mL), DMAP (aproximadamente 0,005 g) e cloreto de 2,4,6- triisopropil-benzeno-sulfonila (0,663 mmol, 0,201 g). Agitou- se a reação em temperatura ambiente como uma suspensão cor de marfim por 2 horas. Lentamente, a mistura torna-se uma suspensão verde claro, que foi deixada agitando de um dia para outro. Depois, adicionou-se piridina (4 mL) e o recipiente de reação submetido a vibrações ultrassônicas por 5 minutos para tentar melhorar a dissolução fazendo a reação mudar de cor de uma suspensão verde para marrom. Agitou-se a mistura resultante em temperatura ambiente por 1 hora. Adicionou-se, numa porção, Boc-piperazina (0,608 mmol, 0,113 g) e se deixou a mistura agitando por 18 horas.

[0895] A reação foi diluída com água e extraída com DCM (3 x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1 x), secados (MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo para produzir o composto título [A062] que foi usado na reação seguinte sem qualquer purificação. Método de LCMS: 1, RT: 5,69 min, MI 427 [M+H].

Síntese de 5-cloro-4-piperazin-1 -il-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidina [132]

[0896] Numa solução de terciobutil éster do ácido 4-(5- cloro-2-piridin-4-il-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il)- piperazina-1-carboxílico [A062] (0,47 mmol, 0,201 g) em DCM anidro (8 mL), em temperatura ambiente, adicionou-se HCl (4,0N em dioxano, 2 mL) para produzir uma suspensão laranja que foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Depois, a mistura foi concentrada a vácuo, redissolvida em DCM/MeOH (1:1, total de 6 mL) e adicionada num cartucho SCX-2 de 10 g. O cartucho foi lavado com DCM e MeOH (total de ~35 mL, razão de ~2:3, respectivamente). Depois, o cartucho foi lavado com amônia em metanol (2N, 40 mL) e as lavagens com amônia foram concentradas a vácuo para produzir 92 mg de óleo marrom. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SP1 4 g, coluna VWR com 0-20% de MeOH/DCM 15 volumes) para produzir o composto título [138] (0,044 g) como uma espuma laranja-amarela. Método de LCMS: 1, RT: 1,60 min, MI 327 [M+H]. NMR (1H, 300MHz, d6-DMSO) 9,15 (1H, s), 8,77 (2H, d), 8,61 (1H, s), 8,29 (2H, d), 3,69 (4H, br s), 2,85 (4H, br s). Síntese de 5,8-dicloro-2-piridin-4-il-3H-pirido [3,4- d]pirimidin-4-ona [A063]

[0897] Preparou-se 2,3,5-tricloro-N-(imino-piridin-4-il- metil)-isonicotinamida [A064] por reação de ácido 2,3,5- tricloro-isonicotínico, cloridrato de piridina-4- carboximidamida, HATU, DIPEA e DMF em temperatura ambiente para dar o composto título. Método de LCMS: 1, RT: 4,37 min, MI 330 [M+H]. NMR (1H, 300MHz, d6-DMSO); 10,24 (1H, br s),8,75 (2H, d), 8,60 (1H, s), 7,89 (2H, d).

[0898] Preparou-se 5,8-dicloro-2-piridin-4-il-3H- pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona [A063] por reação de 2,3,5- tricloro-N-(imino-piridin-4-il-metil)-isonicotinamida [A064], FeCl3, Ce2CO3, HCl (4N em dioxano) e DMA num forno de microondas por 2 horas a 120°C. Resfriou-se a mistura reagente e se adicionou água (0,5 mL) seguido por MeOH (2 mL) e HCl (4 eq em peso de carbonato, 2,4 mmol, 0,6 mL de HCl 4N em dioxano). Agitou-se a mistura por 10 min. O precipitado amarelo foi coletado por filtração e o sólido foi lavado com MeOH (2 x, 2 mL), depois secado num forno a vácuo para dar o composto título como um sólido amarelo (51 mg, rendimento de 56%). Método de LCMS: 1, RT: 4,80 min, MI 293 [M+H]. NMR (1H, 300MHz, d6-DMSO); 13,36 (1H, br s), 8,92 (2H, d), 8,49 (1H, s), 8,14 (2H, br d). Síntese de 3-bromo-5-flúor-N-imino-piridin-4-il-'metil) - isonicotinamida [A065]

[0899] Preparou-se 2-bromo-5-flúor-N-(imino-piridin-4-il- metil)-isonicotinamida [A066] por reação de 3-bromo-4- corboxil-5-fluor-piridinium, cloreto, hidrocloridrato de piridina-4-carboximidamida, HATU, DIPEA e DMF em temperatura ambiente para dar o composto título. Método de LCMS: 1, RT: 3,20 min, MI 325 [M+H].

[0900] Aqueceu-se2-bromo-5-flúor-N-(imino-piridin-4-il- metil)-isonicotinamida [A066] (0,05g, 0,155 mmol), DMA (0,5 mL), K2CO3 (0,022 g, 0,16 mmol), DIPEA (0,28 mL, 0,16 mmol) e DBA (0,024 mL, 0,16 mmol) a 150°C em micro-ondas por 45 min. A mistura reagente bruta foi evaporada em pressão reduzida e o material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SP1 4 g, coluna VWR em 0,5% de Et3N/DCM /0-20% de MeOH) para produzir o composto título [A065] (0.044g, rendimento de 80%) como uma espuma laranja-amarela. Método de LCMS: 1, RT: 11,57 min, MI 304 [M+H].

[0901] Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo coma síntese geral mostrada no Esquema [A7]:

Síntese geral de derivados substituídos de 5-substituído-1- il-2-piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidina de fórmula geral [F-001] Esquema A8

[0902] Prepararam-se derivados de ácido orto-halo- isonicotínico de fórmula geral derivado de ácido di-halo-isonicotínico de fórmula geral [F- 019] com um reagente de Grignard de fórmula geral [F-021] num solvente aprótico polar tal como THF ou Et2O. Prepararam-se derivados de 2-piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol de fórmula geral [F-004] por acoplamento de um derivado de ácido orto-halo-isonicotínico de fórmula geral [F-20] com 4- carbamimidoil-piridina apropriadamente substituída de fórmula geral [F-018] com um agente de acoplamento apropriado tal como hexaflúor-fosfato de O-(7-aza-benzotriazol-1-il)- N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HATU) num solvente aprótico polar tal como DMA ou DMF. O derivado de isonicotinoil- amidina de fórmula [F-022] foi então ciclisado para deslocar o grupo halogênio relevante para produzir os desejados derivados de -piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol de fórmula geral [F-004]. Preparam-se os derivados de 4- substituído-1-il-2-piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidina de fórmula geral [F-001] pela reação de um derivado de 2- piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol de fórmula geral [F- 004] com um agente de cloração tal como oxicloreto de fósforo e o derivado 4-cloro intermediário reagiu depois com um derivado de amino primário ou secundário de fórmula geral [F- 015] num solvente aprótico polar tais como DMA, DMF, NMP na presença de uma base de amina terciária tal como Et3N, DIPEA ou NMM em temperatura ambiente [método A]. Após desenvolvimento da reação, tipicamente por extração líquido- líquido ou purificação por liberação de prendedor de troca iônica ácida, os derivados de N-Boc foram desprotegidos em condições ácidas com um ácido forte tal como TFA, TCA, ácido metanossulfônico, HCl ou H2SO4 num solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH ou MeOH e o produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel de fase normal ou por HPLC preparativo de fase reversa. Prepararam-se derivados de 4-substituído-1-il-2-piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidina de fórmula geral [F-001] pela reação de um derivado de 2- piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol de fórmula geral [F- 004] com cloreto de 2,4,6-triisopropil-benzeno-sulfonila num solvente aprótico polar tais como DMA, DMF, NMP com uma base alquilamina terciária tal como Et3N, DIPEA ou NMM e uma quantidade catalítica de DMAP [método B]. O éster 6,7- substituído-(2,4,6-triisopropil-benzenossulfônico)-2-piridin- 4-il-tieno [3,2-d]pirimidin-4-il intermediário reagiu depois com um derivado de amino primário ou secundário de fórmula geral [F-015], num solvente aprótico polar tal como DMA, DMF, NMP na presença de uma base de amina terciária tal como Et3N, DIPEA ou NMM em temperatura ambiente. Após desenvolvimento de reação, tipicamente por extração líquido-líquido ou purificação por liberação de prendedor de troca iônica ácida, os derivados de N-Boc foram desprotegidos em condições ácidas com um ácido forte tal como TFA, TCA, ácido metanossulfônico, HCl ou H2SO4 num solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH ou MeOH e o produto de reação bruto foi purificado por HPLC preparativo de fase reversa.

Síntese de 5-butil-4-piperazin-1 -il-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidina [135]

Síntese do ácido 3-butil-5-flúor-isonicotínico [A067]

[0903] Numa atmosfera de nitrogênio suspendeu-se o ácido 3,5-diflúor-isonicotínico (0,557 g, 3,5 mmol) em THF anidro (8 mL) a 0°C. A esta suspensão, adicionou-se, gota a gota, cloreto de butil magnésio (2,0M em éter dietílico, 5,25 mL, 10,5 mmol) durante 10 minutos. A suspensão mudou de forma durante a adição lenta com aglomeração preliminar de sólido, depois o sólido começou a dissolver-se lentamente, atingindo solução plena em torno do término da adição de reagente. Aqueceu-se a mistura reagente até temperatura ambiente e se agitou por 72 horas para formar uma suspensão amarela espessa. Esta foi diluída com água e transferida para um balão de um gargalo e concentrada a vácuo. Diluiu-se o sólido amarelo com água (10 mL) e EtOAc (10 mL). Ajustou-se o pH para um valor aproximadamente igual a 2 por adição, gota a gota, de HCl concentrado e se extraiu com EtOAc (3 x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1 x), secados (MgSO4) e concentrados a vácuo para produzir o composto título [A067] como uma goma/sólido laranja (0,402 g) que solidifica lentamente. NMR (1H, 300MHz, d6-DMSO); 8,52 (1H, s), 8,42 (1H, s), 2,67 (2H, t), 1,58-1,48 (2H, m), 1,351,22 (2H, m), 0,87 (3H, t). Método de LCMS: 1, RT: 1,22 min, MI 198 [M+H].

Síntese de 3-butil-5-flúor-N-(imino-piridin-4-il-metil)- isonicotinamida [A068]

[0904] Dissolveu-se ácido 3-butil-5-flúor-isonicotínico [A067] (2,05 mmol, 0,402 g) em DMF anidro (8 mL) e se adicionou diisopropil-etilamina (DIPEA) (5,95 mmol, 1,04 mL) e se agitou a mistura em temperatura ambiente por 5 minutos. Depois adicionou-se, em porção única, hexaflúor-fosfato de O- (7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HATU) (2,05 mmol, 0,78 g) e se agitou a mistura resultante por 1 hora. Depois, adicionou-se na reação, em porções, cloridrato de piridina-4-carboximidamida (1,95 mmol, 0,307 g) durante 5 minutos. Agitou-se a solução resultante em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura reagente foi despejada em água (85 mL) e agitada por 30 minutos e depois extraída com EtOAc (3 x). Os orgânicos combinados foram lavados com água (4 x), salmoura (1 x), secados (MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo para produzir o composto título [A068] (480 mg) como um sólido marrom. O material foi usado bruto na reação seguinte. NMR (1H, 300MHz, d6-DMSO); 10,28 (1H, br s), 9,93 (1H, br s), 8,74 (2H, d), 8,45 (1H, s), 8,37 (1H, s), 7,90 (2H, d), 2,72-2,66 (2H, m), 1,58-1,48 (2H, m), 1,28-1,15 (2H, m), 0,79 (3H, t). Método de LCMS: 1, RT: 3,90 min, MI 301 [M+H].

Síntese de 5-butil-2-piridin-4-il-3H-pirido[3,4-d]pirimidin- 4-ona [A06 9]

[0905] Colocou-se 3-butil-5-flúor-N-(imino-piridin-4-il- metil)-isonicotinamida [A068] num recipiente de micro-ondas BIOTAGE de 25 mL em solução em DMA anidro (5 mL) e se aqueceu num forno de micro-ondas por 45 min. A mistura reagente foi filtrada através de um cartucho SCX-2 de 25 g. Lavou-se o cartucho com metanol (50 mL). Depois, lavou-se o cartucho com amônia (2N, 40 mL) e as lavagens com amônia foram concentradas a vácuo para produzir o composto título [A069] (390 mg) como um sólido marrom claro. NMR (1H, 300MHz, d6- DMSO); 8,95 (1H, s), 8,79 (2H, dd), 8,46 (1H, s), 8,10 (2H, dd), 3,21 (2H, t), 1,63-1,50 (2H, m), 1,43-1,27 (2H, m), 0,91 (3H, t) - mostra também um equivalente de DMA. Método de LCMS: 1, RT: 3,29 min, MI 281 [M+H].

Síntese de 5-butil-4-cloro-2-piridin-4-il-pirido [3,4- d]pirimidina [A070]

[0906] Suspendeu-se 5-butil-2-piridin-4-il-3H-pirido[3,4- d]pirimidin-4-ona [A069] (1,35 mmol, 0,378 g) 1,2- dicloroetano anidro (DCE) (10 mL) e se adicionou, gota a gota, oxicloreto de fósforo (POCl3) (1,4 mmol, 0,131 mL) em 2-3 minutos. Finalmente, adicionou-se DIPEA (2,0 mmol, 0,348 mL) e se agitou, em atmosfera de nitrogênio, a mistura em temperatura ambiente de um dia para outro. O sólido marrom mudou lentamente a aparência após a adição de POCl3, depois escureceu na adição de DIPEA para tornar-se uma solução marrom escuro. Agitou-se a reação em temperatura ambiente de um dia para outro. Após 20 horas adicionou-se POCl3 (65 μL) e se agitou em temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura bruta foi concentrada a vácuo, depois obteve-se azeótropo com tolueno (2 x) até secura. O resíduo foi diluído com carbonato de sódio (solução aquosa, 2N, 20 mL) e extraído com DCM (2 x) e EtOAc (1 x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1 x), secados (MgSO4), filtrados através de uma placa de sílica e concentrados a vácuo para produzir o composto título [A070] (180 mg) como um sólido marrom claro que foi usado na reação seguinte sem qualquer purificação. Método de LCMS: 1, RT: 5,66 min, MI 299 [M+H].

Síntese de terciobutil éster do ácido 4-(5-butil-2-piridin-4- il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperazine-1-carboxílico [A071]

[0907] Numa atmosfera de nitrogênio, dissolveu-se, em temperatura ambiente, 5-butil-4-cloro-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidina [A070] (0,615 mmol, 0,180 g) em DCM anidro (5 mL) e se tratou com trietilamina (0,868 mmol, 0,121 mL) e N-Boc-piperazina (0,682 mmol, 0,127 g) em uma porção. Agitou-se a mistura resultante em temperatura ambiente por 2 horas. Depois, adicionou-se carbonato de sódio (solução aquosa 1N, 20 mL) e se extraiu com DCM (2 x) e EtOAc (1 x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1 x), secados (MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo para dar um sólido marrom escuro, que foi purificado por cromatografia de coluna (SP1 em cartucho VWR de 25 g em 0-10% de MeOH/DCM) para produzir o composto título [A071] como uma goma marrom (0,092 g) que foi usada na reação seguinte sem qualquer purificação. NMR (1H, 300MHz, d6-DMSO); 9,24 (1H, s), 8,79 (2H, d), 8,49 (1H, s), 8,36 (2H, d), 3,77-3,48 (8H, m), 3,193,07 (2H, m), 1,64-1,23 (4H, m), 1,48 (9H, s), 0,96-0,87 (3H, t).

Síntese de 5-butil-4-piperazin-1-il-2-piridin-4-il-pirido [3,4-d]pirimidina [135]

[0908] Dissolveu-se terciobutil éster do ácido 4-(5-butil- 2-piridin-4-il-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il)-piperazine-1- carboxílico [A071] (0,20 mmol, 0,09 g) em DCM anidro (4 mL) e se tratou com cloreto de hidrogênio (4N em dioxano, 4 mL) em temperatura ambiente e se agitou por 2 horas. A reação foi diluída com metanol e despejada num cartucho SCX-2 (5 g), lavando com MeOH/DCM (20 mL). Depois, o cartucho foi lavado com amônia (2N, 20 mL) e as lavagens de amônia foram concentradas a vácuo para produzir uma goma marrom (0,059 g). O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (coluna SP1 de 4 g, num gradiente de 5-20% de MeOH/DCM) para produzir o composto título [133] como uma goma laranja-marrom (0,20 g). NMR (1H, 300MHz, d6-DMSO); 9,09 (1H, s), 8,76 (2H, d), 8,51 (1H, s), 8,31 (2H, d), 3,73-3,58 (2H, br s), 3,50-3,37 (2H, br s), 3,07 (2H, t), 2,90-2,79 (4H, br s), 1,51-1,38 (2H, m), 1,28-1,15pm (2H, m), 0,84 (3H, t). Método de LCMS: 1, RT: 2,58 min, MI 349 [M+H].

[0909] Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com a síntese geral mostrada no Esquema [A8]:

Síntese geral de derivados substituídos de 5-substituído-1- il-2-piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidina de fórmula geral [F-001] Esquema A9

[0910] Prepararam-se derivados de 5-substituído-2-piridin- 4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol de fórmula [F-004] por reação de derivado 5-halo substituído de 2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol de fórmula geral [F-024] (preparado no Esquema A7) numa reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio com um ácido borônico ou um derivado de éster boronato de fórmula geral [F-023] na presença de um catalisador de paládio tal como Pd(PPh3)4 ou Pd(OAc)2 e uma base tal como K2CO3 ou Cs2CO3 num solvente polar tal como dioxano ou uma combinação de dioxano e DMA em temperatura elevada por aquecimento térmico ou por uso de um reator de micro-ondas, ou uma reação de acoplamento cruzado de um derivado 5-halo substituído de 2-piridin-4-il-pirido[3,4- d]pirimidin-4-ol de fórmula geral [F-024] (preparado no Esquema A7) com um flúor-borato derivado de fórmula geral [F- 025] na presença de um catalisador tal como Pd(PPh3)4 ou Pd(OAc)2, um ligante tal como RuPhos e uma base tal como K2CO3 ou Cs2CO3 num solvente polar tal como dioxano ou uma combinação de dioxano e DMA em temperatura elevada por aquecimento térmico ou por uso de um reator de micro-ondas. Os derivados 5-substituído-1-il-2-piridin-4-il-pirido[3,4- d]pirimidina de fórmula geral [F-001] foram preparados pela reação de um derivado 5-substituído de 2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol de fórmula geral [F-004] com um agente de cloração tal como oxicloreto de fósforo e o derivado 4-cloro intermediário reagiu então com um amino primário ou secundário derivado de fórmula geral [F-015], num solvente aprótico polar tal como DMA, DMF, NMP na presença de uma base de amina terciária tal como Et3N, DIPEA ou NMM em temperatura ambiente [método A]. Após desenvolvimento de reação, tipicamente por extração líquido-líquido ou purificação por liberação de prendedor de troca iônica ácida, os derivados de N-Boc foram desprotegidos em condições ácidas com um ácido forte tal como TFA, TCA, ácido metanossulfônico, HCl ou H2SO4 num solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH ou MeOH e o produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel de fase normal ou por HPLC preparativo de fase reversa. Prepararam-se derivados de 4- substituído-1-il-2-piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidina de fórmula geral [F-001] pela reação de um derivado de 2- piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol de fórmula geral [F- 004] com cloreto de 2,4,6-triisopropil-benzeno-sulfonila num solvente aprótico polar tais como DMA, DMF, NMP com uma base alquilamina terciária tal como Et3N, DIPEA ou NMM e uma quantidade catalítica de DMAP [método B]. O éster 6,7- substituído-(2,4,6-triisopropil-ácido benzenossulfônico)-2- piridin-4-il-tieno [3,2-d]pirimidin-4-il intermediário reagiu depois com um derivado de amino primário ou secundário de fórmula geral [F-015], num solvente aprótico polar tal como DMA, DMF, NMP na presença de uma base de amina terciária tal como Et3N, DIPEA ou NMM em temperatura ambiente. Após desenvolvimento de reação, tipicamente por extração líquido- líquido ou purificação por liberação de prendedor de troca iônica ácida, os derivados de N-Boc foram desprotegidos em condições ácidas com um ácido forte tal como TFA, TCA, ácido metanossulfônico, HCl ou H2SO4 num solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH ou MeOH e o produto de reação bruto foi purificado por HPLC preparativo de fase reversa.

Síntese de 1- [5-ciclopropil-2- (piridin-4-il) pirido [3,4- d]pirimidin-4-il]piperazina [139]

5-ciclo-propil-2-piridin-4-il-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona [A060]

[0911] Suspendeu-se 5-cloro-2-piridin-4-il-3H-pirido[3,4- d]pirimidin-4-ona [A061] (0,670 mmol, 0,173 g), carbonato de potássio (2,01 mmol, 0,278 g) e ácido ciclopropil borônico (1,34 mmol, 0,115 g) em DMA anidro (3 mL) e depois, submeteu- se a suspensão a aspersão com vácuo/argônio (3 x). Depois, adicionou-se, em uma porção, tetraquis(trifenil-fosfina) paládio (0,067 mmol, 0,077 g) e o recipiente de reação foi selado e aquecido num forno de micro-ondas a 150°C por 1 hora. Em atmosfera de nitrogênio, resfriou-se a reação até temperatura ambiente. Adicionaram-se carbonato de potássio (2,01 mmol, 0,278 g) e ácido ciclopropil borônico (1,34 mmol, 0,115 g) e submeteu-se a suspensão a aspersão com vácuo/argônio (3 x). Depois, adicionou-se, em uma porção, tetraquis(trifenil-fosfina) paládio (0,067 mmol, 0,077 g) e o recipiente de reação foi selado e aquecido num forno de micro-ondas a 180°C por 1 hora. A reação foi resfriada até temperatura ambiente em ar e deixada em repouso por 48 horas. Depois, a mistura reagente foi despejada num cartucho SCX-2 (10 g) e lavada com metanol (total de ~40 mL). Depois, lavou- se o cartucho com amônia (2N em MeOH, ~40 mL) e as lavagens de amônia foram concentradas a vácuo para produzir o composto título [A072] (78 mg) como um sólido amarelo que foi usado na reação seguinte sem qualquer purificação.

Terciobutil éster do ácido 4-(5-ciclopropil-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico [A073]

[0912] Agitou-se uma mistura de 5-ciclopropil-2-piridin-4- il-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona [A072] (0,08 g, 0,3 mmol), DIPEA (0,16 mL, 0,9 mmol), cloreto de 2,4,6-triisopropil- benzeno-sulfonila (0,11 g, 0,36 mmol), DMAP (3 mg) e DMA (2 mL) em temperatura ambiente em nitrogênio e se deixou agitar em temperatura ambiente de um dia para outro. Adicionou-se Boc-piperazina (0,062 g, 0,33 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para outro. Adicionou-se água e a mistura foi extraída com EtOAc (4 x). Os extratos foram combinados, lavados com água (4 x), salmoura, secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de coluna de vaporização rápida (SP1, eluição com EtOAc:ciclo-hexano) para produzir o composto título [A073]. Método de LCMS: 1, RT: 5,57 min, MI 433 [M+H].

1-[5-ciclopropil-2-(piridin-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4- il]piperazina [139]

[0913] Agitou-se uma mistura de terciobutil éster do ácido 4-(5-ciclopropil-2-piridin-4-il-pirido [3,4-d]pirimidin-4- il)-piperazina-1-carboxílico [A073] (0,9 g, 0,2 mmol) em DCM (3 mL) e HCl 4N/dioxano (1 mL) em temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura reagente bruta foi evaporada em pressão reduzida, depois dissolvida em MeOH e lavada em cartucho SCX-2 (5 g) e lavada com MeOH/DCM (1:1, ~4 mL) e depois com MeOH (10 mL), e depois eluída com amônia (2N em MeOH, 15 mL). O eluente de amônia foi concentrado a vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia de fase normal (SiO2, SP1 em MeOH (0-15%)/CHCl3) para dar o composto título [139] (30 mg, rendimento de 43%). Método de LCMS: 1, RT: 1,65 min, MI 333 [M+H]. NMR (1H, 300MHz, d6-DMSO); 8,99 (1H, s), 8,76 (2H, dd), 8,30 (2H, dd), 8,09 (1H, s), 3,87-3,54 (4H, m), 2,87 (4H, br s), 2,63-2,57 (1H, m), 1,24 (2H, ddd), 1,01 (2H, ddd). Síntese de 5-benziloxi-metil-2-piridin-4-il-3H-pirido[3,4- d]pirimidin-4-ona [A074]

5-benziloxi-metil-2-piridin-4-il-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4- ona [A074]

[0914] Colocou-se uma mistura de 5-cloro-2-piridin-4-il-3H- pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona [A061] (0,1 g, 0,4 mmol), benziloxi-metil-triflúor-borato de potássio (0,1 g, 0,45 mmol), carbonato de césio (0,4 g, 1,2 mmol) e RuPhos (12 mg, 0,028 mmol) num recipiente BIOTAGE de 5 mL e se suspendeu em dioxano (1,8 mL) e água (0,2 mL). A mistura foi submetida a vácuo/aspersão com argônio (3 x), depois se adicionou Pd(OAc)2 (3 mg, 0,014 mmol) e o recipiente foi selado e aquecido a 104°C de um dia para outro. Adicionou-se DMA (1 mL) e se aqueceu a mistura num forno de micro-ondas a 150°C por 1 h. A mistura reagente foi resfriada e se adicionou ácido acético (0,57 mL) e se agitou a mistura por 10 min. Depois a mistura foi despejada num cartucho SCX-2 (10 g) e lavada com MeOH (30-40 mL). Depois. Lavou-se com amônia (2N em MeOH, 40mL). As lavagens de amônia foram concentradas a vácuo para produzir o composto título [A074] que foi usado sem qualquer purificação. Método de LCMS: 1, RT: 3,31 min, MI 345 [M+H].

[0915] O composto seguinte foi sintetizado de acordo com a síntese geral mostrada no Esquema [A9]:

Síntese de 5-cloro-4-piperazin-1-il-8 -(1H-pirazol-3-il)-2 - piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidina [141]

Terciobutil éster do ácido 4-(5,8-dicloro-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico [A075]

[0916] Uma mistura de 5,8 dicloro-2-piridin-4-il-3H- pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona [A063] (0,43 g, 1,47 mmol), Et3N (0,51 mL, 3,6 mmol), DCM (10 mL), piridina (2 mL) foi submetida a ultrassom por 2 minutos. Depois adicionou-se DMPAP (5 mg) seguido por cloreto de 2,4,6-triisopropil- benzeno-sulfonila (0,53 g, 1,77 mmol). Agitou-se a mistura reagente em temperatura ambiente de um dia para outro. A solução de cor marrom escuro foi diluída com água e extraída com DCM (3 x) e com EtOAc (1 x). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo. Purificou-se o material bruto por cromatografia em fase normal (SiO2 [SP1 (cartucho WVR de 25g, 0-10% de MeOH/DCM]) para dar o composto título [A075] (0,19 g, rendimento de 28%). Método de LCMS: 1, RT: 4,17 min, MI 461 [M+H]. NMR: (1H, 300MHz, d6-DMSO); 8,81 (2H, d), 8,45 (1H, s), 8,33 (2H, d), 3,76 (4H, br s), 3,33 (4H, br s), 1,40 (9H, br s).

Terciobutil éster do ácido 4-[5-cloro-8-(1H-pirazol-3-il)-2- piridin-4-il-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il]-piperazina-1- carboxílico [A076]

[0917] Uma mistura de terciobutil éster de 4-(5,8-dicloro- 2-piridin-4-il-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il) -piperazina-1- carboxílico [A075] (0,07 g, 0,15 mmol), fosfato de potássio [K3PO4 212,27g/mol 21,2g em 100 mL de água deionizada] (0,3 mL, 03 mmol), tetraquis(trifenil-fosfina)paládio (17 mg, 0,015 mmol), ácido 1H-pirazol-5-borônico (24 mg, 0,21 mmol) e DMA (1 mL) foi aquecida em forno de micro-ondas a 150°C por 30 min. Adicionou-se ácido acético (0,52 mL) e se agitou a mistura em temperatura ambiente por 20 min e depois, o produto bruto foi carregado num cartucho SCX e o cartucho foi lavado com metanol. Depois, o produto foi eluído com amônia 2M/metanol. O eluente foi concentrado em pressão reduzida e a mistura reagente bruta foi purificada por cromatografia em fase normal (SiO2, eluição com acetato de etila/ciclo-hexano) para dar o composto título [A076]. Método de LCMS: 1, RT: 5,62 min, MI 493 [M+H].

Cloro-4-piperazin-1-il-8(1H-pirazol-3-il) -2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidina [141]

[0918] Uma mistura de terciobutil éster do ácido 4-[5- cloro-8-(1H-pirazol-3-il)-2-piridin-4-il-pirido [3,4- d]pirimidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico [A076] e HCl/dioxano (4N, 1 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 48 horas. A mistura reagente bruta foi evaporada em pressão reduzida e o produto bruto carregado num cartucho SCX-2 (1 g) e lavado com metanol. O produto foi liberado do cartucho usando uma solução de amônia 2M/metanol. A amônia/metanol eluente foi concentrada em pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativo (método A) para produzir o composto título. Método de LCMS: 1, RT: 1,98 min, MI 393 [M+H]. NMR (1H, 300MHz, d6-DMSO); 8,76-8,75 (3H, m), 8,50 (1H, s), 8,17 (2H, dd), 7,90 (1H, d), 6,67pm (1H, dd), 3,76 (4H, br s), 2,93 (2H, br s), 2,80 (2H, br s). Síntese de 5-cloro-N,N-dimetil-4-(piperazin-1-il)-2 -(piridin- 4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina [142]

Terciobutil éster do ácido 4-(5-cloro-8-dimetilamino-2- piridin-4-il-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il)-piperazina-1- carboxílico [A077]

[0919] Aqueceu-se a 50°C num recipiente selado uma mistura de terciobutil éster do ácido 4-[5-cloro-8-(1H-pirazol-3-il)- 2-piridin-4-il-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-piperazina-1- carboxílico [A075] (0,046 g, 0,1 mmol), DMF (2 mL) e dimetilamina em etanol (0,5 mL). Agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 24 h. A mistura reagente bruta foi evaporada em pressão reduzida para produzir o composto título [A077] que foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação. Método de LCMS: 1, RT: 4,41 min, MI 470 [M+H]. 5-cloro-N,N-dimetil-4-(piperazin-1-il)-2-(piridin-4-il)pirido [3,4-d]pirimidin-8-amina [142]

[0920] Uma mistura de terciobutil éster do ácido 4-(5- cloro-8-dimetilamino-2-piridin-4-il-pirido[3,4-d] pirimidin- 4-il)-piperazina-1-carboxílico [A077] (0,1 g, 0,22 mmol), DCM (3 mL) e HCl (1 mL de uma solução 4N em dioxano) foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura reagente bruta foi evaporada em pressão reduzida. Depois, o produto bruto foi carregado num cartucho SCX e o cartucho foi lavado com metanol. Depois o produto foi eluído com amônia 2M/metanol. Concentrou-se o eluente em pressão reduzida e a mistura reagente bruta foi purificada por cromatografia em fase normal (SiO2, SP1 em cartucho de 4g em 0-15% MeOH/DCM) para dar o composto título. Método de LCMS: 1, RT: 5,40 min, MI 370 [M+H]. NMR (1H, 300MHz, d6-DMSO): 8,73 (2H, dd), 8,22 (2H, dd), 7,97 (1H, s), 3,76-3,68 (2H, m), 3,56-3,49 (2H, m), 3,16 (3H, s), 3,15 (3H, s), 2,95-2,87 (2H, m), 2,86-2,77 (2H, m).

[0921] Síntese de 5-isopropenil-4-piperazin-1-il-2-piridin- 4-il-pirido[3,4-d]pirimidina [143]

Etapa 1: Síntese de terciobutil éster do ácido 4-(5-bromo-2- piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-piperazina-1- carboxílico [A078]

[0922] Uma mistura de 5-bromo-2-piridin-4-il-3H-pirido[3,4- d]pirimidin-4-ona [A065] (0,74 g, 2,45 mmol) em DMF (15 mL), DIPEA (1,3 mL, 7,3 mmol) e DMAP (5 mg) foi agitada em temperatura ambiente por 10 min. Adicionou-se cloreto de 2,4,6-triisopropil-benzeno-sulfonila (0,89 g, 2,94 mmol) e se agitou a mistura em temperatura ambiente por 80 min, depois, adicionou-se, em uma porção, Boc-piperazina (0,5g, 2,94 mmol) e se agitou a mistura reagente em temperatura ambiente de um dia para outro. Adicionou-se água (30 mL) e se agitou a mistura em temperatura ambiente por 20 min. Coletou-se o sólido resultante por filtração e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SP1 (cartucho de 25 g) em 0-10% MeOH/DCM (~20 volumes, 4 volumes em 10%MeOH/DCM)) para produzir o composto título [A078] (0,69g, rendimento de 60%). Método de LCMS: 1, RT: 5,83 min, MI 473 [M+H]. NMR (1H, 300MHz, d6-DMSO); 9,22 (1H, s), 8,78 (3H, m), 8,32 (2H, d), 3,79 (4H, br s), 3,61 (4H, br s), 1,41 (9H, br s). Etapa 2: Síntese de terciobutil éster do ácido 4-(5- isopropenil-2-piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)- piperazina-1-carboxílico [A079]

[0923] Suspendeu-se terciobutil éster do ácido 4-(5-bromo- 2-piridin-4-il-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il-piperazina-1- carboxílico [A078] (0,2 mmol, 0,094g), fosfato de potássio (0,60 mmol, 0,127g), e pinacol éster do ácido isopropenil- borônico (0,30 mmol, 0,057 mL) em dioxano anidro (2 mL), num recipiente BIOTAGE de 5 mL em atmosfera de nitrogênio. Submeteu-se o recipiente a vácuo/pulverização com argônio (3 x) e depois se adicionou aduto de dicloro-[1,1'-bis(difenil fosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano (0,01mmol, 0,008 g) e a reação foi selada e aquecida a 96°C por 18 horas. Resfriou-se a mistura reagente até temperatura ambiente em ar, adicionou-se sílica para cromatografia (1g) e se concentrou a mistura a vácuo para dar um pó marrom. Este foi carregado seco num cartucho com sílica e purificado por cromatografia (SP1 0-10% MeOH/DCM 15 volumes) para produzir terciobutil éster do ácido 4-(5-isopropenil-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico [A079] (85 mg) como um vidro marrom. NMR (1H, 500MHz, CDCl3): 9,31 (1H, s), 8,79 (2H, d), 8,50 (1H, s), 8,36 (2H, d), 5,40 (1H, s), 5,32 (1H, s), 3,58 (8H, br s), 2,21 (3H, s), 1,24 (9H, s). Método de LCMS: 1, RT: 5,66 min, MI 433 [M+H]. Etapa 3: Síntese de 5-isopropenil-4-piperazin-1-il-2-piridin- 4-il-pirido[3,4-d]pirimidina [143]

[0924] Numa solução de terciobutil éster do ácido 4-(5- isopropenil-2-piridin-4-il-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il)- piperazina-1-carboxílico [A079] (0,105 mmol, 0,045 g) em DCM (2 mL) em temperatura ambiente adicionou-se cloreto de hidrogênio (4N em dioxano, 1 mL), para obter uma suspensão espessa de cor marrom amarelado, que foi agitada de um dia para outro. Depois, concentrou-se a vácuo a mistura reagente, e o resíduo foi redissolvido em MeOH e lavado num cartucho SCX-2. O cartucho foi lavado com DCM e MeOH (1:1, total de 20 mL). Depois o SCX-2 foi lavado com amônia (2N em MeOH, 15 mL). As lavagens combinadas de amônia foram concentradas para dar um sólido marrom alaranjado que foi purificado por cromatografia de coluna (SP1 cartucho de 4g, 0-20% MeOH/DCM, 15 volumes) para produzir 5-isopropenil-4-piperazin-1-il-2- piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidina [143] (0,011g) como um vidro amarelo. NMR (1H, 500MHz, d4-MeOH) 9,15 (1H, s), 8,76 (2H, dd), 8,49 (1H, s), 8,31 (2H, dd), 5,40 (1H, s), 5,20 (1H, s), 3,56 (4H, br s), 2,79 (4H, t), 2,17 (3H, s). Método de LCMS: 1, RT: 1,88 min, MI 333 [M+H] LC-MS. Exemplo 151. 5-metoxi-4-piperidin-1-il-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidina 151a) 1-(9H-fluoren-9-il-metil) éster do ácido 3- terciobutoxi-carbonilamino-pirrolidina-1,3-dicarboxílico:

[0925] Adicionou-se ácido terciobutoxi-carbonilamino-3- carboxílico (1,50 g, 6,50 mmol) numa solução de carbonato de sódio (1,65 g, 15,6 mmol) em água (16,7 mL, 926 mmol) e 1,4- dioxano (9 mL, 100 mmol). A solução resultante foi agitada e resfriada num banho de gelo. Na solução agitada adicionou-se uma solução de cloroformato de fluorenil-metila (1,76 g, 6,82 mmol) em 1,4-dioxano (13 mL, 160 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h, despejada em água (300 mL) e extraída duas vezes com éter. A fase aquosa foi resfriada num banho de gelo e tratada lentamente com cloreto de hidrogênio em água 3M (7,80 mL, 23,4 mmol) para neutraliza-la. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 x), os orgânicos combinados foram secados com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi bombeado em alto vácuo por 4 h, deixando 3,12 g (106%) de espuma, que foi usada na etapa subsequente sem qualquer manipulação. 151b) 9H-fluoren-9-il-metil éster do ácido 3-terciobutoxi- carbonilamino-3-carbamoil-pirrolidina-1-carboxílico:

[0926] Em temperatura ambiente, adicionou-se dicarbonato de diterciobutila (655 mg, 3,00 mmol) numa mistura de 1-(9H- fluoren-9-il-metil) éster do ácido 3-terciobutoxi- carbonilamino-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (905 mg, 2,00 mmol) e piridina (0,324, 4,00 mmol) em 1,4 dioxano (5 mL, 60 mmol). Após 15 minutos, adicionou-se bicarbonato de amônio (0,474 g, 6,00 mmol), e se agitou a mistura reagente por 72 h. Adicionou-se água (10 mL) na massa sólida resultante e se turbilhonou. O sólido foi filtrado e enxaguado com liberdade. Após secagem em ar, o sólido resultante foi secado a vácuo em temperatura ambiente. Obtiveram-se 1,12 g (124%) de sólido castanho claro. Usou-se o sólido na etapa subsequente sem qualquer manipulação. 151c) 3-terciobutiléster do ácido (3-carbamoil-pirrolidin-3- il)-carbâmico:

[0927] Suspendeu-se 9H-fluoren-9-il-metil éster do ácido 3- terciobutoxi -carbonilamino-3-carbamoil-pirrolidina-1- carboxílico (410 mg, 0,91 mmol) em metanol (5 mL, 100 mmol). Depois, em temperatura ambiente, adicionou-se piperidina pura (1 mL, 10 mmol). Após 16 horas, concentrou-se a reação em pressão reduzida e depois o resíduo foi submetido a alto vácuo de um dia para outro (para remover o máximo possível de piperidina), e se usou diretamente na etapa subsequente.

[0928] 151d): 5-metoxi-2-piridin-4-il-pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol (127 mg, 0,501 mmol), trietilamina (216 μ L, 1,55 mmol), cloreto de 2,4,6-triisopropil-benzeno-sulfonila (167 mg, 0,552 mmol), e 4-dimetilamino-piridina (6,9 mg, 0,057 mmol) em N,N-dimetil-formamida (2,0 mL, 26 mmol) foram agitados em temperatura ambiente por 1 h. Observou-se dissolução gradual de material de partida, e sulfonato intermediário observado por HPLC. Depois, adicionou-se terciobutil éster do ácido (3-carbamoil-pirrolidin-3-il)- carbâmico (126 mg, 0,550 mmol) como uma solução em N,N- dimetil-formamida e se agitou a reação em temperatura ambiente. Após 45 minutos concentrou-se a reação em pressão reduzida que foi depois dividida entre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada com 3 mL de HCl 1N. Na solução aquosa, adicionou-se pequena quantidade de DMSO e se purificou duas vezes com HPLC em fase reversa. As frações mais puras de cada produto majoritário foram combinadas e liofilizadas. Obtiveram-se 32 mg (15%) de liofilizado amarelo do material terciobutil éster do ácido [3-carbamoil-1-(5-metoxi-2- piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-il]- carbâmico (LC/MS: M+H= 466,2). Obtiveram-se, também, 35 mg (22%) de produto lateral 5-metoxi-4-piperidin-1-il-2-piridin- 4-il-pirido[3,4-d]pirimidina (LC/MS: M+H= 322,1), que foi gerado de precipitado deixado da preparação de material de partida terciobutil éster do ácido [3-carbamoil-pirrolidin-3- il]-carbâmico. O terciobutil éster do ácido [3-carbamoil-1- (5-metoxi-2-piridin-4-il-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il)- pirrolidin-3-il]-carbâmico foi usado na reação subsequente sem qualquer manipulação. Exemplo 152.3 ácido 3-amino-1-(5-metoxi-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d] pirimidin-4-il)-pirrolidina-3-carboxílico

[0929] Ao terciobutil éster do ácido [3-carbamoil-1-(5- metoxi-2-piridin-4-il-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il)- pirrolidin-3-il]-carbâmico (30 mg, 0,06 mmol) adicionou-se, em temperatura ambiente, uma solução de ácido triflúor- acético (1 mL, 10 mmol) em cloreto de metileno (2 mL, 30 mmol). Após 30 minutos, a mistura reagente foi concentrada em pressão reduzida e depois, o resíduo foi triturado com Et2O para dar um sólido. O sólido foi filtrado e lavado com Et2O. Obtiveram-se 17 mg do composto título como um sólido (LC/MS: +H= 366,1). Exemplo 153 Fenilamida do ácido 3-amino-1-(5-metoxi-2- piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-pirrolidina-3- carboxílico

[0930] 153a) 9H-fluoren-9-il-metil éster do ácido 3- terciobutoxi-carbonilamino-3-fenil-carbamoil -pirrolidina-1- carboxílico: Adicionou-se cloridrato de N-(3-dimetilamino- propil)-N’-etil-carbodiimida (575 mg, 3,00 mmol) numa mistura de 1-(9H-fluoren-9-il-metil) éster do ácido 3-terciobutoxi- carbonilamino-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (905 mg, 2,00 mmol), 1-hidroxi-benzotriazol (2,70E2 mg, 2,00 mmol) e anilina (228 μ L, 2,50 mmol) em tetraidrofurano (25 mL, 310 mmol). Após 10 minutos, adicionou-se N,N-dimetil-formamida (10 mL, 100 mmol) para facilitar a dissolução. Após 1,5 h, concentrou-se a mistura reagente em pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre EtOAc (2 x) e solução aquosa saturada de NaHCO3. As fases orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, filtradas, e concentradas em pressão reduzida para produzir 0,97 g (92%) de espuma (LC/MS: M+H=528,1), que foi usada na etapa subsequente sem qualquer manipulação adicional.

[0931] 153b) Terciobutil éster do ácido (3-fenil-carbamoil- pirrolidin-3-il)-carbâmico: Combinou-se 9H-fluoren-9-il-metil éster do ácido 3-terciobutoxi-carbonilamino-3-fenil-carbamoil -pirrolidina-1-carboxílico (960 mg, 1,8 mmol) com metanol (10 mL, 200 mmol). Depois, em temperatura ambiente, adicionou-se piperidina pura (2 mL, 20 mmol) e se agitou a reação por 72 h. A mistura reagente foi concentrada em pressão reduzida e se obteve uma massa sólida. A amostra inteira foi triturada com Et2O, filtrada e o sólido foi enxaguado com Et2O. Após secagem em ar, restou 0,55 g (99%) de sólido castanho claro. Este material foi usado em reação subsequente sem manipulação adicional.

[0932] 153c) Terciobutil éster do ácido [1-(5-metoxi-2- piridin-4-il-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il)-3-fenil-carbamoil- pirrolidin-3-il]-carbâmico: Em temperatura ambiente, agitou- se por 1 h uma mistura de 5-metoxi-2-piridin-4-il-pirido[3,4- d]pírimidin-4-ol (254 mg, 1,00 mmol), trietilamina (431 μ L, 3,10 mmol), cloreto de 2,4,6-triisopropil-benzeno-sulfonila (334 mg, 1,10 mmol), e 4-dimetilamino-piridina (14 mg, 0,11 mmol) em N,N-dimetil-formamida (4,0 mL, 52 mmol). Adicionou- se terciobutil éster do ácido (3-fenil-carbamoil-pirrolidin- 3-il)-carbâmico puro (335 mg, 1,10 mmol) e se agitou a reação em temperatura ambiente de um dia para outro. Depois a reação foi concentrada em pressão reduzida e dividida entre EtOAc e água. Antes de se separar as camadas executou-se uma filtração para eliminar o problema causado por precipitado sólido entra as camadas. A fase orgânica foi secada com Na2SO4, filtrada, e concentrada em pressão reduzida para dar 500 mg de produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em DMSO (3,6 mL), filtrado, e purificado via HPLC preparativo em fase reversa. O sólido da solução foi filtrado, e enxaguado com água. Após secagem em ar, restaram 50 mg (9%) de sólido cor de marfim (LC/MS: M+H= 542,1). O sólido foi usado na etapa seguinte sem manipulação adicional.

[0933] 153d) Em temperatura ambiente, dissolveu-se terciobutil éster do ácido [1-(5-metoxi-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d] pirimidin-4-il)-3-fenil-carbamoil-pirrolidin-3- il]-carbâmico (50,0 mg, 0,0923 mmol) em cloreto de metileno (2,0 mL, 31 mmol). Depois adicionou-se ácido triflúor-acético puro (1,0 mL, 13 mmol). Após 2,5 h, a reação foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em 0,80 mL de DMSO, filtrado, e purificado via HPLC preparativo em fase reversa. As frações mais puras foram combinadas e liofilizadas. Obtiveram-se 32 mg (78%) do composto título liofilizado amarelo (LC/MS: M+H= 442,1). Exemplo 154. [(S)-1-(4-cloro-fenil)-3 -hidroxi-propil]-amida do ácido 4-amino-1-(5-metoxi-2-piridin-4-il-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il)-piperidina-4-carboxílico

[0934] 154a) Metil éster do ácido 4-terciobutoxi- carbonilamino-1-(5-metoxi-2-piridin-4-il-pirido [3,4-d] pirimidin-4-il)-piperidina-4-carboxílico: Combinaram-se 5- metoxi-2-piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol (254 mg, 1,00 mmol), trietilamina (0,432 mL, 3,10 mmol), cloreto de 2,4,6-triisopropil-benzeno-sulfonila (334 mg, 1,10 mmol), e 4-dimetilamino-piridina (14 mg, 0,11 mmol) em N,N-dimetil- formamida (2.0 mL, 26 mmol) e se agitou a mistura em temperatura ambiente. Após 45 minutos, adicionou-se metil éster do ácido 4-terciobutoxi-carbonilamino-piperidina-4- carboxílico (284 mg, 1,10 mmol; fornecedor= Oakwood) puro e se agitou de um dia para outro. A mistura reagente foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo dividido entre CH2Cl2 e água. A fase orgânica foi secada com Na2SO4, filtrada, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo resultante (380 mg, 77%) foi usado em etapas subsequentes sem manipulação adicional.

[0935] 154b) Ácido 4-terciobutoxi-carbonilamino-1-(5- metoxi-2-piridin-4-il-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il)- piperidina-4-carboxílico: Combinou-se uma solução de hidróxido de lítio (180 mg, 7,5 mmol) em água (3 mL, 200 mmol) com uma solução de metil éster do ácido 4-terciobutoxi- carbonilamino-1-(5-metoxi-2-piridin-4-il-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il)-piperidina-4-carboxílico (370 mg, 0,75 mmol) em metanol (10 mL, 200 mmol). Agitou-se a solução em temperatura ambiente por 16 horas. Após resfriamento, a mistura reagente foi tratada com solução aquosa 1M de cloreto de hidrogênio (7,5 mL, 7,5 mmol), depois concentrada retirando o máximo de MeOH deixando principalmente água como solvente. O sólido resultante foi filtrado e concentrado. Obtiveram-se 292 mg. Adicionaram-se 2,5 mL de DMSO. Depois, adicionaram-se 2,5 mL de DMSO. Depois purificou-se via HPLC preparativo em fase reversa, e as frações mais puras foram liofilizadas e produziram 45 mg (12%) do produto desejado como um liofilizado amarelo, que foi usado em etapas subsequentes sem manipulação adicional.

[0936] 154c) terciobutil éster do ácido [4-[(S)-1-(4-cloro- fenil)-3-hidroxi-propil-carbamoil]- 1-(5-metoxi-2-piridin-4- il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-carbâmico: Combinou-se o ácido 4-terciobutoxi-carbonilamino-1-(5-metoxi- 2-piridin-4-il-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il)-piperidina-4- carboxílico (30,0 mg, 0,0624 mmol) com N,N-dimetil-formamida (1 mL, 10 mmol), depois se adicionou 1-hidroxi-benzotriazol (8,44 mg, 0,0624 mmol) e cloridrato de (S)-3-amino-3-(4- cloro-fenil)-propan-1-ol (27,7 mg, 0,125 mmol; Fornecedor = Oakwood) seguido por cloridrato de N-(3-dimetilamino-propil)- N'-etil-carbodiimida (35,9 mg, 0,187 mmol). Após 3 horas a reação foi concentrada em pressão reduzida. Depois o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, secada com Na2SO4, filtrada e concentrada. Usou-se o resíduo bruto na etapa subsequente sem manipulação adicional.

[0937] 154d) Em temperatura ambiente, dissolveu-se terciobutil éster do ácido [4-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-3- hidroxi-propil-carbamoil] -1-(5-metoxi-2-piridin-4-il-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-carbâmico (70 mg, 0,1 mmol) em cloreto de metileno (2,0 mL). Depois, adicionou-se ácido triflúor-acético puro (1,0 mL, 13 mmol). Após 2 horas, a reação foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 1 mL de DMSO, filtrado, e purificado via HPLC preparativa em fase reversa. As frações mais puras foram combinadas e liofilizadas de um dia para outro. Obtiveram-se 15 mg (20%) do composto título como um liofilizador amarelo (LC/MS: M+H= 548,1). Exemplo 155. Metil éster do ácido 4-(5-metoxi-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d] pirimidin-4-il)-piperazina-2-carboxílico

[0938] 155a) 1-terciobutil-2-metil éster do ácido 4-(5- metoxi-2-piridin-4-il-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il)- piperazina-1,2-dicarboxílico: Em temperatura ambiente, agitaram-se por 2 horas, 5-metoxi-2-piridin-4-il-pirido[3,4- d]pirimidin-4-ol (508 mg, 2,00 mmol), trietilamina (863 μ L, 6,19 mmol), cloreto de 2,4,6-triisopropil-benzeno-sulfonila (668 mg, 2,20 mmol), e 4-dimetilamino-piridina (28 mg, 0,23 mmol) em N,N-dimetil-formamida (10 mL). Observou-se dissolução gradual de material de partida e um consideravelmente escurecimento da solução. Adicionou-se 1- terciobutil-2-metil éster do ácido piperazina-1,2- dicarboxílico (536 mg, 2,20 mmol) e se agitou em temperatura ambiente por duas horas. Adicionou-se água, e o produto sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com água e secado. Obtiveram-se 448 mg (47%) de produto sólido castanho claro, que foi usado em etapas subsequentes sem manipulação adicional.

[0939] 155b) Em temperatura ambiente dissolveu-se 1- terciobutil-2-metil éster do ácido 4-(5-metoxi-2-piridin-4- il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperazina-1,2-dicarboxílico (50 mg, 0,1 mmol) em cloreto de metileno (2,0 mL). Depois adicionou-se ácido triflúor-acético puro (1,0 mL, 13 mmol). Após 2,5 horas a solução reagente foi concentrada em pressão reduzida. Depois, dissolveu-se o resíduo em 1 mL de DMSO e ele foi purificado via HPLC preparativo em fase reversa. As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas de um dia para outro. Obtiveram-se 23 mg (60%) do composto título como um liofilizador amarelo (LC/MS: M+H= 381,1). Exemplo 156. Fenilamida do ácido 4-(5-metoxi-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d] pirimidin-4-il)-piperazina-2-carboxílico

[0940] 156a) Terciobutil éster do ácido 4-(5-metoxi-2- piridin-4-il-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il)-2-fenil-carbamoil- piperazina-1-carboxílico: Em temperatura ambiente combinou-se 1-terciobutil éster do ácido 4-(5-metoxi-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d] pirimidin-4-il)-piperazina-1,2-dicarboxílico (77,0 mg, 0,165 mmol) com N,N-dimetil-formamida (3 mL). Depois, adicionaram-se 1-hidroxi-benzotriazol (22,3 mg, 0,165 mmol), 4-metil-morfolina (36,3 μ L, 0,330 mmol) e anilina (22,6 μ L, 0,247 mmol) seguido por cloridrato de N-(3- dimetilamino-propil)-N'-etil-carbodiimida (94,9 mg, 0,495 mmol). Após duas horas a mistura reagente foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dividido entre EtOAc e solução aquosa saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi secada com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi dissolvido em 0,95 mL de DMSO, filtrado e purificado via HPLC preparativo em fase reversa. As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para produzir 42 mg (47%) de produto desejado como um liofilizador amarela (LC/MS: M+H= 542,2).

[0941] 156b) Combinou-se ácido triflúor-acético (1 mL, 10 mmol) e cloreto de metileno (2 mL, 30 mmol) com terciobutil éster do ácido 4-(5-metoxi-2-piridin-4-il-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il) -2-fenil-carbamoil-piperazina-1-carboxílico (42,0 mg, 0,0775 mmol) em temperatura ambiente. Após 1,5 h a solução reagente foi concentrada em pressão reduzida, após o que o resíduo resultante foi dissolvido em 1,3 mL de DMSO, filtrado, e purificado via HPLC preparativo em fase reversa. As frações foram combinadas e liofilizadas de um dia para outro para produzir 29 mg (85%) do composto título como um liofilizado amarelo (LC/MS: M+H= 442,1). Exemplo 157. Benzilamida do ácido 4-(5-metoxi-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d] pirimidin-4-il)-piperazina-2-carboxílico

[0942] 157a) Terciobutil éster do ácido 2-benzil-carbamoil- 4-(5-metoxi-2-piridin-4-il-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il)- piperazina-1-carboxílico: Em temperatura ambiente combinou-se 1-terciobutil éster do ácido 4-(5-metoxi-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperazina-1,2-dicarboxílico (77,0 mg, 0,165 mmol) com N,N-dimetil-formamida (3 mL). Depois, adicionaram-se 1-hidroxi-benzotriazol (22,3 mg, 0,165 mmol), 4-metil-morfolina (36,3 μ L, 0,330 mmol) e benzilamina (27,0 μ L, 0,247 mmol) seguido por cloridrato de N-(3- dimetilamino-propil)-N'-etil-carbodiimida (94,9 mg, 0,495 mmol). Após 1,5 h, a mistura reagente foi concentrada em pressão reduzida e se dividiu o resíduo resultante entre EtOAc e solução aquosa saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi secada com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi dissolvido em 0,85 mL de DMSO, filtrado, e depois purificado via HPLC preparativo em fase reversa. As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para produzir 48 mg (52%) de produto desejado como um liofilizado amarelo (LC/MS: M+H= 556,2).

[0943] 157b) Combinou-se uma solução de ácido triflúor- acético (1 mL, 10 mmol) em cloreto de metileno (2 mL, 30 mmol) com terciobutil éster do ácido 2-benzil-carbamoil-4-(5- metoxi-2-piridin-4-il-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il)- piperazina-1-carboxílico (47,0 mg, 0,0846 mmol) em temperatura ambiente. Após 1,5 h, a mistura foi concentrada em pressão reduzida. Depois, o resíduo foi dissolvido em 1,15 mL de DMSO, filtrado, e purificado via HPLC preparativo em fase reversa. As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para produzir 38 mg (99%) do composto título como um liofilizado amarelo (LC/MS: M+H= 456,1). Exemplo 158. Fenetil-amida do ácido 4-(5-metoxi-2-piridin-4- il-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il)-piperazina-2-carboxílico

[0944] 158a) Terciobutil éster do ácido 4-(5-metoxi-2- piridin-4-il-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il)-2-fenetil- carbamoil-piperazina-1-carboxílico: Em temperatura ambiente, combinou-se 1-terciobutil éster do ácido 4-(5-metoxi-2- piridin-4-il-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il)-piperazina-1,2- dicarboxílico (77,0 mg, 0,165 mmol) com N,N-dimetil-formamida (3 mL, 30 mmol). Depois, adicionaram-se 1-hidroxi- benzotriazol (22,3 mg, 0,165 mmol), 4-metil-morfolina (36,3 μ L, 0,330 mmol) e fenetilamina (31,1 μ L, 0,248 mmol) seguido por cloridrato de N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etil- carbodiimida (94,9 mg, 0,495 mmol). Após 16 h, a mistura reagente foi concentrada em pressão reduzida e se dividiu o resíduo resultante entre EtOAc e solução aquosa saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi secada com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi dissolvido em 0,9 mL de DMSO, filtrado e purificado via HPLC preparativo em fase reversa. As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para produzir 53 mg (56%) de produto desejado como um liofilizado amarelo (LC/MS: M+H= 570,2).

[0945] 158b) Combinou-se uma solução de ácido triflúor- acético (1 mL, 10 mmol) em cloreto de metileno (2 mL) com terciobutil éster do ácido 4-(5-metoxi-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d] pirimidin-4-il)-2-fenetil-carbamoil-piperazina- 1-carboxílico (48,2 mg, 0,0846 mmol) em temperatura ambiente. Após 1,5 h, a mistura foi concentrada em pressão reduzida. Depois, o resíduo foi dissolvido em 1,2 mL de DMSO, filtrado, e purificado via HPLC preparativo em fase reversa. As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para produzir 38 mg (96%) do composto título como um liofilizado amarelo (LC/MS: M+H= 470,2). Síntese de terciobutil éster do ácido 4-(2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico [A080]

[0946] Uma mistura de 2-piridin-4-il-3H-pirido[3,4-d] pirimidin-4-ona [A001] (1,0g, 4,5 mmol), DMF (30 mL) e DIPEA (2,35 mL, 13,5 mmol) foi agitada em temperatura ambiente em atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se DMAP (5 mg) seguido por cloreto de 2,4,6-triisopropil-benzeno-sulfonila (1,64g, 5,4 mmol) e se agitou a mistura por 2 horas. Adicionou-se 1-Boc- piperazina (0,83 g, 4,5 mmol) e se agitou a mistura em temperatura ambiente de um dia para outro. Adicionou-se água (50 mL), e a mistura foi agitada por 20 min, filtrada e lavada com água (3 x). O sólido foi dissolvido em DCM (50 mL) e secado (MgSO4), filtrado e evaporado em pressão reduzida para dar o composto título (1,2g, rendimento de 68%) que foi usado bruto na etapa seguinte sem qualquer purificação. Síntese de terciobutil éster do ácido 4-(8-propil-2-piridin- 4-il-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico [A081] e de terciobutil éster do ácido 4-(8-metil-2-piridin- 4-il-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico [A082]

[0947] Numa solução de terciobutil éster do ácido 4-(2- pirimidin-4-il)-piperazina-1- carboxílico [A080] (0,196g, 0,5 mmol), butiraldeído (0,090 mL, 1,0 mmol), ácido sulfúrico concentrado (0,054 mL, 1,0 mmol) e sulfato de ferro heptaidratado (0,04g, 0,15 mmol) em DMSO (5 mL) adicionou-se, gota a gota, peróxido de hidrogênio (solução aquosa a 35%, 0,146 mL, 1,5 mmol) durante 2 min. Agitou-se a mistura reagente em temperatura ambiente de um dia para outro. Depois, adicionou-se água (5 mL) e a mistura foi alcalinizada por adição, gota a gota, de NaOH (1N) até f ~7-8. Depois, a mistura foi extraída com DCM (3 x). Os orgânicos foram combinados e lavados com água (1 x), salmoura (1 x), secados (MgSO4), filtrados e evaporados em pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (coluna de SiO2, ISCO, eluindo com 50-90% EtOAc/ciclo- hexano em 120 g de coluna) para dar: terciobutil éster do ácido 4-(8-propil-2-piridin-4-il-pirido[3,4-d] pirimidin-4- il)-piperazina-1-carboxílico (46 mg): método de LCMS: 5, RT: 5,79 min, MI 435 [M+H]; NMR de 1H (1H, CDCl3, 500MHz), 8,77 (2H, dd), 8,50 (1H, d), 8,38 (2H, dd), 7,46 (1H, d), 3,913,89 (4H, m), 3,71-3,69 (4H, m), 3,49 (2H, dd), 2,00-1,92 (2H, dq), 1,51 (9H, s), 1,09 (3H, t) e terciobutil éster do ácido 4-(8-metil-2-piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)- piperazina-1-carboxílico (44 mg) como um vidro incolor: Método de LCMS: 5, RT: 5,11 min, MI 407 [M+H]; NMR de 1H (CDCl3, 500MHz) 8,78 (2H, dd), 8,46 (1H, d), 8,39 (2H, dd), 7,47 (1H, d), 3,91-3,89 (4H, m), 3,71-3,69 (4H, m), 3,09 (3H, s), 1,51 (9H, s). Exemplo 159 .4-piperazin-1 - il-8-propil-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidina

[0948] Uma mistura de ácido 4-(8-propil-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico [A081] (0,046g, 0,105 mmol), DCM (3 mL) e HCl (4N em dioxano, 1 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 90 min. A mistura foi evaporada em pressão reduzida e o produto bruto foi dissolvido em metanol e adicionado num cartucho SCX-2 (10 g), lavado com DCM/MeOH (1:1, 10 mL) e MeOH (20 mL), depois eluído com amônia (7N em metanol, 30 mL). As lavagens com amônia foram evaporadas em pressão reduzida para dar o composto título (34 mg, rendimento de 75%) como um sólido amarelo. Método de LCMS: 5, RT: 2,0 min, MI 335 [M+H]. NMR de 1H (d6-DMSO, 500MHz), 8,76 (2H, dd), 8,45 (1H, d), 8,32 (2H, dd), 7,71 (1H, d), 3,89 (4H, t), 3,37 (2H, t), 2,95 (4H, t), 1,86 (2H, dq), 0,99 (3H, t). Exemplo 160.8-metil-4-piperazin-1 -il-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidina

[0949] Uma mistura de ácido 4-(8-metil-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico [A082] (0,045g, 0,11 mmol), DCM (3 mL) e HCl (4N em dioxano, 1 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 90 min. A mistura foi evaporada em pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em metanol e adicionado num cartucho SCX-2 (10 g), lavado com DCM/MeOH (1:1, 10 mL) e MeOH (20 mL), depois eluído com amônia (7N em metanol, 30 mL). As lavagens com amônia foram evaporadas em pressão reduzida para dar o composto título (29 mg, rendimento de 75%) como uma goma marrom. Método de LCMS: 5, RT: 2,17 min, MI 307 [M+H]. NMR de 1H (d6-DMSO, 500MHz), 8,76 (2H, dd), 8,40 (1H, d), 8,33 (2H, dd), 7,70 (1H, d), 3,88 (4H, t), 2,94-2,92 (4H, m), 2,93 (3H, s). Síntese geral de derivados substituídos de 2-amino piridila substituído 2-(2-amino-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin- 4-il amina de fórmula geral [G-003] Esquema B1

[0950] Preparam-se derivados de 2-(2-cloro-piridin-4-il)- pirido[3,4-d] amina de fórmula geral [G-002] pela reação de um derivado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-4-ol de fórmula geral [G-001] com cloreto de 2,4,6-triisopropil-benzeno-sulfonila num solvente aprótico polar tal como DMA, DMF, NMP com uma base de alquilamina terciária tal como Et3N, DIPEA ou NMM e uma quantidade catalítica de DMAP. Depois, o 2-(2-cloro-piridin-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il éster do ácido 6,7-substituído- 2,4,6-triisopropil-benzeno-sulfônico intermediário reagiu com um derivado amino primário ou secundário de fórmula geral [G- 004] num solvente aprótico polar tal como DMA, DMF, NMP na presença de uma base de amina terciária tal como Et3N, DIPEA ou NMM em temperatura ambiente. O derivado de 2-(2-cloro- piridin-4-il)-pirido[3,4-d] amina de fórmula geral [G-002] foi envolvido numa reação do tipo Buchwald utilizando uma amina apropriada de fórmula [G-005], um catalisador de paládio tal como Pd(dba)2 ou Pd(OAc)2, um ligante tal como XANTPHOS e uma base tal como NaOtBu ou Cs2CO3 num solvente polar tal como dioxano ou uma combinação de dioxano e DMA em alta temperatura por aquecimento térmico ou por uso de reator de micro-ondas para produzir derivados substituídos de 2- amino piridila substituído 2-(2-amino-piridin-4-il)- pirido[3,4-d] pirimidin-4-il amina de fórmula geral [G-003]. Após desenvolvimento de reação, tipicamente por extração líquido-líquido ou purificação por liberação de prendedor de troca iônica ácida, o intermediário foi purificado por cromatografia de coluna e os derivados de N-Boc foram desprotegidos em condições ácidas com um ácido forte tal como TFA ou HCl num solvente tal como DCM, DCE ou 1,4-dioxano ou por resinas de ácido sulfônico de liberação e prisão tal como ácido toluenossulfônico apoiado em polímero e o produto de reação bruto foi purificado por cromatografia em fase normal ou HPLC preparativo em fase reversa.

Síntese de[4- (5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido [3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-fenil-amina [200]

2 -(2-cloro-piridin-4-il)-5-'metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol [B001]

[0951] Em temperatura ambiente e atmosfera de nitrogênio, adicionou-se NaOMe (0,08 g, 1,46 mmol) numa solução de 2- cloro-4-piridina-carbonitrila (0,97 g, 7,03 mmol) em MeOH (35 mL) e se agitou por 60 min. Depois, adicionou-se, gota a gota (via seringa), uma solução de ácido 3-amino-5-metoxi- isonicotínico (1 g, 5,86 mmol) em MeOH (15 mL) na mistura marrom escuro durante 5-10 min. A solução foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e depois, de um dia para outro a 85°C. Após resfriamento, o sólido foi filtrado e lavado com metanol e usado sem purificação adicional para produzir o composto título [B001] (0,97 g, rendimento de 57%). Método de LCMS: 5, RT: 6,32 min, MI 287,34 [M+H].

Terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5- metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico [B002].

[0952] Uma mistura de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi- pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol [B001] (0,58 g, 2 mmol), DMA anidro (5 mL), trietilamina (0,58 mL, 4 mmol) e DMAP (20 mg, 0.16 mmol) foi submetida a ultrassom por 10 min, e depois agitada em temperatura ambiente por 10 min. Adicionou-se cloreto de 2,4,6-triisopropil-benzeno-sulfonila (0,67 g, 2,2 mmol) e a mistura foi submetida a ultrassom por 5 min e depois agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Durante este tempo o material formou uma solução viscosa. Adicionou- se uma solução de Boc-piperazina (0,56 g, 3 mmol) em DMA anidro (1 mL) e a mistura reagente foi extraída com DCM (2 x 30 mL). Os extratos foram combinados e lavados com água (20 mL), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 20 mL) e água (20 mL), secados (MgSO4), filtrados e evaporados em pressão reduzida para dar um óleo amarelo claro que foi purificado por cromatografia de coluna de vaporização rápida (SP1, cartucho de SiO2 de 50 g, gradiente de 100% de EtOAc até 95% de EtOAc: 5% de MeOH) para dar o composto título [B002] como um sólido incolor (0,22 g, rendimento de 24%). Método de LCMS: 5, RT: 10,86 min, MI 457 [M+H]; NMR (1H, 500MHz, CDCl3); 9,0 (1H, s), 8,53 (1H, d), 8,35 (1H, s), 8,28 (1H, 1H, d), 8,23 (1H, s), 3,70 (4H, br s), 3,64 (4H, br s), 1,50 (9H, s).

piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperazina-1- carboxílico [B003]

[0953] Adicionou-se uma mistura de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico [B002] (0,100 g, 0,22 mmol), Pd(dba)2 (10 mg, 0,013 mmol), XANTPHOS (17,5 mg, 0,025 mmol), NaOtBu (43 mg, 0,440 mmol) e dioxano anidro (4 mL) num recipiente de micro-ondas. Depois adicionou-se anilina e o recipiente foi selado e aquecido a 150°C por 20 min. Adicionou-se água (10 mL) e a mistura reagente foi extraída com DCM (2 x 10 mL). Os extratos foram combinados, lavados com água (10 mL), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 10 mL) e água (10 mL), secados com MgSO4, filtrados e evaporados para dar um óleo amarelo claro, que foi purificado por cromatografia de coluna de vaporização rápida (SP1, cartucho de SiO2 de 25 g, gradiente de 100% de EtOAc até 95% de EtOAc: 5% de MeOH) para dar o composto título [B003] como um sólido incolor (0,04 g, rendimento de 36%). Método de LCMS: 5, RT: 7,80 min, MI 514 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, CDCl3) 8,93 (1H, s), 8,65 (1H, d), 8,41 (1H, s), 7,39 (1H, d), 7,58 (5H, m), 6,55 (1H, br s), 3,63 (4H, m), 3,57 (4H, m), 1,49 (9H, s).

[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido [3,4-d]pirimidin-2-il)- piridin-2-il]-fenil-amina [200]

[0954] Numa mistura de terciobutil éster do ácido 4-[5- metoxi-2-(2-fenilamino-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin- 4-il]-piperazina-1-carboxílico [B003] (0,040 g, 0,080 mmol) em DCM (1 ml) adicionou-se TFA (1 mL) e se agitou a mistura em temperatura ambiente por 2 horas. Após o término a mistura reagente bruta foi diluída com DCM (5 mL) e vertida num cartucho SCX-2 de 1 g e lavada com DCM e MeOH antes de eluir com NH3 2N/MeOH que foi evaporada para dar um óleo amarelo claro, que foi evaporado num evaporador GENEVAC para dar um sólido amarelo claro (25 mg). Método de LCMS: 5, RT: 3,12 min, MI 414,22 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, d6-DMSO); 9,32 (1H, br s), 8,8 (1H, s), 8,29 (2H, m), 7,88 (1H, s), 7,76 (2H, d), 7,64 (1H, d), 7,29 (2H, m), 6,88 (2H, m), 4,04 (3H, s), 3,64 (4H, m), 2,88 (4H, m).

2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol [B004]

[0955] Numa solução de 2-cloro-4-piridina-carbonitrila (2,18g, 15,77 mmol) em TF seco (20 mL) adicionou-se metil éster do ácido 3-amino-isonicotínico (2 g, 13,1 mmol) seguido por t-pentóxido de potássio (15,5 mL, 26.3 mmol, 1,7M em tolueno). Agitou-se a reação em temperatura ambiente de um dia para outro. Coletou-se o precipitado para produzir o composto título que foi usado sem qualquer purificação. LCMS: 5, RT: 4,05 min, MI 259 [M+H].

Terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amino]-pirrolidina-1-carboxílico [B005]

[0956] Uma mistura de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4- d] pirimidin-4-ol [B003] (1 g, 3,86 mmol), DMA anidro (10 mL), trietilamina (1,1 mL, 7,73 mmol), cloreto de 2,4,6- triisopropil-benzeno-sulfonila (1,29 g, 3,25 mmol), e DMAP (47 mg, 0,386 mmol) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e se adicionou terciobutil éster do ácido (R)-3-amino- pirrolidina-1-carboxílico (940 mg, 5,02 mmol). Agitou-se a mistura reagente de um dia para outro e o solvente foi evaporado em pressão reduzida. Adicionaram-se DCM e Et2O e o sólido resultante foi coletado e usado sem purificação adicional na etapa seguinte. Método de LCMS: 5, RT: 6,19 min, MI 427 [M+H].

[0957] Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com a síntese geral mostrada no Esquema [B1] (Exemplo 1):

Síntese de{1- [5-metoxi-2- (2-fenilamino-piridin-4-il) - pirido [3,4-d] pirimidin-4-il] -piperidin-4-il} -metanol [244]

5-metoxi-2- (2-fenilamino-piridin-4-il) -pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol [B006]

[0958] Uma mistura de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi- pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol [B003] (0,100 g, 0,346 mmol), Pd(OAc)2 (4 mg, 0,018 mmol), XANTPHOS (21 mg, 0,035 mmol), carbonato de césio (225 mg, 0,695 mmol) e dioxano anidro (1 ml) foi aquecida a 90°C de um dia para outro. Adicionou-se água (5 mL) e a mistura reagente foi triturada por 30 min após os quais coletou-se um sólido amarelo por filtração. Este foi lavado com água (20 mL) e DCM (20 mL) para dar o composto título como um sólido amarelo (0,07 g, rendimento de 59%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Método de LCMS: 1, RT: 2,23 min, MI 346,24 [M+H]. NMR (1H, 300MHz, d6-DMSO); 9,30 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,25 (1H, d), 7,71 (2H, d), 7,65 (1H, s), 7,45 (1H, dd), 7,26 (2H, t), 6,89 (1H, t), 3,96 (3H, s). {1-[5-metoxi-2-(2-fenilamino-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il] -piperidin-4-il} -metanol [244]

[0959] 5-metoxi-2-(2-fenilamino-piridin-4-il)-pirido [3,4- d] pirimidin-4-ol [B006] (70 mg, 0,203 mmol), TEA (84 μL, 0,609 mmol) e DMAP (25 mg, 0,203 mmol) foram sonicados em DMF (1,5 mL) por 30 min. Depois, adicionou-se cloreto de 2,4,6- triisopropil-benzeno-sulfonila (74 mg, 0,243 mmol) e se agitou a mistura reagente por 3 h. Depois adicionou-se 4- piperidina-metanol (28 mg, 0,243 mmol) e se agitou a mistura reagente de um dia para outro. Evaporou-se o solvente em pressão reduzida para dar um sólido amarelo claro, que foi purificado por cromatografia de coluna de vaporização rápida (SP1, cartucho com 12 g de SiO2 gradiente de 100% DCM até 95% de DCM: 5 % de MeOH) para dar o composto título como um sólido amarelo (38 mg, rendimento de 42%). Método de LCMS: 1, RT: 5,26 min, MI 443,35 [M+H]. NMR (1H, 300MHz, d6-DMSO); 9,30 (1H, s), 8,79 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,28 (1H, d), 7,89 (1H, s), 7,74 (2H, d), 7,65 (1H, d), 7,27 (2H, t), 6,88 (1H, t), 4,52 (1H, t), 4,30 (2H, d, br), 4,07 (3H, s), 3,16 (1H, d), 3,11 (2H, t, br), 1,83 (2H, d, br), 1,72 (1H, s, br), 1,33 (2H, q, br), 1,13 (2H, dd). Síntese de 2-{3-[5-metoxi-2-(2-fenilamino-piridin-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amino] acetamida [245]

[0960] Numa mistura de [5-metoxi-2-(2-fenilamino-piridin-4- il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-(R)-pirrolidin-3-il-amina [238] (50 mg, 0121 mmol) e K2CO3 (50 mg, 0,363 mmol) em DMF (1 mL) adicionou-se 2-bromo-acetamida (17 mg, 0,121 mmol). Aqueceu-se a mistura reagente a 80°C por 4 h. Adicionou-se água (10 mL) e a mistura reagente foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL). Os extratos foram combinados e lavados com salmoura (20 mL), secados (MgSO4), filtrados e evaporados em pressão reduzida para dar um óleo amarelo claro, que foi diluído com MeOH (5 mL) e despejado num cartucho SCX-2 de 1 g e lavado com MeOH antes de eluir com NH3 2N/MeOH que foi evaporado. O óleo resultante foi triturado com Et2O para dar o composto título como um sólido branco (12 mg, rendimento de 17%). Método de LCMS: 1, RT: 2,17 min, MI 471 [M+H]. NMR (1H, 300MHz, d6-DMSO); 9,32 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,31 (1H, d), 8,23 (1H, d), 7,76 (2H, d), 7,70 (1H, d), 7,28 (2H, t), 7,13 (1H, s), 6,90 (1H, t), 4,82 (1H, s), 4,15 (3H, s), 3,10 (2H, d), 3,00 (1H, m), 2,89 (1H, m), 2,81 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,40 (1H, m), 1,88 (1H, m). Síntese geral de derivados 5-cloro substituído 2-amino piridila substituído 2-(2-amino-piridin-4-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-4-ila de fórmula geral [G-008] Esquema B2

[0961] Preparam-se derivados de 5-cloro 2-(2-cloro-piridin- 4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amina de fórmula geral [G- 007] pela reação de um derivado de 5-cloro 2-(2-cloro- piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol de fórmula geral [G-006] com cloreto de 2,4,6-triisopropil-benzeno-sulfonila num solvente aprótico polar tal como DMA, DMF, NMP com uma base de alquilamina terciária tal como Et3N, DIPEA ou NMM e uma quantidade catalítica de DMAP. Depois, o 2-(2-cloro- piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il éster do ácido 6,7- substituído -(2,4,6-triisopropil-benzenossufônico intermediário reagiu com um derivado de amino primário ou secundário de fórmula geral [G-004], num solvente aprótico polar tal como DMA, DMF, NMP com uma base de alquilamina terciária tal como Et3N, DIPEA ou NMM em temperatura ambiente. Depois o derivado de 5-cloro 2-(2-cloro-piridin-4- il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amina de fórmula geral [G- 007] foi envolvido numa reação do tipo Buchwald utilizando uma amina apropriada de fórmula geral [G-005], um catalisador de paládio tal como tal como Pd(dba)2 ou Pd(OAc)2, um ligante tal como XANTPHOS e uma base tal como NaOtBu ou Cs2CO3 num solvente polar tal como dioxano ou uma combinação de dioxano e DMA em alta temperatura por aquecimento térmico ou por uso de reator de micro-ondas. Após desenvolvimento de reação, tipicamente por extração líquido-líquido ou purificação por liberação de prendedor de troca iônica ácida, o intermediário foi purificado por cromatografia de coluna e os derivados de N-Boc foram desprotegidos em condições ácidas com um ácido forte tal como TFA ou HCl num solvente tal como DCM, DCE ou 1,4-dioxano ou por resinas de ácido sulfônico de liberação e prisão tal como ácido toluenossulfônico apoiado em polímero e o produto de reação bruto foi purificado por cromatografia em fase normal ou HPLC preparativo em fase reversa.

Síntese de[4- (5-cloro-4-piperazin-1-il-pirido [3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-fenil-amina [246]

3,5-cicloro-N-[ (2-cloro-piridin-4-il) -imino-metil] - isonicotinamida [B007]

[0962] Uma mistura do ácido 3,5-dicloro-piridina-4- carboxílico (15 g, 78,12 mmol), DIPEA (37,5 mL, 214 mmol) em DMF (400 mL) foi agitada em temperatura ambiente. Depois, adicionou-se HATU (29,7 g, 78,12 mmol) em uma porção e se agitou a mistura por 45 min. Adicionou-se cloro- isonicotinamida (14,25 g, 74,2 mmol) e se agitou a mistura por mais 2 horas. A mistura reagente bruta foi vertida em água (800 mL) e se agitou de um dia para outro. A mistura reagente bruta foi filtrada e o sólido lavado com água, depois secado num forno a vácuo de um dia para outro para dar o composto título (22 g, rendimento de 85%) como um sólido cor de marfim. Método de LCMS: 1, RT: 4,89 min, MI 330 [M+H]. NMR (1H, 300MHz, d6-DMSO); 10,25 (1H, br s), 10,10 (1H, br

5 -cloro-2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol [B008]

[0963] Agitou-se, em temperatura ambiente, uma mistura de 3,5-cicloro-N-[ (2-cloro-piridin-4-il)-imino-metil]- isonicotinamida [B007] (10 g, 30,34 mmol), carbonato de césio (19,8 g, 60,69 mmol) e DMA (180 mL). A mistura foi jateada com nitrogênio e, depois, adicionou-se cloreto de ferro (III) (0,98 g, 6,07 mmol) e se aqueceu a mistura a 140°C de um dia para outro numa atmosfera de nitrogênio. A mistura reagente bruta foi resfriada, depois vertida numa mistura de gelo- água. Depois a mistura foi acidulada pela adição de ácido acético glacial, e a mistura foi então agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O precipitado sólido foi coletado por filtração, lavado com água e secado num forno a vácuo para dar o composto título (5,26 g, rendimento de 59%) como um sólido marrom claro. Método de LCMS: 1, RT: 4,83 min, MI 293 [M+H].

Terciobutil éster do ácido 4-[5-cloro-2-(2-cloro-piridin-4- il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico [B009]

[0964] Uma mistura de 5-cloro-2-(2-cloro-piridin-4-il)- pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol [B008] (1,05 g, 3,58 mmol), DMF anidro (40 mL), trietilamina (1,5 mL), 10,7 mmol) e DMAP (440 mg, 3,58 mmol) foi submetida a ultrassom por 45 min. Adicionou-se cloreto de 2,4,6-triisopropil-benzeno-sulfonila (1,3 g, 4,3 mmol) e se agitou a mistura em temperatura ambiente por 2 h. Durante este tempo, o material formou uma solução viscosa. Adicionou-se 1-Boc-piperazina (0,800 g, 4,3 mmol) e se agitou a reação de um dia para outro em temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente em pressão reduzida e o resíduo foi triturado em DCM para dar um sólido marrom, que foi purificado por cromatografia de coluna de vaporização rápida (SP1, cartucho de SiO2 de 20 g, gradiente de 100% de DCM até 95% de DCM/5% de MeOH) para dar composto título [B009] como um sólido bege (1,1 g, rendimento de 67%). Método de LCMS: 1, RT: 5,50 min, MI: 461 [M+H]. NMR (1H, 300MHz, d6-DMSO); 9,20 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,62 (1H, d), 8,33 (1H, d), 8,32 (1H, s), 7,94 (1H, s), 3,72 (4H, m, br), 3,53 (4H, m, br), 1,41 (9H, s).

Terciobutil éster do ácido 4-[5-cloro-2-(2-fenilamino- piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperazina-1- carboxílico [B010]

[0965] Uma mistura de terciobutil éster do ácido 4-[5- cloro-2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico [B009] (0,150 g, 0,325 mmol), anilina (61 μL, 0,650 mmol), Pd(OAc)2 (4 mg, 0,017 mmol), XANTPHOS (19 mg, 0,033 mmol), carbonato de césio (212 mg, 0,650 mmol) e dioxano anidro (1 ml) foi aquecida a 90°C de um dia para outro. Evaporou-se o solvente em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de vaporização rápida (SP1, cartucho de SiO2 de 20 g, gradiente de 100% de DCM até 97% de DCM/3% de MeOH) para dar composto título [B010] como um sólido bege (65 mg, rendimento de 39%).

[4-(5-cloro-4-piperazin-1-il-pirido [3,4-d]pirimidin-2-il)- piridin-2-il]-fenil-amina [246]

[0966] Uma mistura de terciobutil éster de 4-[5-cloro-2-(2- fenilamino-piridin-4-il)-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico [B010] (60 mg, 0,125 mmol) em HCl 4N em dioxano (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Depois evaporou-se a vácuo o solvente e o resíduo foi diluído com MeOH (5 mL), vertido num cartucho SCX-2 de 1 g e lavado com DCM e MeOH antes de eluir com NH3 2N/MeOH que foi evaporado em pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna de vaporização rápida (SP1, cartucho de SiO2 de 20 g, gradiente de 100% DCM até 90% DCM/10% de MeOH) para dar o composto título [246] como um sólido amarelo (23 mg, rendimento de 44%). Método de LCMS: 1, RT: 5,48 min, MI: 418,29 [M+H]. NMR (1H, 300MHz, d6-DMSO); 9,33 (1H, s), 9,12 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,32 (1H, d), 7,89 (1H, s), 7,74 (2H, d), 7,65 (1H, dd), 7,27 (2H, t), 6,89 (1H, t), 3,68 (4H, m), 3,15 (1H, d), 2,86 (4H, m).

[0967] Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com a síntese geral mostrada no Esquema [B2]:

Síntese geral de derivados substituídos de 2-amino piridila substituído 2(2-amino-piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4- il-amina de fórmula geral [G-003] Esquema B3

[0968] Prepararam-se derivados de 5-cloro 2-(2-cloro- piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amina de fórmula geral [G-007] pela reação de um derivado de 5-cloro 2-(2- cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol de fórmula geral [G-006] com cloreto de 2,4,6-triisopropil-benzeno- sulfonila num solvente aprótico polar tal como DMA, DMF, NMP com uma alquilamina terciária tal como Et3N, DIPEA ou NMM e uma quantidade catalítica de DMAP. Depois, o 2-(2-cloro- piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il éster do ácido 6,7- substituído-2,4,6-triisopropil-benzeno- sulfônico intermediário reagiu com derivado de amino primário ou secundário de fórmula geral [G-004] num solvente aprótico polar tal como DMA, DME, NMP na presença de uma amina terciária tal como Et3N, DIPEA ou NMM em temperatura ambiente. O derivado 5-cloro 2(2-cloro-piridin-4- il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amina de forma geral [G-007] foi envolvido numa reação do tipo Buchwald utilizando uma amina apropriada de fórmula [G-005], um catalisador de paládio tal como Pd(dba)2 ou Pd(OAc)2, um ligante tal como XANTPHOS e uma base tal como NaOtBu ou Cs2CO3 num solvente polar tal como dioxano ou uma combinação de dioxano e DMA em alta temperatura por aquecimento térmico ou por uso de reator de micro-ondas. Os derivados de 5-cloro 2-amino piridila substituído 2-(2-amino-piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin- 4-il-amina de fórmula geral [G-008] reagiram numa reação do tipo Suzuki utilizando um ácido borônico ou éster borônico de fórmula geral [G-009], um catalisador de paládio tal como Pd(PF3)4 ou Pd(PF3)2Cl2, uma base tal como Et3N, KOH, Na2CO3 ou NaOH num solvente polar tal como EtOH, TF, DMA ou dioxano em alta temperatura por aquecimento térmico ou por uso de reator de micro-ondas. Após desenvolvimento de reação, tipicamente por extração líquido-líquido ou purificação por liberação de prendedor de troca iônica ácida, o intermediário foi purificado por cromatografia de coluna e os derivados de N- Boc foram desprotegidos em condições ácidas com um ácido forte tal como TFA ou HCl num solvente tal como DCM, DCE ou 1,4-dioxano ou por resinas de ácido sulfônico de liberação e prisão tal como ácido toluenossulfônico apoiado em polímero e o produto de reação bruto foi purificado por cromatografia em fase normal ou HPLC preparativo em fase reversa.

Síntese de [4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(2-flúor-fenil)-amina [263]

Terciobutil éster do ácido 4-{5-cloro-2-[2-(2-flúor- fenilamino)-piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}- piperazina-1-carboxílico [B010]

[0969] Uma mistura de Terciobutil éster do ácido 4-[5- cloro-2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico [B009] (3 g, 6,48 mmol), 2-flúor- anilina (654 μL, 6,48 mmol), Pd(OAc)2 (79 mg, 0,324 mmol), XANTPHOS (375 mg, 0,648 mmol), carbonato de césio (4,11 g, 12,6 mmol) e dioxano anidro (20 ml) foi aquecida a 90°C de um dia para outro. O solvente foi evaporado em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de vaporização rápida (ISCO, cartucho de SiO2 de 120 g, gradiente de 100% de ciclo-hexano até 70% de ciclo-hexano/30% de acetato de etila) para dar o composto título [B010] como um sólido amarelo (1,2 g, rendimento de 52%). Método de LCMS: 5, RT: 4,19 min, MI 516,57[M+H].

Terciobutil éster do ácido 4-{5-ciclopropil-2-[2-(2-flúor- fenilamino)-piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}- piperazina-1-carboxílico [B011]

[0970] Num recipiente de micro-ondas adicionou-se uma mistura de terciobutil éster do ácido 4-{5-cloro-2-[2-(2- flúor-fenilamino)-piridin-4-il]-pirido [3,4-d] pirimidin-4- il}-piperazina-1-carboxílico [B010] (1,8 g, 3,36 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (137 mg, 0,168 mmol), K3PO4 (2,14 g, 10,075 mmol), ácido ciclopropil borônico (578 mg, 6,72 mmol) e dioxano anidro (30 mL) mais algumas gotas de DMA. Evaporou-se o solvente em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de vaporização rápida (ISCO, cartucho de SiO2 de 40 g, gradiente de 100% de ciclo-hexano até 70% de ciclo-hexano/30% de acetate de etila) para dar o composto título [B001] como um sólido amarelo (950 mg, rendimento de 52%). Método de LCMS: 5, RT: 4,72 min, MI 542[M+H].

[4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(2-flúor-fenil)-amina [263]

[0971] Uma mistura de terciobutil éster do ácido 4-{5- ciclopropil-2- [2-(2-flúor-fenilamino)-piridin-4-il]-pirido [3,4-d] pirimidin-4-il}-piperazina-1-carboxílico [B011] (300 mg, 0,554 mmol) em HCl 4N em dioxano (1,5 mL foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Evaporou-se o solvente em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de vaporização rápida em fase reversa (ISCO, cartucho de SiO2 de 24 g, gradiente de 100% de H2O/0,1% de ácido fórmico até 20% de H2O/0,1% de ácido fórmico/80% de MeOH/0,1% de ácido fórmico). O resíduo foi diluído com MeOH (5 mL) e despejado num cartucho SCX-2 de 1 g e lavado com DCM e MeOH antes de eluir com NH3 2N/MeOH que foi evaporado em pressão reduzida para dar o composto título [263] como um sólido amarelo (110 mg, rendimento de 45%). Método de LCMS: 1, RT: 4,03 min, MI 442 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, d6-DMSO); 8,95 (1H, s), 8,27 (1H, d), 8,21 (1H, m), 8,08 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,70-7,69 (1H, dd), 7,23 (1H, m), 7,14 (1H, m), 6,99 (1H, m), 3,78 -3,62 (4H, m), 2,84 (4H, s), 2,61 (1H, m), 1,25-1,24 (2H, m), 1,02-1,01 (2H, m). 481/1044

[0972] Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com a síntese geral mostrada no Esquema [B3]: Ex Amina Anilina Análise Nome

Síntese geral de derivados de 5-ciclopropil substituído 2- amino piridila substituído 2- (2-amino-piridin-4-il) - pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amina de fórmula geral [G-012]

[0973] Preparam-se derivados de 5-ciclopropil 2-(2-cloro- piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amina de fórmula geral [G-011] pela reação de um derivado de 5-ciclopropil-2- (2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol de fórmula geral [G-010] com cloreto de 2,4,6-triisopropil-benzeno- sulfonila num solvente aprótico polar tal como DMA, DMF, NMP com uma alquilamina terciária tal com Et3N, DIPEA ou NMM e uma quantidade catalítica de DMAP. Depois o 2-(2-cloro- piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il éster do ácido 6,7- substituído- (2,4,6-triisopropil-benzenossulfônico) intermediário reagiu com um derivado de amino primário ou secundário de formula geral [G-004], num solvente aprótico polar tal como DMA, DMF, NMP na presença de uma amina terciária tal como Et3N, DIPEA ou NMM em temperatura ambiente. Derivado de 5-ciclopropil-2-(2-cloro-piridin-4il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amina de fórmula [G-011] foi envolvido numa reação do tipo Buchwald utilizando uma amina apropriada de fórmula geral [G-005], um catalisador de paládio tal como Pd(dba)2 ou Pd(OAc)2, um ligante tal como XANTPHOS e uma base tal como NaOtBu ou Cs2CO3 num solvente polar tal como dioxano ou uma combinação de dioxano e DMA em alta temperatura por aquecimento térmico ou por uso de reator de micro-ondas. Após desenvolvimento de reação, tipicamente por extração líquido-líquido ou purificação por liberação de prendedor de troca iônica ácida, o intermediário foi purificado por cromatografia de coluna e os derivados de N- Boc foram desprotegidos em condições ácidas com um ácido forte tal como TFA ou HCl num solvente tal como DCM, DCE ou 1,4-dioxano ou por resinas de ácido sulfônico de liberação e prisão tal como ácido toluenossulfônico apoiado em polímero e o produto de reação bruto foi purificado por cromatografia em fase normal ou HPLC preparativo em fase reversa. Síntese de [4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(4,5-dimetil-oxazol-2-il)-amina [272]

] Síntese de terciobutil éster do ácido 3-bromo-5-flúor- isonicotínico [B012]

[0974] Numa solução de LDA (2M, 72 mL, 144 mmol) em TF (100 mL) resfriada a aproximadamente -70°C adicionou-se, gota a gota, via cânula, uma solução de 3-bromo-5-flúor-piridina (21,12 g, 120 mmol) em TF anidro (50 mL) pré-resfriada a -70°C. A taxa de adição foi controlada tal que a temperatura interna não se elevou acima de -65°C. A solução vermelho- marrom escuro foi agitada por 1 hora. Resfriou-se a -10°C dicarbonato de diterciobutila (52,4 g, 240 mmol) em TF (50 mL) num banho de metanol/gelo e depois ela foi adicionada, gota a gota, via cânula na solução vermelho-marrom escuro. A mistura foi agitada por 2 horas e depois aquecida até temperatura ambiente e agitada por mais 1 hora. Adicionou-se lentamente uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (100 mL) e depois água (200 mL) e EtOAc (200 mL) e a mistura foi agitada vigorosamente por 45 minutos. Transferiu-se a mistura para um funil de separação e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (200 mL). As camadas de TF e EtOAc foram combinadas, secadas com sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O óleo vermelho- marrom recuperado foi purificado por cromatografia de coluna (ciclo-hexano/EtOAc: 1/0 a 97/3). As frações contendo o material desejado foram concentradas a vácuo para produzir o composto título [B012] como um óleo amarelo claro (14 g, 85%). Método de LCMS: 1, RT: 5,44 min, MI: 277 [M+H]. NMR (1H, 300MHz, d6-DMSO): 8,56 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 1,62 (s, 9H).

Síntese de terciobutil éster do ácido 3-ciclopropil-5-flúor- isonicotínico [B013]

[0975] Uma solução contendo terciobutil éster do ácido 3- bromo-5-flúor-isonicotínico [B012] (5,52 g, 20 mmol) em dioxano anidro (100 mL) foi submetida (três vezes) a vácuo/argônio. Adicionou-se aduto em diclorometano de dicloro[1,1’-bis(difenil fosfino)ferroceno]paládio (II) (0,408 g, 0,5 mmol) e se aqueceu a reação a 96°C de um dia para outro em pressão positive de nitrogênio. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e foi filtrada através de uma almofada de sílica de 200 g e lavada com EtOAc (1 L). O filtrado foi concentrado a vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia (ciclo-hexano/EtOAc: 98/2 a 96/4). As frações combinadas foram concentradas em pressão reduzida para produzir o composto título [B013] como um óleo incolor (3,42 g, 72%). Método de LCMS: 1, RT: 5,36 min, MI: 238 [M+H].

Síntese do ácido 3-ciclo-propil-5-flúor-isonicotínico [B014]

[0976] Num frasco de micro-ondas, dissolveu-se terciobutil éster do ácido 3-ciclopropil-5-flúor-isonicotínico [B013] (1,186 g, 5 mmol) em metanol anidro e depois se aqueceu em micro-ondas a 140°C por 1 hora. A reação foi concentrada a vácuo para dar o composto título [B014] (0,84 g, 92%) como um sólido cristalino branco. Método de LCMS: 1, RT: 1,51 min, MI: 182 [M+H].

Síntese de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-ciclopropil-pirido[3,4- d]pirimidin-4-ol [B015]

[0977] Uma mistura de ácido 3-ciclopropil-5-flúor- isonicotínico [B014] (5 g, 27,6 mmol) e HATU (10,5 g, 82, 86 mmol) foi agitada em DMF (35 mL) e se adicionou DIPEA (14,5 mL, 82,86 mmol). Agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 1 hora e depois adicionou-se, em uma porção, cloridrato de 2-cloro-isoniconinamidina (5,3 g, 27,52 mmol) e se agitou a mistura em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura reagente bruta foi despejada em água (180 mL) e se agitou por 2 horas. Depois, o sólido bege foi coletado por filtração, lavado com água e secado num forno a vácuo para dar N-[(2- cloro-piridin-4-il)-imino-metil] -3-ciclopropil-5-flúor- isonicotinamida (6,60 g, rendimento de 75%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Método de LCMS: 1, RT: 3,45 min, MI: 319 [M+H]. NMR (1H, 300MHz, d6-DMSO); 10,25 (s, br, 1H), 9,92(s, br, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 2,01 (m, 1H), 0,98 (m, 2H), 0,85 (m, 2H).

[0978] Uma mistura de N-[(2-cloro-piridin-4-il)-imino- metil] -3-ciclopropil-5-flúor-isonicotinamida (6,60 g, 20,70 mmol) e Cs2CO3 (6,7 g, 20,7 mmol) e DMA (90 mL) foi aquecida a 90°C de um dia para outro. A mistura reagente foi vertida em gelo/água (100 mL), depois acidulada pela adição gota a gota de ácido acético glacial e se agitou a mistura a 0°C por 1 hora. O precipitado bege foi coletado por filtração e lavado com água, depois secado num forno a vácuo para dar o composto título [B015] (4,8 g, rendimento de 78%). Método de LCMS: 1, RT: 3,90 min, MI: 299 [M+H]. NMR (1H, 300MHz, d6- DMSO): 12,92 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,25 (dd, 2H), 8,16 (dd, 1H), 3,39 (m, 1H), 1,11 (m, 2H), 0,94(m, 2H).

Terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5- ciclopropil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperazina-1- carboxílico [B016]

[0979] Uma mistura de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5- ciclopropil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol [B015] (280 mg, 0,937 mmol), DMF anidro (9 mL), trietilamina (0,390 mL, 2,81 mmol) e DMAP (115 mg, 0,937 mmol) foi submetida a ultrassom por 10 min e depois agitada por 10 min, depois agitada em temperatura ambiente por 10 min. Adicionou-se cloreto der 2,4,6-triisopropil-benzeno-sulfonila (340 mg, 1,12 mmol) e a mistura foi submetida a ultrassom por 5 min, depois foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Durante este tempo o material formou uma solução viscosa. Adicionou-se 1- Boc-piperazina (190 mg, 1,03 mmol) e se agitou a mistura reagente em temperatura ambiente de um dia para outro. Evaporou-se o solvente em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de vaporização rápida (SP1, cartucho de SiO2 de 20 g, gradiente de 100% DCM até 95% de DCM/5% de MeOH) para dar o composto título [B016] como um sólido amarelo (276 mg, rendimento de 63%). Método de LCMS: 5, RT: 5,16 min, MI: 467 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, d6-DMSO): 9,02 (1H, s), 8,61 (1H, dd), 8,34 (2H, m), 8,15 (1H,s), 3,683,83(4H, s muito amplo), 3,51 (4H, br s), 2,59 (1H, m), 1,24 (2H, m), 1,16 (2H, m).

Terciobutil éster do ácido 4-{5-ciclopropil-2-[2-(4,5- dimetil-oxazol-2-il-amino)-piridin-4-il]-pirido[3,4- d]primidin-4-il}-piperazina-1-carboxílico [B017]

[0980] Uma mistura de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-5-ciclopropil-pirido [3,4-d]pirimidin-4- il]-piperazina-1-carboxílico [B016] (280 mg, 0,591 mmol), 4,5-dimetil-oxazol-2-il-amina (132 mg , 1,18 mmol), Pd(OAc)2 (7 mg, 0,030 mmol), XANTPHOS (35 mg, 0,060 mmol), carbonato de césio (384 mg, 1,18 mmol) e dioxano anidro (1,5 ml) foi aquecida a 90°C de um dia para outro. O solvente foi evaporado em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de vaporização rápida (SP1, cartucho com 20 g de SiO2, gradiente de 100% de DCM até 96% de DCM/4% de MeOH) para dar o composto título [B017] como um sólido bege (61 mg, rendimento de 19%). Método de LCMS: 5, RT: 4,07 min, MI: 543 [M+H].

[4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-l]-(4,5-dimetil-oxazol-2-il)-amina [272]

[0981] Uma mistura de terciobutil éster do ácido 4-{5- ciclopropil-2- [2-(4,5-dimetil-oxazol-2-il-amino)-piridin-4- il]-pirido [3,4-d]primidin-4-il}-piperazina-1-carboxílico [B017] (60 mg, 0,112 mmol) em HCl 4N em dioxano (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Depois, o solvente foi evaporado em pressão reduzida e o resíduo diluído com MeOH (5 mL) e vertido num cartucho SCX-2 de 1 g e lavado com DCM e MeOH antes de eluir com NH3 2N/MeOH que foi evaporado em pressão reduzida. Depois o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de vaporização rápida (SP1, cartucho de SiO2 de 10 g, gradiente de 100% de DCM até 90% de DCM/10 % de MeOH) para dar o composto título [272] como um sólido amarelo (22 mg, rendimento 44%). Método de LCMS: 5, RT: 2,70 min, MI: 443 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, d6- DMSO): 10,61 (1H, s), 9,17 (1H, s), 9,05 (1H, s), 8,38 (1H, d), 8,16 (1H, s), 7,87 (1H, d), 3,94 (1H, s, br), 3,26 (4H, m, br), 2,69 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,04 (3H, s), 1,25-1,22 (3H, m), 1,06-1,05 (2H, m).

[0982] Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com a síntese geral mostrada no Esquema [B4]

Síntese de ciclopentil-[4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-amina [281]

Terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-ciclopentil amino-piridin- 4 -il)-5-ciclopropil-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-piperazina- 1-carboxílico [B018]

[0983] Uma mistura de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-5-ciclopropil-pirido [3,4-d]pirimidin-4- il]-piperazina-1-carboxílico [B016] [preparado de acordo com a síntese geral mostrada no Esquema B4] (170 mg, 0,364 mmol), ciclopentil-amina (73 μL, 0,728 mmol), Pd(t-Bu3P)2 (38 mg, 0,073 mmol), terciobutóxido de sódio (54 mg, 0,546 mmol) e dioxano anidro (2 ml) foi aquecida a 110°C de um dia para outro. O solvente foi evaporado em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de vaporização rápida (SP1, cartucho com 20 g de SiO2, gradiente de 100% de DCM até 96% de DCM/4% de MeOH) para dar o composto título [B018] como um sólido amarelo (92 mg, rendimento de Método de LCMS: 5, RT: 4,19 min, MI 516,57 [M+H].

Ciclopentil-[4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-amina [281]

[0984] Uma mistura de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2- ciclopentil amino-piridin-4-il)-5-ciclopropil-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico [B018] (90 mg, 0,178 mmol) em HCl 4N em dioxano (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi evaporado em pressão reduzida e o resíduo foi diluído com MeOH (5 mL) e vertido num cartucho SCX-2 de 1 g e lavado com DCM e MeOH antes de eluir com NH3 2N/MeOH que foi evaporado em pressão reduzida. Depois o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de vaporização rápida (SP1, cartucho com 10 g de SiO2, gradiente de 100% de DCM até 95% de DCM/5% de MeOH) para dar o composto título [281] como um sólido amarelo (26 mg, rendimento 37%). Método de LCMS: 5, RT: 2,22 min, MI 416,25 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, d6-DMSO): 8,95 (1H, s), 8,10 (2H, d), 8,08 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,38 (1H, dd), 6,75 (1H, d), 4,17 (1H, m), 3,84-3,65 (4H, m), 3,11 (4H, m), 2,91 (1H, m), 2,62 (2H, m), 1,98-1,92 (2H, m), 1,69 (2H, m), 1,55 (2H, m), 1,46 (2H, m), 1,24-1,22 (2H, m), 1,03 (2H, m).

[0985] Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com a síntese geral mostrada no Esquema [B4]

Exemplo 303. 2-amino-N-{4-[4-((R)-pirrolidin-3-il-amino)- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzamida

[0986] 303a) Preparou-se 2(2-cloro-piridin-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol a partir de 2-cloro- isonicotinonitrila (0,60 g, 4,3 mmol) e ácido 3-amino- nicotínico (0,50 g, 3,6 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 1a. Isolou-se o produto como um sólido castanho claro (0,479 g, 51%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 13,13 (br s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,74 (d, J=4,2 Hz, 1H), 8,66 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,15 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J=4,8 Hz, 1H). MS = 259, 261 (MH)+.

[0987] 303b) Preparou-se terciobutil éster do ácido (R)-3- [2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il amino]- pirrolidina-1-carboxílico a partir de 2-(2-cloro-piridin-4- il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol (1,50 g, 5,80 mmol) e de terciobutil éster do ácido (R)-3-amino-pirrolidina-1- carboxílico (1,1 mL, 6,6 mmol) de maneira análoga à de [B016]. Isolou-se o produto como uma espuma amarela (2,15 g, 87%). NMR de iR (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,22 (s, 1H), 8,76 (d, J=5,7 Hz, 1H), 8,69 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,61 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,37-8,29 (m, 3H), 4,94 (br s, 1H), 3,88-3,71 (m, 1H), 3,55-3,29 (m, 3H), 2,37-2,25 (m, 1H), 2,19-2,04 (m, 1H), 1,46-1,39 (m, 9H). MS = 427, 429(MH)+.

[0988] 303c) Carregou-se um tubo com terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin- 4-il amino]-pirrolidina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2342 mmol), 2-amino-benzamida (35,0 mg, 0,257 mmol), acetato de paládio (5,0 mg, 0,022 mmol), 4,5-Bis-(diterciobutil- fosfanil)-9,9-dimetil-9H-xanteno (12,0 mg, 0,0241 mmol), carbonato de césio (115,0 mg, 0,3530 mmol) e 1,4-dioxano (1 mL, 10 mmol) em atmosfera de nitrogênio. O tubo foi cuidadosamente evacuado e contra jateado uma vez com nitrogênio. O tubo foi selado e aquecido a 100°C e agitado de um dia para outro. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com diclorometano (10 mL), filtrada através de filtro de terra diatomácea e evaporada até uma resina escura. Ao resíduo adicionou-se ácido triflúor-acético (0,5 mL) e diclorometano (0,5 mL). Agitou-se a mistura por 1 h, e os voláteis foram evaporados. Purificou-se o resíduo via cromatografia de fase reversa usando um aparelho de Gilson (10% -30% acetonitrila/água com modificador TFA). Isolou-se 2- amino-N-{4-[4-((R)-pirrolidin-3-il amino)-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzamida como o sal de ácido triflúor-acético como um liofilizador amarelo (0,009 g, 9%). NMR de 1R (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,28 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,88 (br s, 2H), 8,75-8,70 (m, 2H), 8,55 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8,27 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J=4,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,24 (t, J=8,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,60 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,93 (br s, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H), 3,52-3,35 (m, 3H), 2,53-2,40 (m, 2H), 2,32-2,24 (m, 1H). MS = 427(MH)+. Exemplo 304. 4-{4-[4-((R)-pirrolidin-3-il amino)-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il amino}-benzamida

[0989] Preparou-se 4-{4-[4-((R)-pirrolidin-3-il amino)- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il amino}-benzamida a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il amino]-pirrolidina- 1-carboxílico (100,0 mg, 0,2342 mmol) e de 4-amino-benzamida (35,0 mg, 0,257 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,008 g, 8%). NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 9,67 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,87 (br s, 2H), 8,74-8,69 (m, 1H), 8,40 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J=5,7 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,84-7,74 (m, 6H), 7,13 (br s, 1H), 4,95 (br s, 1H), 3,80-3,30 (m, 3H), 2,52-2,38 (m, 2H), 2,31-2,22 (m, 1H). MS = 427 (MH)+. Exemplo 305. 4-amino-N-{4-[4-((R)-pirrolidin-3-il amino)- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzamida

[0990] 4-amino-N-{4-[4-((R)-pirrolidin-3-il amino)- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzamida foi um subproduto do Exemplo 304 isolado como sal do ácido triflúor- acético como um liofilizado laranja-marrom (0,012 g, 12%). NMR de IR (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,41 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,87 (br s, 2H), 8,75-8,70 (m, 2H), 8,548,50 (m, 1H), 8,27 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J=8,1 Hz, 2H), 6,61 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4,95-4,88 (m, 1H), 3,82-3,30 (m, 3H), 2,55-2,40 (m, 2H), 2,33-2,25 (m, 1H). MS = 427(MH)+. Exemplo 306. {4-[(1S,4S)-4-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2- il)-pirido [3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-fenilamina

[0991] 306a) Preparou-se terciobutil éster do ácido (1S,4S)-5-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4- il]-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol (250,0 mg, 0,9665 mmol) e de terciobutil éster do ácido (1S,4S)-2,5- diaza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (215,0 mg, 1,084 mmol) de maneira análoga à Exemplo 301b. O produto foi isolado como uma resina amarela (0,110 g, 26%) . NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,22 (s, 1H), 8,62-8,55 (m, 2H), 8,37-8,32 (m, 2H), 8,07-8,03 (m, 1H), 5,53 (d, J=18,5 Hz, 1H), 4,62 (d, J=18,5 Hz, 1H), 4,33 (br s, 1H), 3,92 (br s, 1H), 3,62-3,44 (m, 2H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,45-1,30 (m, 9H). MS = 439, 441(MH)+.

[0992] 306b) Preparou-se {4-[(1S,4S)-4-(2,5-diaza- biciclo[2.2.1]hept-2-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il]- piridin-2-il}-fenilamina a partir de terciobutil éster do ácido (1S,4S)-5-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (115,0 mg, 0,2620 mmol) e de anilina (27,0 μL, 0,296 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolou-se o produto como sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,133 g, 128%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,49 (br s, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,23 (br s, 1H), 8,65 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,45 (br s, 1H), 8,33-8,29 (m, 1H), 8,03 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,76-7,70 (m, 3H), 7,32 (t, J=7,4 Hz, 2H), 7,00-6,93 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,44 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,12 (d, J=11,1 Hz, 1H), 3,61-3,41 (m, 2H), 2,34 (d, J=10,4 Hz, 1H), 2,07 (d, J=10,9 Hz, 1H). MS = 396(MH)+. Exemplo 307. {4-[4-((R)-pirrolidin-3-il amino)-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-amida do ácido pirazina-2- carboxílico

[0993] Preparou-se a {4-[4-((R)-pirrolidin-3-il amino)- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-amida do ácido pirazina-2-carboxílico a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il amino]-pirrolidina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2342 mmol) e da amida do ácido pirazina-2-carboxílico (32,0 mg, 0,260 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo claro (0,099 g, 100%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,50 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 9,02-8,86 (m, 4H), 8,77 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,74 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,60 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,28 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J=5,1 Hz, 1H), 4,98-4,90 (m, 1H), 3,84-3,74 (m, 2H), 3,54-3,38 (m, 3H), 2,53-2,42 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H). MS = 414(MH)+. Exemplo 308. 3-{4-[4-((R)-pirrolidin-3-il amino)-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il amino}-benzamida

[0994] Preparou-se 3-{4-[4-((R)-pirrolidin-3-il amino)- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il amino}-benzamida a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il amino]-pirrolidina- 1-carboxílico (100,0 mg, 0,2342 mmol) e de 3-amino-benzamida (35,0 mg, 0,257 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolou-se o produto como o sal do ácido bis-triflúor-acético como liofilizado amarelo (0,005 g, 5%) . NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,49 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,85 (br s, 1H), 8,72 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,70-8,67 (m, 1H), 8,36 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,95-7,88 (m, 2H), 7,77 (d, J=4,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 4,99-4,91 (m, 1H), 3,76-3,69 (m, 1H), 3,51-3,45 (m, 1H), 3,43-3,34 (m, 3H), 2,50-2,38 (m, 2H), 2,31-2,22 (m, 1H). MS = 427(MH)+. Exemplo 309. 3-amino-N-{4-[4-((R)-pirrolidin-3-il amino)- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzamida

[0995] 3-amino-N-{4-[4-((R)-pirrolidin-3-il amino)- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzamida foi um subproduto do Exemplo 308 isolado como base livre como um sólido cor de marfim (0.007g, 7%). THNMR (400 MHz, d6-DMSO,δ, ppm): 10.53 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 8.66 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.53 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.35-8.30 (m, 1H), 8.12 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.15 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.77 (br s, 1H), 3.24 (br s, 1H), 3.05-2.80 (m, 3H), 2.23 (br s, 1H), 1.90 (br s, 1H).MS = 427(MH)+. Exemplo 310.2- (4-{4- [4- ( (R) -pirrolidin-3-il amino) - pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il amino}-fenoxi)- acetamida

[0996] 310a) Numa suspensão agitada de 4-nitrofenol (2,00 g, 14,4 mmol) e carbonato de potássio (3,0 g, 22 mmol) em acetona (20 mL, 300 mmol) adicionou-se bromo-acetato de etila (1,60 mL, 14,4 mmol). Aqueceu-se a mistura a 30°C de um dia para outro. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com éter (50 mL) e filtrada através de um tampão de terra diatomácea e evaporada. Isolou-se etil éster do ácido (4-nitro-fenoxi)-acético como um sólido cor de marfim. NMR de IR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8,22 (d, J=7,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J=7,8 Hz, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,29 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,31 (t, J=7,1 Hz, 3H). MS = 226 (MH)+.

[0997] 310b) Carregou-se uma garrafa de Paar (500 mL) com 10% de paládio sobre carbono (umidade de 50%) (5/45/50, paládio/negro de fumo/água, 3,0, 14,2 mmol) em acetato de etila/metanol a 2:1 (2:1, acetato de etila/metanol, 75 mL, 510 mmol). A mistura foi desgaseificada e carregada com hidrogênio (50 psi). A mistura foi agitada num aparelho de Paar até cessar a adsorção de hidrogênio. A mistura foi desgaseificada e pulverizada com nitrogênio. A mistura foi filtrada através de um tampão de terra diatomácea e evaporada. Isolou-se etil éster do ácido (4-amino- fenoxi)=acético como um sólido castanho claro (2,65 g, 96%). NMR de 1R (400 MHz, CDCI3, δ, ppm): 6,77 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,63 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,26 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,40 (br s, 2H), 1,29 (t, J=7,1 Hz, 3H). MS = 196 (MH)+.

[0998] 310c) Preparou-se terciobutil éster do ácido (R)-3- {2-[2-(4-etoxi-carbonil-metoxi-fenil amino)-piridin-4-il]- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il amino}-pirrolidina-1-carboxílico a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il amino]-pirrolidina- 1-carboxílico (200,0 mg, 0,4685 mmol) e de etil éster do ácido (4-amino-fenoxi)-acético (100,0 mg, 0,5122 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. O resíduo alaranjado foi suspenso em metanol (1 mL, 20 mmol) e água (1 mL, 60 mmol) e se adicionou hidróxido de lítio monoidratado (25,0 mg, 0,596 mmol). Agitou-se a mistura em temperatura ambiente de um dia para outro. Os voláteis foram evaporados para produzir um sólido alaranjado. O sólido alaranjado foi suspenso em 1,4- dioxano (5 mL, 60 mmol). Adicionou-se piridina (0,1 mL, 1 mmol) seguido por dicarbonato de diterciobutila (105,0 mg, 0,4811 mmol) e carbonato de amônio (70,0 mg, 0,728 mmol). Agitou-se a mistura em temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi diluída com diclorometano (25 mL) e filtrada através de um tampão de terra diatomácea e se evaporou o filtrado. O sólido foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e se adicionou ácido triflúor-acético (0,5 mL). Agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 1 hora e depois, evaporaram-se os voláteis. Purificou-se o resíduo via cromatografia em fase reversa usando um aparelho de Gilson (5% -30% acetonitrila/água com 0.1% de TFA modificador). Isolou-se 2-(4-{4-[4-((R)-pirrolidin-3-il amino)-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il amino}-fenoxi)-acetamida como sal do ácido triflúor-acético como liofilizado laranja- amarelado (0,118 g, 55%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,62 (br s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,98 (br s, 2H), 8,76 (d, J=4,5 Hz, 1H), 8,73 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,74 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,99 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,96-4,86 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,74-3,64 (m, 1H), 3,54-3,34 (m, 3H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 1H). MS = 457 (MH)+. Exemplo 311.2- (3-{4- [4- ( (R) -pirrolidin-3-il amino) - pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il amino}-fenoxi)- acetamida

[0999] 311a) Preparou-se etil éster do ácido (3-nitro- fenoxi)-acético a partir de m-nitro-fenol (2,00 g, 14,4 mmol) e bromo-acetato de etila (1,60 mL, 14,4 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 310a. Isolou-se o produto como um óleo amarelo (3,20 g, 99%). NMR de TH (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7,88 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,46 (t, J=8,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,30 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,32 (t, J=7,1 Hz, 3H). LC/MS = 248 (M+Na)+.

[01000] 311b) Preparou-se etil éster do ácido (3-amino- fenoxi)-acético a partir de etil éster do ácido (3-nitro- fenoxi)-acético (3,20 g, 14,2 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 310b. Isolou-se o produto como um óleo laranja (2,60 g, 94%). NMR de TH (400 MHz, CDCI3, δ, ppm): 7,05 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,35-6,26 (m, 3H), 4,57 (s, 2H), 4,27 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,67 (br s, 2H), 1,30 (t, J=7.1 Hz, 3H). MS = 196 (MH)+.

[01001] 311c) Preparou-se 2-(3-{4-[4-((R)-pirrolidin-3- il amino)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il amino}- fenoxi)-acetamida a partir de terciobutil éster do ácido (R)- 3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il amino]-pirrolidina-1-carboxílico (200,0 mg, 0,4685 mmol) e de etil éster do ácido (3-amino-fenoxi)-acético (100,0 mg, 0,5122 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 310c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizador amarelo (0,011 g, 5%) . NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 9,40 (br s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,85 (br s, 2H), 8,72 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,69 D, J=5,1 Hz, 1H), 8,35 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,75 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,28 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,20 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,51 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,98-4,90 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,76-3,70 (m, 1H), 3,52-3,33 (m, 3H), 2,45-2,38 (m, 1H), 2,30-2,23 (m, 1H). MS = 457(MH)+. Exemplo 313 .2- (4-{4- [4- ( (R) -pirrolidin-3-il amino) - pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il amino}-fenil)- acetamida

[01002] 313a) Numa suspensão agitada de ácido 4-nitro- fenil-acético [A] (1,0 g, 5,5 mmol) e piridina (0,27 mL, 3,3 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL, 100 mmol) adicionou-se dicarbonato de diterciobutila (1,3 g, 6,1 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos, e depois, adicionou-se carbonato de amônio (0,80 g, 8,3 mmol). Agitou- se a mistura em temperatura ambiente de um dia para outro. Os voláteis foram evaporado para deixar um sólido cor de marfim. O sólido foi triturado com metanol, filtrado e enxaguado com metanol. O filtrado de metanol foi evaporado. Isolou-se 2-(4- nitro-fenil)-acetamida como um sólido cor de marfim. NMR de XH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,18 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,59 (br s, 1H), 7,54 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,01 (br s, 1H), 3,55 (s, 2H). LC/MS = 181 (MH)+.

[01003] 313b) Preparou-se 2-(4-amino-fenil)-acetamida a partir de 2-(4-nitro-fenil)-acetamida (0,65 g, 3,6 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 310b. Isolou-se o produto como um sólido amarelo claro (0,57 g, 99%) . NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 7,25 (br s, 1H), 6,89 (d, J=8,1 Hz, 2H), 6,74 (br s, 1H), 6,47 (d, J=8,2 Hz, 2H), 4,89 (br s, 2H), 3,14 (s, 2H). MS = 151 (MH)+.

[01004] 313c) Preparou-se 2-(4-{4-[4-((R)-pirrolidin-3- il amino)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il amino}- fenil)-acetamida a partir de terciobutil éster do ácido (R)- 3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il amino]-pirrolidina-1-carboxílico [A] (200,0 mg, 0,4685 mmol) e de 2-(4-amino-fenil)-acetamida (85,0 mg, 0,566 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. O produto foi isolado como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,029 g, 14%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,36 (br s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,85 (br s, 2H), 8,72 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,70-8,67 (m, 1H), 8,30 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8,25 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,72 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J=7,4 Hz, 2H), 7,42 (br s, 1H), 7,20 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,86 (br s, 1H), 4,96-4,87 (m, 1H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,51-3,30 (m, 5H), 2,46-2,36 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 1H). MS = 441 (MH)+. Exemplo 314. 2-(4-amino-fenil)-N-{4-[4-((R)-pirrolidin-3-il amino)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-acetamida

[01005] 2-(4-amino-fenil)-N- {4-[4-((R)-pirrolidin-3-il amino)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-acetamida foi um subproduto do Exemplo 313. O produto isolado como o sal do ácido triflúor-acético foi um liofilizado amarelo (0,018 g, 8%). NMR de 1HNMR (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,84 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,94 (br s, 2H), 8,71 (d, J=5,5 Hz, 2H), 8,50 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J=5,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J=7,5 Hz, 2H), 4,95-4,87 (m, 1H), 3,77-3,65 (m, 3H), 3,513,33 (m, 3H), 2,47-2,36 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 1H). MS = 441 (MH)+. Exemplo 316.2- (3-{4- [4- ( (R) -pirrolidin-3-il amino) - pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il amino}-fenil)- acetamida

[01006] 316a) Preparou-se 2-(3-nitro-fenil)-acetamida a partir do ácido (3-nitro-fenil)-acético (1,0 g, 5,5 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 13a. Isolou-se o produto como um sólido bruto cor de marfim (1,2 g, 50%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,15 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,63-7,54 (m, 2H), 7,01 (br s, 1H), 3,56 (s, 2H). MS = 181 (MH)+.

[01007] 316b) Preparou-se 2-(3-amino-fenil)-acetamida a partir de 2-(3-nitro-fenil)-acetamida (1,2 g, 6,7 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 10b. Isolou-se o produto como um sólido cor de marfim (1,0 g, 70%) . NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 7,32 (br s, 1H), 6,90 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,79 (br s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,42-6,37 (m, 2H), 4,97 (br s, 2H), 3,18 (s, 2H). MS = 151 (MH)+.

[01008] 316c) Preparou-se 2-(3-{4-[4-((R)-pirrolidin-3- il amino)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il amino}- fenil)-acetamida a partir de terciobutil éster do ácido (R)- 3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il amino]-pirrolidina-1-carboxílico (200,0 mg, 0,4685 mmol) e de 2-(3-amino-fenil)-acetamida (85,0 mg, 0,566 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,055 g, 26%). NMR de IR (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,50 (br s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,91 (br s, 2H), 8,72 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,75 (d, J=5,4 HZ, 1H), 7,66 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (br s, 1H), 7,25 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,93-6,86 (m, 2H), 4,974,87 (m, 1H), 3,76-3,66 (m, 1H), 3,54-3,34 (m, 5H), 2,46-2,36 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 1H). MS = 441 (MH)+. Exemplo 317. 2-(3-amino-fenil)-N-{4-[4-((R)-pirrolidin-3-il amino)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-acetamida

[01009] 2-(3-amino-fenil) -N-{4-[4-((R)-pirrolidin-3-il amino)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-acetamida foi um subproduto do Exemplo 16. O produto foi isolado como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo claro (0,047 g, 23%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,90 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,94 (br s, 2H), 8,75-8,70 (m, 2H), 8,51 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,26 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,10 (dd, J=5,1, 1,1 Hz, 1H), 7,28 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,10-7,02 (m, 3H), 6,94 (d, J=6,6 Hz, 1H), 6,40-4,00 (m, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,52-3,32 (m, 3H), 2,47-2,36 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 1H). MS = 441(MH)+. Exemplo 318. {2-[2-(5-fenil-piridin-2-il amino)-piridin-4- il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(R)-pirrolidin-3-il-amina

[01010] Preparou-se {2-[2-(5-fenil-piridin-2-il amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(R)-pirrolidin-3- il-amina a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il amino]- pirrolidina-1-carboxílico (75,0 mg, 0,176 mmol) e de 5-fenil- piridin-2-il-amina (36,0 mg, 0,212 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. O produto foi isolado como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,098 g, 97%). NMR de IR (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,28 (s, 1H), 8,92 (br s, 2H), 8,78-8,74 (m, 2H), 8,66-8,63 (m, 2H), 8,49 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,24-8,18 (m, 1H), 8,04-8,01 (m, 1H), 7,80-7,71 (m, 3H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 1H), 5,00-4,92 (m, 1H), 3,80-3,71 (m, 1H), 3,55-3,35 (m, 3H), 2,48-2,40 (m, 1H), 2,34-2,25 (m, 1H). MS = 461 (MH)+. Exemplo 319. {2-[2-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il}-(R)-pirrolidin-3- il-amina

[01011] Preparou-se {2-[2-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il amino)-piridin-4-il]-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il}-(R)- pirrolidin-3-il-amina a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il amino]-pirrolidina-1-carboxílico (75,0 mg, 0,176 mmol) e de 6-morfolin-4-il-piridin-3-il-amina (39,0 mg, 0,218 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado marrom alaranjado (0,082 g, 80%). NMR de ^H (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,71 (br s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,01 (br s, 2H), 8,77 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,73 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,62 (br s, 1H), 8,29-8,24 (m, 2H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,78 (dd, J=5,5, 1,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,98-4,90 (m, 1H), 3,78-3,67 (m, 5H), 3,55-3,34 (m, 8H), 2,46-2,36 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 1H). MS = 470 (MH)+. Exemplo 320. (2-{2-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il amino]-piridin-4-il}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-(R)- pirrolidin-3-il-amina

[01012] Preparou-se (2-{2-[6-(4-metil-piperazin-1-il)- piridin-3-il amino]-piridin-4-il}-pirido[3,4-d]pirimidin-4- il)-(R)-pirrolidin-3-il-amina a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il-amino]-pirrolidina-1-carboxílico (75,0 mg, 0,176 mmol) e de 6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il- amina (41,0 mg, 0,213 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor- acético como um liofilizado marrom (0,094 g, 90%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,86 (br s, 1H), 9,45 (br s, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,04 (br s, 2H), 8,76 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,72 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,51 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,02 (dd, J=9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,73 (dd, J=5,4, 1.2 Hz, 1H), 7,02 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,99-4,90 (m, 1H), 4,38-4,25 (m, 2H), 3,78-3,68 (m, 1H), 3,59-3,34 (m, 5H), 3,18-3,02 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,47-2,36 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 1H). MS = 483 (MH)+. Exemplo 321. 2-{4- [4-((R)-pirrolidin-3-il amino)-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il amino}-isonicotinonitrila.

[01013] Preparou-se 2-{4-[4-((R)-pirrolidin-3-il amino)- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il amino}- isonicotinonitrila a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il amino]-pirrolidina-1-carboxílico (75,0 mg, 0,176 mmol) e de 2-amino-isonicotinonitrila (25,0 mg, 0,210 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo claro (0.012 g, 13%). Exemplo 322 .{2- [2- (4-imidazol-1-il-metil-fenilamino) - piridin-4-il]-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il}-(R)-pirrolidin-3- il-amina.

[01014] Preparou-se {2-[2-(4-imidazol-1-il-metil- fenilamino)-piridin-4-il]-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il}-(R)- pirrolidin-3-il-amina a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il- amino]-pirrolidina-1-carboxílico (75,0 mg, 0,176 mmol) e de 4-imidazol-1-il-metil-fenilamina (37,0 mg, 0,214 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,097 g, 95%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,56 (s, 1H), 9,24 (t, J=1,4 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,06 (br s, 2H), 8,77 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,71 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,837,76 (m, 4H), 7,70 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,7 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 5,01-4,92 (m, 1H), 3,78-3,69 (m, 1H), 3,55-3,34 (m, 3H), 2,47-2,36 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 1H). MS = 464 (MH)+. Exemplo 323. 2-(3-{4-[5-'metoxi-4-((R)-pirrolidin-3-il-amino)- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il-amino}-fenoxi)- acetamida.

[01015] Preparou-se 2-(3-{4-[5-metoxi-4-((R)-pirrolidin- 3-il-amino)-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il]-piridin-2-il- amino}-fenoxi)-acetamida a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il-amino]-pirrolidina-1-carboxílico (150,0 mg, 0,3283 mmol) e de etil éster do ácido (3-amino-fenoxi)- acético (75,0 mg, 0,384 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c, 10c e 1c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,082 g, 41%). NMR de 1R (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,42 (s, 1H), 8,94 (br s, 1H), 8,89-8,80 (m, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,34 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J=6,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72 (dd, J=5,4, 1,3 Hz, 1H), 7,54 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,20 (t, J=8,2 Hz, 1H), 6,51 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1H), 5,05-4,95 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,16 (m, 3H), 3,73-3,64 (m, 1H), 3,52-3,30 (m, 3H), 2,53-2,45 (m, 1H), 2,27-2,16 (m, 1H). MS = 487 (MH)+. Exemplo 324. 2-(3-{4-[5-'metoxi-4-((R)-pirrolidin-3-il-amino)- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il-amino}-fenil)- acetamida.

[01016] Preparou-se 2-(3-{4-[5-metoxi-4-((R)- pirrolidin-3-il-amino)-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il]-piridin- 2-il-amino}-fenil)-acetamida a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il-amino]-pirrolidina-1-carboxílico (150,0 mg, 0,3283 mmol) e de 2-(3-amino-fenil)-acetamida (60,0 mg, 0,400 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. O produto foi isolado como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,043 g, 22%) . NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 9,36 (s, 1H), 9,00-8,77 (m, 3H), 8,40 (s, 1H), 8,31 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J=6,2 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,22 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,90-6,83 (m, 2H), 5,05-4,95 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,73-3,63 (m, 1H), 3,50-3,23 (m, 5H), 2,55-2,45 (m, 1H), 2,26-2,16 (m, 1H). MS = 471(MH)+. Exemplo 325.2- (3-amino-fenil) -N-{4- [5-metoxi-4- ( (R) - pirrolidin-3-il-amino)-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il]-piridin- 2-il}-acetamida.

[01017] 2-(3-amino-fenil)-N-{4- [5-metoxi-4-((R)- pirrolidin-3-il-amino)-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il]-piridin- 2-il}-acetamida foi um subproduto do Exemplo 24. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como liofilizado amarelo (0,033 g, 17%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,84 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,00-8,78 (m, 3H), 8,50 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (d, J=5,9 Hz, 1H), 8,06 (dd, J=5,2, 1,4 Hz, 1H), 7,25-7,10 (m, 1H), 7,00-6,65 (m, 3H), 5,00-4,01 (m, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,80-3,28 (m, 8H), 2,55-2,45 (m, 1H), 2,26-2,16 (m, 1H). MS = 471 (MH)+. Exemplo 32 6. 2-(4-{4-[5-'metoxi-4-((R)-pirrolidin-3-il-amino)- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il amino}-fenil)- acetamida.

[01018] Preparou-se 2-(4-{4-[5-metoxi-4-((R)-pirrolidin- 3-il-amino)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il amino}- fenil)-acetamida a partir de terciobutil éster do ácido (R)- 3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin- 4-il amino]-pirrolidina-1-carboxílico (150,0 mg, 0,3283 mmol) e de 2-(4-amino-fenil)-acetamida (60,0 mg, 0,400 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,072 g, 37%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,29 (s, 1H), 9,10-8,80 (m, 3H), 8,40 (s, 1H), 8,31 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,15 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,68 (dd, J=5,3, 1,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,18 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,84 (s, 1H), 5,05-4,95 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,72-3,63 (m, 1H), 3,50-3,20 (m, 5H), 2,54-2,45 (m, 1H), 2,26-2,16 (m, 1H). MS = 471 (MH)+. Exemplo 327.2- (4-amino-fenil) -N-{4- [5-metoxi-4- ( (R) - pirrolidin-3-il amino)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin- 2-il}-acetamida.

[01019] 2-(4-amino-fenil)-N- {4-[5-metoxi-4-((R)- pirrolidin-3-il-amino)-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il]-piridin- 2-il}-acetamida foi um subproduto do Exemplo 26. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,025g, 13%) . NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 10,81 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,02-8,83 (m, 3H), 8,49 (dd, J=5,2, 0,70 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,16 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,05 (dd, J=5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,00-6,93 (m, 2H), 5,01-4,91 (m, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,72-3,61 (m, 3H), 3,47-3,28 (m, 3H), 2,54-2,44 (m, 1H), 2,26-2,16 (m, 1H). MS = 471 (MH)+. Exemplo 328. 1-{4-[4-((R)-pirrolidin-3-il-amino)-pirido[3,4- d] pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-1H-pirrol[2,3-b]piridina-4- carbonitrila

[01020] Preparou-se 1-{4-[4-((R)-pirrolidin-3-il-amino)- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-1H-pirrol[2,3- b]piridina-4-carbonitrila a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin- 4-il-amino]-pirrolidina-1-carboxílico (75,0 mg, 0,176 mmol) e 1H-pirrol[2,3-b]piridina-4-carbonitrila (30,0 mg, 0,210 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado cor de marfim (0,068 g, 71%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,83 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,89 (br s, 2H), 8,79-8,75 (m, 4H), 8,72 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,37 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,30 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J=3,9 Hz, 1H), 5,00-4,91 (m, 1H), 3,83-3,74 (m, 1H), 3,57-3,39 (m, 3H), 2,54-2,44 (m, 1H), 2,37-2,30 (m, 1H). MS = 434 (MH)+. Exemplo 329. {5-metoxi-2-[2-(5-fenil-piridin-2-il amino)- piridin-4-il]-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il}-(R)-pirrolidin-3- il-amina

[01021] Preparou-se {5-metoxi-2-[2-(5-fenil-piridin-2-il amino)-piridin-4-il]-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il}-(R)- pirrolidin-3-il-amina a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido [3,4-d] pirimidin-4-il-amino]-pirrolidina-1-carboxílico (75,0 mg, 0,164 mmol) e de 5-fenil-piridin-2-il-amina (31,0 mg, 0,182 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,043 g, 43%) . NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 9,04-8,85 (m, 3H), 8,66-8,61 (m, 2H), 8,48 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,23-8,15 (m, 2H), 8,00-7,95 (m, 1H), 7,82-7,75 (m, 1H), 7,74-7,71 (m, 2H), 7,51 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,41 (t, J=7,1 Hz, 1H), 5,07-5,00 (m, 1H), 4,18 (s, 3H), 3,76-3,66 (m, 1H), 3,54-3,30 (m, 3H), 2,55-2,45 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H). MS = 491 (MH)+. Exemplo 330. {5-metoxi-2-[2-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il amino)-piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(R)- pirrolidin-3-il-amina

[01022] Preparou-se {5-metoxi-2-[2-(6-morfolin-4-il- piridin-3-il amino)-piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4- il}-(R)-pirrolidin-3-il-amina a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido [3,4-d] pirimidin-4-il amino]-pirrolidina-1-carboxílico (75,0 mg, 0,164 mmol) e de 6-morfolin-4-il-piridin-3-il-amina (33,0 mg, 0,184 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolouse o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado castanho claro (0,033 g, 33%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,02-8,82 (m, 3H), 8,60-8,52 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,26 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,00-7,95 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,10-6,98 (m, 1H), 5,05-4,95 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,76-3,63 (m, 5H), 3,50-3,29 (m, 7H), 2,54-2,45 (m, 1H), 2,26-2,16 (m, 1H). MS = 500 (MH)+. Exemplo 331.(5-metoxi-2-{2-[6-(4-metil-piperazin-1-il)- piridin-3-il-amino]-piridin-4-il}-pirido[3,4-d]pirimidin-4- il)-(R)-pirrolidin-3-il-amina

[01023] Preparou-se (5-metoxi-2-{2-[6-(4-metil- piperazin-1-il)-piridin-3-il-amino]-piridin-4-il}-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il)-(R)-pirrolidin-3-il-amina a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5- metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amino]-pirrolidina-1- carboxílico (75,0 mg, 0,164 mmol) e de 6-(4-metil-piperazin- 1-il)-piridin-3-il-amina (35,0 mg, 0,182 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolou-se o produto como o sal do ácido bis-triflúor-acético como um liofilizado marrom (0,036 g, 29%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,69 (br s, 1H), 9,26 (br s, 1H), 9,06-8,81 (m, 3H), 8,51 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,25 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J=9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,67 (d, J=5,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,04-4,98 (m, 1H), 4,32-4,26 (m, 2H), 4,16 (s, 3H), 3,71-3,65 (m, 1H), 3,55-3,50 (m, 2H), 3,50-3,30 (m, 3H), 3,16-3,01 (m, 4H), 2,86 (d, J=4,3 Hz, 3H), 2,53-2,43 (m, 1H), 2,26-2,16 (m, 1H). MS = 513 (MH)+. Exemplo 332. 2-{4-[5-metoxi-4-((R)-pirrolidin-3-il amino)- pirido [3,4-d] pirimidin-2-il] -piridin-2-il amino} - isonicotinonitrila

[01024] Preparou-se 2-{4-[5-metoxi-4-((R)-pirrolidin-3- il amino)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il amino}- isonicotinonitrila a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il-amino]-pirrolidina-1-carboxílico (75,0 mg, 0,164 mmol) e de 2-amino-isonicotinonitrila (22,0 mg, 0,185 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,014 g, 15%) . NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 10,42 (s, 1H), 8,98-8,80 (m, 3H), 8,60 (s, 1H), 8,51 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,48 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,16 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,92 (dd, J=5,2, 1,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=5,0, 1,3 Hz, 1H), 5,03-4,95 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 3,75-3,66 (m, 1H), 3,50-3,30 (m, 3H), 2,55-2,45 (m, 1H), 2,28-2,18 (m, 1H). MS = 440 (MH)+. Exemplo 333 .{2- [2- (4-imidazol-1-il-metil-fenilamino) - piridin-4-il]-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(R)- pirrolidin-3-il-amina

[01025] Preparou-se {2-[2-(4-imidazol-1-il-metil- fenilamino)-piridin-4-il]-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4- il}-(R)-pirrolidin-3-il-amina a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il-amino]-pirrolidina-1-carboxílico (75,0 mg, 0,164 mmol) e de 4-imidazol-1-il-metil-fenilamina (32,0 mg, 0,185 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo-laranja (0,037 g, 37%) . NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,53 (s, 1H), 9,24-9,22 (m, 1H), 9,188,92 (m, 2H), 8,82 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,33 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J=6,3 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,78 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=5,2, 1,3 Hz, 1H), 7,70 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,7 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 5,08-4,99 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,74-3,64 (m, 1H), 3,52-3,29 (m, 3H), 2,53-2,43 (m, 1H), 2,26-2,16 (m, 1H). MS = 494 (MH)+. Exemplo 334. 2-fenil-N-{4-[4-((R)-pirrolidin-3-il-amino)- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-acetamida

[01026] Preparou-se 2-fenil-N-{4-[4-((R)-pirrolidin-3- il-amino)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}- acetamida a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il amino]- pirrolidina-1-carboxílico (75,0 mg, 0,176 mmol) e de benzeno- acetamida (27,0 mg, 0,200 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado castanho claro (0,036 g, 38%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,89 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,90 (br s, 2H), 8,73-8,69 (m, 2H), 8,50 (dd, J=5,2, 0,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,09 (dd, J=5,2, 1,4 Hz, 1H), 7,41-7,24 (m, 5H), 4,93-4,85 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,51-3,33 (m, 3H), 2,47-2,37 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 1H). MS = 426 (MH)+. Exemplo 335. 2-(4-'metoxi-fenil)-N-{4-[4-((R)-pirrolidin-3-il amino)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-acetamida

[01027] Preparou-se 2-(4-metoxi-fenil)-N-{4-[4-((R)- pirrolidin-3-il amino)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin- 2-il}-acetamida a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3- [2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il amino]- pirrolidina-1-carboxílico (75,0 mg, 0,176 mmol) e de 4- metoxi-fenil-acetamida (33,0 mg, 0,200 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,021 g, 21%). NMR de iR (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,81 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,88 (br s, 2H), 8,71 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,69 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,49 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,08 (dd, J=5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,91 (d, J=8,7 Hz, 2H), 4,93-4,85 (m, 1H), 3,75-3,65 (m, 6H), 3,49-3,34 (m, 3H), 2,47-2,37 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 1H). MS = 456 (MH)+. Exemplo 336. 2-(2-metoxi-fenil)-N-{4-[4-((R)-pirrolidin-3-il amino)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-acetamida

[01028] 336a) Preparou-se 2-(2-metoxi-fenil)-acetamida a partir do ácido 2-metoxi-benzeno-acético (1,0 g, 6,0 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 13a. Isolou-se o produto como um sólido branco (0,64 g, 64%). NMR de iH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 7,24-7,18 (m, 2H), 7,15 (dd, J=7,5, 1,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,90-6,84 (m, 1H), 6,81 (br s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,35 (s, 2H). MS = 166 (MH)+.

[01029] 336b) Preparou-se 2-(2-metoxi-fenil)-N-{4-[4- ((R)-pirrolidin-3-il amino)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]- piridin-2-il}-acetamida a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin- 4-il amino]-pirrolidina-1-carboxílico (75,0 mg, 0,176 mmol) e de 2-(2-metoxi-fenil)-acetamida (32,0 mg, 0,194 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizador castanho claro (0,048 g, 48%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,66 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,84 (br s, 2H), 8,71 (d, J=5,7 Hz, 1H), 8,69-8,65 (m, 1H), 8,50 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,08 (dd, J=5,3, 1,3 Hz, 1H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,01 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,95-6,90 (m, 1H), 4,93-4,85 (m, 1H), 3,80-3,74 (m, 5H), 3,72-3,63 (m, 1H), 3,49-3,30 (m, 3H), 2,45-2,37 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H). MS = 456 (MH)+. Exemplo 337. 2-(3-metoxi-fenil)-N-{4-[4-((R)-pirrolidin-3-il amino)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-acetamida

[01030] Preparou-se 2-(3-metoxi-fenil)-N-{4-[4-((R)- pirrolidin-3-il amino)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin- 2-il}-acetamida a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3- [2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il amino]- pirrolidina-1-carboxílico (75,0 mg, 0,176 mmol) e de 2-(3- metoxi-fenil)-acetamida (32,0 mg, 0,194 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado castanho claro (0,099 g). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,86 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,89 (br s, 2H), 8,73-8,68 (m, 2H), 8,50 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,09 (dd, J=5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,98-6,94 (m, 2H), 6,86-6,82 (m, 1H), 4,94-4,85 (m, 1H), 3,77-3,65 (m, 6H), 3,51-3,34 (m, 3H), 2,47-2,37 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 1H). MS = 456 (MH)+. Exemplo 338. {2-[2-(4-metil-piridin-2-il amino)-piridin-4- il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(R)-pirrolidin-3-il-amina

[01031] Preparou-se {2-[2-(4-metil-piridin-2-il amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(R)-pirrolidin-3- il-amina a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il amino]- pirrolidina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2342 mmol) e de 4- metil-piridin-2-il-amina (31,0 mg, 0,287 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo claro (0,107 g). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,28-9,27 (m, 1H), 8,99 (br s, 2H), 8,84-8,79 (m, 1H), 8,77-8,74 (m, 1H), 8,55 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,42-8,36 (m, 1H), 8,31-8,26 (m, 2H), 8,18-8,14 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 5,04-4,94 (m, 1H), 3,78-3,68 (m, 1H), 3,54-3,34 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,46-2,36 (m, 1H), 2,32-2,22 (m, 1H). MS = 399 (MH)+. Exemplo 339. {2-[2-(4-cloro-piridin-2-il amino)-piridin-4- il]-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il}-(R)-pirrolidin-3-il-amina

[01032] Preparou-se {2-[2-(4-cloro-piridin-2-il amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il}-(R)-pirrolidin-3- il-amina a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il amino]- pirrolidina-1-carboxílico (105,0 mg, 0,2460 mmol) e de 4- cloro-piridin-2-il-amina (37,0 mg, 0,288 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo claro (0,124 g, 96%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,43 (br s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,90 (br s, 2H), 8,75-8,70 (m, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,46 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,30-8,25 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,95 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J=5,3 Hz, 1H), 4,97-4,89 (m, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H), 3,53-3,35 (m, 3H), 2,49-2,39 (m, 1H), 2,34-2,24 (m, 1H). MS = 419 (MH)+. Exemplo 340.[4- (5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido [3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-pirazin-2-il-amina

[01033] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-pirazin-2-il-amina a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin- 4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-piperazina-1- carboxílico (352,0 mg, 0,7704 mmol) e de 2-amino-pirazina (81 mg, 0,85 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolouse o produto como uma base livre sólida cor de marfim (0,050 g, 16%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,22 (s, 1H), 9,17 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,43 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,28 (dd, J=1,6, 2,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,86 (dd, J=1,3, 5,2 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,70-3,65 (m, 4H), 2,90-2,85 (m, 4H). MS = 416 (MH)+. Exemplo 341. 6-{4-[4-((R)-pirrolidin-3-il amino)-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il amino}-nicotinonitrila

[01034] Preparou-se 6-{4-[4-((R)-pirrolidin-3-il amino)- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il amino}- nicotinonitrila a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3- [2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il amino]- pirrolidina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2342 mmol) e de 6- amino-nicotinonitrila (33,0 mg, 0,277 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como liofilizado amarelo claro (0,016 g, 13%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,60 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,92-8,80 (m, 3H), 8,75-8,72 (m, 2H), 8,69 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,48 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,28 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,10 (dd, J=8,9, 2,3 Hz, 1H), 8,00 (dd, J=5,2, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J=8,9 Hz, 1H), 4,94-4,89 (m, 1H), 3,78-3,70 (m, 1H), 3,51-3,35 (m, 3H), 2,46-2,40 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H). MS = 410 (MH)+. Exemplo 342. 2-[4-(4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il amino]-isonicotinonitrila

[01035] 342a) Preparou-se o terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[ 3,4-d]pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico a partir de 2-(2-cloro-piridin-4- il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol (500,0 mg, 1933 mmol) e de 1- piperazino-carboxilato de terciobutila (432,0 mg, 2,320 mmol) de maneira análoga à de [B016]. Isolou-se o produto como uma espuma amarela (0,817 g, 99%) . NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,30 (s, 1H), 8,64-8,60 (m, 2H), 8,38-8,35 (m, 2H), 8,01-7,98 (m, 1H), 4,06-4,01 (m, 4H), 3,67-3,62 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). MS = 427 (MH)+.

[01036] 342b) Preparou-se 2-[4-(4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il amino]- isonicotinonitrila a partir de terciobutil éster do ácido 4- [2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2342 mmol) e de 2- amino-isonicotinonitrila (31,0 mg, 0,260 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo claro (0,015 g, 12%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,44 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,90 (br s, 2H), 8,69-8,66 (m, 2H), 8,53-8,48 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,04 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,95 (dd, J=5,3, 1,3 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=5,1, 1,3 Hz, 1H), 4,184,13 (m, 4H), 3,42-3,37 (m, 4H). MS = 410 (MH)+. Exemplo 343. {2-[2-(4-morfolin-4-il-piridin-2-il amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il}-(R)-pirrolidin-3- il-amina

[01037] Preparou-se {2-[2-(4-morfolin-4-il-piridin-2-il amino)-piridin-4-il]-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il}-(R)- pirrolidin-3-il-amina a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il amino]-pirrolidina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2342 mmol) e de 4-morfolin-4-il-piridin-2-il-amina (47,0 mg, 0,262 mmol)[preparada tal como descrito em WO2006/040520] de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolou-se o produto como uma base livre sólida de cor amarelo claro (0,016 g, 14%). NMR de 1R (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,51 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,67-8,52 (m, 2H), 8,35-8,27 (m, 2H), 7,95 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,81-7,78 (m, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 6,52-6,47 (m, 1H), 4,97-4,75 (m, 1H), 3,77-3,72 (m, 4H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,26-3,22 (m, 4H), 3,06-2,98 (m, 1H), 2,92-2,84 (m, 2H), 2,31-2,21 (m, 1H), 1,93-1,83 (m, 1H). MS = 470 (MH)+. Exemplo 344. 6-{4-[5-metoxi-4-((R)-pirrolidin-3-il amino)- pirido [3,4-d] pirimidin-2-il] -piridin-2-il amino} - nicotinonitrila

[01038] 344a) Preparou-se 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5- metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol a partir de 2-cloro- isonicotinonitrila (0,96 g, 6,9 mmol) e do ácido 3-amino-5- metoxi-isonicotínico (0,97 g, 5,8 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 150a. Isolou-se o produto como um sólido castanho claro (0,774 g, 46%). NMR de TH (400 MHz, d1-TFA, δ, ppm): 9,24 (s, 1H), 9,11 (d, J=6,2 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,85 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 4,36 (s, 3H). MS = 289 (MH)+.

[01039] 344b) Preparou-se o terciobutil éster do ácido R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il-amino]-pirrolidina-1-carboxílico a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol (0,50 g, 1.7 mmol) e de terciobutil éster do ácido (R)-3- amino-pirrolidina-1-carboxílico (0,32 mL, 1,9 mmol) de maneira análoga à de [B016]. Isolou-se o produto como um sólido marrom claro (0,50 g, 63%) . NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 8,84 (s,1H), 8,61 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,36-8,32 (m, 2H), 8,24-8,17 (m, 1H), 5,09-4,92 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,86-3,72 (m, 1H), 3,55-3,32 (m, 3H), 2,37-2,25 (m, 1H), 2,21-2,07 (m, 1H), 1,45-1,38 (m, 9H). MS = 457(MH)+.

[01040] 344c) Preparou-se 6-{4-[5-metoxi-4-((R)- pirrolidin-3-il amino)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin- 2-il amino}-nicotinonitrila a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il-amino]-pirrolidina-1-carboxílico (160,0 mg, 0,3502 mmol) e de 6-amino-nicotinonitrila (50,0 mg, 0,420 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolou-se ou produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo claro (0,043 g, 22%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,60 (s, 1H), 9,00-8,80 (m, 4H), 8,72 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,48 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,15 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,10 (dd, J=8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,97 (dd, J=5,3, 1,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,01-4,93 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,52-3,30 (m, 3H), 2,55-2,45 (m, 1H), 2,29-2,19 (m, 1H). MS = 440 (MH)+. Exemplo 345. {2-[2-(5-metil-piridin-2-il amino)-piridin-4- il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(R)-pirrolidin-3-il-amina

[01041] Preparou-se {2-[2-(5-metil-piridin-2-il amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(R)-pirrolidin-3- il-amina a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il amino]- pirrolidina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2342 mmol) e de 5- metil-piridin-2-il-amina (30,0 mg, 0,277 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo claro (0,033 g, 27%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,27 (s, 1H), 8,93 (br s, 2H), 8,81-8,77 (m, 1H), 8,76 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,52-8,45 (m, 2H), 8,29 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,08 (br s, 1H), 7,87 (br s, 1H), 7,49 (br s, 1H), 5,004,90 (m, 1H), 3,79-3,69 (m, 1H), 3,55-3,35 (m, 3H), 2,47-2,37 (m, 1H), 2,34-2,24 (m, 4H). MS = 399 (MH)+. Exemplo 346. {2-[2-(5-cloro-piridin-2-il amino)-piridin-4- il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(R)-pirrolidin-3-il-amina

[01042] Preparou-se {2-[2-(5-cloro-piridin-2-il amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(R)-pirrolidin-3- il-amina a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il amino]- pirrolidina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2342 mmol) e de 2- amino-5-cloro-piridina (36,0 mg, 0,280 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como liofilizado amarelo (0,081 g, 65%). NMR de iR (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,36 (br s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,89 (br s, 2H), 8,74 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,71 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,42 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,34-8,32 (m, 1H), 8,27 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,88-7,82 (m, 2H), 4,97-4,87 (m, 1H), 3,79-3,70 (m, 1H), 3,55-3,35 (m, 3H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,34-2,24 (m, 1H). MS = 419 (MH)+. Exemplo 347. 2-[2-(pirimidin-4-il amino)-piridin-4-il]- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(R)-pirrolidin-3-il-amina

[01043] Preparou-se 2-[2-(pirimidin-4-il amino)-piridin- 4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(R)-pirrolidin-3-il-amina a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il amino]-pirrolidina- 1-carboxílico (100,0 mg, 0,2342 mmol) e de pirimidin-4-il- amina (27,0 mg, 0,284 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor- acético como um liofilizado cor de marfim (0,033 g, 28%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 11,07 (br s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,07 (br s, 2H), 8,95 (s, 1H), 8,87 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,73 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,56-8,53 (m, 2H), 8,35 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J=5,2, 1,2 Hz, 1H), 7,97-7,90 (m, 1H), 5,00-4,92 (m, 1H), 3,79-3,69 (m, 1H), 3,55-3,35 (m, 3H), 2,49-2,39 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H). MS = 386 (MH)+. Exemplo 348. 2-(3-ciano-fenil)-N-{4-[4-((R)-pirrolidin-3-il amino)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-acetamida

[01044] 348a) Preparou-se 2-(3-ciano-fenil)-acetamida a partir do ácido (3-ciano-fenil)-acético (1,0 g, 6,2 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 313a. Isolou-se o produto como um sólido cor de marfim (0,50 g, 50%) . NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 7,72-7,69 (m, 2H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,567,50 (m, 2H), 6,97 (br s, 1H), 3,47 (s, 2H). MS = 161 (MH)+.

[01045] 348b) Preparou-se 2-(3-ciano-fenil)-N-{4-[4- ((R)-pirrolidin-3-il amino)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]- piridin-2-il}-acetamida a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin- 4-il amino]-pirrolidina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2342 mmol) e de 2-(3-ciano-fenil)-acetamida (45,0 mg, 0,281 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo claro (0,125 g, 94%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,97 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,90 (br s, 2H), 8,73-8,69 (m, 2H), 8,51 (dd, J=5,1, 0,5 Hz, 1H), 8,25 (dd, J=5,6, 0,7 Hz, 1H), 8,10 (dd, J=5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,84 7,82 (m, 1H), 7,78-7,75 (m, 1H), 7,74-7,70 (m, 1H), 7,58 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,94-4,85 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,74-3,64 (m, 1H), 3,51-3,33 (m, 3H), 2,47-2,37 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H). MS = 451 (MH)+. Exemplo 349. 2-(4-ciano-fenil)-N-{4-[4-((R)-pirrolidin-3-il amino)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-acetamida

[01046] 349a) Preparou-se 2-(4-ciano-fenil)-acetamida a partir do ácido (4-ciano-fenil)-acético (1,0 g, 6,2 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 313a. Isolou-se o produto como um sólido cor de marfim (0,71 g, 71%) . NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 7,77 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,55 (br s, 1H), 7,45 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,98 (br s, 1H), 3,49 (s, 2H). MS = 161 (MH)+.

[01047] 349b) Preparou-se 2-(4-ciano-fenil)-N-{4-[4- ((R)-pirrolidin-3-il amino)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]- piridin-2-il}-acetamida a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin- 4-il amino]-pirrolidina-1-carboxílico (120,0 mg, 0,2811 mmol) e de 2-(4-ciano-fenil)-acetamida (45,0 mg, 0,281 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado laranja claro (0,148 g, 93%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,98 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,87 (br s, 2H), 8,73-8,68 (m, 2H), 8,51 (dd, J=5,1, 0,6 Hz, 1H), 8,25 (dd, J=5,7, 0,6 Hz, 1H), 8,10 (dd, J=5,1, 1,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,934,84 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,73-3,64 (m, 1H), 3,51-3,32 (m, 3H), 2,47-2,36 (m, 1H), 2,30-2,21 (m, 1H). MS = 451 (MH)+. Exemplo 350. (R)-pirrolidin-3-il-{2-[2-(4-triflúor-metil- piridin-2-il amino)-piridin-4-il]-pirido[3,4-d] pirimidin-4- il}-amina

[01048] Preparou-se (R)-pirrolidin-3-il-{2-[2-(4- triflúor-metil-piridin-2-il amino)-piridin-4-il]-pirido[3,4- d] pirimidin-4-il}-amina a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il amino]-pirrolidina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2342 mmol) e de 4-triflúor-metil-piridin-2-il-amina (46,0 mg, 0,284 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo claro (0,127 g, 95%) . NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,57 (s, 1H), 9,26 (d, J=0,4 Hz, 1H), 8,94 (br s, 2H), 8,75-8,72 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 8,56 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,47 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,28 (dd, J=5,7, 0,6 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,97 (dd, J=5,4, 1,5 Hz, 1H), 7,25 (dd, J=5,9, 1,0 Hz, 1H), 4,99-4,90 (m, 1H), 3,80-3,71 (m, 1H), 3,55-3,35 (m, 3H), 2,48-2,40 (m, 1H), 2,34-2,24 (m, 1H). MS = 453 (MH)+. Exemplo 351. (R)-pirrolidin-3-il-{2-[2-(5-triflúor metil- piridin-2-il amino)-piridin-4-il]-pirido[3,4-d] pirimidin-4- il}-amina

[01049] Preparou-se (R)-pirrolidin-3-il-{2-[2-(5- triflúor metil-piridin-2-il amino)-piridin-4-il]-pirido[3,4- d] pirimidin-4-il}-amina a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il amino]-pirrolidina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2342 mmol) e de 5-triflúor-metil-piridin-2-il-amina (46,0 mg, 0,284 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1c. Isolou-se o produto como um sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo claro (0,102 g, 76%) . NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,64 (s, 1H), 9,27 (d, J=0,6 Hz, 1H), 8,94 (br s, 2H), 8,75-7,73 (m, 3H), 8,66-8,63 (m, 1H), 8,48 (dd, J=5,2, 0,3 Hz, 1H), 8,28 (dd, J=5,6, 0,7 Hz, 1H), 8,08 (dd, J=9,1, 2,5 Hz, 1H), 8,03-7,98 (m, 2H), 4,99-4,90 (m, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H), 3,55-3,35 (m, 3H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,34-2,24 (m, 1H). MS = 453 (MH)+. Exemplo 352.2-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il amino]-isonicotinonitrila

[01050] 352a) Preparou-se o terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin- 4-il]-piperazina-1-carboxílico a partir de 2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol (2,0 g, 6,9 mmol) e de 1-piperazina-carboxilato de terciobutila (1,5 g, 8,3 mmol; Fornecedor = Aldrich) de maneira análoga à de [B016]. Isolou-se o produto como um sólido cor de marfim (1,35 g, 43%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,88 (s, 1H), 8,61 (dd, J=4,9, 0,8 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,34-8,31 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,72-3,67 (m, 4H), 3,57-3,52 (m, 4H), 1,44 (s, 9H). MS = 457, 459 (MH)+.

[01051] 352b) Preparou-se 2-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1- il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il amino]- isonicotinonitrila a partir de terciobutil éster do ácido 4- [2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4- il]-piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0.2188 mmol) e de 2- amino-isonicotinonitrila (31,0 mg, 0,260 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo claro (0,105 g, 86%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,49 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,88 (br s, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,51 (dd, J=5,1, 0,6 Hz, 1H), 8,48 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,92 (dd, J=5,4, 1,4 Hz, 1H), 7,34 (dd, J= 5,0, 1,3 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,93-3,88 (m, 4H), 3,37-3,30 (m, 4H). MS = 440 (MH)+. Exemplo 353. 6-[4-(5-'metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il amino]-nicotinonitrila

[01052] Preparou-se 6-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il amino]- nicotinonitrila a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2- (2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 6- amino-nicotinonitrila (31,0 mg, 0,260 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo claro (0,109 g, 89%). THNMR (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,64 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,90-8,82 (m, 3H), 8,72 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,49 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,11 (dd, J=8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J=5,2, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J=8,9 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,93-3,88 (m, 4H), 3,37-3,31 (m, 4H). MS = 440 (MH)+. Exemplo 354. {4-[5-metoxi-4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-fenilamina

[01053] 354a) Preparou-se 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5- metoxi-4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-pirido[3,4- d]pirimidina a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi- pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol (190,0 mg, 0,6581 mmol) e de 4- piperidin-4-il-morfolina (134,0 mg, 0,7871 mmol) de maneira análoga à de [B016]. Isolou-se o produto como um sólido vermelho-laranja (0,146 g, 50%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,84 (s, 1H), 8,60 (dd, J=4,9, 0,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,32-8,29 (m, 2H), 4,28 (d, J=11,6 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,60-3,55 (m, 4H), 3,15 (t, J=11,6 Hz, 2H), 2,53-2,46 (m, 5H), 1,96 (d, J=11,3 Hz, 2H), 1,61-1,49 (m, 2H). (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8,97 (s, 1H), 8,52 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,28 (dd, J=5,2, 1,3 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 4,36 (d, J=13,2 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,77-3,73 (m, 4H), 3,18-3,09 (m, 2H), 2,63-2,58 (m, 4H), 2,53-2,43 (m, 1H), 2,06 (d, J=12,7 Hz, 2H), 1,74-1,63 (m, 2H). MS = 441, 443 (MH)+.

[01054] 354b) Preparou-se {4-[5-metoxi-4-(4-morfolin-4- il-piperidin-1-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il]-piridin-2- il}-fenilamina a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi- 4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidina (80,0 mg, 0,181 mmol) e de anilina (18,6 μL, 0,204 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,108 g, 97%) . NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 9,74 (br s, 1H), 9,46 (br s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,31 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,75-7,73 (m, 2H), 7,70 (dd, J=5,3, 1,3 Hz, 1H), 7,31 (t, J=7,6 Hz, 2H), 6,95 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,42 (d, J=12,6 Hz, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,04 (d, J=11,7 Hz, 2H), 3,67 (t, J=12,1 Hz, 2H), 3,62-3,54 (m, 1H), 3,51 (d, J=12,1 Hz, 2H), 3,22-3,10 (m, 4H), 2,25 (d, J=10,4 Hz, 2H), 1,85-1,72 (m, 2H). MS = 498 (MH)+. Exemplo 355. 2-(4-ciano-fenil)-N-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1- il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-acetamida

[01055] Preparou-se 2-(4-ciano-fenil)-N-[4-(5-metoxi-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- acetamida a partir do terciobutil éster do ácido 4-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 2-(4- ciano-fenil)-acetamida (45,0 mg, 0,281 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado laranja claro (0,102 g, 78%). NMR de TH (400 MHz,d6-DMSO, δ, ppm): 10,99 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,83 (br s, 2H), 8,51 (dd, J=5,2, 0,6 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,06 (dd, J=5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,87-3,83 (m, 4H), 3,31 (br s, 4H). MS = 481 (MH)+. Exemplo 356. 2-(3-ciano-fenil)-N-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1- il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-acetamida

[01056] Preparou-se 2-(3-ciano-fenil)-N-[4-(5-metoxi-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- acetamida a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e 2-(3- ciano-fenil)-acetamida (45,0 mg, 0,281 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como um liofilizado amarelo claro (0,125 g, 96%) . NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,97 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,87 (br s, 2H), 8,52 (dd, J=5,1, 0,4 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,06 (dd, J=5,2, 1,4 Hz, 1H), 7,84-7,82 (m, 1H), 7,787,74 (m, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,57 (t, J=7,7 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,87-3,83 (m, 4H), 3,31 (br s, 4H). MS = 481 (MH)+. Exemplo 357. {2-[2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-il amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il}-(R)-pirrolidin-3- il-amina

[01057] Preparou-se {2-[2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-il amino)-piridin-4-il]-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il}-(R)- pirrolidin-3-il-amina a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il amino]-pirrolidina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2342 mmol) e de 5-morfolin-4-il-piridin-2-il-amina (48,0 mg, 0,268 mmol) [preparada tal como descrito em Toogood, P. L.; et. al. J. Med. Chem. 2005, 48(7), 2388-2406] de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado laranja (0,103 g, 60%). NMR de iR (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,27 (s, 1H), 8,93 (br s, 2H), 8,83-8,79 (m, 1H), 8,76 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J=5,9 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,26 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,07-8,01 (m, 1H), 7,94 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,87-7,86 (m, 1H), 7,49-7,40 (m, 1H), 5,00-4,91 (m, 1H), 3,81-3,77 (m, 4H), 3,76-3,69 (m, 1H), 3,55-3,36 (m, 3H), 3,17-3,13 (m, 4H), 2,47-2,37 (m, 1H), 2,33-2,23 (m, 1H). MS = 470 (MH)+. Exemplo 358. {2- [2- (2-'metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino) - piridin-4-il]-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il}-(R)-pirrolidin-3- il-amina

[01058] Preparou-se {2-[2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il- fenilamino)-piridin-4-il]-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il}-(R)- pirrolidin-3-il-amina a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il amino]-pirrolidina-1-carboxílico (115,0 mg, 0,2694 mmol) e de 2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamina (58,0 mg, 0,278 mmol) [preparada tal como descrito em WO2008/051547] de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado laranja- marrom (0,155 g, 93%). NMR de iH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,25 (br s, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,08 (br s, 2H), 8,87 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,77 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,98 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,81 (dd, J=6,6, 1,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,64 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1H), 4,94-4,85 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,80-3,75 (m, 4H), 3,73-3,63 (m, 1H), 3,55-3,33 (m, 3H), 3,25-3,20 (m, 4H), 2,43-2,34 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 1H). MS = 499 (MH)+. Exemplo 359. (2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-[4-(5-metoxi-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- amina

[01059] Preparou-se (2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-[4- (5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)- piridin-2-il]-amina a partir de terciobutil éster do ácido 4- [2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4- il]-piperazina-1-carboxílico (115,0 mg, 0,2517 mmol) e de 2- metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamina (55,0 mg, 0,264 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado laranja-marrom (0,150 g, 92%) . NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,25 (br s, 1H), 9,05 (br s, 2H), 8,93 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=6,5, 1,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,64 (dd, J=8,7, 2,4 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,91-3,86 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,80-3,76 (m, 4H), 3,32 (br s, 4H), 3,25-3,21 (m, 4H). MS = 529 (MH)+. Exemplo 360.{5-metoxi-2- [2- (2-metoxi-4-morfolin-4-il- fenilamino)-piridin-4-il]-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il}-(R)- pirrolidin-3-il-amina

[01060] Preparou-se {5-metoxi-2-[2-(2-metoxi-4-morfolin- 4-il-fenilamino)-piridin-4-il]-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il}- (R)-pirrolidin-3-il-amina a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il amino]-pirrolidina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e 2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamina (55,0 mg, 0,264 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado laranja-marrom (0,057g, 40%) . NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,13 (br s, 1H), 9,21-9,00 (m, 2H), 8,86 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,26 (d, J=6,2 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,99 (d, J=6,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=6,4, 1,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,63 (dd, J=8,7, 2,4 Hz, 1H), 5,01-4,91 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,80-3,75 (m, 4H), 3,69-3,59 (m, 1H), 3,53-3,40 (m, 2H), 3,37-3,26 (m, 1H), 3,25-3,20 (m, 4H), 2,51-2,41 (m, 1H), 2,26-2,16 (m, 1H). MS = 529 (MH)+. Exemplo 361.(5-metoxi-2-{2- [4- (tetraidro-piran-4-il) - fenilamino]-piridin-4-il}-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il)-(R)- pirrolidin-3-il-amina

[01061] Preparou-se (5-metoxi-2-{2-[4-(tetraidro-piran- 4-il)-fenilamino]-piridin-4-il}-pirido[3,4-d] pirimidin-4- il)-(R)-pirrolidin-3-il-amina a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4- d] pirimidin-4-il amino]-pirrolidina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 4-(tetraidro-piran-4-il)-fenilamina (43,0 mg, 0,243 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor- acético como um liofilizado amarelo (0,109 g, 81%). NMR de IR (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,41 (br s, 1H), 8,99 (br s, 1H), 8,88 (br s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,28 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J=6,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,69 (dd, J=5,5, 1,2 Hz, 1H), 7,64 d, J=8,5 Hz, 2H), 7,20 (d, J=8,5 Hz, 2H), 5,05-4,95 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,98-3,92 (m, 2H), 3,72-3,63 (m, 1H), 3,50-3,28 (m, 5H), 2,76-2,68 (m, 1H), 2,50-2,43 (m, 1H), 2,27-2,17 (m, 1H), 1,73-1,60 (m, 4H). MS = 498 (MH)+. Exemplo 3 62.[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-[4-(tetraidro-piran-4-il)- fenil]-amina

[01062] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-[4-(tetraidro- piran-4-il)-fenil]-amina a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 4-(tetraidro-piran-4-il)-fenilamina (43,0 mg, 0,243 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,099 g, 74%) . NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm,): 9,43 (br s, 1H), 8,95-8,83 (m, 3H), 8,42 (s, 1H), 8,28 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,68 (dd, J=5,4, 1,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,20 (d, J=8,5 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,98-3,92 (m, 2H), 3,90-3,85 (m, 4H), 3,44 (ddd, J=11,2, 11,2, 3,0 Hz, 2H), 3,35-3,29 (m, 4H), 2,76-2,68 (m, 1H), 1,72-1,60 (m, 4H). MS = 498 (MH)+. Exemplo 3 63.[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(4-metil-piridin-2-il)-amina

[01063] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(4-metil-piridin- 2-il)-amina a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 4- metil-piridin-2-il-amina (27,0 mg, 0,250 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,100 g, 84%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 11,72 (br s, 1H), 9,03-8,90 (m, 3H), 8,55 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,27 (d, J=6,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,14 (d, J=4,5 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,94-3,88 (m, 4H), 3,37-3,30 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), MS = 429 (MH)+. Exemplo 3 64.[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(5-metil-piridin-2-il)-amina

[01064] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(5-metil-piridin- 2-il)-amina a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (110,0 mg, 0,2407 mmol) e de 5- metil-piridin-2-il-amina (27,0 mg, 0,250 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,122 g, 93%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 11,73 (br s, 1H), 8,98 (br s, 2H), 8,94 (s, 1H), 8,54 (d, J=5,7 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,12-8,08 (m, 1H), 8,00-7,94 (m, 1H), 7,42 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,94-3,88 (m, 4H), 3,37-3,30 (m, 4H), 2,34 (s, 3H). MS = 429 (MH)+. Exemplo 365. (4-cloro-piridin-2-il)-[4-(5-metoxi-4-piperazin- 1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-amina

[01065] Preparou-se (4-cloro-piridin-2-il)-[4-(5-metoxi- 4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- amina a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 4- cloro-piridin-2-il-amina (32,0 mg, 0,249 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,107 g, 86%). THNMR (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,56 (br s, 1H), 9,00-8,85 (m, 3H), 8,63 (s, 1H), 8,46 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,29 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (dd, J=5,4, 1,2 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=5,6, 1,8 Hz, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,94-3,88 (m, 4H), 3,37-3,29 (m, 4H). MS = 449 (MH)+. Exemplo 366. (5-cloro-piridin-2-il)-[4-(5-metoxi-4-piperazin- 1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-amina

[01066] Preparou-se (5-cloro-piridin-2-il)-[4-(5-metoxi- 4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- amina a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (110,0 mg, 0,2407 mmol) e de 2- amino-5-cloro-piridina (32,0 mg, 0,249 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,134 g, 98%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,45 (br s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,87 (br s, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,44-8,41 (m, 2H), 8,34-8,32 (s, 1H), 7,90 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,88-7,81 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,94-3,87 (m, 4H), 3,37-3,30 (m, 4H). MS = 449 (MH)+. Exemplo 367.[4- (5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido [3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(4-triflúor-metil-piridin-2- il)-amina

[01067] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(4-triflúor-metil- piridin-2-il)-amina a partir de terciobutil éster do ácido 4- [2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4- il]-piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 4- triflúor-metil-piridin-2-il-amina (40,0 mg, 0,247 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um sólido amarelo (0,116 g, 88%). NMR de ^H (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,49 (br s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,87 (br s, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,54 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,47 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,91 (dd, J=5,3, 1,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J=4,4 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,94-3,88 (m, 4H), 3,37-3,30 (m, 4H). MS = 483 (MH)+. Exemplo 368.[4- (5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido [3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(5-triflúor-metil-piridin-2- il)-amina

[01068] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(5-triflúor-metil- piridin-2-il)-amina a partir de terciobutil éster do ácido 4- [2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4- il]-piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 5- triflúor-metil-piridin-2-il-amina (40,0 mg, 0,247 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,116 g, 88%) . NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 10,56 (br s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,88 (br s, 2H), 8,78 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,47 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,07 (dd, J=9,0, 2,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,94 (dd, J=5,3, 1,3 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,94-3,88 (m, 4H), 3,37-3,30 (m, 4H). MS = 483 (MH)+. Exemplo 369. 2-(4-cloro-fenil)-N-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1- il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-acetamida

[01069] 369a) Preparou-se 2-(4-cloro-fenil)-acetamida a partir do ácido (4-cloro-fenil)-acético (1,0 g, 5,9 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 313a. Isolou-se o produto como um sólido branco (0,97 g, 97%). NMR de THNMR (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 7,47 (br s, 1H), 7,35 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,27 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,90 (br s, 1H), 3,37 (s, 2H). MS = 170, 172 (MH)+.

[01070] 369b) Preparou-se 2-(4-cloro-fenil)-N-[4-(5- metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)- piridin-2-il]-acetamida a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 2-(4-cloro-fenil)-acetamida (42,0 mg, 0,248 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo claro (0,101 g, 76%) . NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,92 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,85 (br s, 2H), 8,51 (dd, J=5,1, 0,5 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,05 (dd, J=5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 4H), 4,09 (s, 3H), 3,88-3,83 (m, 4H), 3,79 (s, 2H), 3,35-3,28 (m, 4H). MS = 490 (MH)+. Exemplo 370. 2-(3-cloro-fenil)-N-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1- il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-acetamida

[01071] 370a) Preparou-se 2-(3-cloro-fenil)-acetamida a partir do ácido (3-cloro-fenil)-acético (1,0 g, 5,9 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 313a. Isolou-se o produto como um sólido branco (0,82 g, 82%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 7,50 (br s, 1H), 7,35-7,27 (m, 3H), 7,23-7,19 (m, 1H), 6,93 (br s, 1H), 3,39 (s, 2H). MS = 170, 172 (MH)+.

[01072] 370b) Preparou-se 2-(3-cloro-fenil)-N-[4-(5- metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)- piridin-2-il]-acetamida a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 2-(3-cloro-fenil)-acetamida (42,0 mg, 0,248 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,103 g, 77%) . NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 10,94 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,88 (br s, 2H), 8,51 (dd, J=5,0, 0,5 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,06 (dd, J=5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,41-7,32 (m, 3H), 4,09 (s, 3H), 3,88-3,83 (m, 4H), 3,81 (s, 2H), 3,353,29 (m, 4H). MS = 490 (MH)+. Exemplo 3 71.N-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-2-fenil-acetamida

[01073] Preparou-se N-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-2-fenil-acetamida a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin- 4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-piperazina-1- carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de benzeno-acetamida (34,0 mg, 0,252 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor- acético como um liofilizado amarelo claro (0,120 g, 96%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,90 (s, 1H) , 9,09 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,87 (br s, 2H), 8,51 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,05 (dd, J=5,0, 1,3 Hz, 1H), 7,40-7,32 (m, 4H), 7,29-7,23 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,88-3,83 (m, 4H), 3,78 (s, 2H), 3,35-3,28 (m, 4H). MS = 456 (MH)+. Exemplo 372. 2-(3-metoxi-fenil)-N-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1- il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-acetamida

[01074] Preparou-se 2-(3-metoxi-fenil)-N-[4-(5-metoxi-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- acetamida a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 2-(3- metoxi-fenil)-acetamida (43,0 mg, 0,260 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,056 g, 42%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,87 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,87 (br s, 2H), 8,51 (dd, J=5,1, 0,6 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,05 (dd, J=5,1, 1,4 Hz, 1H), 7,25 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,97-6,93 (m, 2H), 6,86-6,82 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,88-3,83 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,35-3,29 (m, 4H). MS = 486 (MH)+. Exemplo 373. N-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-2-(3-triflúor metil-fenil)- acetamida

[01075] 373a) Preparou-se 2-(3-triflúor-metil-fenil)- acetamida a partir do ácido (3-triflúor-metil-fenil)-acético (1.0 g, 4.9 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 313a. Isolou-se o produto como um sólido branco (0,88 g, 88%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 7,63-7,51 (m, 5H), 6,96 (br s, 1H), 3,50 (s, 2H). MS = 204 (MH)+.

[01076] 373b) Preparou-se N-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1- il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-2-(3-triflúor metil-fenil)-acetamida a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin- 4-il]-piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 2-(3-triflúor-metil-fenil)-acetamida (53,0 mg, 0261 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizador amarelo (0,037 g, 26%) . NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 10,98 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,87 (br s, 2H), 8,52 (dd, J=5,1, 0,4 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,06 (dd, J=5,1, 1,4 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,70-7,57 (m, 3H), 4,09 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,88-3,83 (m, 4H), 3,35-3,28 (m, 4H). MS = 524 (MH)+. Exemplo 374. 2-(4-metoxi-fenil)-N-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1- il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-acetamida

[01077] Preparou-se 2-(4-metoxi-fenil)-N-[4-(5-metoxi-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- acetamida a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 4- metoxi-fenil-acetamida (43,0 mg, 0,260 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,067 g, 50%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,83 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,85 (br s, 2H), 8,50 (dd, J=5,1, 0,6 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,04 (dd, J=5,1, 1,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,88-3,83 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,353,29 (m, 4H). MS = 486 (MH)+. Exemplo 3 75.[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)- amina

[01078] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido [3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(6-morfolin-4-il- piridin-3-il)-amina a partir de terciobutil éster do ácido 4- [2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4- il]-piperazina-1-carboxílico (106,0 mg, 0,2320 mmol) e de 6- morfolin-4-il-piridin-3-il-amina (48,0 mg, 0,268 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido bis-triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,148 g, 87%) . NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 9,52 (br s, 1H), 8,98-8,85 (m, 3H), 8,59 (br s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,26 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,01-7,96 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,70 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,09 (br s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,90-3,85 (m, 4H), 3,77-3,72 (m, 4H), 3,48-3,42 (m, 4H), 3,36-3,29 (m, 4H). MS = 500 (MH)+. Exemplo 376.{2- [2- (piridin-3-il-amino) -piridin-4-il] - pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(R)-pirrolidin-3-il-amina

[01079] Preparou-se {2-[2-(piridin-3-il-amino)-piridin- 4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(R)-pirrolidin-3-il-amina a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il amino]-pirrolidina- 1-carboxílico (103,0 mg, 0,2413 mmol) e de 3-amino-piridina (27,0 mg, 0,287 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido bis- triflúor-acético como um liofilizado amarelo claro (0,141 g, 95%). NMR de iR (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,25 (br s, 1H), 9,39 (s, 1H), 9,24 (d, J=0,6 Hz, 1H), 8,97 (br s, 2H), 8,76 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,73 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,51-8,45 (m, 2H), 8,38 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,28 (dd, J=5,6, 0,7 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,93 (dd, J=5,3, 1,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J=8,2, 5,34 Hz, 1H), 5,02-4,93 (m, 1H), 3,78-3,69 (m, 1H), 3,55-3,34 (m, 3H), 2,47-2,37 (m, 1H), 2,32-2,22 (m, 1H). MS = 385 (MH)+. Exemplo 377. {5-metoxi-2-[2-(piridin-3-il-amino)-piridin-4- il]-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il}-(R)-pirrolidin-3-il-amina

[01080] Preparou-se {5-metoxi-2-[2-(piridin-3-il-amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il}-(R)-pirrolidin-3- il-amina a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il amino]-pirrolidina-1-carboxílico (107,0 mg, 0,2342 mmol) e de 3-amino-piridina (25,0 mg, 0,266 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido bis-triflúor-acético como um liofilizado amarelo claro (0,063 g, 41%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,15 (br s, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,05 (br s, 1H), 8,92 (br s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,48-8,41 (m, 3H), 8,34 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J=6,3 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,74-7,71 (m, 1H), 5,09-5,00 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 3,74-3,65 (m, 1H), 3,52-3,29 (m, 3H), 2,54-2,44 (m, 1H), 2,27-2,17 (m, 1H). MS = 415 (MH)+. Exemplo 3 78.[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-piridin-3-il-amina

[01081] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-piridin-3-il-amina a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin- 4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-piperazina-1- carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 3-amino-piridina (25,0 mg, 0,266 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido bis- triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,123 g, 87%). NMR de iR (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,17 (br s, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,02-8,88 (m, 3H), 8,49-8,42 (m, 3H), 8,34 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (dd, J=5,2, 1,3 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=8,3, 5,2 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,92-3,86 (m, 4H), 3,37-3,30 (m, 4H). MS = 415 (MH)+. Exemplo 379. 2-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il amino]-isonicotinamida

[01082] Preparou-se 2-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il amino]- isonicotinamida a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2- (2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 2- amino-isonicotinamida (36,0 mg, 0,262 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,004 g, 2%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,94 (s, 1H), 8,86 (br s, 2H), 8,69 (s, 1H), 8,46 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,41 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,19 (br s, 1H), 8,09 (br s, 1H), 7,95-7,91 (m, 1H), 7,71 (br s, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,93-3,89 (m, 4H), 3,37-3,30 (m, 4H). MS = 458 (MH)+. Exemplo 3 80.6-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il amino]-nicotinamida

[01083] Preparou-se 6-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il amino]-nicotinamida a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin- 4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-piperazina-1- carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 6-amino-nicotinamida (36,0 mg, 0,262 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor- acético como um liofilizado amarelo claro (0,047 g, 37%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,08 (br s, 2H), 8,94 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,50 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,26 (br s, 1H), 8,10-7,99 (m, 2H), 7,72 (br s, 1H), 7,47 (br s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,96-3,92 (m, 4H), 3,36-3,29 (m, 4H), MS = 458 (MH)+. Exemplo 382. (3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-[4-(5-metoxi-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- amina

[01084] Preparou-se (3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-[4- (5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)- piridin-2-il]-amina a partir de terciobutil éster do ácido 4- [2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4- il]-piperazina-1-carboxílico (110,0 mg, 0,2407 mmol) e de 3- metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamina (55,0 mg, 0,264 mmol) [preparada tal como descrito em WO2008/051547] de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado laranja (0,147 g, 95%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,71 (br s, 1H), 9,12-8,95 (m, 2H), 8,91 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,25 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,72 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,44 (br s, 1H), 7,25 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,06 (br s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,92-3,86 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,82-3,76 (m, 4H), 3,35-3,29 (m, 4H), 3,17-3,00 (m, 4H). MS = 529 (MH)+. Exemplo 3 83.[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- (2-metil-4-morfolin-4-il- fenil)-amina

[01085] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido [3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il] -(2-metil-4-morfolin-4- il-fenil)-amina a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2- (2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 2- metil-4-morfolin-4-il-fenilamina (50,0 mg, 0,260 mmol)[preparado tal como descrito em WO2008/051547] de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado laranja (0,125 g, 91%) . NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 10,06 (br s, 1H), 9,07-8,95 (m, 2H), 8,92 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,01 (d, J=5,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=6,3, 1,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,92 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,89-3,84 (m, 4H), 3,79-3,75 (m, 4H), 3,34-3,27 (m, 4H), 3,20-3,16 (m, 4H), 2,20 (s, 3H). MS = 513 (MH)+. Exemplo 384. 5-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il-amino]-piridina-2-carbonitrila

[01086] Preparou-se 5-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il-amino]-piridina-2- carbonitrila a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 5- amino-piridina-2-carbonitrila (32,0 mg, 0,269 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,093 g, 76%) . NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 10,24 (s, 1H), 8,95 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,88 (br s, 2H), 8,56 (dd, J=8,7, 2,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,90 (dd, J=5,4, 1,4 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,913,87 (m, 4H), 3,36-3,30 (m, 4H). MS = 440 (MH)+. Exemplo 3 85. {5-'metoxi-2-[2-(pirimidin-5-il-amino)-piridin-4- il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(R)-pirrolidin-3-il-amina

[01087] Preparou-se {5-metoxi-2-[2-(pirimidin-5-il- amino)-piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(R)- pirrolidin-3-il-amina a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il amino]-pirrolidina-1-carboxílico (108,0 mg, 0,2364 mmol) e de pirimidin-5-il-amina (25,0 mg, 0,263 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,029 g, 22%) . NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 9,77 (s, 1H), 9,22-9,21 (m, 2H), 9,00-8,80 (m, 3H), 8,74 (s, 1H), 8,43-8,40 (m, 2H), 8,18 (d, J=6,3 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,83 (dd, J=5,3, 1,4 Hz, 1H), 5,08-4,98 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 3,74-3,64 (m, 1H), 3,50-3,30 (m, 3H), 2,52-2,44 (m, 1H), 2,28-2,18 (m, 1H). MS = 416 (MH)+. Exemplo 3 86.[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-pirimidin-5-il-amina

[01088] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-pirimidin-5-il- amina a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de pirimidin-5-il-amina (25,0 mg, 0,263 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,073 g, 62%). NMR de ^H (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,79 (s, 1H), 9,22-9,21 (m, 2H), 8,98-8,95 (m, 3H), 8,74 (s, 1H), 8,43-8,40 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,82 (dd, J=5,3, 1,4 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,92-3,86 (m, 4H), 3,37-3,29 (m, 4H). MS = 416 (MH)+. Exemplo 387.[4- (5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido [3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-piridin-2-il-amina

[01089] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido [3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-piridin-2-il-amina a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin-4- il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-piperazina-1- carboxílico (102,0 mg, 0,2232 mmol) e de 2-piridinamina (25,0 mg, 0,266 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor- acético como um liofilizado amarelo (0,056 g, 47%) . THNMR (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 11,54 (br s, 1H), 9,05-8,90 (m, 3H), 8,53 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,50-8,45 (m, 2H), 8,39 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,11-8,00 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,94-3,89 (m, 4H), 3,37-3,30 (m, 4H). MS = 415 (MH)+. Exemplo 388.2-[4-(5-metoxi-4-morfolin-4-il-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il amino]-isonicotinonitrila

[01090] 388a) Preparou-se 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5- metoxi-4-morfolin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidina a partir de 2- (2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol (0,25 g, 0,86 mmol) e de morfolina (0,10 mL, 1,1 mmol) de maneira análoga à de [B016]. Isolou-se o produto como um sólido castanho claro (0,269 g, 87%). NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 8,87 (s, 1H), 8,60 (dd, J=5,0, 0,9 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,33-8,30 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,81-3,71 (m, 8H). MS = 358 (MH)+.

[01091] 388b) Preparou-se 2-[4-(5-metoxi-4-morfolin-4- il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il-amino] isonicotinonitrila a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5- metoxi-4-morfolin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidina (100,0 mg, 0,2795 mmol) e de 2-amino-isonicotinonitrila (40,0 mg, 0,336 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolouse o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0.014 g, 9%) . NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 10,63 (br s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,51 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,92 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J=4,9 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,82-3,74 (m, 8H). MS = 441 (MH)+. Exemplo 389. 2-(3-ciano-fenil)-N-[4-(5-metoxi-4-morfolin-4- il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-acetamida

[01092] Preparou-se 2-(3-ciano-fenil)-N-[4-(5-metoxi-4- morfolin-4-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- acetamida a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-4- morfolin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidina (110,0 mg, 0,3074 mmol) e de 2-(3-ciano-fenil)-acetamida (54,0 mg, 0,337 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,082 g, 44%) . NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 10,96 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,49 (dd, J=5,1, 0,6 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,04 (dd, J=5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,84-7,82 (m, 1H), 7,77-7,74 (m, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,57 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,79-3,69 (m, 8H). MS = 482 (MH)+. Exemplo 3 90.[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina

[01093] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(3,4,5-trimetoxi- fenil)-amina a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (106,0 mg, 0,2320 mmol) e de 3,4,5- trimetoxi-anilina (48,0 mg, 0,262 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado laranja (0,074 g, 52%). NMR de iR (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,45 (br s, 1H), 8,98-8,84 (m, 3H), 8,42 (s, 1H), 8,30 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,70 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,13-7,10 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,90-3,85 (m, 4H), 3,79 (s, 6H), 3,64 (s, 3H), 3,36-3,29 (m, 4H). MS = 504 (MH)+. Exemplo 391. N-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-2-(4-triflúor-metil-fenil)- acetamida

[01094] 391a) Preparou-se 2-(4-triflúor-metil-fenil)- acetamida a partir do ácido (4-triflúor-metil-fenil)-acético (1,0 g, 4,9 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 313a. Isolou-se o produto como um sólido branco (0,92 g, 92%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 7,66 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,54 (br s, 1H), 7,47 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,96 (br s, 1H), 3,49 (s, 2H). MS = 204 (MH)+.

[01095] 391b) Preparou-se N-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1- il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-2-(4-triflúor- metil-fenil)-acetamida a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin- 4-il]-piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 2-(4-triflúor-metil-fenil)-acetamida (54,0 mg, 0,266 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,051 g, 36%) . NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 10,99 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,84 (br s, 2H), 8,52 (dd, J=5,1, 0,5 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,06 (dd, J=5,1, 1,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,60 (d, J=8,0 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,87-3,83 (m, 4H), 3,34-3,28 (m, 4H). MS = 524 (MH)+. Exemplo 3 92.[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(6-fenil-piridin-3-il)-amina

[01096] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(6-fenil-piridin- 3-il)-amina a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 6- fenil-piridin-3-il-amina (45,0 mg, 0,264 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,086 g, 65%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,82 (s, 1H), 9,01 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,95-8,85 (m, 3H), 8,46-8,40 (m, 3H), 8,06-7,95 (m, 4H), 7,80 (dd, J=5,3, 1,3 Hz, 1H), 7,49 (t, J=7,4 Hz, 2H), 7,42-7,37 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,92-3,87 (m, 4H), 3,37-3,30 (m, 4H). MS = 491 (MH)+. Exemplo 3 93.[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amina

[01097] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(6-metil-piridin- 3-il)-amina a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 6- metil-piridin-3-il-amina (29,0 mg, 0,268 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,068 g, 56%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,22 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,96 (br s, 2H), 8,91 (s, 1H), 8,46 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,38 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,88 (dd, J=5,3, 1,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,91-3,87 (m, 4H), 3,36-3,30 (m, 4H), 2,61 (s, 3H). MS = 429 (MH)+. Exemplo 394. [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina

[01098] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(6-metoxi- piridin-3-il)-amina a partir de terciobutil éster do ácido 4- [2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4- il]-piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 5- amino-2-metoxi-piridina (33,0 mg, 0,266 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado laranja (0,091 g, 74%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,43 (s, 1H), 9,00-8,85 (m, 3H), 8,48 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,26 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,06 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,69 (dd, J=5,3, 1,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,90-3,86 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,353,29 (m, 4H). MS = 445 (MH)+. Exemplo 3 95.[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(6-triflúor-metil-piridin-3-il) -amina

[01099] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido [3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(6-triflúor-metil- piridin-3-il)-amina a partir de terciobutil éster do ácido 4- [2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4- il]-piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 6- triflúor-metil-piridin-3-il-amina (43,0 mg, 0,265 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado laranja (0,084 g, 64%) . NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 10,09 (s, 1H), 8,96 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,948,84 (m, 3H), 8,61 (dd, J=8,7, 2,3 Hz, 1H), 8,46-8,42 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,86 (dd, J=5,3, 1,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J=8,9 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,93-3,86 (m, 4H), 3,37-3,30 (m, 4H). MS = 483 (MH)+. Exemplo 396. N-{4-[5-metoxi-4-((R)-pirrolidin-3-il-amino)- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-2-piridin-3-il- acetamida

[01100] Preparou-se N-{4-[5-metoxi-4-((R)-pirrolidin-3- il-amino)-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-2- piridin-3-il-acetamida a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il-amino]-pirrolidina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 2-piridin-3-il-acetamida (35,0 mg, 0,257 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolouse o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,008 g, 6%) . NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 10,99 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,95-8,75 (m, 3H), 8,64 (s, 1H), 8,56 (d, J=4,7 Hz, 1H), 8,51 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (d, J=6,1 Hz, 1H), 8,07 (dd, J=5,2, 1,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,54-7,48 (m, 1H), 4,984,90 (m, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,48-3,28 (m, 3H), 2,53-2,43 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H). MS = 457 (MH)+. Exemplo 3 97.2-{4-[5-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)- pirido [3,4-d]pirimidin-2-il] -piridin-2-il-amino} - isonicotinonitrila

[01101] 397a) Preparou-se 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5- metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidina a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4- d]pirimidin-4-ol (0,25 g, 0,86 mmol) e de 1-metil-piperazina (0,12 mL, 1,0 mmol) de maneira análoga à de [B016]. Isolou-se o produto como agulhas castanho claro (0,283 g, 88%). NMR de XH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,85 (s, 1H), 8,60 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,33-8,29 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,753,70 (m, 4H), 2,52-2,48 (m, 4H), 2,24 (s, 3H). MS = 371, 373 (MH)+.

[01102] 397b) Preparou-se 2-{4-[5-metoxi-4-(4-metil- piperazin-1-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il]-piridin-2-il- amino}-isonicotinonitrila a partir de 2-(2-cloro-piridin-4- il)-5-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-pirido [3,4-d] pirimidina (100,0 mg, 0,2697 mmol) e de 2-amino- isonicotinonitrila (39,0 mg, 0,327 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,123 g, 80%). NMR de iR (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,46 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,51 (dd, J=5,0, 0,6 Hz, 1H), 8,49 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,93 (dd, J=5,3, 1,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J= 5,1, 1,4 Hz, 1H), 4,43 (d, J=13,4, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,60 (d, J=11,8 Hz, 2H), 3,46 (t, J=12,9 Hz, 2H), 3,30-3,20 (m, 2H), 2,97-2,85 (m, 3H). MS = 454 (MH)+. Exemplo 398. 2-(3-cloro-fenil)-N-{4-[5-metoxi-4-(4-metil- piperazin-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}- acetamida

[01103] Preparou-se 2-(3-cloro-fenil)-N-{4-[5-metoxi-4- (4-metil-piperazin-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]- piridin-2-il}-acetamida a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)- 5-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidina (100,0 mg, 0,2697 mmol) e de 2-(3-cloro-fenil)-acetamida (55,1 mg, 0,325 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor- acético como um liofilizado laranja (0,050 g, 29%). NMR de iH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,94 (s, 1H), 9, 89 (br s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,52 (dd, J=5,1 , 0,6 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,07 (dd, J=5,2, 1, 5 Hz, 1H), 7,47-7,75 (m, 1H), 7,41 -7,32 (m, 3H), 4,37 (d, J=13,9 Hz, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,59 (d, J=11,8 Hz, 2H), 3,41 (t, J=13,1 Hz, 2H), 3,29-3,17 (m, 2H), 2,89 (s, 3H). MS = 504, 506 (MH)+. Exemplo 399. N-[4- (5-'metoxi-4-piperazin-1-il-pirido [3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-2-piridin-3-il-acetamida

[01104] Preparou-se N-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-2-piridin-3-il- acetamida a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 2- piridin-3-il-acetamida (36,0 mg, 0,264 mmol), de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,115 g, 91%). NMR de 1H (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 11,03 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,92-8,83 (m, 3H), 8,71 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,64 (dd, J=5,1, 1,2 Hz, 1H), 8,52 (dd, J=5,1, 0,6 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,11-8,05 (m, 2H), 7,68-7,63 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,87-3,82 (m, 4H), 3,34-3,28 (m, 4H). MS = 457 (MH)+. Exemplo 400. N-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-2-piridin-4-il-acetamida

[01105] Preparou-se N-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-2-piridin-4-il- acetamida a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 2- piridin-4-il-acetamida (35,0 mg, 0,257 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como uma resina liofilizada laranja (0,113 g, 90%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 11,06 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,86 (br s, 2H), 8,71 (s, 2H), 8,53 (dd, J=5,1, 0,6 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,08 (dd, J=5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,71 (br s, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 3,87-3,83 (m, 4H), 3,34-3,28 (m, 4H). MS = 457 (MH)+. Exemplo 401.[4- (5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido [3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(4-metoxi-piridin-2-il)-amina

[01106] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(4-metoxi-piridin- 2-il)-amina a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 4- metoxi-piridin-2-il-amina (33,0 mg, 0,266 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,098 g, 79%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,008,90 (m, 3H), 8,55 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,24 (d, J=6,9 Hz, 1H), 8,12-8,08 (m, 1H), 6,92 (br s, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,93-3,88 (m, 4H), 3,37-3,30 (m, 4H). MS = 445 (MH)+. Exemplo 4 02. 2-{4-[4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-5-'metoxi- pirido [3,4-d]pirimidin-2-il] -piridin-2-il-amino} - isonicotinonitrila

[01107] 402a) Preparou-se 1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5- metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ol a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin- 4-ol (0,40 g, 1,4 mmol) e de piperidin-4-ol (0,17 g, 1,7 mmol) de maneira análoga à de [B016]. Isolou-se o produto como um sólido laranja (0,317 g, 62%) . NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,84 (s, 1H), 8,60 (dd, J=4,9, 0,7 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,32-8,29 (m, 2H), 4,81 (d, J=4,1 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,05-3,97 (m, 2H), 3,85-3,77 (m, 1H), 3,45-3,37 (m, 2H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,61-1,51 (m, 2H). MS = 372, 374 (MH)+.

[01108] 402b) Preparou-se 2-{4-[4-(4-hidroxi-piperidin- 1-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il]-piridin-2-il- amino}-isonicotinonitrila a partir de 1-[2-(2-cloro-piridin- 4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ol (100,0 mg, 0,2689 mmol) e de 2-amino-isonicotinonitrila (39,0 mg, 0,327 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor- acético como um liofilizado amarelo (0,082 g, 53%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,76 (br s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,52 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,47 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,93 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J=4,3 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,08-4,00 (m, 2H), 3,87-3,80 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 1,97-1,89 (m, 2H), 1,64-1,54 (m, 2H). MS = 455 (MH)+. Exemplo 403. 2-(3-ciano-fenil)-N-{4-[4-(4-hidroxi-piperidin- 1-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il]-piridin-2-il}- acetamida

[01109] Preparou-se 2-(3-ciano-fenil)-N-{4-[4-(4- hidroxi-piperidin-1-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-2- il]-piridin-2-il}-acetamida a partir de 1-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperidin-4-ol (100,0 mg, 0,2689 mmol) e de 2-(3-ciano- fenil)-acetamida (52,0 mg, 0,325 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,072 g, 43%). NMR de iR (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,95 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,49 (dd, J=5,2, 0,6 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,03 (dd, J=5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,84-7,82 (m , 1H), 7,77-7,74 (m, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,57 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,03-3,95 (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,85-3,77 (m, 1H), 3,45-3,36 (m, 2H), 1,94-1,86 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H). MS = 496 (MH)+. Exemplo 404. 2-(3-ciano-fenil)-N-{4-[5-metoxi-4-(4-metil- piperazin-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}- acetamida

[01110] Preparou-se 2-(3-ciano-fenil)-N-{4-[5-metoxi-4- (4-metil-piperazin-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]- piridin-2-il}-acetamida a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)- 5-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidina (100,0 mg, 0,2697 mmol) e de 2-(3-ciano-fenil)-acetamida (52,0 mg, 0,325 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor- acético como um liofilizado amarelo (0,044 g, 26%). NMR de iH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,97 (s, 1H), 9,79 (br s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,52 (dd, J=5,1, 0,6 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,08 (dd, J=5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,84-7,82 (m, 1H), 7,78-7,75 (m, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,58 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,37 (d, J=13,9 Hz, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,59 (d, J=11,0 Hz, 2H), 3,45-3,35 (m, 2H), 3,28-3,18 (m, 2H), 2,91-2,87 (m, 3H). MS = 495 (MH)+. Exemplo 405. (6-cloro-piridin-3-il)-[4-(5-metoxi-4-piperazin- 1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-amina

[01111] Preparou-se (6-cloro-piridin-3-il)-[4-(5-metoxi- 4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- amina a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 6- cloro-piridin-3-il-amina (34,0 mg, 0,264 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como a base livre como um sólido amarelo (0,010 g, 9%). Ponto de fusão = 206-208°C. NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,71 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,74 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,37-8,32 (m, 3H), 7,92 (s, 1H), 7,75 (dd, J=5,4, 1,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J=8,7 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,68-3,63 (m, 4H), 2,90-2,85 (m, 4H). MS = 449, 451 (MH)+. Exemplo 406 .(R) -N-{4- [5-metoxi-4- ( (R) -pirrolidin-3-il- amino)-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-2-fenil- propionamida

[01112] 406a) Preparou-se (R)-2-fenil-propionamida a partir do ácido (R)-2-fenil-propiônico (0,941 g, 6,27 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 313a. Isolou-se o produto como um sólido branco (0,457 g, 48%). NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 7,35 (s, 1H), 7,33-7,18 (m, 5H), 6,79 (s, 1H), 3,55 (q, J=7,0 Hz, 1H), 1,30 (d, J=7,0 Hz, 3H). MS = 150 (MH)+.

[01113] 406b) Preparou-se (R)-N-{4-[5-metoxi-4-((R)- pirrolidin-3-il-amino)-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il]-piridin- 2-il}-2-fenil-propionamida a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il-amino]-pirrolidina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e (R)-2-fenil-propionamida (45,0 mg, 0,302 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 4501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,100 g, 78%) . NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 10,79 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,97-8,77 (m, 3H), 8,47 (dd, J=5,3, 0,6 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,15 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,03 (dd, J=5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 1H), 5,00-4,90 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 4,09 (q, J=6,9 Hz, 1H), 3,72-3,62 (m, 1H), 3,50-3,30 (m, 3H), 2,53-2,47 (m, 1H), 2,27-2,17 (m, 1H), 1,46 (d, J=7,0, 3H). MS = 470 (MH)+. Exemplo 407.(S)-N-{4-[5-metoxi-4-((R)-pirrolidin-3-il- amino)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-2-fenil- propionamida

[01114] 407a) Preparou-se (S)-2-fenil-propionamida a partir do ácido (S)-2-fenil-propiônico (1,25 g, 8,32 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 313a. Isolou-se o produto como um sólido branco. THNMR (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 7,35 (s, 1H), 7,33-7,18 (m, 5H), 6,79 (s, 1H), 3,55 (q, J=7,1 Hz, 1H), 1,30 (d, J=7,1 Hz, 3H).

[01115] 407b) Preparou-se (S)-N-{4-[5-metoxi-4-((R)- pirrolidin-3-il-amino)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin- 2-il}-2-fenil-propionamida a partir de terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il-amino]-pirrolidina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de (S)-2-fenil-propionamida (45,0 mg, 0,302 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolouse o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,100 g, 78%) . NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 10,79 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,99-8,79 (m, 3H), 8,47 (dd, J=5,2, 0,6 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,15 (d, J=5,9 Hz, 1H), 8,04 (dd, J=5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 1H), 5,00-4,90 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 4,09 (q, J=6,8 Hz, 1H), 3,72-3,62 (m, 1H), 3,50-3,30 (m, 3H), 2,53-2,47 (m, 1H), 2,27-2,17 (m, 1H), 1,46 (d, J=7,0 Hz, 3H). MS = 470 (MH)+. Exemplo 408. (R)-N-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-2 -fenil-propionamida

[01116] Preparou-se (R)-N-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-2-fenil- propionamida a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de (R)-2- fenil-propionamida (45,0 mg, 0,302 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,115 g, 89%). NMR de iR (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,82 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,88 (br s, 2H), 8,48 (dd, J=5,1, 0,7 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,04 (dd, J=5,1, 1,4 Hz, 1H), 7,46-7,43 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 1H), 4,12-4,05 (m, 4H), 3,90-3,86 (m, 4H), 3,36-3,29 (m, 4H), 1,45 (d, J=7,0 Hz, 3H). MS = 470 (MH)+. Exemplo 409. (S)-N-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-2-fenil-propionamida

[01117] Preparou-se (S)-N-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-2-fenil- propionamida a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de (S)-2- fenil-propionamida (45,0 mg, 0,302 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,104 g, 81%). NMR de iR (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,81 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,88 (br s, 2H), 8,48 (dd, J=5,1, 0,5 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,04 (d, J=5,1, 1,4 Hz, 1H), 7,477,41 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 1H), 4,12-4,05 (m, 4H), 3,89-3,84 (m, 4H), 3,36-3,29 (m, 4H), 1,45 (d, J=7,0 Hz, 3H). MS = 470 (MH)+. Exemplo 410.[4- (5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido [3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(3-metil-piridin-2-il)-amina

[01118] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido [3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(3-metil-piridin-2-il)- amina a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (90,0 mg, 0,197 mmol) e de 3-metil- piridin-2-il-amina (30,0 mg, 0,277 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como a base livre como uma espuma amarela (0,062 g, 73%). NMR de iH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,97 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,35 (dd, J=5,2, 0,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,15 (dd, J=4,7, 1,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=5,2, 1,4 Hz, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 6,94 (dd, J=7,3, 5,0 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,683,64 (m, 4H), 2,90-2,85 (m, 4H), 2,32 (s, 3H). MS = 429 (MH)+. Exemplo 411. (3-flúor-piridin-2-il)-[4-(5-metoxi-4-piperazin- 1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-amina

[01119] Preparou-se (3-flúor-piridin-2-il)-[4-(5-metoxi- 4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- amina a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (90,0 mg, 0,197 mmol) e de 3-flúor- piridin-2-il-amina (31,0 mg, 0,276 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido bis-triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,110 g, 84%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,34 (br s, 1H), 8,97-8,79 (m, 4H), 8,48-8,44 (m, 2H), 8,27 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J=5,6, 1,2 Hz, 1H), 7,86-7,80 (m, 1H), 7,21-7,16 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,94-3,88 (m, 4H), 3,37-3,30 (m, 4H). MS = 433 (MH)+. Exemplo 412.[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il) -amina

[01120] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(6-piperazin-1-il- piridin-3-il)-amina a partir de terciobutil éster do ácido 4- [2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4- il]-piperazina-1-carboxílico (106 mg, 0,232 mmol) e de terciobutil éster do ácido 4-(5-amino-piridin-2-il)- piperazina-1-carboxílico (73,0 mg, 0,262 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido bis-triflúor-acético como um liofilizado marrom (0,107 g, 63%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,28 (s, 1H), 8,95-8,85 (m, 3H), 8,73 (br s, 2H), 8,51 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,25 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J=9,1, 2,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,66 (dd, J=5,4, 1,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,90-3,85 (m, 4H), 3,65-3,60 (m, 4H), 3,36-3,29 (m, 4H), 3,25-3,19 (m, 4H). MS = 499 (MH)+. Exemplo 413.[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- [2-metil-4-(4-metil-piperazin- 1-il)-fenil]-amina

[01121] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- [2-metil-4-(4- metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina a partir terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico (102,0 mg, 0,2232 mmol) e de 2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina (54,0 mg, 0263 mmol)[preparada tal como descrito em WO2008/051547] de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido bis-triflúor- acético como um liofilizador marrom (0,128 g, 75%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,00-9,30 (m, 2H), 9,07 (br s, 2H), 8,90 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,06 (d, J=5,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,70 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,94 (dd, J=8,7, 2,4 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,95-3,80 (m, 6H), 3,55 (d, J=11,5 Hz, 2H), 3,35-3,28 (m, 4H), 3,23-3,12 (m, 2H), 2,99 (t, J=13,8 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). MS = 526 (MH)+. Exemplo 414 .[4- (5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido [3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol- 4-il)-amina

[01122] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(1-piperidin-4-il- 1H-pirazol-4-il)-amina a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin- 4-il]-piperazina-1-carboxílico (100.0 mg, 0.2188 mmol) e de terciobutil éster do ácido 4-(4-amino-pirazol-1-il)- piperidina-1-carboxílico (70,0 mg, 0,263 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido bis-triflúor-acético como um liofilizado marrom (0,123 g, 78%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,40 (br s, 1H), 9,00 (br s, 2H), 8,90 (s, 1H), 8,75-8,65 (m, 1H), 8,50-8,37 (m, 2H), 8,25 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,62 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,54-4,44 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,90-3,85 (m, 4H), 3,47-3,40 (m, 2H), 3,36-3,30 (m, 4H), 3,15-3,02 (m, 2H), 2,23-2,06 (m, 4H). MS = 487 (MH)+. Exemplo 415.[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-2-il)-amina

[01123] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido [3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-2-il)- amina a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 6- metil-piridin-2-il-amina (30,0 mg, 0,277 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,095 g, 80%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,968,87 (m, 3H), 8,56 (br s, 1H), 8,53 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,05-8,00 (m, 1H), 7,85 (br s, 1H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,93-3,88 (m, 4H), 3,37-3,30 (m, 4H). MS = 429 (MH)+. Exemplo 416.[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(5-metil-piridin-3-il)-amina

[01124] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(5-metil-piridin- 3-il)-amina a partir terciobutil éster do ácido 4-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (104,0 mg, 0.2276 mmol) e de 5- metil-piridin-3-il-amina (30,0 mg, 0,277 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo claro (0,123 g, 99%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,13 (br s, 1H), 9,17 (br s, 1H), 8,95-8,85 (m, 3H), 8,46 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,87 (dd, J=5,4, 1,3 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,91-3,86 (m, 4H), 3,36-3,30 (m, 4H), 2,43 (s, 3H). MS = 429 (MH)+. Exemplo 417. (5-cloro-piridin-3-il)-[4-(5-metoxi-4-piperazin- 1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-amina

[01125] Preparou-se (5-cloro-piridin-3-il)-[4-(5-metoxi- 4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- amina a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 5- cloro-piridin-3-il-amina (35,0 mg, 0,272 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo claro (0,112 g, 90%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,88 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,84 (br s, 2H), 8,69 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,64 (t, J=2,2 Hz, 1H), 8,45-8,42 (m, 2H), 8,13 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,82 (dd, J=5,3, 1,3 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,91-3,86 (m, 4H), 3,36-3,30 (m, 4H). MS = 406, 408 (MH)+. Exemplo 418. (2-flúor-4-morfolin-4-il-fenil)-[4-(5-metoxi-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- amina

[01126] 148a) Preparou-se 2-flúor-4-morfolin-4-il- fenilamina a partir de 4-(3-flúor-4-nitro-fenil)-morfolina (0,52 g, 2,3 mmol) [preparada tal como descrito em Quan, M. L. et. al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1729-1744] de maneira análoga à do Exemplo 10b. Isolou-se o produto como um sólido rosa claro (0,40 g, 88%). NMR de TH 400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 6,71-6,63 (m, 2H), 6,53 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1H), 4,56 (br s, 2H), 3,71-3,67 (m, 4H), 2,93-2,89 (m, 4H). MS =197 (MH)+.

[01127] 418b) Preparou-se (2-flúor-4-morfolin-4-il- fenil)-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin- 2-il)-piridin-2-il]-amina a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico (105,0 mg, 0,2298 mmol) e de 2-flúor-4-morfolin-4-il-fenilamina (52,0 mg, 0,265 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolouse o produto como o sal do ácido bis-triflúor-acético como um liofilizador laranja (0,120 g, 70%). NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 9,27 (br s, 1H), 8,96-8,89 (m, 3H), 8,43 (s, 1H), 8,16 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,70 (dd, J=5,6, 1,1 Hz, 1H), 7,61 (t, J=9,2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J=14,1, 2,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J=8,9, 2,3 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,903,85 (m, 4H), 3,77-3,73 (m, 4H), 3,34-3,28 (m, 4H), 3,17-3,08 (m, 4H). MS = 517 (MH)+. Exemplo 419.3-flúor-4- [4- (5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il-amino]-benzonitrila

[01128] Preparou-se 3-flúor-4-[4-(5-metoxi-4-piperazin- 1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il-amino]- benzonitrila a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 4- amino-3-flúor-benzonitrila (36,0 mg, 0,264 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como uma base livre como um sólido amarelo (0,019 g, 19%). NMR de iR (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,58 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,85-8,70 (m, 2H), 8,45 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 7,89 (dd, J=5,3, 1,3 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=11,7, 1,9 Hz, 1H), 7,667,62 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,91-3,87 (m, 4H), 3,33-3,30 (m, 4H). MS = 457 (MH)+. Exemplo 420 .4-flúor-3- [4- (5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il-amino]-benzonitrila

[01129] 420a) Um balão de fundo redondo de 100 mL equipado com uma barra de agitação magnética grande, condensador de refluxo e adaptador de entrada de nitrogênio foi carregado com 4-flúor-3-nitro-benzonitrila (1,0 g, 6,0 mmol), cloreto de amônio (1,6 g, 30 mmol), etanol (20 mL, 300 mmol) e água (10 mL, 600 mmol). Adicionou-se na suspensão ferro em pó (1,1 g, 20 mmol). Agitou-se vigorosamente a suspensão para permitir a dispersão do ferro na suspensão sem aderir na barra de agitação. Manteve-se a mistura numa atmosfera de nitrogênio. Observou-se um período de indução (~20 minutos) antes da reação começar a escurecer até uma cor marrom enferrujado e manter uma leve liberação de calor de 23°C a 26°C durante o intervalo de três horas. Após essas três horas, a reação estava completa por HPLC. A reação foi filtrada através de um tampão de terra diatomácea. O filtro foi enxaguado com metanol (~100 mL). O filtrado foi evaporado até secura. O sólido foi triturado com diclorometano (~100 mL) e filtrado. Evaporou-se o filtrado, Isolou-se 3-amino-4- flúor-benzonitrila como um sólido marrom (0,78 g, 85%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 7,19 (dd, J=11,5, 8,3 Hz, 1H), 7,09 (dd, J=8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J=8,3, 4,3, 2,1 Hz, 1H), 5,69 (br s, 2H). MS = 137 (MH)+.

[01130] 420b) Preparou-se 4-flúor-3-[4-(5-metoxi-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il- amino]-benzonitrila a partir de terciobutil éster do ácido 4- [2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4- il]-piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 3- amino-4-flúor-benzonitrila (36,0 mg, 0,264 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido bis-triflúor-acético como um liofilizador amarelo (0,096 g). NMR de ^H (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,41 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,99-8,85 (m, 1H), 8,93-8,84 (m, 3H), 8,44-8,41 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 7,84 (dd, J=5,3, 1,4 Hz, 1H), 7,53-7,46 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,92-3,87 (m, 4H), 3,36-3,30 (m, 4H). MS = 457 (MH)+. Exemplo 421. (2,6-diflúor-fenil)-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1- il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-amina

[01131] Preparou-se (2,6-diflúor-fenil)-[4-(5-metoxi-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- amina a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 2,6- diflúor-fenilamina (30,0 μL, 0,279 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido bis-triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,132 g, 88%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,91-8,80 (m, 4H), 8,41 (s, 1H), 8,18 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,69-7,66 (m, 1H), 7,33-7,25 (m, 1H), 7,21-7,12 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,89-3,84 (m, 4H), 3,35-3,27 (m, 4H). MS = 450 (MH)+. Exemplo 422 .(2-flúor-6-metil-fenil) - [4- (5-metoxi-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- amina

[01132] Preparou-se (2-flúor-6-metil-fenil)-[4-(5- metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)- piridin-2-il]-amina a partir de terciobutil éster do ácido 4- [2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4- il]-piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 2- flúor-6-metil-fenilamina (33,0 mg, 0,264 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido bis-triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,099 g, 67%). NMR de ^H (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,98-8,83 (m, 4H), 8,42 (s, 1H), 8,14 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,75 (br s, 1H), 7,65 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,26-7,10 (m, 3H), 4,10 (s, 3H), 3,88-3,82 (m, 4H), 3,36-3,27 (m, 4H), 2,25 (s, 3H). MS = 446 (MH)+. Exemplo 423.[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il-amina

[01133] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il- amina a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 2- amino-pirimidina (25,0 mg, 0,263 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como a base livre como um sólido amarelo (0,009 g, 10%). Ponto de fusão= 200-203°C. NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,94 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,59 (d, J=4,8 Hz, 2H), 8,44-8,41 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,90 (dd, J=5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,00 (t, J=4,8 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,71-3,66 (m, 4H), 2,92-2,87 (m, 4H). MS = 416 (MH)+. Exemplo 424.[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(5-'metoxi-piridin-3-il)-amina

[01134] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(5-metoxi- piridin-3-il)-amina a partir de terciobutil éster do ácido 4- [2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4- il]-piperazina-1-carboxílico (108,0 mg, 0,2364 mmol) e de 5- metoxi-piridin-3-il-amina (33,0 mg, 0,266 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,104 g, 99%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,84 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,85 (br s, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,448,41 (m, 2H), 8,10 (t, J=2,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,81 (d, J=5,3 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,91-3,86 (m, 7H), 3,36-3,30 (m, 4H). MS = 445 (MH)+. Exemplo 425. (S)-1-[5-metoxi-2-(2-fenilamino-piridin-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-ol

[01135] 425a) Preparou-se (S)-1-[2-(2-cloro-piridin-4- il)-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-ol a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4- d]pirimidin-4-ol (1000,0 mg, 3,4639 mmol) e de cloridrato de (S)-piperidin-3-ol (570,0 mg, 4,142 mmol) de maneira análoga à de [B016]. Isolou-se o produto como uma espuma amarela (0,747 g, 58%). NMR de ^H (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,83 (s, 1H), 8,60 (dd, J=5,0, 0,6 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,328,29 (m, 2H), 4,88 (d, J=3,9 Hz, 1H), 4,14-4,05 (m, 4H), 3,95-3,89 (m, 1H), 3,69-3,61 (m, 1H), 3,48-3,38 (m, 1H), 3,09 (dd, J=12,4, 8,3 Hz, 1H), 1,96-1,84 (m, 2H), 1,62-1,40 (m, 2H). MS = 372, 374 (MH)+.

[01136] 425b) Preparou-se (S)-1-[5-metoxi-2-(2- fenilamino-piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]- piperidin-3-ol a partir de (S)-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5- metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-ol (101,0 mg, 0,2716 mmol) e de anilina (30,0 μL, 0,329 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizador amarelo (0,102 g, 69%). NMR de ^H (400 MHz, d6-DMSO,δ, ppm): 9,60 (br s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,27 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,72-7,68 (m, 3H), 7,33 (t, J=7,7 Hz, 2H), 6,99 (t, J=6,8 Hz, 1H), 4,11-4,04 (m, 5H), 3,97-3,90 (m, 1H), 3,70-3,62 (m, 1H), 3,49-3,40 (m, 1H), 3,11 (dd, J=12,8, 8,3 Hz, 1H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,65-1,43 (m, 2H). MS = 429 (MH)+. Exemplo 42 6. 2-{4-[4-((S)-3-hidroxi-piperidin-1-il)-5-'metoxi- pirido [3,4-d] pirimidin-2-il] -piridin-2-il amino} - isonicotinonitrila

[01137] Preparou-se 2-{4-[4-((S)-3-hidroxi-piperidin-1- il)-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il amino}-isonicotinonitrila a partir de (S)-1-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperidin-3-ol (109,0 mg, 0,2932 mmol) e de 2-amino- isonicotinonitrila (39,0 mg, 0,327 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,121 g, 72%). NMR de XH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,60 (br s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,52 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,46 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,91 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J=4,9 Hz, 1H), 4,15-4,05 (m, 5H), 4,00-3,92 (m, 1H), 3,70-3,62 (m, 1H), 3,52-3,40 (m, 1H), 3,11 (dd, J=12,7, 8,3 Hz, 1H), 1,98-1,87 (m, 2H), 1,67-1,43 (m, 2H). MS = 455 (MH)+. Exemplo 427 .1-[5-metoxi-2-(2-fenilamino-piridin-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ol

[01138] Preparou-se 1-[5-metoxi-2-(2-fenilamino-piridin- 4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ol a partir de 1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin- 4-il]-piperidin-4-ol (104,0 mg, 0.2797 mmol) e de anilina (30,0 μL, 0,329 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor- acético como um liofilizado amarelo (0,093 g, 61%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,66 (br s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,25 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 3H), 7,34 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,02 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,05-3,97 (m, 2H), 3,87-3,79 (m, 1H), 3,47-3,39 (m, 2H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,63-1,52 (m, 2H). MS = 429 (MH)+. Exemplo 428. (R)-1-[5-metoxi-2-(2-fenilamino-piridin-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-ol

[01139] Preparou-se (R)-1-[5-metoxi-2-(2-fenilamino- piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-ol a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4- d]pirimidin-4-ol (1000,0 mg, 3,4639 mmol) e de cloridrato de (R)-piperidin-3-ol (570,0 mg, 4,142 mmol) de maneira análoga à de [B016]. Isolou-se o produto como um sólido castanho claro (0,561 g, 44%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,83 (s, 1H), 8,60 (dd, J=5,0, 0,5 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,32-8,29 (m, 2H), 4,88 (d, J=3,9 Hz, 1H), 4,15-4,05 (m, 4H), 3,95-3,88 (m, 1H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,47-3,37 (m, 1H), 3,09 (dd, J=12,7, 8,3 Hz, 1H), 1,96-1,84 (m, 2H), 1,60-1,40 (m, 2H). MS = 372, 374 (MH)+. Exemplo 429. 2-{4-[4-((R)-3-hidroxi-piperidin-1-il)-5-metoxi- pirido [3,4-d]pirimidin-2-il] -piridin-2-il-amino} - isonicotinonitrila

[01140] Preparou-se 2-{4-[4-((R)-3-hidroxi-piperidin-1- il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il]-piridin-2-il- amino}-isonicotinonitrila a partir de (R)-1-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperidin-3-ol (105,0 mg, 0,2824 mmol) e de 2-amino- isonicotinonitrila (39,0 mg, 0,327 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,013 g, 8%). NMR de iR (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,60 (br s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,52 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,46 (d, J=5,7 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,91 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J=5,3 Hz, 1H), 4,14-4,04 (m, 4H), 4,00-3,92 (m, 1H), 3,70-3,62 (m, 1H), 3,51-3,41 (m, 1H), 3,12 (dd, J=12,9, 8,2 Hz, 1H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,65-1,43 (m, 2H). MS= 455 (MH)+. Exemplo 430 .[5-metoxi-2- (2-fenilamino-piridin-4-il) - pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(S)-1-pirrolidin-2-il-metil- amina

[01141] 430a) Preparou-se o terciobutil éster do ácido (S)-2-{[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il-amino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol (1000,0 mg, 3,4639 mmol) e de (S)-2-amino- metil-pirrolidina-1-carboxílico (840,0 mg, 4,194 mmol) de maneira análoga à de [B016]. Isolou-se o produto como uma espuma amarela (0,817 g, 50%). NMR de iH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,87-8,25 (m, 6H), 4,30-4,22 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,01-3,91 (m, 1H), 3,72-3,50 (m, 1H), 3,37-3,27 (m, 1H), 2,03-1,78 (m, 5H), 1,45-1,10 (m, 9H). MS = 471, 473 (MH)+.

[01142] 430b) Preparou-se [5-metoxi-2-(2-fenilamino- piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-(S)-1-pirrolidin- 2-il-metil-amina a partir de terciobutil éster do ácido (S)- 2-{[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il amino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico (108,0 mg, 0,2293 mmol) e de anilina (25,0 μL, 0,274 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,109 g, 87%) . NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 9,42 (br s, 1H), 8,97 (br s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,64 (t, J=5,7 Hz, 1H), 8,54 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,31 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,75-7,70 (m, 3H), 7,31 (t, J=7,7 Hz, 2H), 6,95 (t, J=7,4 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 4,12-3,85 (m, 3H), 3,34-3,14 (m, 2H), 2,20-1,74 (m, 4H). MS = 428 (MH)+. Exemplo 431.[5-metoxi-2- (2-fenilamino-piridin-4-il) - pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(R)-1-pirrolidin-2-il-metil- amina

[01143] 431a) Preparou-se o terciobutil éster do ácido (R)-2-{[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il-amino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol (1000,0 mg, 3,4639 mmol) e do terciobutil éster do ácido (R)-2-amino-metil-pirrolidina-1-carboxílico (840,0 mg, 4,194 mmol) de maneira análoga à de [B016]. Isolou-se o produto como uma espuma amarela (0,869 g, 53%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,86-8,25 (m, 6H), 4,31-4,21 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,72-3,50 (m, 1H), 3,36-3,28 (m, 1H), 2,02-1,78 (m, 5H), 1,45-1,10 (m, 9H). LC/MS = 471, 473 (MH)+.

[01144] 431b) Preparou-se [5-metoxi-2-(2-fenilamino- piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-(R)-1-pirrolidin- 2-il-metil-amina a partir de terciobutil éster do ácido (R)- 2-{[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il amino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico (105,0 mg, 0,2230 mmol) e de anilina (25,0 μL, 0,274 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,117 g, 97%) . NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO,δ, ppm): 9,42 (br s, 1H), 8,97 (br s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,64 (t, J=5,9 Hz, 1H), 8,53 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,31 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,75-7,70 (m, 3H), 7,31 (t, J=7,5 Hz, 2H), 6,95 (t, J=7,4 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 4,123,85 (m, 3H), 3,34-3,15 (m, 2H), 2,20-1,74 (m, 4H). MS = 428 (MH)+. Exemplo 432. 2-{4-[5-'metoxi-2-(2-fenilamino-piridin-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-etanol

[01145] 432a) Preparou-se 2-{4-[2-(2-cloro-piridin-4- il)-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}- etanol a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi- pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol (1000,0 mg, 3.4639 mmol) e de 2- piperazin-1-il-etanol (550,0 mg, 4,225 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como um sólido amarelo (0,414 g, 30%) . NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,84 (s, 1H), 8,60 (dd, J=5,1, 0,7 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,32-8,29 (m, 2H), 4,46 (t, J=5,4 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,75-3,70 (m, 4H), 3,58-3,52 (m, 2H), 2,63-2,58 (m, 4H), 2,46 (t, J=6,2 Hz, 2H). LC/MS = 401, 403 (MH)+. Exemplo 433.{1-[5-metoxi-2-(2-fenilamino-piridin-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-azetidin-3-il}-metanol

[01146] 433a) Preparou-se {1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)- 5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-azetidin-3-il}-metanol a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol (1000,0 mg, 3,4639 mmol) e de cloridrato de azetidin-3-il-metanol (550,0 mg, 4,450 mmol) de maneira análoga à de [B016]. Isolou-se o produto como um sólido castanho claro (0,925 g, 75%). NMR de ^H (400 MHz,d6-DMSO, δ, ppm): 8,80 (s, 1H), 8,59 (dd, J=4,8, 1,1 Hz, 1H), 8,33-8,29 (m, 3H), 4,83 (t, J=5,5 Hz, 1H), 4,60-4,53 (m, 1H), 4,41-4,34 (m, 1H), 4,27-4,21 (m, 1H), 4,16-4,10 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,59 (t, J=5,7 Hz, 2H), 2,85-2,75 (m, 1H). MS = 358, 360 (MH)+.

[01147] 433b) Preparou-se {1-[5-metoxi-2-(2-fenilamino- piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-azetidin-3-il}- metanol a partir de {1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-azetidin-3-il}-metanol (114,0 mg, 0,3186 mmol) e de anilina (31,0 μL, 0,340 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,117 g, 69%) . NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 9,65 (br s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,25 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 3H), 7,34 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,01 (t, J=7,3 Hz, 1H), 4,61-4,11 (m, 4H), 4,07 (s, 3H), 3,60 (d, J=6,2 Hz, 2H), 2,87-2,76 (m, 1H). MS = 415 (MH)+. Exemplo 434. {(R)-4-[5-'metoxi-2-(2-fenilamino-piridin-4-il)- pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-piperazin-2-il}-metanol

[01148] 434a) Preparou-se terciobutil éster do ácido (R)-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-2-hidroxi-metil-piperazina-1-carboxílico a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol (1,00 g, 3,46 mmol) e de terciobutil éster do ácido (R)-2-hidroxi-metil-piperazina-1-carboxílico (0,90 g, 4,2 mmol) de maneira análoga à de [B016]. Isolou-se o produto como um sólido cor de marfim (1,23 g, 72%) . NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,86 (s, 1H), 8,60 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,36-8,32 (m, 2H), 4,78 (t, J=5,2 Hz, 1H), 4,48 (d, J=12,7 Hz, 1H), 4,17-4,11 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,06-3,99 (m, 1H), 3,88-3,80 (m, 1H), 3,47-3,35 (m, 3H), 3,29-3,21 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). LC/MS = 487, 489 (MH)+.

[01149] 434b) Preparou-se {(R)-4-[5-metoxi-2-(2- fenilamino-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazin-2-il}-metanol a partir de terciobutil éster do ácido (R)-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-2-hidroxi-metil-piperazina-1-carboxílico (104,0 mg, 0,2136 mmol) e de anilina (23,0 μL, 0,252 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como a base livre como uma espuma amarela (0,033 g, 34%). NMR de iR (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,31 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,30 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,66 (dd, J=5,3, 1,3 Hz, 1H), 7,307,25 (m, 2H), 6,92-6,87 (m, 1H), 4,71 (t, J=5,5 Hz, 1H), 4,24-4,15 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,44-3,36 (m, 2H), 3,16-3,02 (m, 2H), 2,88-2,78 (m, 3H). MS = 444 (MH)+. Exemplo 435. (R)-7-[5-'metoxi-2-(2-fenilamino-piridin-4 -il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4 -il]-hexaidro-oxazol [3,4-a] pirazin- 3-ona

[01150] (R)-7-[5-metoxi-2-(2-fenilamino-piridin-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-hexaidro-oxazol [3,4-a] pirazin- 3-ona foi um subproduto do Exemplo 434. Isolou-se o produto como a base livre como uma espuma amarela (0,023 g, 23%). NMR de iH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,31 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,32 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,77-7,74 (m, 2H), 7,69 (dd, J=5,3, 1,4 Hz, 1H), 7,31-7,26 (m, 2H), 6,93-6,88 (m, 1H), 4,50-4,39 (m, 2H), 4,29 (d, J=13,1 Hz, 1H), 4,12-4,03 (m, 6H), 3,77 (dd, J=13,2, 2,1 Hz, 1H), 3,17-3,06 (m, 2H). MS = 470 (MH)+. Exemplo 436. (±)-cis-1-[5-'metoxi-2-(2-fenilamino-piridin-4- il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-piperidina-3,4-diol

[01151] 436a) Numa solução de benzil éster do ácido 3,6- diidro-2H-piridina-1-carboxílico (1,16 g, 5,34 mmol) [preparado tal como descrito em Solares, F. L., et. al., Tetrahedron 2006, 62, 3284-3291] em acetona (4 mL,) e água (4 mL) adicionou-se N-óxido de N-metil-morfolina (0,88 g, 7,5 mmol) seguido por 2,5% em peso (w/v) de OsO4 em t-BuOH (2,5:97,5, OsO4:álcool terciobutílico, 0,8 mL, 0,06 mmol). Agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 1 hora. Completou-se a reação por LC/MS. Adicionou-se solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio (50 mL) e se agitou a mistura por 5 minutos, depois extraiu-se com acetate de sódio (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para dar um óleo vermelho-marrom. O óleo recuperado foi purificado via cromatografia usando um aparelho ISCO (coluna de sílica gel (24 g) e 2:1 de acetate de etila/hexano). Isolou-se (±)-cis- 3,4-Diidroxy-piperidina-1-carboxílico como um óleo amarelo claro (1,13 g, 84%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 7,43-7,27 (m, 5H), 5,05 (s, 2H), 4,66 (d, J=4,1 Hz, 1H), 4,55 (d, J=3,7 Hz, 1H), 3,75-3,64 (m, 1H), 3,51-3,18 (m, 5H), 1,69-1,60 (m, 1H), 1,52-1,43 (m, 1H). MS = 274 (M + Na)+.

[01152] 436b) Carregou-se uma garrafa Paar (500 mL) com 10% de paládio sobre carbono (50% úmido) (5:45:50, paládio/negro de fumo/água), 1,0 g, 0,47 mmol) seguido por uma solução de benzil éster do ácido (±)-cis-3,4-diidroxi- piperidina-1-carboxílico (1,13 g, 4,50 mmol) em 2:1 de acetate de etila/metanol(50 mL). A mistura reagente foi desgaseificada e carregada com hidrogênio (50 psi). A mistura foi agitada num aparelho de Paar por 4 horas. A mistura reagente foi desgaseificada e mantida numa atmosfera de nitrogênio. A mistura foi filtrada através de um tampão de terra diatomácea e enxaguada com diclorometano. O filtrado foi evaporado. Isolou-se (±)-cis-piperidina-3,4-diol como um óleo amarelo claro (0,569 g, 100%) . NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 4,11 (br s, 3H), 3,57-3,53 (m, 1H), 3,46-3,42 (m, 1H), 2,79-2,67 (m, 2H), 2,57-2,49 (m, 1H), 2,47-2,37 (m, 1H), 1,61-1,51 (m, 1H), 1,47-1,39 (m, 1H). MS = 118 (MH)+.

[01153] 436c) Preparou-se (±)-cis-1-[2-(2-cloro-piridin- 4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidina-3,4- diol a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi- pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol (1,00 g, 3,46 mmol) e de (±)- cis-piperidina-3,4-diol (0,56 g, 4,8 mmol) de maneira análoga à de [B016]. Isolou-se o produto como um sólido amarelo claro (0,927 g, 69%). NMR de TH (400 MHz,d6-DMSO, δ, ppm): 8,82 (s, 1H), 8,60 (dd, J=5,0, 0,5 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,32-8,29 (m, 2H), 4,65-4,61 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,94 (br s, 1H), 3,83-3,74 (m, 2H), 3,65-3,53 (m, 3H), 1,94-1,85 (m, 1H), 1,73-1,65 (m, 1H), MS = 388, 390 (MH)+.

[01154] 436d) Preparou-se (±)-cis-1-[5-metoxi-2-(2- fenilamino-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperidina-3,4-diol a partir de (±)-cis-1-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperidina-3,4-diol (100,0 mg, 0,2578 mmol) e anilina (29,0 μL, 0,318 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 303c. Isolouse o produto como a base livre como sólido amarelo (0,039 g, 34%) . MP = 241-243°C. NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm) : 9,32 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,32-8,29 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,77-7,74 (m, 2H), 7,67 (dd, J=5,3, 1,3 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 6,92-6,87 (m, 1H), 4,64-4,60 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,98-3,88 (m, 1H), 3,85-3,72 (m, 2H), 3,66-3,53 (m, 3H), 1,97-1,87 (m, 1H), 1,76-1,66 (m, 1H). MS = 445 (MH)+. Exemplo 437. (±)-trans-1-[5-metoxi-2-(2-fenilamino-piridin-4- il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidina-3,4-diol

[01155] 437a) Preparou-se (±)-trans-piperidina-3,4-diol a partir de benzil éster do ácido (±)-trans-3,4-diidroxi- piperidina-1-carboxílico (1,0 g, 4,0 mmol) [preparado tal como descrito em Solares, F. L. et. al. Tetrahedron 2006, 62, 3284-3291] de maneira análoga à do Exemplo 436a. Isolou-se o produto como um óleo amarelo claro (0,451 g, 97%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 4,59 (br s, 2H), 4,09 (br s, 1H), 3,20-3,13 (m, 1H), 3,11-3,04 (m, 1H), 2,88 (ddd, J=4,4, 12,1, 1,2 Hz, 1H), 2,77 (dddd, J=12,6, 4,1, 4,1, 1,2 Hz, 1H), 2,35 (dddd, J=14,1, 11,3, 2,9 Hz, 1H), 2,15 (dd, J=12,2, 9,1 Hz, 1H), 1,71 (dddd, J=12,6, 3,8, 3,8, 3,8 Hz, 1H), 1,25-1,15 (m, 1H). MS = 118 (MH)+.

[01156] 437b) Preparou-se (±)-trans-1-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]- piperidina-3,4-diol a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5- metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol (1,00 g, 3,46 mmol) e de (±)-trans-piperidina-3,4-diol (0,46 g, 3,9 mmol) de maneira análoga à de [B016]. Isolou-se o produto como um sólido castanho claro (0,700 g, 52%). Ponto de fusão = 213-216°C. NMR de 1R (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,83 (s, 1H), 8,61 (dd, J=5,0, 0,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,32-8,29 (m, 2H), 5,00 (d, J=4,1 Hz, 1H), 4,94 (d, J=4,2 Hz, 1H), 4,11-4,03 (m, 4H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,59-3,47 (m, 2H), 3,44-3,37 (m, 1H), 3,16 (dd, J=13,1, 7,9 Hz, 1H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,54-1,44 (m, 1H). MS = 388, 390 (MH)+.

[01157] 437c) Preparou-se (±)-trans-1-[5-metoxi-2-(2- fenilamino-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperidina-3,4-diol a partir de (±)-trans-1-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperidina-3,4-diol (100,0 mg, 0,2578 mmol) e de anilina (29,0 μL, 0,318 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como a base livre como espuma castanho claro (0,1126 g, 98%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,32 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,30 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77-7,74 (m, 2H), 7,67 (dd, J=5,3, 1,3 Hz, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 6,92-6,87 (m, 1H), 5,00 (d, J=4,1 Hz, 1H), 4,94 (d, J=4,2 Hz, 1H), 4,10-4,04 (m, 4H), 3,98 (d, J=13,4 Hz, 1H), 3,55-3,46 (m, 1H), 3,40 (dddd, J=7,7, 7,7, 4,2, 4,2 Hz, 1H), 3,13 (dd, J=13,0, 7,7 Hz, 1H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,57-1,46 (m, 1H). MS = 445 (MH)+. Exemplo 438 .4- [5-metoxi-2- (2-fenilamino-piridin-4-il) - pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperazin-2-ona

[01158] 438a) Preparou-se 4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5- metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperazin-2-ona a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin- 4-ol (1,0 g, 3.5 mmol) e de piperazin-2-ona (0,42 g, 4,2 mmol) de maneira análoga à de [B016]. Isolou-se o produto como um sólido castanho claro (1,12 g, 87%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,89 (s, 1H), 8,63-8,60 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,34-8,32 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,95-3,90 (m, 2H), 3,43-3,39 (m, 2H). LC/MS = 371, 373 (MH)+.

[01159] 438b) Preparou-se 4-[5-metoxi-2-(2-fenilamino- piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-piperazin-2-ona a partir de 4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-piperazin-2-ona (100,0 mg, 0,2697 mmol) e de anilina (30,0 μL, 0,329 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizador amarelo (0,022 g, 19%). NMR de IR (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,66 (br s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,27 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,74-7,69 (m, 3H), 7,34 (t, J=7,7 Hz, 2H), 7,00 (t, J=7,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,92-3,87 (m, 2H), 3,46-3,41 (m, 2H). MS = 428 (MH)+. Exemplo 439. (2,3-diflúor-fenil)-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1- il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-amina

[01160] Preparou-se (2,3-diflúor-fenil)-[4-(5-metoxi-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- amina a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 2,3- diflúor-fenilamina (27,0 μL, 0,266 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido bis- triflúor-acético como um liofilizador amarelo (0,125 g, 84%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,24 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,86 (br s, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,33 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,07-8,03 (m, 1H), 7,78 (dd, J=5,3, 1,4 Hz, 1H), 7,19-7,11 (m, 1H), 7,06-6,98 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,91-3,86 (m, 4H), 3,36-3,29 (m, 4H). MS = 450 (MH)+. Exemplo 440. (2,5-diflúor-fenil)-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1- il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-amina

[01161] Preparou-se (2,5-diflúor-fenil)-[4-(5-metoxi-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- amina a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 2,5- diflúor-fenilamina (27,0 μL, 0,268 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido bis-triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0.036 g, 24%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,25 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,89 (br s, 2H), 8,45-8,38 (m, 3H), 8,21 (s, 1H), 7,81 (dd, J=5,3, 1,4 Hz, 1H), 7,31-7,24 (m, 1H), 6,80-6,74 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,92-3,87 (m, 4H), 3,36-3,30 (m, 4H). MS = 450 (MH)+. Exemplo 441.[4- (5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido [3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(2,4,6-triflúor-fenil)-amina

[01162] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido [3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(2,4,6-triflúor-fenil)- amina a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 2,4,6- triflúor-fenilamina (39,0 mg, 0,265 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido bis-triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,092 g, 60%). NMR de ^H (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,93 (br s, 2H), 8,90 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,17 (dd, J=5,4, 0,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,68 (dd, J=5,3, 1,4 Hz, 1H), 7,34-7,23 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,90-3,84 (m, 4H), 3,35-3,29 (m, 4H). MS = 468 (MH)+. Exemplo 442. ((R)-4-{2-[2-(2,6-diflúor-fenilamino)-piridin-4- il]-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il}-piperazin-2-il)- metanol

[01163] Preparou-se ((R)-4-{2-[2-(2,6-diflúor- fenilamino)-piridin-4-il]-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4- il}-piperazin-2-il)-metanol a partir de terciobutil éster do ácido (R)-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido [3,4-d] pirimidin-4-il] -2-hidroxi-metil-piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2054 mmol) e de 2,6-diflúor-fenilamina (32,0 mg, 0,248 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como a base livre como uma espuma castanho claro (0,066 g, 66%). NMR de ^H (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,80 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,15 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,64 (d, J-5,2, 1,3 Hz, 1H), 7,31-7,10 (m, 3H), 4,70 (t, J=5,5 Hz, 1H), 4,21-4,12 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,42-3,35 (m, 2H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,86-2,77 (m, 3H). MS = 480 (MH)+. Exemplo 443. 3-hidroxi-metil-1-[5-metoxi-2-(2-fenilamino- piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ol

[01164] 443a) Numa solução fria de cloridrato do etil éster do ácido 4-oxo-piperidina-3-carboxílico (5.0 g, 24 mmol) e bicarbonate de sódio (4,40 g, 52,4 mmol) em água (50 mL) a 5°C adicionou-se, gota a gota, cloroformato de benzila (3,40 mL, 23,8 mmol). Agitou-se a mistura em temperatura ambiente de um dia para outro. Adicionou-se solução aquosa saturada de carbonato de sódio (10 mL) e se agitou por 30 minutos. Extraiu-se a mistura reagente com diclorometano (3 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Purificou-se o material bruto via cromatografia usando um aparelho ISCO (coluna de sílica gel de 120 g e 10% -50% acetate de etila/hexano). Isolou-se o 1-benzil-3-etil éster do ácido 4-oxo-piperidina-1,3- dicarboxilico como um óleo transparente (7,30 g, 100%). NMR de TH (400 MHz, CDC13, δ, ppm): 12,07 (s, 1H), 7,43-7,29 (m, 5H), 5,20-5,15 (m, 2H), 4,24 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,14 (br s, 2H), 3,65 (t, J=5,9 Hz, 2H), 2,39 (br s, 2H), 1,31 (t, J=7,2 Hz, 3H). MS = 328 (M+Na)+.

[01165] 443b) Adicionou-se hidreto de sódio e boro (4,5 g, 120 mmol) em porções de 0,5 durante 1 hora numa solução agitada de 1-benzil-3-etil-éster do ácido 4-oxo-piperidina- 1,3-dicarboxílico (3,0 g, 9,8 mmol) em metanol (30 mL) numa atmosfera de nitrogênio e em temperatura ambiente. Durante cada adição notou-se evolução de gás e liberação de calor. Durante o curso das adições, a lenta adição em porções manteve a temperatura da reação abaixo de 25°C. A mistura foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente e depois aquecida lentamente. A reação foi submetida a refluxo por 4 horas, resfriada até temperatura ambiente e agitada de um dia para outro. Adicionou-se, gota a gota, uma mistura 1:1 de água/metanol (100 mL) na reação durante 1 hora. Não se notou liberação de calor nem evolução de gás. Agitou-se a mistura por 4 horas. Evaporou-se o metanol em pressão reduzida. Adicionou-se metanol (50 mL) e a suspensão branca foi aquecida em refluxo por 30 minutos. Evaporou-se o metanol em pressão reduzida. Isto foi repetido duas vezes. Evaporou-se a mistura até se obter um sólido oleoso branco. O sólido foi triturado com diclorometano (3 x 50 mL) e decantado. A camada orgânica combinada foi secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Isolou-se o benzil éster do ácido 4- hidroxi-3-hidroxi-metil-piperidina-1-carboxílico como um óleo transparente (0,655 g, 25%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 7,41-7,28 (m, 5H), 5,13-5,00 (m, 2H), 4,70-4,56 (m, 1H), 4,50-4,39 (m, 1H), 4,09-3,60 (m, 3H), 3,47-2,58 (m, 4H), 1,80-1,20 (m, 3H). MS = 288 (M+Na)+.

[01166] 443c) Preparou-se 3-hidroxi-metil-piperidin-4-ol a partir do benzil éster do ácido 4-hidroxi-3-hidroxi-metil- piperidina-1-carboxílico (0,655 g, 2,47 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 436b. Isolou-se o produto como um óleo viscoso (0,324 g, 100%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 4,60-3,18 (m, 7H), 3,3-2,78 (m, 1H), 2,70-2,56 (m, 1H), 2,43-2,10 (m, 1H), 1,74-1,18 (m, 3H).

[01167] 443d) Preparou-se 1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5- metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-3-hidroximetil-piperidin- 4-ol a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi- pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol (0,70 g, 2,4 mmol) e de 3- hidroximetil-piperidin-4-ol (0,324 g, 2,47 mmol) de maneira análoga à de [B016]. Isolou-se o produto como uma espuma amarelo claro (0,342 g, 35%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,83 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,61-5,85 (m, 1H), 8,35 (d, J=6,2 Hz, 1H), 8,33-8,29 (m, 2H), 4,78-4,69 (m, 1H), 4,584,46 (m, 1H), 4,36-3,70 (m, 6H), 3,56-3,12 (m, 4H), 2,02-1,45 (m, 3H). MS = 402, 404 (MH)+.

[01168] 443e) Preparou-se 3-hidroxi-metil-1-[5-metoxi-2- (2-fenilamino-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperidin-4-ol a partir de 1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5- metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-3-hidroximetil-piperidin- 4-ol (100,0 mg, 0,2488 mmol) e de anilina (28,0 μL, 0,307 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolouse o produto como a base livre como uma mistura de enantiômeros como uma espuma amarela (0,071 g, 62%). NMR de XH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,31 (d, J=3,0 Hz, 1H), 8,80 (d, J=4,5 Hz, 1H), 8,34-8,29 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (d, J=7,7 H, 2H), 7,68 (dd, J=5,3, 1,2 Hz, 1H), 7,31-7,25 (m, 2H), 6,92-6,87 (m, 1H), 4,79-4,69 (m, 1H), 4,55-4,43 (m, 1H), 4,30-3,70 (m, 6H), 3,56-3,25 (m, 3H), 3,19-2,91 (m, 1H), 2,04-1,50 (m, 3H). MS = 459 (MH)+. Exemplo 444 .[4- (5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido [3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(2,3,6-triflúor-fenil)-amina

[01169] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(2,3,6-triflúor- fenil)-amina a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (121,0 mg, 0,2648 mmol) e de 2,3,6- triflúor-fenilamina (33,9 μL, 0,320 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido bis-triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,155 g, 84%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,07 (s, 1H), 8,94-8,84 (m, 3H), 8,42 (s, 1H), 8,21 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,72 (dd, J=5,3, 1,4 Hz, 1H), 7,33 (dddd, J=9,7, 9,7, 9,7, 4,9 Hz, 1H), 7,21 (dddd, J=9,6, 4,7, 4,7, 2,2 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,91-3,84 (m, 4H), 3,36-3,28 (m, 4H). MS = 468 (MH)+. Exemplo 445 .[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(2-triflúor-metil-fenil)-amina

[01170] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(2-triflúor-metil- fenil)-amina a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (124,0 mg, 0.2714 mmol) e de 2- (triflúor-metil)-benzenamina (40,0 μL, 0,318 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido bis- triflúor-acético como um liofilizador amarelo (0,134 g, 69%). NMR de ^H (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,00-8,85 (m, 4H), 8,42 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,19 (dd, J=5,4, 1,4 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,80-7,66 (m, 4H), 7,44-7,37 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,90-3,84 (m, 4H), 3,35-3,28 (m, 4H). MS = 482 (MH)+. Exemplo 44 6 .[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(3-triflúor-metil-fenil)-amina

[01171] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(3-triflúor- metil-fenil)-amina a partir do terciobutil éster do ácido 4- [2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4- il]-piperazina-1-carboxílico (140,0 mg, 0,3064 mmol) e de 3- (triflúor-metil)-benzenamina (46,2 μL, 0,370 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizador amarelo (0,179 g, 98%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,76 (s, 1H), 8,93-8,83 (m, 3H), 8,42 (s, 1H), 8,41 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=5,3, 1,3 Hz, 1H), 7,52 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,91-3,86 (m, 4H), 3,36-3,30 (m, 4H). MS = 482 (MH)+. Exemplo 447. (6-flúor-piridin-2-il)-[4-(5-metoxi-4-piperazin- 1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-amina

[01172] Preparou-se (6-flúor-piridin-2-il)-[4-(5-metoxi- 4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- amina a partir do terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 6- flúor-piridin-2-il-amina (30,0 mg, 0,268 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como a base livre como um sólido cor de marfim (0,003 g, 2%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,15 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,40 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,88-7,81 (m, 2H), 7,75 (dd, J=8,1, 2,6 Hz, 1H), 6,59 (dd, J=7,7, 2,3 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,71-3,66 (m, 4H), 2,902,85 (m, 4H). MS = 433 (MH)+. Exemplo 448 .[4- (5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido [3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-2-il)-amina

[01173] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin- 2-il)-amina a partir do terciobutil éster do ácido 4-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (124,0 mg, 0,2714 mmol) e de 6- metoxi-piridin-2-il-amina (40,0 mg, 0,322 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como a base livre como um sólido cor de marfim (0,098 g, 80%). Ponto de fusão= 189-191°C. NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,79 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,37 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,79 (dd, J=5,2, 1,4 Hz, 1H), 7,58 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,30 (d, J=7,7 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,67-3,62 (m, 4H), 2,89-2,84 (m, 4H). MS = 445 (MH)+. Exemplo 449 .[4- (5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido [3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il] -(6-triflúor-metil-piridin-2- il)-amina

[01174] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(6-triflúor-metil- piridin-2-il)-amina a partir do terciobutil éster do ácido 4- [2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4- il]-piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 6- triflúor-metil-piridin-2-il-amina (43,0 mg, 0,265 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como a base livre como um sólido cor de marfim (0,005 g, 5%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,34 (s, 1H), 8,80-8,78 (m, 2H), 8,42 (d, J=4,7 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,08 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,94 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,89 (dd, J=5,1, 1,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J=7,4 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,68-3,63 (m, 4H), 2,90-2,85 (m, 4H). MS= 483 (MH)+. Exemplo 450. (2-flúor-piridin-3-il)-[4-(5-metoxi-4-piperazin- 1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-amina

[01175] Preparou-se (2-flúor-piridin-3-il)-[4-(5-metoxi- 4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- amina a partir do terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (124,0 mg, 0,2714 mmol) e de 2- flúor-piridin-3-il-amina (40,0 mg, 0,357 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido bis-triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,156 g, 86%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,26 (s, 1H), 8,91 (br s, 3H), 8,86 (ddd, J=10,0, 8,0, 1,7 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,36 (dd, J=5,5 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,81 (dd, J=5,3, 1,3 Hz, 1H), 7,77 (ddd, J=4,6, 1,5, 1,5 Hz, 1H), 7,32 (ddd, J=7,9, 4,8, 0,9 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,93-3,87 (m, 4H), 3,36-3,30 (m, 4H). MS= 433 (MH)+. Exemplo 451.(2-flúor-3-metil-fenil) - [4- (5-metoxi-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- amina

[01176] Preparou-se (2-flúor-3-metil-fenil)-[4-(5- metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)- piridin-2-il]-amina a partir do terciobutil éster do ácido 4- [2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4- il]-piperazina-1-carboxílico (111,0 mg, 0,2429 mmol) e de 2- flúor-3-metil-fenilamina (36,0 mg, 0,288 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido tris-triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,146 g, 76%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,04 (br s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,87 (br s, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,28 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,98 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=5,3, 1,3 Hz, 1H), 7,05 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,93 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,91-3,86 (m, 4H), 3,35-3,29 (m, 4H), 2,28 (d, J=1,8 Hz, 3H). MS = 446 (MH)+. Exemplo 452. (2-flúor-3-triflúor-metil-fenil)-[4-(5-metoxi-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- amina

[01177] Preparou-se (2-flúor-3-triflúor-metil-fenil)-[4- (5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)- piridin-2-il]-amina a partir do terciobutil éster do ácido 4- [2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4- il]-piperazina-1-carboxílico (102,0 mg, 0,2232 mmol) e de 2- flúor-3-triflúor-metil-fenilamina (48,0 mg, 0,268 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido bis-triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,050 g, 30%) . NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 9,32 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,85 (br s, 2H), 8,63 (ddd, J=7,8, 7,8, 2,3 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,35 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,81 (dd, J=5,3, 1,4 Hz, 1H), 7,39-7,30 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,92-3,86 (m, 4H), 3,36-3,29 (m, 4H). MS = 500 (MH)+. Exemplo 453. (2,4-diflúor-fenil)-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1- il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-amina

[01178] Preparou-se (2,4-diflúor-fenil)-[4-(5-metoxi-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- amina a partir do terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 2,4- diflúor-fenilamina (27,0 μL, 0,265 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido bis-triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,059 g, 39%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,03 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,87 (br s, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,27 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,10 (ddd, J=9,3, 9,3, 6,3 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,72 (dd, J=5,4, 1,3 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J=11,5, 9,0, 2,9 Hz, 1H), 7,11-7,04 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,90-3,85 (m, 4H), 3,35-3,29 (m, 4H). MS = 450 (MH)+. Exemplo 454 .[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(2,3,4-triflúor-fenil)-amina

[01179] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido [3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(2,3,4-triflúor-fenil)- amina a partir do terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 2,3,4- triflúor-fenilamina (28,0 μL, 0,265 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido bis-triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,104 g, 68%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,21 (s, 1H), 8,95-8,85 (m, 3H), 8,42 (s, 1H), 8,30 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,99-7,91 (m, 1H), 7,77 (dd, J=5,3, 1,3 Hz, 1H), 7,33-7,24 (m, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,91-3,86 (m, 4H), 3,36-3,29 (m, 4H). MS = 468 (MH)+. Exemplo 455.[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(2,4,5-triflúor-fenil)-amina

[01180] Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido [3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(2,4,5-triflúor-fenil)- amina a partir do terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2188 mmol) e de 2,4,5- triflúor-fenilamina (39,0 mg, 0,265 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido bis-triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,027 g, 17%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,21 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,86 (br s, 2H), 8,54 (ddd, J=13,6, 8,5, 8,5 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,36 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,79 (dd, J=5,3, 1,4 Hz, 1H), 7,60 (ddd, J=10,9, 10,9, 7,7 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,91-3,86 (m, 4H), 3,36-3,29 (m, 4H). MS = 468 (MH)+. Exemplo 456. (3S,4S)-1-[5-metoxi-2-(2-fenilamino-piridin-4- il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidina-3,4-diol ou (3R,4R)-1-[5-metoxi-2-(2-fenilamino-piridin-4-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il]-piperidina-3,4-diol

[01181] Preparou-se (3S,4S)- ou (3R,4R)-1-[5-metoxi-2- (2-fenilamino-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperidina-3,4-diol a partir de (±)-trans-1-[5-metoxi-2-(2- fenilamino-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperidina-3,4-diol (67,52 mg) via cromatografia quiral de fluido super crítico usando uma coluna CHIRALCEL OJ-H (10 x 250 mm) e 30% de MeOH (com/ 0,1% modificador de dietilamina):70% de eluente de CO2 em 6,0 mL/min durante 4 injeções de 150 μL, T= 35°C, P= 120 bar, UV= 220 nm. Isolouse o produto como o pico inicial como um sólido amarelo (0,0166 g, 24%). Pureza: >99% ee @ 100% de pureza. RT: 8,6 min. NMR de ^H (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,31 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,31 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77-7,74 (m, 2H), 7,67 (dd, J=5,3, 1,3 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 6,92-6,87 (m, 1H), 5,01-4,98 (m, 1H), 4,94 (d, J=4,1 Hz, 1H), 4,11-3,94 (m, 5H), 3,55-3,38 (m, 3H), 3,16-3,10 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,57-1,47 (m, 1H). MS= 445 (MH)+. Exemplo 457. (3R,4R)-1-[5-metoxi-2-(2-fenilamino-piridin-4- il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidina-3,4-diol ou (3S,4S)-1-[5-metoxi-2-(2-fenilamino-piridin-4-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il]-piperidina-3,4-diol

[01182] Preparou-se (3R,4R)- ou (3S,4S)-1-[5-metoxi-2- (2-fenilamino-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperidina-3,4-diol a partir de (±)-trans-1-[5-metoxi-2-(2- fenilamino-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperidina-3,4-diol (67,52 mg) via cromatografia quiral de fluido super crítico usando uma coluna CHIRALCEL OJ-H (10 x 250 mm) e 30% de MeOH (com/ 0,1% modificador de dietilamina):70% de eluente de CO2 em 6,0 mL/min durante 4 injeções de 150 μL, T= 35°C, P= 120 bar, UV= 220 nm. Isolouse o produto como o pico inicial como um sólido amarelo (0,0209 g, 31%). Pureza: >97,6% ee @ 98% de pureza. RT:12,98 min. NMR de *H (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,32 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,31 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77-7,74 (m, 2H), 7,67 (dd, J=5,4, 1,3 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 6,92-6,87 (m, 1H), 5,02-4,98 (m, 2H), 4,11-3,93 (m, 5H), 3,55-3,37 (m, 3H), 3,16-3,10 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,57-1,47 (m, 1H). MS = 445 (MH)+. Exemplo 458.3-[5-metoxi-2-(2-fenilamino-piridin-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amino]-propionamida

[01183] 458a) Preparou-se 3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5- metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amino]-propionamida a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol (1,00 g, 3,46 mmol) e de cloridrato de 3- amino-propionamida (0,52 g, 4,2 mmol) de maneira análoga à de [B016]. Isolou-se o produto como um sólido castanho claro (0,303 g, 24%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,93 (t, J=5,5 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,61-8,58 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,34-8,32 (m, 2H), 7,50 (br s, 1H), 7,00 (br s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,94-3,87 (m, 2H), 2,57-2,52 (m, 2H). MS = 359, 361 (MH)+.

[01184] 458b) Preparou-se 3-[5-metoxi-2-(2-fenilamino- piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amino]-propionamida a partir de 3-[2-(2-cloro-piridin-4-cl)-5-metoxi-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il-amino]-propionamida (100,0 mg, 0,2787 mmol) e de anilina (30,0 μL, 0,329 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizador amarelo (0,043 g, 28%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,55 (br s, 1H), 8,88 (t, J=5,4 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,26 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,74-7,69 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,33 (t, J=7,9 Hz, 2H), 7,04-6,95 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,95-3,89 (m, 2H), 2,58-2,53 (m, 2H). MS = 416 (MH)+. Exemplo 45 9.[4-(5-metoxi-4-piperidin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-fenilamina

[01185] 459a) Preparou-se 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5- metoxi-4-piperidin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol (1,0 g, 3,5 mmol) e de piperidina (0,41 mL, 4,2 mmol) de maneira análoga à de [B016]. Isolou-se o produto como um sólido amarelo-laranja (0,61 g, 49%). NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 8,83 (s, 1H), 8,59 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,31-8,28 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,71-3,65 (m, 4H), 1,75-1,65 (m, 6H). MS = 356, 358 (MH)+.

[01186] 459b) Preparou-se [4-(5-metoxi-4-piperidin-1-il- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-fenilamina a partir 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-4-piperidin-1-il- pirido[3,4-d]pirimidina (100,0 mg, 0,2810 mmol) e de anilina (31,0 μL, 0,340 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como a base livre como um sólido amarelo (0,075 g, 64%). Ponto de fusão= 221-223°C. NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,31 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,30 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,66 (dd, J=5,2, 1,3 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 6,926,87 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,70-3,65 (m, 4H), 1,75-1,67 (m, 6H). MS= 413 (MH)+. Exemplo 460. {4-[4-(4,4-diflúor-piperidin-1-il)-5-metoxi- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-fenilamina

[01187] 460a) Preparou-se 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4- (4,4-diflúor-piperidin-1-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidina a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol (1,0 g, 3,5 mmol) e de cloridrato de 4,4- diflúor-piperidina (0,66 g, 4,2 mmol) de maneira análoga à de [B016]. Isolou-se o produto como um sólido laranja (0,806 g, 59%). NMR de 1R (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,90 (s, 1H), 8,61 (dd, J=4,9, 0,8 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,34-8,31 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,84-3,79 (m, 4H), 2,26-2,14 (m, 4H). MS =392, 394 (MH)+.

[01188] 460b) Preparou-se {4-[4-(4,4-diflúor-piperidin- 1-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il]-piridin-2-il}- fenilamina a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-(4,4- diflúor-piperidin-1-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidina (100,0 mg, 0,2552 mmol) e de anilina (28,0 μL, 0,307 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como a base livre como um sólido laranja (0,027 g, 23%). NMR de 1R (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,32 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,32 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78-7,74 (m, 2H), 7,68 (dd, J=5,3, 1,4 Hz, 1H), 7,317,25 (m, 2H), 6,93-6,88 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,82-3,78 (m, 4H), 2,27-2,15 (m, 4H). MS = 449 (MH)+. Exemplo 461.1- [5-metoxi-2- (2-fenilamino-piridin-4-il) - pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidina-4-carbonitrila

[01189] 461a) Preparou-se 1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5- metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-piperidina-4- carbonitrila a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi- pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol (1,0 g, 3,5 mmol) de piperidina- 4-carbonitrila (0,46 g, 4,2 mmol) de maneira análoga à de [B016]. Isolou-se o produto como um sólido laranja (0,80 g, 61%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,87 (s, 1H), 8,61 (dd, J=5,0, 0,7 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,34-8,31 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,96-3,88 (m, 2H), 3,57-3,49 (m, 2H), 3,25-3,17 (m, 1H), 2,14-2,05 (m, 2H), 1,96-1,86 (m, 2H). MS = 381, 383 (MH)+.

[01190] 461b) Preparou-se 1-[5-metoxi-2-(2-fenilamino- piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidina-4- carbonitrile a partir de 1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5- metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidina-4-carbonitrila (100,0 mg, 0,2626 mmol) e de anilina (29,0 μL, 0,318 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como a base livre como um sólido amarelo (0.090 g, 77%). Ponto de fusão= 242-244°C. NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,32 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,31 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,77-7,74 (m, 2H), 7,67 (dd, J=5,4, 1,4 Hz, 1H), 7,31-7,26 (m, 2H), 6,93-6,88 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,96-3,88 (m, 2H), 3,56-3,48 (m, 2H), 3,26-3,19 (m, 1H), 2,15-2,06 (m, 2H), 1,98-1,88 (m, 2H). MS = 438 (MH)+. Exemplo 462 .{4- [4- (4-flúor-piperidin-1-il) -5-metoxi- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-fenilamina

[01191] 462a) Preparou-se 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-(4- flúor-piperidin-1-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidina a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol (1,0 g, 3,5 mmol) e de cloridrato de 4-flúor- piperidina (0,58 g, 4,2 mmol) de maneira análoga à de [B016]. Isolou-se o produto como um sólido laranja (0,61 g, 47%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,87 (s, 1H), 8,61 (dd, J=4,9, 0,7 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,33-8,30 (m, 2H), 5,084,90 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,83-3,68 (m, 4H), 2,16-2,00 (m, 2H), 1,97-1,85 (m, 2H). MS= 374, 376 (MH)+.

[01192] 462b) Preparou-se {4-[4-(4-flúor-piperidin-1- il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il]-piridin-2-il}- fenilamina a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-(4-flúor- piperidin-1-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidina (100,0 mg, 0,2675 mmol) e de anilina (30,0 μL, 0,329 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como a base livre como um sólido amarelo (0,057 g, 49%). Ponto de fusão= 202-205°C. NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,32 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,31 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,77-7,74 (m, 2H), 7,67 (dd, J=5,3, 1,3 Hz, 1H), 7,31-7,25 (m, 2H), 6,92-6,87 (m, 1H), 5,10-4,90 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,84-3,67 (m, 4H), 2,17-2,02 (m, 2H), 1,98-1,85 (m, 2H). MS= 431 (MH)+. Exemplo 463. (3R,4S)-1-[5-'metoxi-2-(2-fenilamino-piridin-4- il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidina-3,4-diol ou (3S,4R)-1-[5-metoxi-2-(2-fenilamino-piridin-4-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il]-piperidina-3,4-diol

[01193] Preparou-se (3R,4S)- ou (3S,4R)-1-[5-metoxi-2- (2-fenilamino-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperidina-3,4-diol a partir de (±)-cis-1-[5-metoxi-2-(2- fenilamino-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperidina-3,4-diol via cromatografia quiral de fluido super crítico usando uma coluna CHIRALPAK AD-H (10 x 250 mm) e 40% de MeOH (com/ 0,1% modificador de dietilamina):60% de eluente de CO2 em 6,0 mL/min durante 2 injeções de 400 μL, T= 35°C, P= 120 bar, UV= 220 nm. Isolou-se o produto como o pico inicial como um sólido amarelo (0,0254 g, 38%). Pureza: >99% ee @ 100% de pureza. RT:9,4 min. NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,32 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,32-8,29 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,67 (dd, J=5,3, 1,4 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 6,92-6,87 (m, 1H), 4,63 (br s, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,00-3,88 (m, 1H), 3,84-3,72 (m, 2H), 3,65-3,52 (m, 3H), 1,97-1,88 (m, 1H), 1,75-1,68 (m, 1H). MS= 445 (MH)+. Exemplo 464. (3S,4R)-1-[5-metoxi-2-(2-fenilamino-piridin-4- il) -pirido [3,4-d]pirimidin-4-il] -piperidina-3,4-diol ou (3R,4S)-1-[5-'metoxi-2-(2-fenilamino-piridin-4-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il]-piperidina-3,4-diol

[01194] Preparou-se (3S,4R)- ou (3R,4S)-1-[5-metoxi-2- (2-fenilamino-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperidina-3,4-diol a partir de (±)-cis-1-[5-metoxi-2-(2- fenilamino-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperidina-3,4-diol via cromatografia quiral de fluido super crítico usando uma coluna CHIRALPAK AD-H (10 x 250 mm) e 40% de MeOH (com/ 0,1% modificador de dietilamina):60% de eluente de CO2 em 6,0 mL/min durante 2 injeções de 400 μL, T= 35°C, P= 120 bar, UV= 220 nm. Isolou-se o produto como o pico secundário como um sólido amarelo (0,0255 g, 38%). Pureza: >99% ee @ 100% de pureza. RT:8,6 min. NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 9,32 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,32-8,29 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,77-7,74 (m, 2H), 7,67 (dd, J=5,2, 1,3 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 6,92-6,87 (m, 1H), 4,64 (br s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,99-3,73 (m, 3H), 3,65-3,54 (m, 3H), 1,97-1,87 (m, 1H), 1,76-1,66 (m, 1H). MS= 445 (MH)+. Exemplo 465. {(R)-1-[5-metoxi-2-(2-fenilamino-piridin-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-il}-metanol

[01195] 465a) Preparou-se {(R)-1-[2-(2-cloro-piridin-4- il)-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-il}- metanol a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi- pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol (0.50 g, 1.7 mmol) e do terciobutil éster do ácido (R)-3-hidroxi-metil-pirrolidina-1- carboxílico (0,42 g, 2,1 mmol) [desprotegido com ácido triflúor-acético/cloreto de metileno a 1:1 antes da adição] de maneira análoga à de [B016]. Isolou-se o produto como uma espuma amarela (0,186 g, 28%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,78 (s, 1H), 8,59 (dd, J=5,0, 0,6 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,32-8,29 (m, 2H), 4,72 (br s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,903,37 (m, 6H), 2,37 (br s, 1H), 1,99 (br s, 1H), 1,68 (br s, 1H). MS = 372, 374 (MH)+.

[01196] 465b) Preparou-se {(R)-1-[5-metoxi-2-(2- fenilamino-piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]- pirrolidin-3-il}-metanol a partir de {(R)-1-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]- pirrolidin-3-il}-metanol (186,0 mg, 0,5002 mmol) e de anilina (55,0 μL, 0,604 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como a base livre como um sólido amarelo (0,091 g, 42%). Ponto de fusão= 208-209°C. NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,31 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,29 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,78-7,74 (m, 2H), 7,68 (dd, J=5,3, 1,3 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 6,916,86 (m, 1H), 4,73 (br s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,88-3,35 (m, 6H), 2,37 (br s, 1H), 2,00 (br s, 1H), 1,70 (br s, 1H). MS= 429 (MH)+. Exemplo 466. {(S)-1-[5-metoxi-2-(2-fenilamino-piridin-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-il}-metanol

[01197] 466a) Preparou-se {(S)-1-[2-(2-cloro-piridin-4- il)-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-il}- metanol a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi- pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol (0,50 g, 1,7 mmol) e do terciobutil éster do ácido (S)-3-hidroxi-metil-pirrolidina-1- carboxílico (0,42 g, 2,1 mmol) [desprotegido com ácido triflúor-acético/cloreto de metileno a 1:1 antes da adição] de maneira análoga à de [B016]. Isolou-se o produto como uma resina amarela (0,185g, 29%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,78 (s, 1H), 8,59 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,32-8,29 (m, 2H), 4,72 (br s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,90-3,35 (m, 6H), 2,42 (br s, 1H), 1,99 (br s, 1H), 1,70 (br s, 1H). MS= 372, 374 (MH)+.

[01198] 466b) Preparou-se {(S)-1-[5-metoxi-2-(2- fenilamino-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- pirrolidin-3-il}-metanol a partir de {(S)-1-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]- pirrolidin-3-il}-metanol (185,0 mg, 0,4976 mmol) e de anilina (55,0 μL, 0,604 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como a base livre como uma espuma amarela (0,093 g, 43%). Ponto de fusão= 210-211°C. NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,31 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,29 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,78-7,74 (m, 2H), 7,68 (dd, J=5,3, 1,4 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 6,92-6,86 (m, 1H), 4,73 (br s, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,88-3,35 (m, 6H), 2,37 (br s, 1H), 2,00 (br s, 1H), 1,71 (br s, 1H). MS= 429 (MH)+. Exemplo 467. (meso)-cis-1-[5-metoxi-2-(2-fenilamino-piridin- 4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-azepano-4,5-diol

[01199] 467a) Num balão de fundo Redondo equipado com uma barra de agitação e um condensador de refluxo contendo but-3-enilamina (0,58 g, 8,1 mmol) e tetraidrofurano (50 mL) adicionou-se 4-bromo-but-1-eno (1,0 g, 7,4 mmol) e se aqueceu a mistura a 60°C por 18 horas. Resfriou-se a mistura em temperatura ambiente. Adicionou-se trietilamina (1,1 mL, 8,1 mmol) seguido por dicarbonato de diterciobutila (1,8 g, 8,1 mmol). Agitou-se a suspensão em temperatura ambiente por 1 hora. A suspensão foi filtrada através de um tampão de terra diatomácea e o filtrado foi evaporado até uma suspensão amarela. Ao resíduo adicionou-se metanol (40 mL) seguido por solução aquosa 1N de hidróxido de sódio (5 mL). Agitou-se a mistura por 1 hora. A suspensão resultante foi filtrada através de um tampão de terra diatomácea. Evaporou-se o filtrado. O resíduo foi purificado via cromatografia usando um aparelho ISCO (coluna de sílica gel de 24 g, 0% -5% de acetato de etila/hexano). Isolou-se terciobutil éster do ácido dibut-3-enil-carbâmico como óleo transparente (0,304 g, 18%). NMR de THNMR (400 MHz, CDCI3, δ, ppm): 5,83-5,70 (m, 2H), 5,10-4,99 (m, 4H), 3,23 (br s, 4H), 2,31-2,24 (m, 4H), 1,46 (s, 9H). MS= 248 (M+Na)+.

[01200] 467b) Numa solução de terciobutil éster de dibut-3-enil-carbâmico (0,30 g, 1,3 mmol) em tolueno seco (30 mL) numa atmosfera de nitrogênio adicionou-se (1,3-bis- (2,4,6-trimetil-fenil)-2-imidazolidinilideno)dicloro(o- isopropoxi fenil metileno)rutênio (45,0 mg, 0,0717 mmol). Aqueceu-se a mistura a 50°C por 5 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e agitada de um dia para outro. Evaporaram-se os voláteis. O resíduo foi triturado com hexano (30 ml) e a suspensão foi filtrada através de um tampão de terra diatomácea. Evaporou-se o filtrado. O resíduo foi purificado via cromatografia usando um aparelho ISCO (coluna de sílica gel de 24 g, 0% -5% de acetato de etila/hexano). Isolou-se terciobutil éster do ácido 2,3,6,7- tetraidro-azepina-1-carboxílico como um óleo transparente (0,166 g, 63%). NMR de TH (400 MHz, CDCI3, δ, ppm): 5,79-5,66 (m, 2H), 3,50-3,38 (m, 4H), 2,28 (br s, 4H), 1,47 (s, 9H). MS= 220 (M+Na)+.

[01201] 467c) Preparou-se terciobutil éster do ácido (meso)-cis-4,5-diidroxi-azepano-1-carboxílico a partir de terciobutil éster do ácido 2,3,6,7-tetraidro-azepina-1- carboxílico (0,166 g, 0,841 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 436a. Isolou-se o produto como um sólido cor de marfim (0,151 g, 77%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 4,48 (d, J=4,3 Hz, 2H), 3,67-3,60 (m, 2H), 3,45-3,32 (m, 2H), 3,19-3,05 (m, 2H), 1,84-1,73 (m, 2H), 1,64-1,52 (m, 2H), 1,38 (s, 9H). MS= 254 (M+Na)+.

[01202] 467c) Preparou-se terciobutil éster do ácido (meso)- cis-4,5-diidroxi-azepano-1-carboxílico a partir do terciobutil éster do ácido 2,3,6,7-tetraidro-azepina-1- carboxílico (0,166 g, 0,841 mmol) de maneira análoga à do Exemplo 436a. Isolou-se o produto como um sólido cor de marfim (0,151g, 77%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 4,48 (d, J=4,3 Hz, 2H), 3,67-3,60 (m, 2H), 3,45-3,32 (m, 2H), 3,19-3,05 (m, 2H), 1,84-1,73 (m, 2H), 1,64-1,52 (m, 2H), 1,38 (s, 9H). MS= 254 (M+Na)+.

[01203] (467d) Preparou-se (meso)-cis-1-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-azepano- 4,5-diol a partir de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi- pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol (0,20 g, 0,69 mmol), e de terciobutil éster do ácido (meso)-cis-4,5-diidroxi-azepano-1- carboxílico (0,15 g, 0,65 mmol) [desprotegido com ácido triflúor-acético/cloreto de metileno a 1:1 antes da adição] de maneira análoga à de [B016]. Isolou-se o produto como uma resina laranja (0,115 g, 44%). NMR de TH (400 MHz,d6-DMSO, δ, ppm): 8,77 (s, 1H), 8,59 (dd, J=4,8, 1,0 Hz, 1H), 8,32-8,28 (m, 3H), 4,45-4,42 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,88-3,60 (m, 6H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,86-1,77 (m, 2H). MS= 402, 404 (MH)+.

[01204] 467e) Preparou-se (meso)-cis-1-[5-metoxi-2-(2- fenilamino-piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- azepano-4,5-diol a partir de (meso)-cis-1-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-azepano- 4,5-diol (115,0 mg, 0,2862 mmol) e de anilina (33,0 μL, 0,362 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolouse o produto como a base livre como uma espuma amarela (0,033 g, 25%). NMR de TH(400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,29 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,29 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77-7,74 (m, 2H), 7,67 (dd, J=5,3, 1,3 Hz, 1H), 7,307,25 (m, 2H), 6,92-6,87 (m, 1H), 4,45 (d, J=4,2 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,87-3,60 (m, 6H), 2,12-2,02 (m, 2H), 1,87-1,78 (m, 2H). MS= 459 (MH)+. Exemplo 468. 1-{2-[2-(6-flúor-piridin-2-il-amino)-piridin-4- il]-5—metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il}-piperidin-4-ol

[01205] Preparou-se 1-{2-[2-(6-flúor-piridin-2-il- amino)-piridin-4-il]-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il}- piperidin-4-ol a partir de 1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5- metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ol (90,0 mg, 0,242 mmol) e de 6-flúor-piridin-2-il-amina (33,0 mg, 0,294 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolouse o produto como a base livre como uma espuma amarela (0,048 g, 35%). NMR deTH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,43 (br s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,43 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,92-7,85 (m, 2H), 7,69-7,65 (m, 1H), 6,65 (dd, J=7,9, 2,2 Hz, 1H), 4,11-4,01 (m, 5H), 3,87-3,80 (m, 1H), 3,51-3,42 (m, 2H), 1,97-1,89 (m, 2H), 1,64-1,54 (m, 2H). MS= 448 (MH)+. Exemplo 46 9. 1-{5-metoxi-2-[2-(6-metoxi-piridin-2-il-amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-piperidin-4-ol

[01206] Preparou-se 1-{5-metoxi-2-[2-(6-metoxi-piridin- 2-il-amino)-piridin-4-il]-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il}- piperidin-4-ol a partir de 1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5- metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ol (90,0 mg, 0,242 mmol) e de 6-metoxi-piridin-2-il-amina (36,0 mg, 0,290 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolouse o produto como a base livre como uma espuma amarela (0,031 g, 27%). NMR de ^H (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,45 (br s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,43 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,90 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,69 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,44 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,10-3,98 (m, 8H), 3,87-3,80 (m, 1H), 3,48-3,39 (m, 2H), 1,97-1,89 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 2H). MS= 460 (MH)+. Exemplo 470.( (S) -1-{2- [2- (6-flúor-piridin-2-il-amino) - piridin-4-il]-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}- pirrolidin-3-il)-metanol

[01207] Preparou-se ((S)-1-{2-[2-(6-flúor-piridin-2-il- amino)-piridin-4-il]-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il}- pirrolidin-3-il)-metanol a partir de {(S)-1-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- pirrolidin-3-il}-metanol (90,0 mg, 0,242 mmol) ae de 6-flúor- piridin-2-il-amina (40,0 mg, 0,357 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizador amarelo (0,026 g, 19%). NMR de IR (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,43 (br s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,43 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,92-7,85 (m, 2H), 7,68 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,65 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,92-3,40 (m, 6H), 2,45-2,30 (m, 1H), 2,08-1,98 (m, 1H), 1,80-1,65 (m, 1H). MS = 448 (MH)+. Exemplo 471. ((S)-1-{5-metoxi-2-[2-(6-metoxi-piridin-2-il- amino)-piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-pirrolidin- 3-il)-metanol

[01208] Preparou-se ((S)-1-{5-metoxi-2-[2-(6-metoxi- piridin-2-il-amino)-piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4- il}-pirrolidin-3-il)-metanol a partir de {(S)-1-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- pirrolidin-3-il}-metanol (90,0 mg, 0,242 mmol) e de 6-metoxi- piridin-2-il-amina (45,0 mg, 0,362 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como o sal do ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo (0,044 g, 31%). NMR de iR (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 10,44 (br s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,43 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,91 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,68 (t, J=8,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,44 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,90-3,35 (m, 6H), 2,45-2,30 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,77-1,64 (m, 1H). MS = 460 (MH)+. Exemplo 473 .2- (4-ciano-fenil) -N- [4- (5-ciclopropil-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- acetamida

[01209] Preparou-se 2-(4-ciano-fenil)-N-[4-(5- ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)- piridin-2-il]-acetamida a partir do terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-ciclopropil-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2141 mmol) e de 2-(4-ciano-fenil)-acetamida (50,0 mg, 0,312 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como a base livre como um sólido castanho claro (0,094 g, 89%). Ponto de fusão= 200-203°C. NMR de iH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,05 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,49 (dd, J=5,1, 0,6 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,04 (dd, J=5,2, 1,4 Hz, 1H), 7,84-7,81 (m, 2H), 7,60-7,57 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,85-3,45 (m, 4H), 2,83 (m, 4H), 2,63-2,55 (m, 1H), 1,28-1,22 (m, 2H), 1,04-0,99 (m, 2H). LC/MS = 491 (MH)+. Exemplo 474. [4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- (2-metil-4-morfolin-4-il- fenil)-amina

[01210] Preparou-se [4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(2-metil-4- morfolin-4-il-fenil)-amina a partir do terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-ciclopropil-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2141 mmol) e de 2-metil-4-morfolin-4-il-fenilamina (61,0 mg, 0,317 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolouse o produto como a base livre como um sólido laranja-marrom (0,085 g, 75%). Ponto de fusão= 214-220°C. NMR deTH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,93 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,14 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,52 (dd, J=5,2, 1,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J=2,7 Hz, 1H), 6,79 (dd, J=8,6, 2,8 Hz, 1H), 3,80-3,50 (m, 8H), 3,10-3,06 (m, 4H), 2,81 (br s, 4H), 2,64-2,56 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,271,21 (m, 2H), 1,04-0,99 (m, 2H). LC/MS = 523 (MH)+. Exemplo 475. [4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)- amina

[01211] Preparou-se [4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(6-morfolin-4-il- piridin-3-il)-amina a partir do terciobutil éster do ácido 4- [2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-ciclopropil-pirido [3,4-d] pirimidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico (107,0 mg, 0,2291 mmol) e de 6-morfolin-4-il-piridin-3-il-amina (57,0 mg, 0,318 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolouse o produto como a base livre como um sólido amarelo (0,103 g, 87%) . Ponto de fusão= 217-219°C. NMR deTH (400 MHz, d6- DMSO, δ, ppm): 9,08 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,45 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,99 (dd, J=9,1, 2,7 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,62 (dd, J=5,3, 1,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J=9,1 Hz, 1H), 3,90-3,50 (m, 8H), 3,37-3,34 (m, 4H), 2,86 (br s, 4H), 2,66-2,58 (m, 1H), 1,29-1,23 (m, 2H), 1,05-1,00 (m, 2H). LC/MS = 510 (MH)+. Exemplo 476. [4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-piridin-3-il-amina

[01212] Preparou-se [4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-piridin-3-il- amina a partir do terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-ciclopropil-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2141 mmol) e de 3- amino-piridina (30,0 mg, 0,319 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como a base livre como um sólido amarelo claro (0,067 g, 74%). Ponto de fusão= 226-228°C. NMR de*H (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 9,55 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,87 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,32-8,28 (m, 1H), 8,12-8,09 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,75 (dd, J=5,3, 1,2 Hz, 1H), 7,30 (dd, J=8,4, 4,7 Hz, 1H), 3,96-3,46 (m, 4H), 2,87 (br s, 4H), 2,66-2,58 (m, 1H), 1,30-1,23 (m, 2H), 1,06-1,01 (m, 2H). LC/MS = 425,0 (MH)+. Exemplo 477. (2-cloro-fenil)-[4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1- il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-amina

[01213] Preparou-se (2-cloro-fenil)-[4-(5-ciclopropil-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- amina a partir do terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-ciclopropil-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2141 mmol) e de o- cloro-anilina (52,0 μ L, 0,315 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como a base livre como uma espuma laranja (0,086 g, 88%). NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,97 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,26 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,04-8,00 (m, 2H), 7,72 (dd, J=5,3, 1,4 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,09-7,04 (m, 1H), 3,96-3,46 (m, 4H), 2,86 (br s, 4H), 2,652,57 (m, 1H), 1,29-1,23 (m, 2H), 1,05-1,00 (m, 2H). LC/MS = 458,0 (MH)+. Exemplo 478. [4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(4-metil-piridin-3-il)-amina

[01214] Preparou-se [4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(4-metil-piridin- 3-il)-amina a partir do terciobutil éster do ácido 4-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-5-ciclopropil-pirido[3,4-d] pirimidin-4- il]-piperazina-1-carboxílico (100,0 mg, 0,2141 mmol) e de 4- metil-piridin-3-il-amina (34,0 mg, 0,314 mmol) de maneira análoga à dos Exemplos 303c e 1501c. Isolou-se o produto como a base livre como uma espuma amarelo claro (0,070 g, 74%). NMR de IR (400 MHz, d6-DMSO, δ, ppm): 8,98 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,22 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,67 (dd, J=5,2, 1,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J=4,9 Hz, 1H), 3,95-3,45 (m, 4H), 2,93 (br s, 4H), 2,65-2,59 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,29-1,23 (m, 2H), 1,06-1,01 (m, 2H). LC/MS = 439,2 (MH)+. Exemplo 481. [4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-fenil-amina

[01215] 481a) Terciobutil éster do ácido 3-bromo-5- flúor-isonicotínico (1,9 g, 6,9 mmol), triflúor-borato de ciclopropila (1,18 g, 7,97 mmol), acetato de paládio (81,3 mg, 0,36 mmol), butil-di-triciclo[3.3.1.1(3,7)]decan-1-il- fosfano (194,8 mg, 0,54 mmol), e carbonato de césio (7 g, 21,7 mmol) foram aquecidos a 85°C em tolueno (35 mL)/água (4 mL) de um dia para outro, em atmosfera de nitrogênio. A mistura foi resfriada e dividida entre éter e água. Os extratos orgânicos foram secados (MgSO4), filtrados, e o solvente foi evaporado. Isolou-se o produto por cromatografia de vaporização rápida (ISCO, sílica gel, EtOAc/hexanos 0 - 10 %; o produto é a 2a fração) : terciobutil éster do ácido 3- ciclopropil-5-flúor-isonicotínico (rendimento de 50%).

[01216] 481b) Tratou-se o terciobutil éster do ácido 3- ciclopropil-5-flúor-isonicotínico (700,0 mg, 2,95 mmol) com ácido triflúor-acético (2,0 mL, 26,0 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) a 25°C de um dia para outro. Evaporou-se o solvente, e o resíduo bruto foi secado em alto vácuo, e depois, usado sem purificação adicional: ácido 3-ciclopropil- 5-flúor-isonicotínico; combinado (quantitativamente) com ácido triflúor-acético.

[01217] 481c) Ácido 3-ciclopropil-5-flúor-isonicotínico; combinado com ácido triflúor-acético (995 mg, 3.37 mmol) e cloridrato de 2-cloro-isonicotinamidina (1,3 g, 6,7 mmol) foram tradados com hexaflúor-fosfato de N,N,N',N'-tetrametil- O-(7-aza-benzotriazol-1-il)urônio (1,35 g, 3,54 mmol) e N,N- diisopropil-etilamina (3,5 mL, 20,2 mmol) em N,N-dimetil- formamida (14 mL) em temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura reagente foi dividida entre DCM e água. A camada orgânica foi lavada extensivamente com água, secada (MgSO4). Evaporou-se o solvente quando se formou um precipitado. Trituração com éter seguido por filtração propiciou N-[(2-cloro-piridin-4-yl)-imino-metil] -3- ciclopropil-5-flúor-isonicotinamida, que foi usada na etapa seguinte sem qualquer purificação.

[01218] 481d) N-[(2-cloro-piridin-4-yl)-imino-metil] -3- ciclopropil-5-flúor-isonicotinamida (produto sólido da etapa c) e carbonato de césio (1,4 g, 4,2 mmol) foram misturados em N,N-dimetil-acetamida (17 mL). A reação foi submetida a micro-ondas em 300 watts, 120°C por 20 minutos. A mistura reagente foi diluída com gelo/água e neutralizada com AcOH até f 5 a 0°C, e o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado: 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5- ciclopropil-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona (rendimento de 33% em 2 etapas).

[01219] 481e) Uma suspensão de 2-(2-cloro-piridin-4-il)- 5-ciclopropil-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona (0,85 g, 2,8 mmol), trietilamina (1,3 mL, 9,3 mmol) e 4-dimetil-amino- piridina (43,0 mg, 0,352 mmol) em N,N-dimetil-formamida (10 mL, 100 mmol) foi tratada com cloreto de 2,4,6-triisopropil- benzeno-sulfonila (0,98 g, 3,2 mmol) e se agitou a mistura em temperatura ambiente por 1 hora. Adicionou-se carboxilato de terciobutil-1-piperazina (0,65 g, 3,5 mmol) e se agitou a mistura em temperatura ambiente de um dia para outro. Adicionou-se água (40 mL) e se agitou vigorosamente a mistura por 1 hora. A suspensão foi filtrada, enxaguada com água e secada. Dissolveu-se o sólido em DCM. A solução foi secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado a vácuo. Isolouse o produto por cromatografia de vaporização rápida (ISCO, sílica Gel, 20% -100% acetato de etila/hexano): terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-ciclopropil- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico, sólido castanho claro (1,03 g).

[01220] 481f) Carregou-se um tubo de reação com terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5- ciclopropil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperazina-1- carboxílico (200 mg, 0,428 mmol), anilina (43,9 μL, 0,482 mmol), acetato de paládio (16 mg, 0,07 mmol), 9,9-dimetil- 4,5-bis(difenil-fosfino)xanteno (38,8 mg, 0,067 mmol), e carbonato de césio (366 mg, 1,125 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL). O tubo foi evacuado e enchido três vezes com nitrogênio, e depois jateado com argônio, tampado, e aquecido a 100°C por 3 h. A mistura reagente foi resfriada até temperatura ambiente e dividida entre éter e água. Secaram-se os extratos orgânicos (MgSO4), depois se evaporou o solvente em pressão reduzida. O produto foi usado na etapa seguinte de qualquer purificação. O produto bruto obtido na etapa 1 foi tratado com ácido triflúor-acético (1,48 mL, 19,2 mmol) em cloreto de metileno (5,92 mL) em temperatura ambiente até completar a reação (por HPLC); aproximadamente 1h. Os voláteis foram evaporados em pressão reduzida e o produto foi isolado por cromatografia de fase reversa (Gilson) seguido por neutralização por coluna de troca iônica (Strata, de Fenomenex), filtração e liberação com amônia em metanol: [4- (5-ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)- piridin-2-il]-fenilamina (133 mg, rendimento de73% nas 2 etapas); sólido amarelo brilhante; Ponto de fusão: 221-226 C; NMR de 1H (CDCl3) δ: 9,11 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,2; 1,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 8,4; 8,4 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (br s, 1H), 3,75 (br s, 4H), 3,01 (m, 4H), 269 (m, 1H), 1,59 (água e NH permutável), 1,26 (m, 2H), 1,00 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 424,17 (M+H). Exemplo 482. 2-{4-[5-ciclopropil-4-(4-hidroxi-piperidin-1- il)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il-amino}- isonicotinonitrila

[01221] Preparou-se este produto a partir de 2-(2- cloro-piridin-4-il)-5-ciclopropil-3H-pirido[3,4-d]pirimidin- 4-ona de acordo com um procedimento semelhante ao do Exemplo 481e,f: sólido branco; NMR de 1H (DMSO-d6) δ: 10,40 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,64 (br s, 1H), 8,49 (dd, J = 6,0; 0,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,37 (br s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 5,2; 1,4 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 6,0; 1,4 Hz, 1H), 7,81 (br s, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,80 (br s, 1H), 3,50 (br s, 2H), 2,60 (br s, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,52 (br s, 1H), 1,26 (m, 2H), 1,04 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 465,2 (M+H). Exemplo 483. [4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(6-flúor-piridin-2-il)-amina

[01222] Preparou-se este produto a partir de 2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-ciclopropil-3H-pirido[3,4-d] pirimidin-4-ona de acordo com um procedimento semelhante ao do Exemplo 481e,f: liofilizado amarelo; NMR de 1H (DMSO-d6) δ: 10,40 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,03 (br s, 2H), 8,81 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 6,65 (m, 1H),3,97 (br s, 4H), 3,34 (br s, 4H), 2,69 (m, 1H), 1,27 (m, 2H), 1,09 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 443,2 (M+H). Exemplo 484. [4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(2-flúor-fenil)-amina

[01223] Preparou-se este produto a partir do terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-ciclopropil- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico de acordo com um procedimento semelhante ao do Exemplo 481f: espuma cor de marfim; NMR de 1H (CDCl3) δ: 9,12 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 6,86 (br s, 1H), 3,76 (br s, 4H), 3,03 (m, 4H), 2,69 (m, 1H), 1,93 (br s, água e troca de prótons), 1,27 (m, 2H), 1,01 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 442,1 (M+H). Exemplo 4 85.(±)-2-{4-[5-ciclopropil-4-cis-3,4-diidroxi- piperidin-1-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il]-piridin-2-il- amino}-isonicotinonitrila

[01224] Preparou-se este produto a partir de 2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-ciclopropil-3H-pirido[3,4-d] pirimidin-4-ona de acordo com um procedimento semelhante ao do Exemplo 481e,f: sólido castanho claro; NMR de 1H (CDCl3) δ: 9,18 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,39 (m, 2H), 8,15 (m, 2H), 7,93 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 3,95 (m, 7H), 2,78 (br s, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,63 (br s, água), 1,27 (m, 2H), 1,01 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 481,0 (M+H). Exemplo 486. [4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-o-tolil-amina

[01225] Preparou-se este produto a partir do terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-ciclopropil- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico de acordo com um procedimento semelhante ao do Exemplo 481f: espuma amarela; NMR de 1H (CDCl3) δ: 9,08 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,54 (br s, 1H), 3,72 (br s, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,67 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 1,95 (br s, NH), 1,25 (m, 2H), 0,99 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 438,1 (M+H). Exemplo 487.2-{4-[5-ciclopropil-4- ( (3R,4S) -3,4- diidroxi-piperidin-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]- piridin-2-il-amino}-isonicotinonitrila

[01226] Este produto foi obtido por separação de enantiômeros (cromatografia quiral SCF) de racêmico do Exemplo 485. Exemplo 488. 2-{4-[5-ciclopropil-4-((3S,4R)-3,4-diidroxi- piperidin-1-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il]-piridin-2-il- amino}-isonicotinonitrila

[01227] Este produto foi obtido por separação de enantiômeros (cromatografia quiral SCF) de racêmico do Exemplo 485. Ele é o antípoda óptico do Exemplo 487. Exemplo 489. 4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-N-(1-fenil-pirazol-4-il)piridin-2-amina

[01228] Carregou-se um tubo com terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico (131,4 mg, 0,2877 mmol), 1-fenil-1H-pirazol-4-il-amina (55,0 mg, 0,346 mmol), acetate de paládio (7,9 mg, 0,035 mmol), 9,9-dimetil-4,5- bis(difenil-fosfino)xanteno (21,0 mg, 0,0364 mmol), carbonato de césio (144,6 mg, 0,4438 mmol) e 1,4-dioxano (1 mL). O tubo foi evacuado e jateado com nitrogênio. O tubo foi selado e a mistura reagente aquecida a 90°C por 18 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e diluída com água (10 mL). A suspensão foi agiatda por 15 minutos, filtrada, enxaguada com água e secada por sucção para produzir um sólido escuro. O sólido escuro foi suspenso em cloreto de metileno (3 mL) e agitado em temperatura ambiente. Adicionou- se, gota a gota, ácido triflúor-acético (1 mL, 20 mmol) e se agitou a mistura em temperatura ambiente por 1 hora. Os voláteis foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa usando um aparelho de Gilson com um gradiente de solvente de 5% -30% de acetonitrila/água (com 0,1% de TFA como modificador). As frações desejadas foram combinadas, congeladas e liofilizadas. O liofilizado recuperado foi consistente com 4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-N- (1-fenil-pirazol-4- il)piridin-2-amina desejada (14 mg, 10%). NMR de 1H (DMSO- d6): δ-8,91 (bs, 1H), 8,71 (bs, 3H), 8,41 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J=5,43Hz), 7,88 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,83 (dd, 2H, JJ=1,09, 8,69Hz), 7,66 (dd, 1H, JJ= 1,30, 5,65), 7,47-7,53 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,88 (bs, 4H), 3,33 (bs, 4H). LCMS (ESI+) 480,3 (M+H). Exemplo 490. (2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-[4-(5-metoxi-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- amina

[01229] Carregou-se um tubo com terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico (131,4 mg, 0,2877 mmol), 2,3-dimetil-2H-indazol-6-il-amina (55,7 mg, 0,346 mmol), acetato de paládio (7,9 mg, 0,035 mmol), 9,9-dimetil- 4,5-bis(difenil-fosfino)xanteno (21,0 mg, 0,0364 mmol), carbonato de césio (144,6 mg, 0,4438 mmol) e 1,4-dioxano (1 mL). O tubo foi evacuado e jateado com nitrogênio. O tubo foi selado e a mistura reagente foi aquecida a 90°C por 18 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e diluída com água (10 mL). A suspensão foi agitada por 15 minutos, filtrada, enxaguada com água e secada por sucção para produzir um sólido escuro. O sólido escuro foi suspenso em cloreto de metileno (3 mL, 40 mmol) e agitado em temperatura ambiente. Adicionou-se, gota a gota, ácido triflúor-acético (1 mL, 20 mmol) e se agitou a mistura em temperatura ambiente por 1 hora. Os voláteis foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa usando um aparelho de Gilson com um gradiente de solvente de 5% -30% de acetonitrila/água (com 0,1% de TFA como modificador). As frações desejadas foram combinadas, congeladas e liofilizadas. O liofilizado recuperado foi consistente com (2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-[4-(5-metoxi-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-amina (38mg, 27%) desejada. NMR de 1H (DMSO-d6): δ-9,50 (bs, 1H), 8,91 (bs, 3H), 8,42 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J=5,19Hz), 8,24 (bs, 1H), 8,01 (bs, 1H), 7,72 (dd, 1H, J=1,20, 5,28Hz), 7,58 (d, 1H, J=9,07Hz), 7,06 (dd, 1H, JJ=1,65, 8,87Hz), 4,10 (s, 3H), 3,99 (s, 3H0, 3,89 (bs, 4H), 3,33 (bs, 3H), 2,57 (s, 3H). LCMS (ESI+) 482,1 (M+H). Exemplo 491.[1-(2-flúor-fenil)-1H-pirazol-4-il]-[4-(5- metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin- 2-il]-amina

[01230] Carregou-se um tubo com terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico (131,4 mg, 0,2877 mmol), 1-(2-flúor-fenil)-1H-pirazol-4-il-amina (61,2 mg, 0,346 mmol), acetato de paládio (7,9 mg, 0,035 mmol), 9,9- dimetil-4,5-bis(difenil-fosfino)xanteno (21,0 mg, 0,0364 mmol), carbonato de césio (144,6 mg, 0,4438 mmol) e 1,4- dioxano (1 mL). O tubo foi evacuado e jateado com nitrogênio. O tubo foi selado e a mistura reagente foi aquecida a 90°C por 18 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e diluída com água (10 mL). A suspensão foi agitada por 15 minutos, filtrada, enxaguada com água e secada por sucção para produzir um sólido escuro. O sólido escuro foi suspenso em cloreto de metileno (3 mL) e agitado em temperatura ambiente. Adicionou-se, gota a gota, ácido triflúor-acético (1 mL, 20 mmol) e se agitou a mistura em temperatura ambiente por 1 hora. Os voláteis foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa usando um aparelho de Gilson com um gradiente de solvente de 5% -30% de acetonitrila/água (com 0,1% de TFA como modificador). As frações desejadas foram combinadas, congeladas e liofilizadas. O liofilizado recuperado foi consistente com [1-(2-flúor-fenil)-1H-pirazol-4-il]-[4-(5- metoxi-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin- 2-il]-amina desejada (12 mg, 8,4%). NMR de 1H NMR (DMSO-d6): δ-9,51 (bs, 1H), 8,90 (bs, 3H), 8,59 (d, 1H, J=3,17Hz), 8,41 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J=5,50Hz), 7,83-7,88 (m, 3H), 7,69 (dd, 1H, J=1,33, 5,50Hz), 7,33-7,51 (m, 3H), 4,10 (s, 3H), 3,88 (bs, 4H), 3,33 (bs, 4H). LCMS (ESI+) 490,1 (M+H). HPLC >95% puro (tempo de retenção= 1,7 min no método G). Exemplo 492. [4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)-amina

[01231] Carregou-se um tubo com terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-ciclopropil-pirido [3,4- d] pirimidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico (403,0 mg, 0,8631 mmol), 1-fenil-1H-pirazol-4-il-amina (165,0 mg, 1,036 mmol), acetato de paládio (24 mg, 0,10 mmol), 9,9-dimetil-4,5- bis(difenil-fosfino)xanteno (63,1 mg, 0,109 mmol), carbonato de césio (433,8 mg, 1,331 mmol) e 1,4-dioxano (4 mL). O tubo foi evacuado e jateado com nitrogênio. O tubo foi selado e a mistura reagente foi aquecida a 90°C por 18 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e diluída com água (10 mL). A suspensão foi agitada por 15 minutos, filtrada, enxaguada com água e secada por sucção para produzir um sólido escuro. O sólido escuro foi suspenso em cloreto de metileno (8 mL) e agitado em temperatura ambiente. Adicionou- se, gota a gota, ácido triflúor-acético (4 mL, 50 mmol) e se agitou a mistura em temperatura ambiente por 1 hora. Os voláteis foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa usando um aparelho de Gilson com um gradiente de solvente de 5% -30% de acetonitrila/água (com 0,1% de TFA como modificador). As frações desejadas foram combinadas, congeladas e liofilizadas. O liofilizado recuperado foi consistente com [4-(5-ciclopropil-4-piperazin- 1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(1-fenil-1H- pirazol-4-il)-amina desejada (10 mg, 4%). NMR de 1H (DMSO- d6): δ-9,40 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J=5,65Hz), 8,09 (s, 1H), 7,78-7,85 (m, 4H), 7,63 (dd, 1H, J=1,42, 5,34Hz), 7,49 (t, 2H, J=8,37Hz), 7,27 (t, 1H, J=7,48Hz), 3,52-3,88 (bm, 4H), 2,58-2,85 (bm, 5H), 1,20-1,32 (m, 2H), 1,00-1,06 (m, 2H). LCMS (ESI+) 490,19 (M+H). HPLC >95% puro (tempo de retenção= 1,8 min em método G). Exemplo 493. [4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin- 2-il]-(2,3-dimetil-2H-indazol-6- il)-amina

[01232] Carregou-se um tubo com terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-ciclopropil-pirido [3,4d] pirimidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico (241,2 mg, 0,5166 mmol), 2,3-dimetil-2H-indazol-6-il-amina (100,0 mg, 0,6203 mmol), acetato de paládio (14 mg, 0,063 mmol), 9,9-dimetil- 4,5-bis(difenil-fosfino)xanteno (37,8 mg, 0,0653 mmol), carbonato de césio (259,6 mg, 0,7968 mmol) e 1,4-dioxano (2 mL). O tubo foi evacuado e jateado com nitrogênio. O tubo foi selado e a mistura reagente foi aquecida a 90°C por 18 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e diluída com água (10 mL). A suspensão foi agitada por 15 minutos, filtrada, enxaguada com água e secada por sucção para produzir um sólido escuro. O sólido escuro foi suspenso em cloreto de metileno (8 mL) e agitado em temperatura ambiente. Adicionou-se, gota a gota, ácido triflúor-acético (2 mL, 30 mmol) e se agitou a mistura em temperatura ambiente por 1 hora. Os voláteis foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa usando um aparelho de Gilson com um gradiente de solvente de 5% -30% de acetonitrila/água (com 0,1% de TFA como modificador). As frações desejadas foram combinadas, congeladas e liofilizadas. O liofilizado recuperado foi consistente com [4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin- 2-il]-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-amina (60mg, 24%). NMR de 1H (DMSO-d6): δ-9,32 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J=5,25Hz), 8,28 (bs, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,95 (bs, 1H), 7,68 (dd, 1H, J=1,36, 5,45Hz), 7,52 (d, 1H, J=8,95Hz), 7,04 (dd, 1H, J=1,56, 8,95Hz), 3,97 (s, 3H), 2,53-2,70 (m,5H), 2,45 (bs, 4H), 2,45 (s, 3H), 1,21-1,29 (m, 2H), 1,001,06 (m, 2H). LCMS (ESI+) 492,20 (M+H). HPLC >95% puro (tempo de retenção= 1,7 min em método G). Exemplo 494 .fenil- [4- (4-piperazin-1 - il-pirido [3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-amina

[01233] Seguindo um procedimento semelhante ao de 303c, terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico (180 mg, 0,42 mmol), e anilina (51,1 μ L, 0,561 mmol) foram convertidos no composto título (35,28 mg, rendimento de 22%). LC/MS= 384,2 (M+H)+. Exemplo 495. [4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(2-flúor-piridin-3-il)-amina

[01234] Carregou-se um tubo com terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-ciclopropil-pirido [3,4- d] pirimidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico (100 mg, 0,214 mmol), 2-flúor-piridin-3-il-amina (46.2 mg, 0,412 mmol), acetate de paládio (12,0 mg, 0,053 mmol), 9,9-dimetil-4,5- bis(difenil-fosfino)xanteno (34.0 mg, 0.058 mmol), carbonato de césio (120 mg, 0,368 mmol) e 1,4-dioxano (0,7 mL, 8 mmol). O tubo foi evacuado e jateado com nitrogênio. O tubo foi selado e a mistura reagente foi aquecida a 100°C por 3 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e diluída com diclorometano (10 mL) e filtrada através de celite. O filtrado foi evaporado até uma resina escura. A resina marrom foi dissolvida em cloreto de metileno (0,7 mL, 10 mmol) e se adicionou ácido triflúor-acético (0,7 mL, 9 mmol). A mistura foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa usando um aparelho de Gilson. As frações desejadas foram carregadas num cartucho SCX e enxaguadas com metanol e o produto foi liberado com amônia 2M em metanol. O filtrado de amônia foi evaporado e colocado em alto vácuo por 2 horas. O sólido amarelo recuperado (35 mg, 37%) foi consistente com o composto título. NMR de 1H (300MHz, DMSO-d6): 9,26 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,88 (t, J=9Hz, 1H), 8,34 (d, J=5Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,79 (d, J=5Hz, 1H), 7,75 (d, J=4Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 3,72 (m, 4H), 2,88 (br s, 4H), 2,62 (m, 1H), 1,26 (d, J=8Hz, 2H), 1,04 (d, J=5Hz, 2H), MS: 433 (M+H). Exemplo 496.[4- (5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirido [3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-(5-metil-isoxazol-3-il)-amina

[01235] Terciobutil éster do ácido 4-[2-(2-cloro- piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico (75 mg, 0,16 mmol), 5-metil- isoxazol-3-il-amina (32,2 mg, 0,3283 mmol), bis (dibenzilideno acetona)paládio(0) (5 mg, 0,0085 mmol), XANTPHOS (10 mg, 0,171 mmol), e hexametil-silazida de lítio (55 mg, 0,328 mmol) foram combinados em tetraidrofurano (3 mL), desgaseificados com argônio e se submeteu a reação a micro-ondas a 120°C por seis horas. Adicionou-se mais paládio, isoxazol, e silazida e se elevou a temperatura do micro-ondas para 150°C por mais seis horas. A reação foi concentrada e se efetuou purificação via cromatografia de fase reversa para produzir o composto título (2 mg, 3%). MS: 419,23 (M+H). Exemplo 497. 2-[2-(3-piperazin-1-il-fenilamino)-piridin-4- il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

[01236] Seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 303c, 2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-4-ol (67 mg, 0,26 mmol) e terciobutil éster do ácido 4-(3-amino-fenil)-piperazina-1-carboxílico (1.1 eq.) foram convertidos no composto título isolado como o sal de bis-TFA (21 mg, 13%). LC/MS: M+H+= 400. Exemplo 498.2- [2- (3-piperazin-1-il-metil-fenilamino) - piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

[01237] Seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 303c, 2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-4-ol (143 mg, 0,56 mmol) e terciobutil éster do ácido 4-(3-amino-benzil)-piperazina-1-carboxílico (1.1 eq.) foram convertidos no composto título isolado como o sal de bis-TFA (51,4 mg, 14%). LC/MS: M+H+= 414. Exemplo 499. 2-[2-(1-piperidin-4-il-metil-1H-pirazol-4-il- amino)-piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

[01238] Seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 303c, 2-(2-cloro-piridin-4-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-4-ol (145 mg, 0,56 mmol) e terciobutil éster do ácido 4-(4-amino-pirazol-1-il-metil)-piperidina-1-carboxílico (1.1 eq.) foram convertidos no composto título isolado como o sal de bis-TFA (20,56 mg, 6%). LC/MS: M+H+= 403. Exemplo 500. {5-metoxi-2-[2-(3-piperazin-1-il-fenilamino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metilamina

[01239] Seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 303b, 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol (362 mg, 1,25 mmol) e metilamina^HCl (1,1 eq.) foram convertidos em [2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-metilamina (rendimento de 64%) que foi convertido usando um procedimento análogo ao do Exemplo 497 no composto título isolado como o sal de bis-TFA (14 mg, rendimento de 5%), LC/MS: M+H+= 443,25. Exemplo 501. (5-metoxi-2-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)- fenilamino]-piridin-4-il}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)- metilamina

[01240] Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 500 converteu-se 4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)- fenilamina (44 mg, 0,21 mmol) no composto título isolado como o sal de bis- TFA (6,35 mg, rendimento de 5%) LC/MS: M+H+= 472. Exemplo 502. {5-'metoxi-2-[2-(3-piperidin-4-il-fenilamino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metilamina

[01241] Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 500 converteu-se o terciobutil éster do ácido 4-(3-amino- fenil)-piperidina-1-carboxílico (0,1468 g, 0,5312 mmol) no composto título isolado como o sal de bis-TFA (23,61 mg, rendimento de 7%). LC/MS: M+H+= 442, Exemplo 503 .[4-(5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)- piridin-2-il]-(3-piperazin-1-il-fenil)-amina

[01242] 503a) 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi- pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol (208 mg, 0,720 mmol), cloreto de 2,4,6-triisopropil-benzeno-sulfonila (221,1 mg, 0,7301 mmol), trietilamina (0,31 mL, 2,2 mmol), e 4-dimetilamino-piridina (8,8 mg, 0,072 mmol) em N,N-dimetil-formamida (2 mL, 30 mmol) foram agitados em temperatura ambiente por 1 hora. Adicionou- se hidrazina hidratada (0,05410 g, 1,081 mmol) e a reação foi agitada de um dia para outro. O produto foi precipitado e triturado com éter e usado na etapa seguinte sem qualquer purificação.

[01243] 503b) [2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metoxi- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-hidrazina (0,218 g, 0,720 mmol) foi tratado com 1,4-dioxano (5,0 mL, 65 mmol) e água (0,6 mL, 30 mmol) e depois óxido de prata (I) (334 mg, 1,44 mmol) e agitado em temperatura ambiente. Após 1,5 h, LC/MS indicou produto majoritário (M+H)+= 273. Os sais de prata foram filtrados e concentrados, colocados em alto vácuo e purificados por cromatografia ISCO, 12 g de SiO2, gradiente de eluição 0% a 100% EA/hexano durante 13 minutos para dar 2- (2-cloro-piridin-4-il)- 5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidina.

[01244] 503c) Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 497 para o composto título, converteu-se 2-(2-cloro- piridin-4-il)- 5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidina (31 mg, 0,11 mmol) no composto título (6,37 mg, rendimento de 13%). LC/MS: M+H+= 414.

[01245] Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com a síntese geral mostrada no Esquema [B4]:

[01246] Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com a síntese geral mostrada no Esquema [B4]

Síntese geral de derivados substituídos de 2-morfolin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidina de fórmula geral [H-006] Esquema C1

[01247] Prepararam-se derivados de amino-isonicotinamida de fórmula geral [H-002] por reação de um derivado substituído de amino-isonicotinamida de fórmula geral [H-001] com dicarbonato de diterciobutila e carbonato de amônio num solvente aprótico polar tal como DMA, DMF, NMP com a base piridina. Preparam-se derivados substituídos de 2-mercapto- 3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona de fórmula geral [H-003] por ciclização de derivados de amino-isonicotinamida de fórmula geral [H-002] com dissulfeto de carbono num solvente aprótico polar tal como DMA, DMF, NMP com uma base impedida tal como DBU. Prepararam-se derivados de 2-cloro-pirido[3,4- d]pirimidin-4-ol de fórmula [H-004] por reação de derivados substituídos de 2-mercapto-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona de formula geral [H-003] com tiofosgênio num solvente aprótico polar tal como 1,4-dioxano. Prepararam-se derivados de 2- morfolin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-ol de formula geral [H- 005] pela reação de um derivado de 2-cloro-pirido[3,4- d]pirimidin-4-ol de formula geral [H-004] com um derivado não substituído de morfolina de formula geral [H-007] num solvente aprótico polar tal como DMA, DMF, NMP em alta temperatura por aquecimento térmico ou usando um reator de micro-ondas. Prepararam-se derivados de 2-morfolin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidina de formula geral [H-006] pela reação de derivados de 2-morfolin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-ol de formula geral [H-005] cloreto de 2,4,6-triisopropil-benzeno- sulfonila num solvente aprótico polar tal como DMA, DMF, NMP com uma alquilamina terciária tal como Et3N, DIPEA ou NMM e uma quantidade catalítica de DMAP. Depois, o 2-morfol-4-il- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il éster do ácido 6,7-substituído - (2,4,6-triisopropil-benzenessulfônico intermediário reagiu com derivado de amino primário ou secundário de formula geral [H-008], num solvente aprótico polar tal como DMA, DMF, NMP na presença de uma amina terciária tal como Et3N, DIPEA ou NMM em temperatura ambiente. Após desenvolvimento da reação, tipicamente por extração líquido-líquido ou por purificação por liberação de prendedor de troca iônica ácida, os derivados de N-Boc foram desprotegidos em condições ácidas com um ácido forte tal como TFA, TCA, ácido metanossulfônico, HCl ou H2SO4 num solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH ou MeOH e o produto de reação bruto foi purificado por HPLC preparativo em fase reversa.

Síntese de 4-((S)-3-benzil-piperazin-1-il)-2-morfolin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidina [1000]

3-amino-isonicotinamida [C001]

[01248] Uma pasta semifluida de ácido 3-amino- isonicotínico (1,00 g, 7,24 mmol) e CDI (1,76 g, 10,85 mmol) em DMF (15 mL) foi aquecida a 40°C por 0,5 h, e depois resfriada. Adicionou-se amônia aquosa concentrada (50 mL) e a mistura foi agitada por 15 min e depois extraída com acetato de etila. A remoção do solvente de um sólido que foi dissolvido em EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada com MgSO4, filtrada e depois concentrada em pressão reduzida para dar o composto título [C001] (780 mg, 79%). Método de LCMS: 5, RT: 0,54 min, MI 138 [M+H].

Cloridrato de 2-'mercapto-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona [C002]

[01249] Dissolveu-se 3-amino-isonicotinamida [C001] (5 g, 36,46 mmol) em DMF (40 mL). Adicionou-se dissulfeto de carbono (11 mL, 183 mmol) e DBU (10,9 mL, 73 mmol) e se aqueceu a reação a 60°C por 2 horas. Adicionou-se HCl 2M (40 mL) e o precipitado foi coletado, lavado com água e secado a vácuo, para produzir o composto título [C002] como um sólido branco que foi usado sem purificação adicional. Método de LCMS: 5, RT: 1,55 min, MI 180 [M+H].

Cloridrato de 2-cloro-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona [C003]

[01250] Numa mistura de 2-mercapto-pirido[3,4- d]pirimidin-4-ol [C002] (5,45 g, 30,41 mmol) em dioxina (100 mL) adicionou-se, gota a gota, tiofosgênio (3,5 mL, 45.6 mmol) e se aqueceu a mistura a 100°C por 3h. Resfriou-se a mistura até temperatura ambiente e o sólido resultante foi diluído com Et2O (100 mL) e se coletou o precipitado por filtração e o sólido foi lavado com Et2O para produzir o composto título que foi usado sem qualquer purificação. Método de LCMS: 5, RT: 2,61 min, MI 182 [M+H].

2-morfolin-4-il-pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol [C004]

[01251] Uma solução de cloridrato de 2-cloro-pirido[3,4- d]pirimidin-4-ol (300 mg, 1,38 mmol) e morfolina (0,22 mL, 2,48 mmol) em DMA (4 mL) foi colocada num frasco e aquecida por micro-ondas a 150°C por 20 min. Removeu-se o solvente em pressão reduzida e o sólido resultante foi lavado com éter e coletado para dar o composto título [C004] que foi usado sem qualquer purificação. Método de LCMS: 5, RT: 2,20 min, MI 232 [M+H].

4-((S)-3-benzil-piperazin-1-il)-2-morfolin-4-il-pirido[3,4-d] pirimidina [1000]

[01252] Numa solução de 2-morfolin-4-il-pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol [C004] (100 mg, 0,43 mmol) em DMA (3 mL) adicionou-se, sucessivamente cloreto de 2,4,6-triisopropil- benzeno-sulfonila (143 mg, 0,47 mmol), NEt3 (0,12 mL, 0,86 mmol) e DMAP (10 mg). Agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 1 h e se adicionou (S)-1-Boc-2-benzil-piperazina (154 mg, 0,56 mmol). Agitou-se a reação de um dia para outro e se removeu o solvente em pressão reduzida. A mistura foi purificada por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com CH2C12 contendo 0-10% de MeOH. As frações apropriadas foram combinadas e se removeu o solvente por evaporação rotatória. Dissolveu-se o resíduo em CH2Cl2 (2 mL) e se adicionou TFA (0,5 mL). A solução foi agitada por 3 h e depois carregada num cartucho SCX-2, lavando com MeOH (6 mL) e eluindo com amônia 2M em MeOH. Removeu-se o solvente da fração de amônia para dar o composto título [1000]. Método de LCMS: 5, RT: 2,33 min, MI 391 [M+H]. NMR (1H, 300MHz, CDCl3): 8,88 (1H, s), 8,10 (1H, d), 7,35 - 7,21 (7H, m), 4,31 - 4,21 (2H, m), 3,78 - 3,71 (8H, m), 3,39 - 3,30 (1H, m), 3,18 - 3,08 (2H, m), 2,98 - 2,90 (2H, m), 2,76 (2H, d). Síntese de cloridrato de 2-cloro-5-metoxi-pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol [C-005]

3 -amino-5-metoxi-isonicotinamida [C-006]

[01253] Em temperatura ambiente e atmosfera de nitrogênio preparou-se uma suspensão agitada de ácido 3- amino-5-metoxi-isonicotínico (1,00 g, 5,947 mmol) em dioxano anidro (10 mL). Adicionou-se piridina (0,53 mL, 6,542 mmol) seguido por dicarbonato de diterciobutila (1,43 g, 6,542 mmol) e carbonato de amônio (1,26 g, 13,083 mmol). A mistura reagente foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas, depois diluída com éter dietílico (50 mL) e se agitou a suspensão em temperatura ambiente por 18 horas. Filtrou-se a suspensão e o sólido foi lavado com éter dietílico (50 mL), depois dissolvido em metanol e filtrado para remover os sais inorgânicos. O filtrado foi concentrado por evaporação rotatória para dar o composto título [C-006] (690 mg, 70%) como um sólido cremoso colorido. Método de LCMS: 5, RT: 1,27 min, MI 168 [M+H]. NMR: (1H, 300MHz, d6-DMSO) 7,77 (s, 1H), 7,65 (br, S, 1H), 7,58 (br, S, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,30 (s, 2H), 3,85 (s, 3H).

2-mercapto-5-'metoxi-3H-pirido [3,4-d] pirimidin-4-ona [C-007]

[01254] Preparou-se, em nitrogênio, uma suspensão de 3- amino-5-metoxi-isonicotinamida [C-006] (1,10 g, 6,58 mmol) em DMF anidro (10 mL). Adicionou-se dissulfeto de carbono (1,97 mL, 32,90 mmol) seguido por adição, gota a gota, de DBU (1,96 mL, 13,16 mmol) e se aqueceu a mistura reagente a 60°C por 2,5 horas. A mistura reagente foi resfriada até temperatura ambiente e diluída com HCl 2M. O precipitado foi filtrado e lavado com água. Suspendeu-se o precipitado em tolueno (40 mL), o tolueno foi decantado e isto se repetiu mais uma vez. Depois, o precipitado foi suspenso em tolueno (30 mL) e concentrado por evaporação rotatória para produzir o composto título [C-007] (1,05 g, 65%) como um sólido amarelo. Método de LCMS: 5, RT: 2,33 min, MI 210 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, d6- DMSO) 12,71 (1H, s), 12,38 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,22 (1H, s), 3,95 (3H, s).

Cloridrato de 2-cloro-5-'metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol [C-005]

[01255] Preparou-se, em nitrogênio, uma suspensão de cloridrato de 2-mercapto-5-metoxi-3H-pirido[3,4-d]pirimidin- 4-ona [C-007] (1,145 g, 4,660 mmol) em dioxano anidro. Adicionou-se, gota a gota, tiofosgênio (0,54 mL, 6,990 mmol) e depois se aqueceu a 95°C por 4 horas. Adicionou-se mais uma porção de tiofosgênio (0,09 mL, 1,165 mmol) e o aquecimento continuou por mais 1,5 horas antes de agitar em temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura reagente foi diluída com éter dietílico e o precipitado foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado a vácuo para dar o comporto título [C-003] (1,16 g, 100%) como um sólido amarelo claro. Método de LCMS: 5, RT: 2,71 min, MI 212 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, d6- DMSO) 8,53 (1H, s), 8,40 (1H, s), 3,98 (3H, s). Síntese de [2-(2-benzil-morfolin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-(R)-pirrolidin-3-il-amina [1001]

2-(2-benzil-morfolin-4-yl)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol [C008]

[01256] Seguindo o procedimento descrito o Esquema C1, reagiu-se cloridrato de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol (100 mg, 0,459 mmol) com 2-benzil-morfolina (146 mg, 0,825 mmol) para dar o composto título [C008] (114 mg, 64%) após a cromatografia de coluna em sílica, eluindo com CH2Cl2 contendo 0-10% de MeOH. Método de LCMS: 5, RT: 2,37 min, MI 323,24 [M+H].

Terciobutil éster do ácido (R)-3-[2-(2-benzil-morfolin-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amino]-pirrolidina-1-carboxílico [C009]

[01257] Numa solução agitada de 2-(2-benzil-morfolin-4- il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol [C008] (70 mg, 0,21 mmol), NEt3 (90 mL, 0,63 mmol) e DMAP (3 mg, 0,02 mmol) em DMA (1 mL) adicionou-se cloreto de 2,4,6-triisopropil-benzeno- sulfonila (77 mg, 0,25 mmol). Após 4 h adicionou-se (R)-(+)- 1-Boc-3-aminopirrolidina (43 mL, 0,25 mmol) e se agitou em temperatura ambiente de um dia para outro. Dividiu-se a reagente entre CH2Cl2 e H2O e a fase orgânica foi separada e evaporada. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica, eluindo com CH2Cl2 contendo 0-5% de MeOH. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o composto título [C009] (43 mg, 33%) como um sólido cor de marfim. Método de LCMS: 5, RT: 3,59 min, MI 491,33 [M+H].

[2-(2-benzil-morfolin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(R)- pirrolidin-3-il-amina [1001]

[01258] Agitou-se terciobutil éster do ácido (R)-3-[2- (2-benzil-morfolin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il-amino]- pirrolidina-1-carboxílico [C009] (34 mg, 0,069 mmol) em HCl 4N em dioxano (2 mL) por 1 h. A mistura reagente foi diluída com MeOH e carregada num cartucho SCX, lavando com MeOH e eluindo com amônia em metanol. A fase de amônia foi evaporada para dar o composto título [1001] (21 mg, 78%). Método de LCMS: 5, RT: 1,97 min, MI 391,21 [M+H]. NMR (1H, 300MHz, d4- MeOD) 8,66 (1H, s), 8,14 (1H, dd), 7,83 (1H, ddd), 7,35-7,22 (5H, m), 4,66-4,59 (2H, m), 4,50-4,48 (1H, m), 3,98 (1H, dd), 3,71-3,55 (2H, m), 3,44-3,41 (1H, m), 3,16-3,07 (2H, m), 2,99-2,91 (1H, m), 2,85-2,74 (3H, m), 2,34-2,13 (3H, m). Síntese geral de derivados substituídos de 2-morfolin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidina de formula geral [H-006] Esquema C2

[01259] Prepararam-se derivados de 2-morfolin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidin-4-ila de formula geral [H-009] pela reação de um derivado de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol de formula geral [H-004] com um agente de cloração tal como oxicloreto de fósforo e depois reagiu com um derivado de amino primário ou secundário de formula geral [H-008] num solvente aprótico polar tal como DMA, DMF, NMP na presernça de uma amina terciária tal como Et3N, DIPEA ou NMM em temperatura ambiente. Após desenvolvimento de reação, tipicamente por extração líquido-líquido ou purificação por liberação de prendedor de troca iônica ácida, o derivado de 2-morfolin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidina de formula geral [H- 009] reagiu com um derivado de morfolina substituído de formula geral [H-007] num solvente aprótico polar tal como DMA, DMF, NMP em temperatura elevada por aquecimento térmico ou por uso de um reator de micro-ondas. Após desenvolvimento de reação, tipicamente por extração líquido-líquido ou purificação por liberação de prendedor de troca iônica ácida, os derivados de N-Boc foram desprotegidos em condições ácidas com um ácido forte tal como TFA, TCA, ácido metanossulfônico, HCl ou H2SO4 num solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH ou MeOH e se purificou por HPLC preparativo em fase reversa.

Síntese de(S) -N1- (5-metoxi-2-morfolin-4-il-pirido [3,4- d]pirimidin-4-il)-3 -fenil-propano-1,2 -diamina [1002]

Terciobutil éster do ácido (S)-2-benzil-4-(2-cloro-5-metoxi- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico [C010]

[01260] Preparou-se, em nitrogênio, uma solução de 2- cloro-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol [C005] (1,04 g, 4,911 mmol) em DCE (50 mL). Adicionou-se DIPEA (1,72 mL, 9,822 mmol) e POCl3 (0,46 mL, 4,911 mmol) e se agitou a mistura reagente em temperatura ambiente por 2 horas. Evaporou-se a mistura reagente em pressão reduzida e se usou diretamente o resíduo na etapa seguinte. Preparou-se, em nitrogênio, uma solução de 2,4-cicloro-5-metoxi-pirido[3,4- d]pirimidina (280 mg de resíduo bruto, 1,228 mmol supondo conversão completa) em DCM (15 mL). Adicionou-se trietilamina (0,34 mL, 2,456 mmol) seguido por terciobutil éster do ácido (S)-2-benzil-piperazina-1-carboxílico (170 mg, 0,614 mmol). Agitou-se a mistura reagente em temperatura ambiente de um dia para outro. Evaporou-se a mistura reagente em pressão reduzida e se purificou o resíduo por cromatografia em sílica, eluindo com DCM contendo 0-10% de MeOH para produzir o composto título [C-010] (110 mg, 19%). Método de LCMS: 5, RT: 2,55 min, MI 263 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, d6-DMSO) 8,69 (1H, d, J = 3,7 Hz), 8,39 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,10 (3H, s),3,63 (4H, s amplo), 3,54 (4H, s amplo), 1,47 (9H, s).

(S) -N1- (5-metoxi-2-morfolin-4-il-pirido[3,4-d] pirimidin-4- il)-3-fenil-propano-1,2-diamina [1002]

[01261] Preparou-se uma solução de terciobutil éster do ácido (S)-2-benzil-4-(2-cloro-5-metoxi-pirido [3,4- d]pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico [C010] (100 mg, 0,213 mmol) em DMA anidro (2 mL). Adicionou-se morfolina (19 mg, 0,213 mmol) e DIPEA (0,04 mL, 0,213 mmol) e se aqueceu a mistura a 150°C por 20 min em micro-ondas. Evaporou-se a mistura reagente em pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com DCM contendo 0-10% de MeOH. Agitou-se o produto em HCl 4M em dioxano em temperatura ambiente por 1 hora e a mistura reagente foi evaporada em pressão reduzida e carregada num cartucho SCX, lavando com metanol e eluindo com amônia 7N em metanol. O eluente de amônia foi evaporado em pressão reduzida para dar o composto título [1001] (46 mg, 51%) como um sólido amarelo. Método de LCMS: 5, RT: 2,51 min, MI 421 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, d6-DMSO) 8,34 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,35 - 7,32 (2H, m), 7,28 - 7,25 (3H, m), 4,0 - 3,97 (1H, m), 3,80 (4H, s amplo), 3,62 - 3,61 (8H, m amplo), 3,08 - 3,03 (1H, m), 2,98 - 2,91 (1H, m), 2,76 - 2,57 (6H, m). Síntese de 5-metoxy-2-morfolin-4-il-4-piperazin-1 -il- pirido[3,4-d]pirimidina [1003]

Terciobutil éster do ácido 4-(2-cloro-5-metoxi-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico [C011]

[01262] Preparou-se, em nitrogênio, uma suspensão agitada de cloridrato de 2-cloro-5-metoxi-pirido[3,4- d]pirimidin-4-ol [C005] (200 mg, 0,806 mmol) em DCE (10 mL). Adicionou-se DIPEA (0,31 mL, 1,773 mmol) seguido por adição, gota a gota, de POCl3 (0,08 mL, 0,887 mmol). Agitou-se a mistura reagente em temperatura ambiente por 2 horas. Adicionaram-se porções extras de DIPEA (0,31 mL, 1,773 mmol) e de POCl3 (0,08 mL, 0,887 mmol) e a agitação continuou em temperatura ambiente por 3 horas. Evaporou-se a mistura reagente em pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre CH2Cl2 (30 mL) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (30 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 10 mL). As porções orgânicas combinadas foram secadas e evaporadas em pressão reduzida para dar um resíduo bruto contendo 2,4-dicloro-5-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidina (presumido 185 mg, 100%) que foi usando sem purificação adicional. A solução contendo 2,4-dicloro-5-methoxi- pirido[3,4-d]pirimidina (presumido 185 mg, 0,806 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi preparada em nitrogênio. Adicionou-se trietilamina (0,17 mL, 1,209 mmol) seguido por terciobutil éster do ácido piperazina-1-carboxílico (120 mg, 0,645 mmol) e se agitou a mistura reagente em temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura reagente foi evaporada em pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em sílica eluindo com CH2Cl2 contendo 0-10% de MeOH. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para produzir o composto título [1003] (177 mg, 58%) como um sólido amarelo. Método de LCMS: 5, RT: 5,44 min, MI 380 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, d6-DMSO) 8,65 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,59 (br, m, 4H), 3,49 (br, m, 4H), 1,42 (s, 9H).

5-metoxi-2-morfolin-4-il-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidina [C012]

[01263] Numa solução de 2,4-dicloro-5-metoxi-pirido[3,4- d]pirimidina [C011] (70 mg, 0,19 mmol) em DMA (2 mL) adicionou-se morfolina (20 mg, 0,228 mmol) e DIPEA (0,04 mL, 0,228 mmol). Aqueceu-se a mistura reagente a 150°C por 20 min em micro-ondas. Concentrou-se a mistura reagente em pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica (eluindo com CH2Cl2 contendo 0-10% de MeOH) para dar o composto título min, MI 431 [M+H].

5-metoxi-2-morfolin-4-il-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidina [1003]

[01264] Agitou-se 5-metoxi-2-morfolin-4-il-4-piperazin- 1-il-pirido[3,4-d]pirimidina [C012] em HCl 4M em dioxano (2 mL) em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reagente foi diluída com metanol (para dissolver o precipitado) e carregada num cartucho SCX, lavando com metanol e eluindo com amônia 7M em metanol. A fração de amônia foi evaporada em pressão reduzida e secada a vácuo para dar o composto título [1003] (48 mg, 83%). Método de LCMS: 5, RT: 3,54 min, MI 331 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, d6-DMSO) 8,33 (1H, d amplo, J = 0,9 Hz), 7,88 (1H, s), 3,95 (3H, s), 3,73 - 3,71 (4H, m), 3,64 - 3,62 (4H, m), 3,38 (4H, m amplo), 2,82 - 2,80 (4H, t amplo, J = 4,5 Hz).

[01265] Os seguintes compostos intermediários foram sintetizados de acordo com a síntese geral mostrada no

[01266] Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com a síntese geral mostrada no Esquema [C2]

Síntese de [2-morfolin-4-il-8-(2H-pirazol-3-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-(R)-pirrolidin-3-il-amina [1012]

[01267] Numa suspensão de 3-amino-2-cloro- isonicotinamida (2,00 g, 11,65 mmol) em dioxano (30 mL), adicionou-se, gota a gota, tiofosgênio (2,25 mL, 29,13 mmol) e se agitou a suspensão por 15 min. Aqueceu-se a reação a 100°C por 3 h, e depois, resfriou-se até a temperatura ambiente e se diluiu com Et2O. O sólido resultante foi coletado e secado para dar o composto título [C022] (2,41 g, 96%) que foi usado sem qualquer purificação. Método de LCMS: 5, RT: 3,51 min, MI 216 [M+H].

8-cloro-2-morfolin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol [C023]

[01268] Numa solução de 2,8-dicloro-pirido[3,4- d]pirimidin-4-ol [C022] (200 mg, 0,926 mmol) em DMA (2 mL), adicionou-se morfolina (0,1 mL, 1,20 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, depois aquecida a 40°C por 3 h. Removeu-se o solvente em pressão reduzida. Adicionou-se uma quantidade mínima de CH2Cl2 para dissolver o resíduo bruto e se adicionou Et2O. O sólido resultante foi coletado e secado para dar o composto título [C022] (200 mg, 80%) que foi usado sem qualquer purificação. Método de LCMS: 5, RT: 3,95 min, MI 267 [M+H].

Terciobutil éster do ácido (R)-3-(8-cloro-2-morfolin-4-il- pirido [3,4-d]pirimidin-4-il-amino)-pirrolidina-1-carboxílico [C024]

[01269] Numa solução de 8-cloro-2-morfolin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol [C022] (500 mg, 1,87 mmol) em DMA (10 mL), adicionaram-se, sucessivamente, cloreto de 2,4,6- triisopropil-benzeno-sulfonila (690 mg, 2,25 mmol), NEt3 (0,52 mL, 3,75 mmol) e DMAP (50 mg, 0,41 mmol). Agitou-se a mistura a 40°C por 1 h, e depois, adicionou-se terciobutil éster do ácido (R)-3-amino-pirrolidina-1-carboxílico (460 mg, 2,44 mmol). Agitou-se a reação de um dia para outro em temperatura ambiente, e se removeu o solvente em pressão reduzida. A mistura foi purificada por cromatografia de coluna em sílica eluindo com CH2C12 contendo 0-10% de MeOH. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas em pressão reduzida para dar o composto título [C023] (310 mg, 38%). Método de LCMS: 5, RT: 5,77 min, MI 435 [M+H].

[2-morfolin-4-il-8-(2H-pirazol-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin- 4-il]-(R)-pirrolidin-3-il-amina [1012]

[01270] Carregou-se um frasco de micro-ondas com terciobutil éster do ácido (R)-3-(8-cloro-2-morfolin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amino)-pirrolidina-1-carboxílico [C024] (100 mg, 0,23 mmol), ácido 1H-pirazol-5-borônico (38 mg, 0,35 mmol), Pd(Ph3P)4 (27 mg, 0,023 mmol), uma solução de K3PO4 (0,92 mL solução 0,5M em H2O, 0,46 mmol) e DMA (3,5 mL). Aqueceu-se a mistura em irradiação de micro-ondas a 150°C por 10 min. Removeu-se o solvente em pressão reduzida e se purificou o resíduo por cromatografia em sílica, eluindo com CH2Cl2 contendo 0-10% de MeOH. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente evaporado em pressão reduzida para dar o intermediário protegido com Boc que foi dissolvido em CH2Cl2 (2 mL) e se adicionou TFA (0,5 mL). A solução foi agitada por 3 h e depois carregada num cartucho SCX-2, lavando com MeOH e eluindo com solução 2N de amônia em MeOH. O solvente foi removido da fração de amônia em pressão reduzida para produzir o composto título [1012]. Método de LCMS: 5, RT: 4,39 min, MI 367 [M+H]. NMR (1H, 300MHz, d6- DMSO) 8,28 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 4,61-4,68 (m, 1H), 3,78-3,81 (m, 4H), 3,68-3,74 (m, 4H), 3,33-3,40 (m, 2H), 3,18-3,23 (m, 1H), 3,02-3,07 (m, 1H), 2,15-2,24 (m, 1H), 1,98-2,04 (m, 1H). Síntese de N4- ( (S) -2-amino-3-fenil-propil) -2-morfolin-4-il- pirido [3,4-d]pirimidina-4,8-diamina [1013]

Terciobutil éster do ácido [ (S)-1-benzil-2-(8-cloro-2- morfolin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il amino)-etil] - carbâmico [C025]

[01271] Seguindo o procedimento descrito acima, reagiu- se 8-cloro-2-morfolin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol [C023] (500 mg, 1,87 mmol) com terciobutil éster do ácido ((S)-1- amino-metil-2-fenil-etil)-carbâmico (600 mg, 2,44 mmol) para dar o composto título [C024] (350 mg, 38%). Método de LCMS: 5, RT: 5,90 min, MI 499 [M+H].

N4- ( (S) -2-amino-3-fenil-propil) -2-morfolin-4-il-pirido [3,4-d] pirimidina-4,8-diamina [1013]

[01272] Carregou-se um frasco de micro-ondas com terciobutil éster do ácido [(S)-1-benzil-2-(8-cloro-2- morfolin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amino)-etil]- carbâmico [C025] (100 mg, 0,20 mmol), EtOH (2 mL) e NH4OH (2 mL). A mistura reagente foi aquecida em irradiação de microondas a 150°C por 1 h. Isto foi repetido até que se identificasse por análise de LCMS conversão razoável ao produto desejado. Depois, o solvente foi removido em pressão reduzida e os compostos protegidos com Boc foram diluídos em CH2Cl2 (2mL) e se adicionou TFA (0,5 mL). A solução foi agitada por 3 h e depois carregada num cartucho SCX-2, lavando com MeOH e eluindo com solução 2M de amônia em MeOH. Removeu-se o solvente da fração de amônia e o resíduo foi purificado por HPLC preparativo (método A) para produzir o composto título [1013]. Método de LCMS: 5, RT: 2,11 min, MI 380 [M+H]. NMR (1H, 300MHz, d6-DMSO) 8,30-8,35 (m, 1H), 8,27 (br s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,22-7,33 (m, 4H), 6,97 (d, 1H), 6,34 (br s, 2H), 3,68-3,78 (m, 1H), 3,61-3,65 (m, 1H), 3,373,54 (m, 8H), 3,25-3,35 (m, 2H), 2,91 (dd, 1H), 2,73 (dd, 1H). Síntese de (S) -N1- (2-'morfolin-4-il-pirido [3,4-d] pirimidin-4- il)-3 -fenil-propano-1,2 -diamina [1014]

[01273] Suspendeu-se 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol [C003] (1,50 g, 8,26 mmol) em DMA (30 mL). Adicionou-se trietilamina (2,3 mL, 16,52 mmol) e se agitou a mistura reagente em temperatura ambiente. Adicionou-se cloreto de 2,4,6-triisopropil-benzeno-sulfonila (2,75 g, 9,09 mmol) e DMAP (50 mg, 0,41 mmol) e se agitou a mistura em temperatura ambiente por 6 horas. Adicionou-se terciobutil éster do ácido ((S)-1-aminometil-2-fenil-etil)-carbâmico (3,10 g, 12,39 mmol) na mistura reagente e a agitação continuou em temperatura ambiente por 18 horas. Adicionou-se morfolina (1 mL) na solução bruta e a mistura foi selada e aquecida em irradiação de micro-ondas a 150°C por 20 min. A mistura foi absorvida em DCM e lavada com água e salmoura. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada com MgSO4. Removeu-se o solvente em pressão reduzida e a mistura bruta foi purificada por cromatografia de coluna de vaporização rápida, eluindo com metanol a 5% em CH2Cl2. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas e o resíduo agitado em HCl 4M em dioxano por 18 horas. A mistura foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo carregado num cartucho SCX, lavando com MeOH e eluindo com uma solução 2M de amônia em metanol. O solvente foi removido da fração de amônia em pressão reduzida para dar o composto título [1014] (150 mg, 22%). Método de LCMS: 5, RT: 1,79 min, MI 365 [M+H]. NMR (1H, 300MHz, d6-DMSO) 8,73 (1H, br s), 8,64 (1H, s), 8,29 (2H, br s), 8,20 (1H, d), 8,00 (1H, d), 7,38 - 7,28 (5H, m), 3,90 - 3,83 (1H, m), 3,62 - 3,34 (10H sobrepondo br m), 3,13 - 3,07 (1H, m), 2,88 - 2,81 (1H, m). Síntese geral de derivados substituídos de 2-morfolin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidina de formula geral [H-006] Esquema C3

[01274] Preparam-se derivados de 3-halo-N-(imino- morfolin-4-il-metil)-isonicotinamida de formula geral [H-011] por acoplamento de um derivado de ácido orto-halo- isonicotínico de formula geral [H-010] com 4-carbamimidoil- morfolina apropriadamente substituída de formula geral [H- 004] com um agente de acoplamento apropriado tal como hexaflúor-fosfato de O-(7-aza-benzotriazol-1-il) -N,N,N',N'- tetrametil-urônio (HATU) num solvente aprótico polar tal como DMA ou DMF. O derivado de isonicotinoil-amidina de formula geral [H-011] foi ciclisado para deslocar o grupo halogênio relevante para produzir o desejado derivado de morfolin-4-il- pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol de formula geral [H-005]. Os derivados de 2-morfolin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ila de formula geral [H-006] foram preparados pela reação de um derivado de morfolin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol de fórmula geral [H-005] com um agente de cloração tal como oxicloreto de fósforo ou com um agente de triflatação tal como N-fenil-bis(triflúor-metano-sulfonimida e depois reagiu com um derivado de amino primário ou secundário de formula geral [H-008], num solvente aprótico polar tal como DMA, DMF, NMP na presença de uma amina terciária tal como Et3N, DIPEA ou NMM em temperatura ambiente. Após desenvolvimento de reação, tipicamente por extração líquido-líquido ou purificação por liberação de prendedor de troca iônica ácida, os derivados de N-Boc foram desprotegidos em condições ácidas com um ácido forte tal como TFA, TCA, ácido metanossulfônico, HCl ou H2SO4 num solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH ou MeOH e o produto de reação bruto foi purificado por HPLC preparativo em fase reversa.

Síntese de 5-bromo-2-morfolin-4-il-4-piperazin-1 -il- pirido[3,4-d]pirimidina [1015]

] 3-bromo-5-flúor-N-(imino-morfolin-4-il-metil)-isonicotinamida [C026]

[01275] Preparou-se uma solução agitada de cloridrato de ácido 3-bromo-5-flúor-isonicotínico (800 mg, 3,119 mmol) e DIPEA (1,91 mL, 10,917 mmol) em DMF (11 mL). Adicionou-se HATU (1,186 g, 3,119 mmol) e a mistura reagente foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, durante a qual a mistura reagente tornou-se lentamente marrom. Adicionou-se bromidrato de 4-morfolinil-formamidina (655 mg, 3,119 mmol) e a agitação continuou em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reagente foi diluída com água (30 mL) e agitada em temperatura ambiente por 10 min. Extraiu-se a mistura reagente com EtOAc (3 x 20 mL) e os orgânicos combinados foram secados e evaporados em pressão reduzida para dar o composto título [C026] como uma goma marrom (1,15 g, 87%) que foi usada na etapa seguinte sem qualquer purificação. Método de LCMS: 5, RT: 2,86 min, MI 331 [M+H].

5-bromo-2-'morfolin-4-il-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona[C027]

[01276] Preparou-se uma solução de 3-bromo-5-flúor-N- (imino-morfolin-4-il-metil)-isonicotinamida [C025] (produto bruto contendo 1,03 g, 3,119 mmol admitindo 100% de conversão do material de partida) em DMA anidro (10 mL) e se adicionou carbonato de potássio (453 mg, 3,275 mmol). A mistura reagente foi aquecida a 150°C em forno de micro-ondas por 1 hora. A mistura reagente foi vertida em água (20 mL) e acidulada com ácido acético. O precipitado bege resultante foi filtrado, lavado com água e secado a vácuo de um dia para outro para dar o composto título [C027] (400 mg, 41%). Método de LCMS: 5, RT: 1,42 min, MI 313 [M+H].

5-bromo-2-morfolin-4-il-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidina [1015]

[01277] Preparou-se, em nitrogênio, uma solução 5-bromo- 2-morfolin-4-il-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona (50 mg, 0,161 mmol) em DMF anidro (2 mL). Adicionou-se N-fenil- bis(triflúor- metanossulfonimida) (60 mg, 0,169 mmol) seguido por DIPEA (0,06 mL, 0,354 mmol) se agitou a mistura reagente em temperatura ambiente de um dia para outro. Adicionou-se terciobutil éster do ácido piperazina-1-carboxílico (60 mg, 0,322 mmol) e a agitação continuou em temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura reagente foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo diluído com EtOAc (10 mL) e lavado com água (3 x 5 mL). A fase orgânica foi secada, filtrada e concentrada por evaporação rotatória. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica, eluindo com ciclo-hexano contendo 5-50% de EtOAc. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para dar terciobutil éster do ácido 4-(5-bromo-2-morfolin-4-il-pirido [3,4-d]pirimidin-4- il)-piperazina-1-carboxílico [C027] (35 mg, 45%) como um sólido amarelo. Método de LCMS: 5, RT: 5,92 min, MI 479 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, d6-DMSO) 8,67 (1H, s), 8,29 (1H, s), 3,78 - 3,76 (4H, m), 3,66 - 3,62 (4H, m), 3,62 (2H, s muito amplo), 3,52 - 3,47 (4H, m muito amplo), 3,24 (2H, s muito amplo), 1,40 (9H, s).

[01278] O intermediário protegido com Boc [C026] foi absorvido em HCl 4M HCl em dioxano (2 mL) e agitado em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reagente foi concentrada por evaporação rotatória e o resíduo carregado num cartucho SCX-2, lavando com MeOH e eluindo com solução 7N de amônia em MeOH. A fração de amônia foi concentrada em pressão reduzida para dar o composto título [1015] (24 mg, 86%) como um sólido amarelo. Método de LCMS: 5, RT: 2,24 min, MI 379 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, CDCl3) 8,76 (1H, s), 8,28 (s, 1H), 3,89 - 3,87 (4H, m), 3,78 - 3,76 (4H, m), 3,70 (2H, br, s), 3,33 (2H, br, s), 3,09 (2H, br, s), 3,00 (2H, br, s). Síntese de 5-ciclopropil-2-morfolin-4-il-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d]pirimidina [1016]

[01279] Num frasco de micro-ondas preparou-se uma solução de terciobutil éster do ácido 4-(5-bromo-2-morfolin- 4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico [C028] (110 mg, 0,229 mmol) dioxano anidro (2.5 mL). Adicionaram-se fosfato de potássio (K3PO4) (moído, 145 mg, 0,687 mmol) a ácido ciclopropil borônico (30 mg, 0,344 mmol). A mistura reagente foi purgada, três vezes, com argônio (vácuo/balão de argônio) 3 e depois adicionou-se aduto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenil- fosfino)ferroceno]palladium (II) (9 mg, 0,011 mmol) e o frasco foi selado e aquecido a 95°C por 5 horas. A mistura reagente foi resfriada até temperatura ambiente e depois permaneceu em repouso de um dia para outro. A mistura reagente foi evaporada em sílica e purificada por cromatografia em sílica, eluindo com CH2Cl2 contendo 0-8% de MeOH. O produto não foi purificado este Sistema solvente e assim as frações apropriadas foram concentradas e se repetiu a purificação, eluindo com ciclo-hexano contendo 50-100% de EtOAc. As frações foram combinadas e concentradas para dar terciobutil éster do ácido 4-(5-ciclopropil-2-morfolin-4-il- pirido[3,4-d] pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico (53 mg, 52%) como um sólido vítreo amarelo. Método de LCMS: 5, RT: 4,09 min, MI 441 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, d6-DMSO) 8,50 (1H, s), 7,68 (1H, s), 3,79-3,19 (8H, conjunto muito amplo de sinais), 3,79-3,74 (4H, m), 3,66-3,64 (4H, m), 2,62-2,59 (1H, m), 1,40 (9H, s), 1,18-1,14 (2H, m), 0,93-0,90 (2H, m).

[01280] O intermediário protegido com Boc foi agitado em HCl 4M em dioxano (2 mL) em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reagente foi concentrada por evaporação rotatória e carregada num cartucho SCX, lavando MeOH e eluindo com solução 7N de amônia em MeOH. A fração amônia foi concentrada por evaporação rotatória para dar o composto título [1016] (37 mg, 90%) como um sólido amarelo claro. Método de LCMS: 5, RT: 4,41 min, MI 341 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, d6-DMSO) 8,48 (1H, s), 7,65 (1H, s), 3,75 - 3,73 (4H, m), 3,66 - 3,62 (sobrepondo 4H m e 2H s muito amplo), 3,19 (2H, s muito amplo), 2,80 (4H, br, m), 2,63 - 2,58 (1H, m), 1,17 - 1,14 (2H, m), 0,93 - 0,90 (2H, m). Síntese de 4-((S)-3-benzil-piperazin-1-il)-5-ciclopropil-2- morfolin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidina [1017]

Terciobutil éster do ácido (S)-2-benzil-4-(5-bromo-2- morfolin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperazina-1- carboxílico [C029]

[01281] Seguindo o procedimento descrito no Esquema C3, 5-bromo-2-morfolin-4-il-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona [C027] (200 mg, 0,64 mmol) reagiu com terciobutil éster de (S)-2-benzil-piperazina-1-carboxílico (355 mg, 1.28 mmol) para dar terciobutil éster do ácido (S)-2-benzil-4-(5-bromo- 2-morfolin-4-il-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il)-piperazina-1- carboxílico [C028] (139 mg, 38%). Método de LCMS: 5, RT: 5,64 min, MI: 569/571 [M+1].

4-((S)-3-benzil-piperazin-1-il)-5-ciclopropil-2-morfolin-4- il-pirido[3,4-d]pirimidina

[01282] Seguindo o procedimento descrito no Esquema C3, terciobutil éster do ácido (S)-2-benzil-4-(5-bromo-2- morfolin-4-il-pirido [3,4-d]pirimidin-4-yl)-piperazina-1- carboxílico [C029] (135 mg, 0,24 mmol) reagiu com o ácido ciclopropil borônico (31 mg, 0,36 mmol) para dar 4-((S)-3- benzil-piperazin-1-il)-5-ciclopropil-2-morfolin-4-il-pirido [3,4-d] pirimidina [1017] (62 mg, 61%) como um sólido amarelo. Método de LCMS: 5, RT: 2,74 min, MI 431 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, CDCl3) 8,66 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,33-7,19 (5H, m), 4,35-2,42 (18H, multipletos de sobreposição muito amplos), 1,16-1,08 (2H, br m), 0,90-0,82 (2H, br m). Síntese de [(S)-4-(5-ciclopropil-2-morfolin-4-il-pirido [3,4- d]pirimidin-4-il)-piperazin-2-il]-acetonitrila [1018]

3-ciclopropil-5-flúor-N-(imino-morfolin-4-il-metil) - isonicotinamida [C030]

[01283] Seguindo o procedimento descrito no Esquema C3, triflúor-acetato de 4-carboxi-3-ciclopropil-5-flúor-píridínio (1,51 g, 5,10 mmol) reagiu com bromidrato de 4-morfolinil- formamidina (1,56 g, 5,10 mmol) para dar 3-ciclopropil-5- flúor-N-(imino-morfolin-4-il-metil)-isonicotinamida [C029] (1,23 g, 84%) que se usou na etapa seguinte sem qualquer purificação. Método de LCMS: 5, RT: 2,35 min, MI 293 [M+H].

Etapa 2 :5-ciclopropil-2-morfolin-4-il-3H-pirido[3,4-d] pirimidin-4-ona [C031]

[01284] Seguindo o procedimento descrito no Esquema C3, tratou-se 3-ciclopropil-5-flúor-N-(imino-morfolin-4-il- metil)-isonicotinamida (1,26 g, 4,30 mmol) com K2CO3 em irradiação de micro-ondas para dar 5-ciclopropil-2-morfolin- 4-il-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona [C030] (402 mg, 34%). Método de LCMS: 5, RT: 3,41 min MI 273 [M+H].

[ (S)-4-(5-ciclopropil-2-morfolin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin- 4-il)-piperazin-2-il]-acetonitrila [1018]

[01285] Preparou-se, em temperatura ambiente e atmosfera de nitrogênio, uma solução agitada de 5-ciclopropil-2- morfolin-4-il-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona [C031] (50 mg, 0,184 mmol) em DMF (5 mL). Adicionou-se trietilamina (0,03 mL, 0,193 mmol) seguido por cloreto de 2,4,6-triisopropil- benzeno-sulfonila (56 mg, 0,186 mmol). Agitou-se a mistura reagente em temparatura ambiente por 2 horas, e depois, adicionou-se (S)-piperazin-2-il-acetonitrila (23 mg, 0,184 mmol). Agitou-se a mistura reagente em temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura reagente foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica, eluindo com CH2Cl2 contendo 0-10% de MeOH. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para dar o composto título [1018] (30 mg, 43%) como um sólido amarelo. Método de LCMS: 5, RT: 5.76 min, MI 380 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, CDCl3) 8,69 (1H, s), 7,70 (1H, s), 4,46 - 4,29 (1H, br s), 3,95 - 3,93 (1H, br m), 3,88 (4H, t), 3,78 (4H, t), 3,32 - 3,27 (1H, m), 3,20 - 2,66 (5H, br m), 2,50 (2H, br s), 1,80 (1H, br s), 1,16 (2H, br s), 0,95 (2H, br s). Compostos 4PPAZ

[01286] Descrevem-se aqui vários métodos para a síntese química de compostos 4-substituído-2-(1H-pirrol [2,3- b]piridin-4-il)-azaquinazolina (por conveniência, aqui referidos coletivamente como “compostos 4PPAZ”) de fórmula geral [I-001] da presente invenção. Estes e/ou outros métodos bem conhecidos podem ser modificados e/ou adaptados em modos conhecidos a fim de facilitar a síntese de compostos adicionais dentro da abrangência da presente invenção.

Síntese geral de derivados substituídos de 4-substituído-2- (1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-azaquinazolina de fórmula [I001] Esquema D1

[01287] Prepararam-se os derivados de 4-substituído-2- (1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-azaquinazolina de formula geral [I-003] pela reação de um derivado de 2-cloro- pirido[3,4-d] pirimidina de formula geral [I-002], preparado no Esquema C2, numa reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio do tipo Suzuki com derivado de ácido borônico ou boronato de fórmula geral [I-004], um catalisador de paládio tal como Pd(PPh3)4, uma base tal como K3PO4 num solvente aprótico polar tal como DMA ou DMF em temperatura elevada aquecendo termicamente ou usando um reator de micro-ondas, para produzir derivado 4PPAZ de formula geral [I-003]. Após desenvolvimento da reação, tipicamente por extração líquido- líquido ou purificação por liberação de prendedor de troca iônica ácida, o intermediário foi purificado por cromatografia de coluna. O derivado protegido sulfonato de arila intermediário de formula geral [I-003] foi então submetido a uma reação de desproteção na presença de uma base tal como hidróxido de sódio num solvente aprótico polar tal como etanol. Após desenvolvimento da reação, tipicamente por extração líquido-líquido ou purificação por liberação de prendedor de troca iônica ácida, o intermediário foi purificado por cromatografia de coluna e os derivados de N- Boc foram desprotegidos em condições ácidas com um ácido forte tal como TFA, HCl num solvente tal como DCM, DCE ou 1,4-dioxano ou por resinas de ácido sulfônico de retenção e liberação tal como ácido toluenossulfônico apoiado em polímero e o produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de fase normal ou HPLC preparativo de fase reversa.

Síntese de 5-metoxi-4-piperazin-1-il-2-(1H-pirrol[2,3-b] piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidina [1200]

Terciobutil éster do ácido 4-{5-metoxi-2-[1-(tolueno-4- sulfonil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il}-piperazina-1-carboxílico [D001]

[01288] Preparou-se uma solução de terciobutil éster do ácido 4-(2-cloro-5-metoxi-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il)- piperazina-1-carboxílico [C011 preparado no Esquema C2] (250 mg, 0,671 mmol) em DMA (7,5 mL). Adicionaram-se 4-(4,4,5,5- dioxa-borolan-2-il)-1-(tolueno-4- sulfonil)-1H-pirrol [2,3-b]piridina [D002] (374 mg, 0,940 mmol), Pd(PPh3)4 (77 mg, 0,067 mmol) e K3PO4 (2,68 mL de uma solução 0,5M em água). A mistura reagente foi aquecida por micro-ondas a 150°C por 10 min. A mistura reagente foi concentrada por vaporização rotatória e purificada por cromatografia de coluna em sílica, eluindo com ciclo-hexano contendo 0-100% de EtOAc. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para dar o composto título [D001]] (115 mg, 28%) como um sólido amarelo. Método de LCMS: 5, RT: 5,13 min, MI 616 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, d6-DMSO) 8,92 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,64 - 7,60 (m, 1H), 7,57 — 7,53 (m, 1H), 7,43 (d, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,67 (br, m, 4H), 3,56 (br, m, 4H), 1,43 (s, 9H).

5-metoxi-4-piperazin-1-il-2-(1H-pirrol [2,3-b]piridin-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidina [1200]

[01289] Preparou-se uma solução de terciobutil éster do ácido 4-{5-metoxi-2-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol [2,3-b] piridin-4-il]- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-piperazina-1- carboxílico [D001] (100 mg, 0,162 mmol) em etanol (4 mL) e se adicionou NaOH (1 mL de uma solução 5M). Agitou-se a mistura reagente em temperatura ambiente de um dia para outro. Concentrou-se a mistura reagente por evaporação rotatória e se dissolveu o resíduo em DCM (10 mL) e água (10 mL). Ajustou-se o pH para aproximadamente 7 por adição de cloreto de amônio e se extraiu a mistura com DCM (3 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados (separador de fases) e concentrados por evaporação rotatória. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica, eluindo com ciclo-hexano contendo 75-100% de EtOAc. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para dar o terciobutil éster do ácido 4-[5-metoxi-2-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il)-pirido [3,4-d] pirimidin-4-il]-piperazina-1- carboxílico intermediário que foi agitado em HCl 4M em dioxano (2 mL) na temperatura ambiente por 1 hour. A mistura reagente foi concentrada por evaporação rotatória, carregada num cartucho SCX, lavada com metanol e eluída com solução 7N de amônia em metanol. A fração de amônia foi concentrada por evaporação rotatória para dar o composto título [1200] (29 mg, 49 %) como um sólido amarelo. Método de LCMS: 5, RT: 2,23 min, MI 362 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, d6-DMSO) 11,81 (1H, s), 8,89 (1H, s), 8,37 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,31 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,63 - 7,62 (1H, m), 7,43 (1H, dd, J = 3,3, 1,8 Hz), 4,07 (3H, s), 3,66 - 3,64 (4H, m), 2,91 - 2,89 (4H, m). Síntese geral de derivado de ácido borônico ou de éster boronato substituído de fórmula geral [I-004] Esquema D2

[01290] Prepararam-se os derivados de ácido borônico ou de éster boronato substituídos de fórmula geral [I-005] pela reação de um derivado de 4-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridina de fórmula geral [I-005] com um derivado de cloreto de aril sulfonila de fórmula geral [I-008] com uma base tal como NaH num solvente aprótico polar tal como THF em baixa temperatura. Depois, o derivado de 1-aril-sulfonil-4-bromo- 1H-pirrol[2,3-b] piridina de fórmula geral [I-006] reagiu com uma base forte tal como LDA, num solvente aprótico polar tal como THF em baixa temperatura e com derivado de haleto de alquila de fórmula geral [I-009]. Depois, o derivado de 4- bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridina substituído em C2 de fórmula geral [I-007] reagiu numa reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio com um catalisador de paládio tal como PdCl2 dppf, um agente de boto tal com bis-pinocolato de diboro, acetate de potássio num solvente aprótico polar tal como dioxano em temperatura elevada por aquecimento térmico ou usando um reator de micro-ondas, para produzir o derivado de éster boronato substituído de fórmula geral [I-004] que após desenvolvimento de reação, tipicamente por extração de líquido-líquido foi purificado por cromatografia de coluna.

Síntese de 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)- 1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina

4-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol [D003]

[01291] Pesou-se 4-bromo-7-aza-indol (3g, 15,22 mmol) num balão de fundo redondo e se dissolveu em THF (50 mL) em atmosfera de nitrogênio. A mistura reagente foi resfriada até 0°C e tratada em porções com hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,67g, 16,75mmol), sendo que a adição foi acompanhada por efervescência. Após adição, agitou-se a reação em temperatura ambiente por 30 minutos e depois, tratou-se a reação com cloreto de benzeno-sulfonila (2,14 mL, 16,75 mmol). Aqueceu-se a mistura reagente até temperatura ambiente e se agitou por 2 horas. A mistura reagente foi evaporada em pressão reduzida e dissolvida em 30 mL de DCM. Os orgânicos foram lavados duas vezes com porções de 30 mL de carbonato de sódio 2M, secados com MgSO4, filtrados e evaporados para dar um óleo laranja que foi purificado por cromatografia de coluna de vaporização rápida eluindo com acetate de etila/ciclo-hexano a 1:9 para prover o composto título como um sólido cor de marfim (92%). Método de LCMS: 5, RT: 5,36 min, MI 337 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, CDCl3) 8,22 7,78 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,48 (t, 2H), 7,35 (d, 1H), 6,63 (d, 1H).

4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-1-(tolueno- 4 -sulfonil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina [D002]

[01292] Pesaram-se 4-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H- pirrol[2,3-b]piridina (1,57 g, 4,47mmol), bis(pinacolato) de diboro [D003] (2,71 g, 10,72 mmol), de aduto de PdCl2.dppf CH2Cl2 (0,365 g, 0,45 mmol) e acetate de potássio (0,876 g, 8,94 mmol) num frasco de micro-ondas. Adicionou-se dioxano (30m L) e a mistura reagente foi capeada e aquecida a 130°C num reator de micro-ondas por 30 minutos. Removeu-se o solvente em pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre cloreto de amônia (20 mL) e acetate de etila (20 mL). Os orgânicos foram secados com MgSO4, filtrados e evaporados em pressão reduzida para dar um óleo marrom. Este foi passado através de uma coluna curta de sílica eluindo com acetate de etila/ciclo-hexano a 1:4. As frações foram recolhidas e evaporadas para produzir o composto título [D002] como um sólido amarelo claro. Método de LCMS: 5, RT: 4,77 min, MI 317 [M+H ácido borônico intermediário]. Síntese de benzene-sulfonil-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina [D004]

1-benzeno-sulfonil-4-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridina [D005]

[01293] Pesou-se 4-bromo-7-aza-indol (3 g, 15,22 mmol) num balão de fundo redondo e se dissolveu em THF (50 mL) em atmosfera de nitrogênio. A mistura reagente foi resfriada até 0°C e tratada em porções com hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,67 g, 16,75 mmol), sendo que a adição foi acompanhada por efervescência. Após adição, agitou-se a reação em temperatura ambiente por 30 minutos e depois, tratou-se a reação com cloreto de benzeno-sulfonila (2,14 mL, 16,75 mmol). Aqueceu-se a mistura reagente até temperatura ambiente e se agitou por 2 horas. A mistura reagente foi evaporada em pressão reduzida e dissolvida em 30 mL de DCM. Os orgânicos foram lavados duas vezes com porções de 30 mL de carbonato de sódio 2M, secados com MgSO4, filtrados e evaporados para dar um óleo laranja que foi purificado por cromatografia de coluna de vaporização rápida eluindo com acetate de etila/ciclo-hexano a 1:9 para prover o composto título como um sólido cor de marfim (92%). Método de LCMS: 5, RT: 5,36 min, MI 337 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, CDCl3) 8,22 7,78 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,48 (t,

1-benzeno-sulfonil-4-bromo-2-metil- 1H-pirrol[2,3 -b] piridina [D006]

[01294] Numa solução de 1-benzeno-sulfonil-4-bromo-1H- pirrol[2,3-b]piridina [D005] (2 g, 5,93 mmol) em THF (50 mL) a -78°C, adicionou-se, gota a gota, LDA (2M, 5,9 mL, 11,86 mmol). Agitou-se a solução por 30 min. Elevou-se a temperatura para 0°C e depois, adicionou-se, gota a gota, iodeto de metila (3,67 mL, 59 mmol) e se agitou a solução a 0°C por 3 horas, e depois se agitou em temperatura ambiente de um dia para outro. Temperou-se a reação com solução aquosa de cloreto de amônio e se extraiu com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com MgSO4 e concentradas a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por SP1 (eluente, gradiente: ciclo-hexano/AcOEt 1/0 a 8/2). As frações foram coletadas e concentradas em pressão reduzida para produzir o composto título [D006] como um sólido branco (87%). Método de LCMS: 5, RT: 5,80 min, MI 351 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, CDCl3) 8,12-8,15 (m, 3H), 7,56 (t, 1H), 7,47 (t, 2H), 7,29 (d, 1H), 6,34 (s, 1H), 2,74 (s, 3H).

Benzeno-sulfonil-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxa- borolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina [D004]

[01295] Seguindo o procedimento descrito no Esquema D2, a substituição de 1-benzeno-sulfonil-4-bromo-1H-pirrol[2,3-b] piridina por 1-benzeno-sulfonil-4-bromo-2-metil-1H-pirrol [2,3-b]piridina deu o composto título [D004] (72%) como um sólido amarelo claro. Método de LCMS: 5, RT: 6,19 min, MI 399 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, CDCl3) 8,34 (d, 1H), 8,07 (d, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,41 (t, 2H), 6,70 (s, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,33 (s, 12H).

[01296] Prepararam-se os compostos seguintes de acordo com o Esquema D2: 1-benzeno-sulfonil-2-benzil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxa-borolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina [D007]

1-benzeno-sulfonil-2-benzil-4-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridina [D007]

[01297] Seguindo o procedimento descrito no Esquema D2, 1-benzeno-sulfonil-4-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridina reagiu com brometo de benzila para dar o composto título [D008] que se usou bruto na etapa seguinte. Método de LCMS: 5, RT: 6,62 min, MI 427 [M+H].

1-benzeno-sulfonil-2-benzil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxa-borolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina [D007]

[01298] Seguindo o procedimento descrito no Esquema D2, a substituição de 1-benzeno-sulfonil-4-bromo-1H-pirrol[2,3- b]piridina por 1-benzeno-sulfonil-2-benzil-4-bromo-1H- pirrol[2,3-b]piridina deu o composto título [D007] como um sólido amarelo claro. Método de LCMS: 5, RT: 5,59 min, MI 392 [M+H, éster borônico hidrolisado no ácido borônico correspondente nas condições de LCMS]. NMR (1H, 500MHz, d6- DMSO) 8,38 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,23-7,30 (m, 7H), 6,75 (s, 1H), 4,54 (d, 2H), 1,34 (s, 12H). Síntese de l-benzeno-sulfonil-2-(2-flúor-benzil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridin [D009]

Etapa 1: 1-benzeno-sulfonil-4-bromo-2-(2-flúor-benzil)-1H- pirrol[2,3-b]piridina [D010]

[01299] Seguindo o procedimento descrito no Esquema D2, 1-benzeno-sulfonil-4-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridina reagiu com brometo de 2-flúor-benzila para dar o composto título [D010] (75%). Método de LCMS: 5, RT: 6,45 min, MI 445 [M+H].

Etapa 2: 1-benzeno-sulfonil-2-(2-flúor-benzil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-b] piridina [D009]

[01300] Seguindo o procedimento descrito no Esquema D2, a substituição de 1-benzeno-sulfonil-4-bromo-1H-pirrol[2,3- b]piridina por 1-benzeno-sulfonil-4-bromo-2-(2-flúor-benzil)- 1H-pirrol[2,3-b]piridina deu o composto título [D009] como um sólido branco. Método de LCMS: 5, RT: 5,50 min, MI 411 [M+1, éster borônico hidrolisado a seu ácido borônico correspondente]. Síntese de 1-benzeno-sulfonil-2-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-1H-pirrol [2,3-b] piridina [D011]

1-benzeno-sulfonil-4-bromo-2-etil-1H-pirrol[2,3-b]piridina [D012]

[01301] Seguindo o procedimento descrito no Esquema D2, 1-benzeno-sulfonil-4-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridina reagiu com iodo-etano para dar o composto título [D012] como um sólido branco. Método de LCMS: 5, RT: 6,01 min, MI 351 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, d6-DMSO) 8,11-8,15 (m, 3H), 7,56 (d, 1H), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 3,19 (q, 2H), 1,42 (t, 3H).

1-benzeno-sulfonil-2-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxa-borolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina [D011]

[01302] Seguindo o procedimento descrito no Esquema D2, a substituição de 1-benzeno-sulfonil-4-bromo-1H-pirrol[2,3-b] piridina por 1-benzeno-sulfonil-4-bromo-2-etil-1H-pirrol[2,3- b]piridina deu o composto título [D011] como um sólido amarelo claro. Método de LCMS: 5, RT: 6,42 min, MI 413 [M+H].

[01303] Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com a síntese geral mostrada no Esquema [D1]

Síntese geral de derivados substituídos de 4-substituído-2- (lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-azaquinazolina de fórmula geral [I-001] Esquema D3

[01304] Prepararam-se os derivados substituídos de 4- substituído-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-azaquinazolina de fórmula geral [I-001] pela reação de um derivado halogenado de piridina de formula geral [I-010] com uma base forte tal como LDA, num solvente aprótico polar tal como DHF, e com um anidrido simétrico tal como dicarbonato de diterciobutila em baixa temperatura para produzir derivados de terciobutil éster do ácido halo-substituído-isonicotínico de formula geral [I-011]. Após desenvolvimento de reação, tipicamente por extração líquido-líquido, purificou-se o intermediário por cromatografia de coluna. Depois, submeteu- se o derivado de terciobutil éster do ácido halo-substituído- isonicotínico de formula geral [I-011] a uma reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio do tipo Suzuki com derivado de ácido borônico ou boronato de fórmula geral [I018], um catalisador de paládio tal como Pd(PPh3)4, uma base tal como K3PO4 num solvente aprótico polar tal como DMA ou DMF em temperatura elevada aquecendo termicamente ou usando um reator de micro-ondas, para produzir o derivado de terciobutil éster do ácido halo-substituído-isonicotínico de formula geral [I-012]. Após desenvolvimento de reação, tipicamente por extração líquido-líquido, purificou-se o intermediário por cromatografia de coluna. O terciobutil éster intermediário [I-012] foi então submetido a uma reação de desproteção na presença de uma base tal como hidróxido de sódio num solvente aprótico polar tal como etanol para produzir o derivado do ácido substituído-isonicotínico de formula geral [I-013], que foi então submetido a uma reação com derivado substituído de 1H-pirrol[2,3-b]piridina-4- carboxamidina de formula geral [I-014], com um agente de acoplamento apropriado tal como hexaflúor-fosfato de O-(7- aza-benzotriazol-1-il) -N,N,N‘,N‘-tetrametil-urônio (HATU) num solvente aprótico polar tal como DMA ou DMF. O derivado de isonicotinoil-amidina de formula geral [I-015] pode então ser ciclisado para deslocar o grupo halogênio relevante para produzir o desejado derivado de 2-(1H-pirrol[2,3-b]piridina- 4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol de formula geral [I-016]. Prepararam-se os derivados de 4-substituído-2-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il)-azaquinazolina de fórmula geral [I-001] pela reação de um derivado de 2-(1H-pirrol[2,3-b]piridina-4-il)- pirido[3,4-d]pyrimidin-4-ol de formula geral com um agente de cloração tal como oxicloreto de fósforo para dar compostos de formula geral [I-016] e depois, o derivado de 4-cloro intermediário reagiu com derivado de amino primário ou secundário de formula geral [I-017], num solvente aprótico polar tal como DMA, DMF, NMP na presença de uma amina terciária tal como Et3N, DIPEA ou NMM em temperatura ambiente [método A]. Após desenvolvimento ou purificação por liberação-retenção de troca iônica ácida, os derivados de N- Boc foram desprotegidos em condições ácidas com um ácido forte tal como TFA, TCA, ácido metanossulfônico, HCl ou H2SO4 num solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH ou MeOH o produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel de fase normal ou por HPLC preparativo de fase reversa. Prepararam-se os derivados 4-substituído-2-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il)-azaquinazolina de fórmula geral [I-001] pela reação de um derivado de -(1H-pirrol[2,3-b]piridina-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol de fórmula geral [I-016] com cloreto de 2,4,6-triisopropil-benzeno-sulfonla num solvente aprótico polar tal como DMA, DMF, NMP com uma alquilamina terciária tal como Et3N, DIPEA ou NMM e uma quantidade catalítica de DMAP [método B]. Depois, o -(1H-pirrol[2,3- b]piridina-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il éster do ácido 6,7-substituído- 2,4,6-triisopropil-benzenessulfônico intermediário reagiu com um derivado de amino primário ou secundário de fórmula geral [G-117], num solvente aprótico polar tal como DMA, DMF, NMP na presença de uma amina terciária tal como Et3N, DIPEA ou NMM em temperatura ambiente. Após desenvolvimento da reação, tipicamente por uma extração líquido-líquido ou purificação por liberação- retenção de troca iônica ácida, os derivados de N-Boc foram desprotegidos em condições ácidas com um ácido forte tal como TFA, TCA, ácido metanossulfônico, HCl ou H2SO4 num solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH ou MeOH e o produto de reação bruto foi purificado por HPLC preparativo de fase reversa.

Síntese de 5-ciclopropil-4-piperazin-1-il-2-(lH-pirrol[2,3-b] piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidina [1209]

Terciobutil éster do ácido 3-bromo-5-flúor-isonicotínico [D013]

[01305] Numa solução de LDA (2M, 72 mL, 144 mmol) em THF (100 mL) a -78°C, adicionou-se gota a gota, via cânula, uma solução de 3-bromo-5-flúor-piridina (21,12 g, 120 mmol) em THF (50 mL) pré-resfriada a -78°C. Durante a adição, a temperatura interna não se elevou acima de -65°C. A solução castanha foi agitada por 1 hora. Resfriou-se dicarbonato de terciobutila (52,4 g, 240 mmol) em THF (50 mL) a -10°C num banho de metanol/gelo, depois adicionada, gota a gota, via cânula, na solução castanha. A mistura foi agitada por 2 horas e depois aquecida até temperatura ambiente e agitada por mais 1 hora. Lentamente, adicionou-se solução aquosa saturada de cloreto de amônio (100 mL) e depois água (200 mL) e EtOAc (200 mL) e se agitou vigorosamente a mistura por 45 minutos. Transferiu-se a mistura para um funil de separação e as camadas foram separadas. Extraiu-se a camada aquosa com EtOAc (200 mL). As camadas de THF e EtOAc foram combinadas, secadas com sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O óleo castanho recuperado foi purificado por cromatografia de coluna (ciclo-hexano/AcOEt: 1/0 a 97/3). As frações contendo o material desejado foram concentradas a vácuo (14 g, 85%). Método de LCMS: 5, RT: 5,44 min, MI 277 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, CDCl3) 8,56 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 1,62 (s, 9H). Terciobutil éster do ácido 3-ciclopropil-5-flúor- isonicotínico [D014]

[01306] Submeteu-se uma solução contendo terciobutil éster do ácido 3-bromo-5-flúor-isonicotínico [D013] (5,52 g, 20 mmol), fosfato de potássio (K3PO4) (12,74 g, 60 mmol) e ácido ciclopropil borônico (2,58 g, 30 mmol) em dioxano (100mL) a vácuo/balão de argônio (três vezes). Adicionou-se aduto de dicloro[1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano (0,408 g, 0,5 mmol) e se aqueceu a reação a 96°C de um dia para outro em pressão positive de nitrogênio. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e filtrada através de uma placa de 200 g de sílica e lavada com EtOAc (1L). Concentrou-se a vácuo o filtrado e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (ciclo- hexano/AcOEt: 98:2 a 96:4). As frações combinadas foram concentradas em pressão reduzida para dar o composto título [D014] como um óleo incolor (3,42 g, 72%). Método de LCMS: 5, RT: 5,36 min, MI 238 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, CDCl3) 8,33 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 2,05-2,00 (m, 1H), 1,62 (s, 9H), 1,04-1,00 9m, 2H), 0,82-0,78 (m, 2H). Ácido 3-ciclopropil-5-flúor-isonicotínico [D015]

[01307] Num frasco de micro-ondas, dissolveu-se terciobutil ester do ácido 3-ciclopropil-5-flúor- isonicotínico [D014] (1,186 g, 5 mmol) em metanol e depois se aqueceu em micro-ondas a 140°C por 1 hora. Concentrou-se a reação a vácuo para produzir o composto título [D015] (0,84 g, 92%) como um sólido cristalino branco. LC-MS: 1NJM406_1_28 de Julho de 2011; 1,51min, 87%; 182+; 1LCMS5. 3-ciclopropil-5-flúor-N-[imino-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il) -metil]-isonicotinamida [D016]

[01308] Agitou-se ácido 3-ciclopropil-5-flúor- isonicotínico [D015] (0,681 g, 3,76 mmol), HATU (1,43 g, 3,76 mmol) e diisopropil-etilamina (2,29 mL, 13,16 mmol) em DMF (5 mL). Após 1 h, adicionou-se acetato de 1H-pirrol[2,3- b]piridina-4-carboxamidina (0,92 g, 3,76 mmol). Após agitação por 18 h, a mistura foi vertida em água (180 mM), agitada por 2 h e depois, um sólido branco coletado por filtração foi lavado com água para produzir o composto título [D016] como um sólido branco (1,17 g) que foi usado sem qualquer purificação. Método de LCMS: 5, RT: 3,22 min, MI 324 [M+H]. 5-ciclopropil-2-piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol [D017]

[01309] Uma mistura de N-[(2-cloro-piridin-4-il)-imino- metil]-3-ciclopropil-5-flúor-isonicotinamida [D016] (1,164 g, 3,6 mmol) e Cs2CO3 (1,18 g, 3,60 mmol) em DMA (12 mL) foi aquecida termicamente a 90°C de um dia para outro. A mistura reagente foi vertida em água (20 mL) e acidulada com adição, gota a gota, de ácido acético a 0°C. O precipitado bege (0,474 g, 43%) foi coletado por filtração e lavado com H2O para produzir o composto título [D017] que foi usado sem qualquer purificação. Método de LCMS: 5, RT: 4,58 min, MI 304 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, d6-DMSO) 12,12 (brs, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 3,56-3,64 (m, 1H), 1,24-1,30 (m, 2H), 1,08-1,14 (m, 2H). Terciobutil éster do ácido 4-[5-ciclopropil-2-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il)-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il]-piperazina-1- carboxílico [D018]

[01310] Numa solução de 5-ciclopropil-2-piridin-4-il- pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol [D017] (0,47 g, 1,55 mmol) em DMF (25 mL) adicionou-se DIPEA (0,809 mL, 4,65 mmol) e DMAP (5 mg). Depois, adicionou-se cloreto de 2,4,6-triisopropil- benzeno-sulfonila (0,563 g, 1,86 mmol) e se agitou a mistura por 2 horas. Depois, adicionou-se N-Boc-piperazina (0,318 g, 1,705 mmol) e se agitou a mistura de um dia para outro. Adicionou-se água (60-70 mL) e se agitou a solução em temperatura ambiente por 15 min. O sólido resultante foi coletado e lavado duas vezes com água. O sólido foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia de coluna (eluente: gradiente de DCM/MeOH em 0% a 10% de MeOH) para produzir o composto título [D018] como uma goma marrom escuro (0,6 g, 82%) que foi usada na etapa seguinte sem qualquer purificação. Método de LCMS: 5, RT: 5,85 min, MI 472 [M+H]. 5-ciclopropil-4-piperazin-1-il-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il)-pirido[3,4-d]pirimidina [1209]

[01311] Numa solução de terciobutil éster do ácido 4-[5- ciclopropil-2-(1H-pirrol [2,3-b]piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico [D018] (0,6 g, 1,27 mmol) em DCM (15 mL) adicionou-se HCl (4N, dioxano, 2 mL) e a suspensão amarelo brilhante resultante foi agitada em temperatura ambiente por 90 min. A solução foi concentrada em pressão reduzida e dissolvida em MeOH e adicionada num cartucho SCX-2 (10 g), lavada com MeOH/DCM (1:1, 40 mL) e MeOH (20mL). Depois, o cartucho SCX-2 foi lavado com amônia (7N em MeOH, 30 mL). As lavagens de amônia foram concentradas a vácuo e o material foi purificado por cromatografia de coluna (gradiente de eluente DCM/MeOH 0-20% MeOH/DCM). As frações foram combinadas e concentradas em pressão reduzida para produzir o composto título [1009]. Método de LCMS: 5, RT: 2,65 min, MI 372 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, d6-DMSO) 11,82 (brs, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,45 (dd, 1H), 3,50-3,90 (m, 4H), 2,88-2,91 (m, 4H), 2,66-2,69 (m, 1H), 1,22-1,27 (m, 2H), 1,02-1,06. Síntese de 8-cloro-5-ciclopropil-4-piperazin-1-il-2-(1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidina [1210]

Terciobutil éster do ácido 5-bromo-2-cloro-3-flúor- isonicotínico [D019]

[01312] Seguindo o procedimento descrito no Esquema D3 preparou-se terciobutil éster do ácido 5-bromo-2-cloro-3- flúor-isonicotínico [D019] como um óleo incolor por reação de 5-bromo-2-cloro-3-flúor-piridina, LDA (2M), dicarbonato de terciobutila, e THF. Método de LCMS: 5, RT: 6,25 min, MI 311 [M+H]. Terciobutil éster do ácido S2-cloro-5-ciclopropil-3-flúor- isonicotínico [D020]

[01313] Seguindo o procedimento descrito no Esquema D3, terciobutil éster do ácido 5-bromo-2-cloro-3-flúor- isonicotínico reagiu com ácido ciclopropil-borônico para dar o terciobutil éster do ácido 2-cloro-5-ciclopropil-3-flúor- isonicotínico [D020]. Método de LCMS: 5, RT: 6,19 min, MI 272 [M+H]. Ácido 2-cloro-5-ciclopropil-3-flúor-isonicotínico [D021]

[01314] Suspendeu-se terciobutil éster do ácido 2-cloro- 5-ciclopropil-3-flúor-isonicotínico [D020] (815 mg, 3,00 mmol) em 2-propanol (9 mL) e se adicionou HCl (5 mL de uma solução 4M em dioxano). Aqueceu-se a mistura reagente a 50°C de um dia para outro. A mistura reagente foi concentrada em pressão reduzida para dar o composto título [D021] (530 mg, 82%) como um sólido cristalino puro que foi usado sem qualquer purificação. Método de LCMS: 5, RT: 0,91 min, MI 216 [M+H]. 2 -cloro-5-ciclopropil-3-flúor-N-[imino-(lH-pirrol[2,3-b] piridin-4-il)-metil]-isonicotinamida [D022]

[01315] Seguindo o procedimento descrito no Esquema D3, reagiu-se o ácido 2-cloro-5-ciclopropl-3-flúor-isonicotínico [D021] com 1H-pirrol[2,3-b]piridina-4-carboxamidina para dar o composto título [D022]. Método de LCMS: 5, RT: 4,45 min, MI 358 [M+H]. 8-cloro-5-ciclopropil-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-pirido [3,4-d]pirimidin-4-ol [D023]

[01316] Seguindo o procedimento descrito no Esquema D3, reagiu-se 2-cloro-5-ciclopropil-3-flúor-N-[imino-(1H-pirrol [2,3-b]piridin-4-il)-metil]-isonicotinamida [D022] com Cs2CO3 para dar o composto título [D023]. Método de LCMS: 5, RT: 4,87 min, MI 306 [M+H]. Terciobutil éster do ácido 4-[8-cloro-5-ciclopropil-2-(1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico [D024]

[01317] Seguindo o procedimento descrito no esquema D3, reagiu-se 8-cloro-5-ciclopropil-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol [D023] com 1-Boc-piperazina para dar o composto título [D024]. Método de LCMS: 5, RT: 6,05 min, MI 506 [M+H]. 8-cloro-5-ciclopropil-4-piperazin-1-il-2-(1H-pirrol [2,3-b] piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidina [1210]

[01318] Seguindo o procedimento descrito no Esquema D3, reagiu-se terciobutil éster do ácido 4-[8-cloro-5- ciclopropil-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il] -piperazina-1-carboxílico [D024] com HCl 4N em dioxano para dar o composto título [1210]. Método de LCMS: 5, RT: 3,22 min, MI 406 [M+H]. Síntese de isopropil-4-piperazin-1-il-2-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidina [1211]

[01319] Seguindo o procedimento descrito no Esquema D3, reagiu-se terciobutil éster do ácido 3-bromo-5-flúor- isonicotínico [D013] com pinacol éster do ácido isopropenil- borônico (contém fenotiazina como estabilizante, com aduto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenil- fosfino)ferroceno]paládio (II) como catalisador para dar terciobutil éster do ácido 3-flúor-5-isopropenil- isonicotínico [D025]. Método de LCMS: 5, RT: 5,41 min, MI 238 [M+H]. Terciobutil éster do ácido 3-flúor-5-isopropil-isonicotínico [D026]

[01320] Numa solução de terciobutil éster do ácido 3- flúor-5-isopropenil-isonicotínico [D025] em EtOH adicionou-se formato de amônio e paládio em carvão vegetal (5% peso/peso) e se aqueceu a mistura a 60°C de um dia para outro. Adicionou-se mais formato de amônio e se agitou a mistura a 60°C por mais 45 min. Depois a mistura foi resfriada até temperatura ambiente e agitada de um dia para outro. A mistura foi filtrada a través de filtro celite e lavada com EtOAc. Adicionou-se água ao filtrado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi secada com MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gradiente de ciclo-hexano/AcOEt: 1:0 a 92:8). As frações combinadas foram concentradas em pressão reduzida para dar o composto título [D026] como um óleo amarelo claro (0,34 g, 37%). Método de LCMS: 5, RT: 5,55 min, MI 240 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, CDCl3) 8,42 (1H, s), 8,35 (1H, s), 3,09 (1H, sept), 1,60 (9H, s), 1,33 (6H, d). Ácido 3-flúor-5-isopropil-isonicotínico [D027]

[01321] Numa solução de terciobutil éster do ácido 3- flúor-5-isopropil-isonicotínico [D026] (0,335 g, 1,4 mmol) em álcool isopropílico (5 mL), adicionou-se uma solução de HCl (4N em dioxano, 1 mL) e se aqueceu a mistura a 50°C de um dia para outro. LC-MS implica algum progresso, mas não completo. Adicionou-se novamente HCl (4N em dioxano, 1 mL) e se deixou a 50°C de um dia para outro. Como a reação ainda não se completara adicionou-se mais HCl (4N em dioxano, 1 mL) e se deixou por mais ~6-7 horas. Concentrou-se a solução a vácuo para produzir o composto título [D027] como um sólido cor de marfim que se usou sem qualquer purificação e análise. 3-flúor-N-[imino-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-metil]-5- isopropil-isonicotinamida [D028]

[01322] Seguindo o procedimento descrito no Esquema D3, reagiu-se o ácido 3-flúor-5-isopropil-isonicotínico [D027] com 1H-pirrol[2,3-b]piridina-4-carboxamidina para dar 3- flúor-N-[imino-(1H-pirrol[2,3-b] piridin-4-il)-metil]-5- isopropil-isonicotinamida [D028]. Método de LCMS: 5, RT: 3,67 min, MI 326 [M+H]. 5-isopropil-2-(1H-pirrol [2,3-b]piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol [D029]

[01323] Seguindo o procedimento descrito no Esquema D3, tratou-se 3-flúor-N-[imino-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)- metil]-5-isopropil-isonicotinamida [D028] com Cs2CO3 para dar 5-isopropil-2-(1H-pirrol [2,3-b]piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol [D029] como um sólido marrom. Método de LCMS: 5, RT: 4,87 min, MI 306 [M+H]. Terciobutil éster do ácido 4-[5-isopropil-2-(1H-pirrol[2,3-b] piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperazina-1- carboxílico [D030]

[01324] Seguindo o procedimento descrito no Esquema D3, tratou-se 5-isopropil-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol [D029] com 1-Boc-piperazina para dar o composto título [D030] como um sólido marrom. Método de LCMS: 5, RT: 5.78 min, MI 474 [M+H]. 5-isopropil-4-piperazin-1-il-2-(1H-pirrol [2,3-b]piridin-4- il)-pirido[3,4-d]pirimidina [1211]

[01325] Seguindo o procedimento descrito no Esquema D3, tratou-se o terciobutil éster do ácido 4-[5-isopropil-2-(1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]- piperazina-1-carboxílico [D030] com HCl 4N para dar o composto título [1211] como um sólido marrom. Método de LCMS: 5, RT: 2,82 min, MI 374 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, CDCl3) 9,28 (1H, s), 9,0 (1H, br s), 8,61 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,23 (1H, d), 7,63 (1H, s), 7,47 (1H, s), 4,07 (1H, m), 3,86 (2H, m), 3,49 (2H, m), 3,11 (4H, m), 1,25 (6H, d). Síntese geral de derivados substituídos de 1H-pirrol [2,3- b]piridina-4-carboxamidina de formula geral [I-012] Esquema D4

[01326] Prepararam-se os derivados substituídos de 1H- pirrol[2,3-b]piridina-4-carboxamidina de formula geral [I-012] pela reação de derivado de terciobutil éster do ácido 2- metil piridine-2-il-carbâmico de fórmula geral [I-019] com uma base forte tal como nBuLi, num solvente aprótico polar tal como THF, com um derivado de amida de Weinreb substituída de formula geral [I-025] em baixa temperatura seguido por reação com um ácido mineral tal como ácido clorídrico em temperatura elevada para produzir o derivado de 1-H-pirrol[2,3-b]piridina de formula geral [I-020], após desenvolvimento da reação, tipicamente por uma extração líquido-líquido o intermediário foi purificado por cromatografia de coluna. Depois, o derivado de 1-H- pirrol[2,3-b]piridina de fórmula geral [I-020] foi submetido a uma reação de N-oxidação de piridina com um reagente oxidante tal como mCPBA num solvente tal como DCM. Depois, o derivado de 1-H-pirrol[2,3-b]piridina-7-óxido intermediário de fórmula geral [I-021] reagiu com um agente de cloração tal como cloreto de metanossulfonila, num solvente aprótico polar tal como DMF em temperatura elevada, após desenvolvimento de reação, tipicamente por uma extração líquido-líquido, o intermediário foi purificado por cromatografia de coluna. Depois, submeteu-se o derivado de 4-cloro-1H-pirrol[2,3- b]piridina intermediário de fórmula geral [I-022] a uma reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio com um cianato tal como cianato de zinco, um catalisador de paládio tal como aduto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenil- fosfino)ferroceno]paládio (II), zinco em pó, num solvente aprótico polar tal como DMF em temperatura elevada, após desenvolvimento da reação, tipicamente por uma extração líquido-líquido, o intermediário foi purificado por cromatografia de coluna. Depois, o derivado de 1H-pirrol[2,3- b]piridina-4-carbonitrila intermediário de fórmula geral [I023] reagiu com hidroxilamina (50% peso/peso em água) e um solvente prótico polar tal como EtOH em temperatura elevada. Depois, o intermediário N-hidroxi-1H-pirrol[2,3-b]piridina-4- carboxamida de fórmula geral [I-024] foi submetido a uma reação de hidrogenólise com anidrido acético num solvente prótico polar tal como metanol, um catalisador de paládio tal como paládio sobre carvão vegetal ativado numa atmosfera de gás hidrogênio, para produzir o derivado substituído 1H- pirrol[2,3-b]piridina-4-carboxamidina de fórmula geral [I012], Esquema D4.

Síntese de acetato de 2-triflúor-metil-1H-pirrol[2,3- b]piridina-4-carboxamidina [D036]

Etapa 1: 2-triflúor-'metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina [D031]

[01327] Numa solução de terciobutil éster do ácido (3- metil-piridin-2-il)-carbâmico (5 g, 24 mmol) em THF (50 mL) a -30°C adicionou-se BuLi (2,5M, 28,5 mL, 72 mmol) e se aqueceu a mistura reagente até 0°C e se agitou por 90 min. Adicionou-se lentamente uma solução de 2,2,2-triflúor-N- metoxi-N-metil-acetamida (2,9 mL, 24 mmol) em THF (10 mL) e se agitou a reação a 0°C por 3 h. A mistura reagente foi lentamente tratada com HCl (30 mL, 6M) seguido por aquecimento a 60°C por 18 h. Resfriou-se a mistura reagente, separaram-se as camadas e a camada aquosa foi tornada básica com NaOH (5M) e extraída duas vezes com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas (mais a da primeira extração) foram secadas com MgSO4, concentradas e se purificou o resíduo por cromatografia de coluna (eluente ciclo-hexano/AcOEt 1/0 a 8/2) para produzir o composto título [D031] como um sólido amarelo (1,2 g, 27%). Método de LCMS: 5, RT: 4,44 min, MI 187 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, d6-DMSO) 14,33 (brs, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 6,90 (s, 1H). 7 -óxido de 2-triflúor-'metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina [D032]

[01328] Numa solução de 2-triflúor-metil-1H-pirrol[2,3- b] piridina [D031] (1,2 g, 6,45 mmol) em DCM (10 mL), adicionou-se ácido 3-cloro-peroxi-benzoico (1,22 g, 7,09mmol) e se agitou a mistura de um dia para outro. Adicionou-se uma solução saturada de NaHCO3 e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi secada com MgSO4 e concentrada em pressão reduzida para produzir o composto título [D032] como sólido amarelo (0,82g, 63%) que se usou sem qualquer purificação. Método de LCMS: 5, RT: 3,43 min, MI 203 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, d6-DMSO) 8,34 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,18 (s, 1H). 4-cloro-2-triflúor-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina [D033]

[01329] Numa solução de 7-óxido de 2-triflúor-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridina [D032] (0,82 g, 4,05 mmol) em DMF (10 mL) a 50°C, adicionou-se, gota a gota, cloreto de metanossulfonila (1,57 mL, 20,28 mmol). A solução foi agitada a 50°C por 3 h. Depois, resfriou-se a reação até a temperatura ambiente e se adicionou água (5mL). Adicionou-se uma solução 5M de NaOH e o sólido foi coletado, secado usando um azeótropo com tolueno para produzir o composto título [D032] que foi usado sem qualquer purificação. LCMS: 1LCMS5 5,77 min, 221-223 [M+1, padrão Cl]. 2-triflúor-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina-4-carbonitrila [D034]

[01330] Carregou-se um frasco vedável com 4-cloro-2- triflúor-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina [D033] (0,6 g, 2,72 mmol), aduto em diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenil- fosfino)ferroceno]paládio (II) (0,222 g, 0,27 mmol), cianato de zinco (0,958 g, 8,16 mmol), zinco (pó, 0,036 g, 0,54 mmol) e DMF (15 mL). O frasco foi tampado e aquecido a 90°C de um dia para outro. A reação foi despejada em água e extraída com AcOEt. A camada aquosa foi novamente extraída com AcOEt e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura e secadas com MgSO4 para produzir o composto título [D043] que foi usado sem qualquer purificação. Método de LCMS: 5, RT: 4,98 min, MI 212 [M+H]. N-hidroxi-2-triflúor-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina-4- carboxamidina [D035]

[01331] Uma mistura de 2-triflúor-metil-1H-pirrol[2,3-b] piridina-4-carbonitrila [D034] (0,68 g, 3,22 mmol) e hidroxilamina (50% peso/peso em água, 0,205 mL, 6,44 mmol) e EtOH (5 mL) foi aquecida a 80°C de um dia para outro. Depois, evaporou-se o solvente e a mistura foi secada duas vezes num azeótropo com tolueno a vácuo para produzir o composto título [D035] como um sólido amarelo (0,78 g, 99%) que foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação. Método de LCMS: 5, RT: 2,22 min, MI 245 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, d6-DMSO): 13,14 (brs, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 6,27 (s, 2H). 2-triflúor-metil-1H-pirrol [2,3-b]piridina-4-carboxamidina; combinado com ácido acético [D036]

[01332] Numa suspensão de N-hidroxi-2-triflúor-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridina-4-carboxamidina [D035] (0,43 g, 1,76 mmol) em MeOH (10 mL) adicionou-se, gota a gota, anidrido acético (0,175 mL, 1,85 mmol) em temperatura ambiente. Agitou-se a suspensão por 15 min e se adicionou paládio sobre carvão vegetal (5% peso/peso, 0,1 g). O recipiente foi selado e se borbulhou hidrogênio (balão) na mistura por 10 min e se deixou agitando em temperatura ambiente e em atmosfera de hidrogênio de um dia para outro. A mistura foi filtrada através de celite e concentrada a vácuo para produzir o composto título [D036] como um sólido amarelo (0,51 g, 100%) que foi usado sem qualquer purificação. Método de LCMS: 5, RT: 4,45 min, MI 229 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, d6-DMSO) 1,79 (s, 3H, CH3CO2H), 8,50 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,03 (s, 1H). Síntese do sal acetato de 2-tiofen-2-il-1H-pirrol[2,3-b] piridina-4-carboxamidina [D042]

2-tiofen-2-il-1H-pirrol[2,3-b]piridina [D037]

[01333] Seguindo procedimento descrito na etapa 1 do Esquema D4 preparou-se 2-tiofen-2-il-1H-pirrol[2,3-b]piridina [D037] por reação de terciobutil éster do ácido (3-metil- piridin-2-il)-carbâmico, metoxi-metil-amida do ácido tiofeno- 2-carboxílico, BuLi e THF para dar o composto título como um sólido amarelo. Método de LCMS: 5, RT: 4,79 min, MI 201 [M+H]. 7 -óxido de 2-tiofen-2-il-1H-pirrol[2,3-b]piridina [D038]

[01334] Seguindo o procedimento descrito na etapa 2 do Esquema D4, preparou-se 7-óxido de 2-tiofen-2-il-1H- pirrol[2,3-b]piridina [D038] por reação de 2-tiofen-2-il-1H- pirrol[2,3-b]piridina [D037], mCPBA e DCM para dar o composto título como um sólido amarelo. Método de LCMS: 5, RT: 3,38 min, MI 217 [M+H]. 4-cloro-2-tiofen-2-il-1H-pirrol[2,3-b]piridina [D039]

[01335] Seguindo o procedimento descrito na etapa 3 do Esquema D4 preparou-se 4-cloro-2-tiofen-2-il-1H-pirrol[2,3- b]piridina [D039] por reação de 7-óxido de 2-tiofen-2-il-1H- pirrol[2,3-b]piridina [D038], cloreto de metanossulfonila e DMF para dar o composto título como um sólido amarelo. Método de LCMS: 5, RT: 6,05 min, MI 235 [M+H]. 2 -tiofen-2-il-lH-pirrol[2,3-b]piridina-4-carbonitrila [D040]

[01336] Seguindo o procedimento descrito na etapa 4 do Esquema D4, preparou-se 2-tiofen-2-il-1H-pirrol[2,3- b]piridina-4-carbonitrila [D040] pela reação de 4-cloro-2- tiofen-2-il-1H-pirrol[2,3-b]piridina [D039], PdCl2dppf:CH2Cl2, cianato de zinco, zinco em pó e DMA para dar o composto título como um sólido amarelo. Método de LCMS: 5, RT: 5,28 min, MI 226 [M+H]. N-hidroxi-2-tiofen-2-il-lH-pirrol[2,3-b]piridina-4- carboxamidina [D041]

[01337] Seguindo o procedimento descrito na etapa 5 do Esquema D4, preparou-se N-hidroxi-2-tiofen-2-il-1H- pirrol[2,3-b]piridina-4-carboxamidina [D041] pela reação de 2-tiofen-2-il-1H-pirrol[2,3-b]piridina-4-carbonitrila [D040], hidroxilamina e EtOH para dar o composto título como um sólido amarelo. Método de LCMS: 5, RT: 2,38 min, MI 259 [M+H]. Sal acetato de 2-tiofen-2-il-1H-pirrol[2,3-b]piridina-4- carboxamidina [D042]

[01338] Seguindo o procedimento descrito na etapa 6 do Esquema D4, preparou-se o sal acetato de 2-tiofen-2-il-1H- pirrol[2,3-b]piridina-4-carboxamidina [D042] por reação de N- hidroxi-2-tiofen-2-il-1H-pirrol [2,3-b]piridina-4- carboxamidina [D041], anidrido acético, Pd/C, hidrogênio e MeOH para dar o composto título como um sólido amarelo. Método de LCMS: 5, RT: 4,45 min, MI 243 [M+H]. Síntese do sal acetato de 2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina-4- carboxamidina [D045]

2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina-4-carbonitrila [D043]

[01339] Seguindo o procedimento descrito na etapa 4 do Esquema D4, preparou-se 2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina-4- carbonitrila [D043] pela reação de 4-cloro-2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridina, PdCl2dppf:CH2Cl2, cianato de zinco, zinco em pó e DMA para dar o composto título como um sólido branco. Método de LCMS: 5, RT: 4,17 min, MI 158 [M+H]. N-hidroxi-2-metil-1H-pirrol [2,3-b]piridina-4-carboxamidina [D044]

[01340] Seguindo o procedimento descrito na etapa 5 do Esquema D4, preparou-se N-hidroxi-2-metil-1H-pirrol[2,3- b]piridina-4-carboxamidina pela reação de 2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridina-4-carbonitrila [D043], hidroxilamina e EtOH para dar o composto título como um sólido amarelo. Método de LCMS: 5, RT: 1,92 min, MI 191 [M+H]. Sal acetato de 2-metil- lH-pirrol [2,3-b] piridina-4- carboxamidina [D045]

[01341] Seguindo o procedimento descrito na etapa 6 do Esquema D4, preparou-se o sal acetato de 2-tiofen-2-il-1H- pirrol[2,3-b]piridina-4-carboxamidina [D042] por reação de N- hidroxi-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina-4-carboxamidina [D044], anidrido acético, Pd/C, hidrogênio e MeOH para dar o composto título como um sólido amarelo. Método de LCMS: 5, RT: 2,44 min, MI 175 [M+H]. Síntese de sal acetato de 2-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4- carboxamidina [D047]

N-hidroxi -1H-pirrol[2,3-b]piridina-4-carboxamidina [D047]

[01342] Seguindo o procedimento descrito na etapa 5 do Esquema D4, preparou-se N-hidroxi-1H-pirrol[2,3-b]piridina-4- carboxamidina pela reação de 1H-pirrol[2,3-b]piridina-4- carbonitrila, hidroxilamina e EtOH para dar o composto título como um sólido amarelo. Método de LCMS: 5, RT: 1,24 min, MI 162 [M+H]. Sal acetato de 2-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carboxamidina [D047]

[01343] Seguindo o procedimento descrito na etapa 6 do Esquema D4, preparou-se o sal acetato de 2-1H-pirrol[2,3- b]piridina-4-carboxamidina [D047] por reação de N-hidroxi-1H- pirrol[2,3-b]piridina-4-carboxamidina, anidrido acético, Pd/C, hidrogênio e MeOH para dar o composto título como um sólido amarelo. Método de LCMS: 5, RT: 1,23 min, MI 161 [M+H]. NMR (1H, 500MHz, d6-DMSO) 8,38 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,30 (1H, d), 6,58 (1H, d), 1,80 (8H, s).

[01344] Seguindo os procedimentos descritos em Exemplo AZA-9, prepararam-se os compostos seguintes a partir do ácido 3-ciclopropil-5-flúor-isonicotínico:

[01345] Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com a síntese geral mostrada no Esquema [B4]

[01346] 1253a) Uma mistura de 4-cloro-9H-pirido[2,3- b]indol (1,31 g, 6.46 mmol), cianeto de zinco (1,21 g, 10,3 mmol), zinco (0,145 g, 2,22 mmol), tris(dibenzilideno- acetona)di-paládio(0) (0,479 g, 0,523 mmol) e 1,1'- bis(difenil-fosfino)ferroceno (0.375 g, 0.676 mmol) em N,N- dimetil-formamida (27 mL) secada azeotropicamente (xileno) foi desgaseificada a vácuo, depois aquecida a 100°C em atmosfera de argônio de um dia para outro. A mistura foi resfriada e despejada em água/acetato de etila (2:1, 150 mL). As camadas foram separadas, a camada aquosa extraída com acetate de etila (2 x 50 mL) e os extratos orgânicos combinados foram diluídos com hexano (15 mL) e salmoura (100 mL). A suspensão fina de sólidos foi removida por filtração da camada aquosa através de celite e lavada com metanol e acetato de etila. Os extratos orgânicos e o enxague aquoso/orgânico foram combinados, separados e a camada orgânica lavada com salmoura adicional (100 mL), secada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo sobre sílica gel (12 g) antes de purificação em sílica gel (80 g, 5-35% de acetato de etila/hexano). Isolou-se 9H-pirido[2,3- b]indol-4-carbonitrila como um sólido amarelo (0,830 g, rendimento de 66%). LCMS (ESI): 194 (M+H)+. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,45 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,32 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,64 (m, 2H), 7,40 (m, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): δ 151,6, 146,2, 139,7, 128,6, 121,1, 120,5, 117,9, 116,9, 116,7, 114,1, 112,0, 109,8.

[01347] 1253b) Adicionou-se hexametil-dissilazida de lítio em tetraidrofurano (1,0M, 7,0 mL, 7,0 mmol) numa suspensão de 9H-pirido[2,3-b]indol-4-carbonitrila (0,422 g, 2,18 mmol) em tetraidrofurano (12,0 mL, 148 mmol) em temperatura ambiente numa atmosfera de nitrogênio. Adicionou- se mais hexametil-dissilazida de lítio em tetraidrofurano (1,0M, 7 mL) em 48 h para completar a reação. Após agitação por 72 h, a mistura foi diluída com água (50 mL) e os sólidos resultantes foram coletados por filtração, lavados com água e secados num funil de Buchner e a vácuo. Isolou-se 9H- pirido[2,3-b]indol-4-carboxamidina como sólido bege (0,297 g, rendimento de 65%) e se usou sem qualquer purificação. LCMS (ESI): 211 (M+H)+.

[01348] 1253c) Combinaram-se 9H-pirido[2,3-b]indol-4- carboxamidina (0,295 g, 1,40 mmol), hexaflúor-fosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-yl)urônio (0,806 g, 2,12 mmol), ácido 3-ciclopropil-5-flúor-isonicotínico (0,320 g, 1,76 mmol) e N,N-diisopropil-etilamina (0,750 mL, 4,30 mmol) em N,N-dimetil-formamida (8.0 mL) e se agitou por 90 min. A mistura foi despejada em acetato de etila (50 mL) e lavada com água (2 x 5 mL). A lavagem aquosa combinada foi extraída com acetato de etila (3 x 15 mL) que foi combinada com o primeiro extrato orgânico, lavada com salmoura (30 mL), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O composto 3-ciclopropil-5-flúor-N-[imino-(9H-pirido[2,3-b] indol-4-il)-metil]-isonicotinamida bruto foi combinado com carbonato de césio (0,914 g, 2,81 mmol) em N,N-dimetil- formamida (14.0 mL) e aquecido a 90°C numa atmosfera de nitrogênio de um dia para outro. A mistura foi concentrada a vácuo sobre sílica gel (4,5 g), depois purificada (sílica gel 40 g, 0-10% MeOH/DCM) para produzir 5-ciclopropil-2-(9H- pirido[2,3-b]indol-4-il)-3H-pirido [3,4-d]pirimidin-4-ona (0,230 g; rendimento= 46.4%). LCMS (ESI): 354 (M+H)+.

[01349] 1253d) Uma mistura de 5-ciclopropil-2-(9H- pirido[2,3-b]indol-4-yl)-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona (18 mg, 0,051 mmol), cloreto de 2,4,6-triisopropil-benzeno- sulfonila (17,5 mg, 0,0578 mmol), 4-dimetilamino-piridina (1,0 mg, 0,0082 mmol) e trietilamina (35,0 μL, 0,251 mmol) em N,N-dimetil-formamida (1,00 mL) foi agitada numa atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente por 1 h; depois, adicionou-se uma solução de piperazina (74,0 mg, 0,859 mmol) em N,N-dimetil-formamida (1,0 mL) e a agitação continuou por 3 h. A mistura foi concentrada a vácuo e purificada por HPLC preparativo (0-45% acetonitrila/água, 0,1% de ácido triflúor- acético) para dar o sal triflúor-acetato de 4-(5-ciclopropil- 4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-9H-pirido[2,3- b]indol (10,0 mg; rendimento= 37%;) como um liofilizado amarelo. LCMS (ESI): 422 (M+H)+. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,08 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,83 (br s, 1H), 8,68 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,59 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,26 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,49 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 3,68 (br s, 4H), 3,34 (br s, 4H), 2,77 (m, 1H), 1,30 (m, 2H), 1,14 (m, 2H). Exemplo 1254. Sal triflúor-acetato de 1-[5-ciclopropil-2-(9H- pirido[2,3-b] indol-4-il) -pirido [3,4-d]pirimidin-4-il] - piperidin-4-ol

[01350] De modo análogo ao Exemplo 1253d, 5-ciclopropil- 2-(9H-pirido[2,3-b]indol-4-il)-3H-pirido [3,4-d]pirimidin-4- ona (44,0 mg, 0,124 mmol) reagiu com piperidin-4-ol (34,0 mg, 0,336 mmol) para dar o sal triflúor-acetato de 1-[5- ciclopropil-2-(9H-pirido[2,3-b]indol-4-il)-pirido [3,4- d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ol (32 mg; rendimento= 47%) como um liofilizado amarelo. LCMS (ESI): 437 (M+H)+. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,12 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 5,0 Hz) 8,54 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,22 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,49 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 4,11 (m, 3H), 3,58 (br s, 2H), 2,61 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,21 (m, 2H). Exemplo 1255. Sal triflúor-acetato de 4-[5-ciclopropil-4- (3,3-dimetil-piperazin-1-il)-pirido [3,4-d] pirimidin-2-il]- 9H-pirido[2,3-b]indol

[01351] De modo análogo ao Exemplo 1253d, 5-ciclopropil- 2-(9H-pirido[2,3-b]indol-4-il)-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4- ona (52,5 mg, 0,148 mmol) reagiu com 2,2-dimetil-piperazina (31,4 mg, 0,275 mmol) para dar o sal triflúor-acetato de 4- [5-ciclopropil-4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-pirido [3,4-d] pirimidin-2-il]-9H-pirido[2,3-b]indol (17,5 mg; rendimento= 21%) como um liofilizado amarelo. LCMS (ESI): 450 (M+H)+; 1H- NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,09 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,05 (br s, 2H), 8,67 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,60 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,29 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 5,1 Hz) 7,55 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,49 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 3,93 (m, 4H), 3,39 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 1,01-1,48 (m, 10H).

[01352] Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com as sínteses gerais mostradas em qualquer um dos esquemas providos acima usando procedimentos, materiais de partida e intermediários análogos.

Síntese geral de derivados 2-substituído-azaindol de fórmula geral [I-034] Esquema D5 `

[01353] Prepararam-se derivados de 2-substituído-aza- indol de fórmula geral [I-034] pela reação de derivado de 1- benzeno-sulfonil-4-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridina de fórmula geral [I-030] numa reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio com um catalisador de paládio tal como PdCl2dppf:CH2Cl2, um cianeto reagente tal como Zn(CN)2, zinco em pó, num solvente aprótico polar tal como DMF em temperatura elevada ou aquecendo termicamente ou usando um reator de micro-ondas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna. Depois, o derivado de 1-benzeno- sulfonil-1H-pirrol[2,3-b]piridina-4-carbonitrila de fórmula geral [I-031] reagiu com uma base forte tal como LDA num solvente aprótico polar tal como THF numa baixa temperatura de reação tal como -78°C com um eletrófilo tal como uma cetona, um dissulfeto ou um agente de halogenação tal como NIS ou NCS de fórmula geral [I-035] para produzir o derivado 2-substituído de 1-benzeno-sulfonil-1H-pirrol[2,3-b] piridina-4-carbonitrila de fórmula [I-032] após desenvolvimento de reação, tipicamente por uma extração líquido-líquido e purificação por cromatografia de coluna. O intermediário de fórmula geral [I-032] foi desprotegido por reação com um fluoreto reagente tal como TBAF num solvente aprótico polar tal como THF para produzir o intermediário de reação de fórmula geral [I-033]. Depois, o intermediário de reação de fórmula geral [I-033] reagiu com hidroxilamina (50% peso/peso em água) e um solvente prótico polar tal como EtOH em temperatura elevada. Depois, o intermediário N-hidroxi-1H- pirazol[3,4-b]piridina-4-carboxamidina foi submetido a uma reação de hidrogenólise com anidrido acético num solvente prótico polar tal como metanol com um catalisador de paládio tal como paládio sobre carvão vegetal ativado em atmosfera de gás hidrogênio, para produzir o derivado 2-substituído de 1H- pirazol[3,4-b]piridina-4-carboxamidina de fórmula geral [I- 034].

Síntese de 2-(1-hidroxi-ciclobutil)-lH-pirrol[2,3-b]piridina- 4 -carboxamidina [D054]

1-(benzeno-sulfonil)pirrol[2,3-b]piridine-4-carbonitrila 1 [D051]

[01354] Preparou-se uma suspensão de 1-(benzeno- sulfonil)-4-bromo-pirrol[2,3-b]piridina [D050] (15,24 g, 45,2 mmol), cianeto de zinco (7,96 g, 67,8 mmol), aduto em diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenil- fosfino)ferroceno]paládio (II) (1,85 g, 2,26 mmol) e zinco em pó ativado (0,59 g, 9,04 mmol) em DMF (90 mL) igualmente dividido entre 6 frascos de micro-ondas que foram selados e aquecidos (termicamente) a 85°C de um dia para outro. A mistura reagente foi diluída com água e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e secado no sinterizador. Depois, o precipitado foi lavado com CH2Cl2 e o filtrado foi secado com MgSO4, filtrado e concentrado por evaporação rotatória. O resíduo laranja resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com ciclo-hexano contendo 5-50% de EtOAc. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para dar 1- (benzeno-sulfonil)pirrol[2,3-b]piridina-4-carbonitrila [D051] (9,159 g, 72%) como um sólido cor de marfim. Método de LCMS: 6, RT= 3,62 min, MI+1= 284. 1-(benzeno-sulfonil)-2-(1-hidroxi-ciclobutil)pirrol [2,3-b] piridina-4-carbonitrila [D052]

[01355] Preparou-se uma solução agitada de diisopropilamina (0,62 mL, 4,41 mmol) em THF (20 mL) em atmosfera de nitrogênio e se resfriou até -78°C. Adicionou-se nBuLi (1,6M, 2,65 mL, 4,24 mmol) e a mistura reagente foi aquecida até 0°C e agitada nesta temperatura por 10 min e, depois, resfriada novamente até -78°C. Adicionou-se a solução, gota a gota, numa solução de 1-(benzeno- sulfonil)pirrol[2,3-b]piridina-4-carbonitrila [D051] (1,0 g, 3,53 mmol) em THF (20 mL) e se agitou a mistura reagente a - 78 °C por 45 min. Adicionou-se, gota a gota, ciclobutanona (0,4 mL, 5,29 mmol) como uma solução em THF (5 mL). Lentamente, aqueceu-se a mistura (banho de gelo seco/acetona não foi removido) durante 2 h. A mistura reagente foi temperada com solução aquosa de NH4Cl (20 mL), aquecida até temperatura ambiente e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secados com MgSO4, filtrados e concentrados por evaporação rotatória. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com ciclo-hexano contendo 5-40% de EtOAc. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para dar 1-(benzeno-sulfonil)-2-(1-hidroxi-ciclobutil)pirrol [2,3-b] piridina-4-carbonitrila [D052] (0,835 g, 67%) como um sólido bege. Método de LCMS: 6, RT= 3,81 min, MI+1 = 354. 2 -(1-hidroxi-ciclobutil)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-4- carbonitrila [D053]

[01356] Preparou-se uma solução de 1-(benzeno-sulfonil)- 2-(1-hidroxi-ciclobutil)prrol[2,3-b]piridina-4-carbonitrila [D052] (1,92 g, 5,44 mmol) em THF (30 mL) e se adicionou, gota a gota, TBAF (8,15 mL de uma solução 1M em THF, 8,15 mmol). A mistura reagente foi agitada em temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura reagente foi vertida numa solução aquosa saturada de NH4Cl (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). A fase orgânica foi secada com MgSO4, filtrada e concentrada por evaporação rotatória. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com ciclo-hexano contendo 10-100% de EtOAc. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para dar 2-(1- hidroxi-ciclobutil)-1H-pirrol[2,3-b] piridina-4-carbonitrila [D052] (0,799 g, 69%) como um sólido bege. Método de LCMS: 6, RT: 3,32 min, MI+1 = 214. 2-(1-hidroxi-ciclobutil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-4- carboxamidina [D054]

[01357] Preparou-se amidina via hidroxilamina/hidrogenação (Esquema D4). Método de LCMS: 5, RT= 0,67, MI+1= 231. Síntese geral de derivados 3-substituído-azaindol de fórmula geral [I-041] Esquema D6

[01358] Prepararam-se os derivados 3-substituído- azaindol de fórmula geral [I-041] pela reação de derivado de 2-(1H-pirrol [2,3-b]piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol de fórmula geral [I-036] com um agente de halogenação tal como NCS ou NBS, num solvente aprótico polar tal como DMF, para produzir os derivados de 2-(3-halo-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol de fórmula geral [I-037], após desenvolvimento de reação, tipicamente por extração líquido-líquido, os intermediários foram purificados por cromatografia de coluna. Prepararam-se derivados de 2-(3- halo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4- il-amina de fórmula geral [I-038] pela reação de derivados de 2-(3-halo-1H-pirrol [2,3-b]piridin-4-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-4-ol de fórmula geral [I-037] com cloreto de 2,4,6-triisopropil-benzeno-sulfonila num solvente aprótico polar tal como DMA, DMF, NMP com uma alquilamina terciária tal como Et3N, DIPEA ou NMM e uma quantidade catalítica de DMAP. Depois, os intermediários reagiram com um derivado de amino primário ou secundário de fórmula geral [I-017], num solvente aprótico polar tal como DMA, DMF, NMP na presença de uma amina terciária tal como Et3N, DIPEA ou NMM em temperatura ambiente. Após desenvolvimento de reação, tipicamente por extração líquido-líquido os derivados de 2- (3-halo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il-amina de fórmula geral [I-038] foram purificados por cromatografia de coluna. Prepararam-se os derivados de 2-(1-benzeno-sulfonil-3-halo-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il-amina de fórmula geral [I-039] por reação de derivados de 2-(3-halo-1H-pirrol [2,3-b]piridin-4-il)-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il-amina de fórmula geral [I-038] com uma base forte tal como NaH num solvente aprótico polar tal como THF com cloreto de benzeno- sulfonila em baixa temperatura de reação tal como 0°C, seguido por desenvolvimento de reação, tipicamente por extração líquido-líquido e purificação por cromatografia de coluna. Os derivados de 2-(1-benzeno-sulfonil-3-halo-1H- pirrol[2,3-b] piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amina de fórmula geral [I-039] um ácido borônico ou éster boronato de fórmula geral [I-042], um catalisador de paládio tal como Pd(PPh3)4 ou PdCl2dppf:CH2Cl2, uma base tal como Et3N, KOH, Na2CO3 ou NaOH num solvente polar tal como EtOH, THF, DMA ou dioxano em temperatura elevada por aquecimento térmico ou usando um reator de micro-ondas. Após desenvolvimento de reação, tipicamente por extração líquido-líquido ou por liberação-retenção de troca iônica ácida, os derivados intermediários de fórmula geral [I-040] foram desprotegidos num procedimento de duas etapas, primeiramente por reação com fluoreto reagente tal como TBAF num solvente aprótico polar tal como THF e depois os derivados de N-Boc foram desprotegidos em condições ácidas com um ácido forte tal como TFA, TCA, ácido metanossulfônico, HCl ou H2SO4 num solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH ou MeOH e o produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de fase normal ou por HPLC preparativo de fase reversa.

Síntese de 5-ciclopropil-2-(3-fenil-lH-pirrol[2,3-b]piridin- 4-il)-4-piperazin-l-il-pirido[3,4-d]pirimidina

Etapa 1: Síntese de 2-(3-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)- 5-ciclopropil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol [D055]

[01359] Combinou-se 5-ciclopropil-2-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol [D017] (50 mg, 0,160 mmol) e 1-bromo-pirrolidina-2,5-diona (44,01 mg, 0,250 mmol) em DMF (11 mL) e se agitou a mistura em temperatura ambiente em atmosfera de nitrogênio por 5 h. Adicionou-se água (15 mL) na mistura e o precipitado marrom claro resultante foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com água e secado a vácuo a 40°C para dar o composto título (30 mg, 48%). Método de LCMS: 5, RT: 4,55 min, MI: 384 (MH)+. Etapa 2: Síntese de 4-[2-(3-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il)-5-ciclopropil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il] piperazina-1- carboxilato de terciobutila [D056]

[01360] Numa suspensão de 2-(3-bromo-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il)-5-ciclopropil-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona [D055] (0,9 g, 2,35 mmol) em DMA (20 mL) adicionou-se DIPEA (1,23 mL, 7,06 mmol) seguido por cloreto de 2,4,6- triisopropil-benzeno-sulfonila (0,73 g, 2,4 mmol) e DMAP (14,38 mg, 0,120 mmol). Agitou-se a mistura reagente em temperatura ambiente por 2 h e depois, adicionou-se terciobutil éter do ácido piperazina-1-carboxílico (0,53 g, 2,83 mmol) e a agitação continuou de um dia para outro. Diluiu-se a mistura com água e o sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com água e depois com éter dietílico. O sólido foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com 10-100% de EtOAc em ciclo-hexano para produzir o composto título como um sólido marrom escuro (200 mg, 15%). Método de LCMS: 5, RT: 5,53 min, MI: 552.35 (MH)+. 1H NMR (500MHz, d6-DMSO) 12,29 (1H, s), 8,99 (1H, s), 8,39 (1H, d), 8,16 (1H, s), 7,75 (1H, d), 7,46 (1H, d), 3,93-3,64 (4H, br m), 3,49 (4H, br s), 2,73-2,66 (1H, m), 1,39 (9H, s), 1,31-1,24 (2H, m), 1,07-1,01 (2H, m). Etapa 3: Síntese de 4-[2-[1-(benzeno-sulfonil)-3-bromo-pirrol [2,3-b]piridin-4-il]-5 -ciclopropil-pirido[3,4-d] pirimidin-4- il]piperazina-1-carboxilato de terciobutila [D057]

[01361] Uma solução de 4-[2-(3-bromo-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il)-5-ciclopropil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il] piperazina-1-carboxilato de terciobutila [D056] (200 mg, 0,360 mmol) em THF anidro (5 mL) foi resfriada até 0°C e se adicionou NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 0,02 mL, 0,400 mmol). Agitou-se a mistura a 0°C por 30 min antes da adição de cloreto de benzeno-sulfonila (0,05 mL, 0,400 mmol). A mistura foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 5 h. A reação foi temperada com água e extraída com acetato de etila (3 x). Os orgânicos foram lavados com salmoura, secados com sulfato de magnésio e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de vaporização rápida em sílica gel (eluindo com 5%-90% de acetato de etila/ciclo-hexano) para produzir o composto título como um sólido laranja escuro (128 mg, 51%). Método de LCMS: 5, RT: 6,26 min, MI: 692,53 (MH)+. Etapa 4: Síntese de 4-[2-[1-(benzeno-sulfonil)-3-fenil- pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-5-ciclopropil-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato de terciobutila [D058]

[01362] Combinou-se 4-[2-[1-(benzeno-sulfonil)-3-bromo- pirrol [2,3-b]piridin-4-il]-5-ciclopropil-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato de terciobutila [D057] (120 mg, 0,170 mmol), ácido fenil-borônico (31,59 mg, 0,260 mmol), K3PO4 recentemente moído (73,8 mg, 0,350 mmol) e aduto em diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenil- fosfino)ferroceno]paládio (II) (7,09 mg, 0,010 mmol) num frasco e purgado com nitrogênio (3 x). Adicionou-se 1,4- dioxano (0,55 mL) e se aqueceu a mistura a 90°C de um dia para outro. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com água seguido por salmoura. Os orgânicos foram secados com sulfato de magnésio e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de vaporização rápida em sílica gel (eluindo com 0-50% de EtOAc/ciclo- hexano) para produzir o composto título como um sólido amarelo (48 mg, 40%). Método de LCMS: 5, RT: 6,32 min, MI: 688.58 (MH)+. Etapa 5: Síntese de 5-ciclopropil-2-(3-fenil-1H-pirrol[2,3-b] piridin-4-il)-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina [2483]

[01363] Numa solução de 4-[2-[1-(benzeno-sulfonil)-3- fenil-pirrol[2,3-b] piridin-4-il]-5-ciclopropil-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato de terciobutila [D058] (45 mg, 0,070 mmol) em THF (1 mL) adicionou-se, gota a gota, TBAF (solução 1M em THF, 0,1 mL, 0,100 mmol). Agitou-se a mistura reagente em temperatura ambiente por 6 h. A mistura reagente foi temperada com solução aquosa saturada de NH4Cl, diluída com EtOAc e se separou a fase orgânica. Extraiu-se a fase aquosa com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de vaporização rápida em sílica gel (eluído com 20% de EtOAc/DCM -100% de EtOAc) para produzir 4-[5-ciclopropil-2-(3-fenil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il)pirido [3,4-d]pirimidin-4-il] piperazina-1-carboxilato de terciobutila (23 mg, 64%). Método de LCMS: 5, RT: 5,64 min, MI: 548,52 (MH)+.

[01364] Numa solução de 4-[5-ciclopropil-2-(3-fenil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il)pirido [3,4-d]pirimidin-4-il] piperazina-1-carboxilato de terciobutila (15 mg, 0,030 mmol) em éter dietílico (2 mL) adicionou-se HCl 4M em dioxano (0,14 mL, 0,550 mmol) e se agitou a mistura em temperatura ambiente por 4 h antes de concentra-la a vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e se lavou com acetato de etila seguido por ciclo- hexano. Depois, adicionou-se uma solução saturada de carbonato de sódio na cada aquosa até torna-la básica e se extraiu o produto com acetato de etila (3 x). Os orgânicos foram secados com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para produzir o composto título como um sólido amarelo claro (11 mg, 91%). Método de LCMS: 5. RT: 2,97 min, MI: 448,4 (MH)+. 1H NMR (500MHz, d6-DMSO) 12,04 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,39 (1H, d), 8,01 (1H, s), 7,61 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,00-6,92 (1H, m), 6,84-6,77 (4H, m), 3,19-2,89 (4H, m), 2,71-2,59 (4H, m), 2,45-2,38 (1H, m), 1,32-1,23 (2H, m), 1,05-1,00 (2H, m). Síntese geral de derivados de 3-substituído-aza-indol de fórmula geral [I-045] Esquema D7

[01365] Prepararam-se os derivados de 3-substituído- aza-indol de fórmula geral [I-045] pela reação de derivados de 2-(1H-pirrol [2,3-b]piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin- 4-il-amina de fórmula geral [I-043] com um agente de halogenação tal como NCS ou NBS, num solvente aprótico polar tal como DMF, para produzir os derivados de 2-(3-halo-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amina de fórmula geral [I-044]. Após desenvolvimento da reação, tipicamente por extração líquido-líquido, purificou-se o intermediário por cromatografia de coluna. O derivado intermediário de fórmula geral [I-044] foi desprotegido em condições ácidas com um ácido forte tal como TFA, TCA, ácido metanossulfônico, HCl ou H2SO4 num solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH ou MeOH e o produto purificado por cromatografia de fase preparativo de fase reversa.

Síntese de 2-(3-cloro-2-metil-lH-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)- 5-ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina [2209]

Etapa 1: Síntese de 4-[2-(3-cloro-2-metil-1H-pirrol[2,3-b] piridin-4-il)-5-ciclopropil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il] piperazina-1-carboxilato de terciobutila [D060]

[01366] Numa solução de 4-[5-ciclopropil-2-(2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il)pirido [3,4-d]pirimidin-4-il] piperazina-1-carboxilato de terciobutila [D059, preparado de acordo com o Esquema D4] (317 mg, 0,650 mmol) em DMF (4,53 mL) 1-cloro-pirrolidina-2,5-diona (87,17 mg, 0,650 mmol) e, em atmosfera de nitrogênio, agitou-se a mistura em temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com água (4 x). Os orgânicos foram secados com sulfato de magnésio, filtrados e o filtrado foi concentrado a vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica gel, eluindo com 10%-100% de EtOAc/ciclo-hexano para produzir 4-[2-(3-cloro-2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-5-ciclopropil-pirido [3,4- d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato de terciobutila como um sólido laranja (201 mg, 59%). Método de LCMS: 5, RT: 5,75 min, MI: 520,25 (MH)+. Etapa 2: Síntese de 2-(3-cloro-2-metil-1H-pirrol[2,3-b] piridin-4-il)-5 -ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido [3,4-d] pirimidina [2209]

[01367] Em atmosfera de nitrogênio, combinaram-se 4-[2- (3-cloro-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-5- ciclopropil-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il] piperazina-1- carboxilato de terciobutila [D060] (188 mg, 0,360 mmol) e solução 4M de HCl em dioxano (1,81 mL, 7,23 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Concentrou-se a mistura a vácuo para produzir um sólido laranja. O sólido foi dissolvido em metanol e passado através de uma coluna SCX, eluindo com metanol e depois com solução 7N de amônia em metanol. Concentrou-se a solução a vácuo e se purificou o resíduo por cromatografia em sílica gel eluindo com 0-10% de MeOH/DCM para produzir um sólido amarelo. O sólido foi triturado com éter, filtrado e secado a vácuo para produzir 2-(3-cloro-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-5- ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina (67 mg, 44%). Método de LCMS: 5, RT: 3.00 min, MI: 420,14 (MH)+. NMR de 1H (500MHz, d6-DMSO) 12,12 (1H, s), 8,96 (1H, s), 8,29 (1H, d), 3,88-3,41 (4h, m), 2,90 2,38 (3H, s), 1,31-1,23 (2H, m), 2-(diflúor-metil)-1H-pirrol[2,3- b]piridina-4-carboxamidina [D067] Esquema D8

Etapa 1: Síntese de 1-(benzeno-sulfonil)-4-bromo-pirrol[2,3- b]piridina-2-carbaldeído [D062]

[01368] Numa atmosfera de nitrogênio, preparou-se uma solução agitada de N,N-diisopropilamina (0,36 g, 3.56 mmol) em THF anidro (10 mL) e se resfriou até -78°C. Adicionou-se nBuLi (1,6M em hexanos) (2,22 mL, 3,56 mmol) e se agitou a mistura reagente a -78°C por 2-3 min, depois a 0°C por 10 min e depois, ser resfriou novamente até -78°C. Adicionou-se, gota a gota, 1-(benzenossulfonil)-4-bromo-pirrol[2,3- b]piridina [D061] (1,0 g, 2,97 mmol) como uma solução em THF anidro (3 mL) e se agitou a mistura reagente a -78°C por 2 h. Adicionou-se, gota a gota, N,N-dimetil-formamida (0,92 mL, 11,86 mmol), e se agitou a mistura reagente a -78°C por mais 2 h e depois, temperou-se com solução aquosa saturada de NH4Cl (20 mL). Diluiu-se a mistura com EtOAc (10 mL) e se separou a fase orgânica. Extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (2 x 10 mL) e as porções orgânicas combinadas foram secadas com MgSO4, filtradas e concentradas por evaporação rotatória. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com ciclo-hexano contendo 50-100% de diclorometano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para dar 1-(benzenossulfonil)-4-bromo-pirrol [2,3-b]piridina-2-carbaldeído (798 mg, 74%) como um sólido incolor. Método de LCMS: 5, RT= 3,77 min, MI+1= 365/367). NMR de 1H (500 MHz, d6-DMSO) 10,45 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,24 - 8,22 (2H, m), 7,79 - 7,76 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,68 - 7,64 (2H, m), 7,45 (1H, s). Etapa 2: Síntese de 1-(benzeno-sulfonil)-4-bromo-2-(diflúor- metil)pirrol[2,3-b]piridina [D063]

[01369] Preparou-se uma solução de 1-(benzeno-sulfonil)- 4-bromo-pirrol[2,3-b]piridina-2-carbaldeído [D062] (3,82 g, 10,47 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) e se adicionou, gota a gota, DEOXYFLUOR® (13,62 mL, 31,41 mmol). Agitou-se a mistura reagente em temperatura ambiente de um dia para outro. Despejou-se, cuidadosamente, a mistura reagente numa solução aquosa saturada de NaHCO3 e a fase orgânica foi separada e lavada com HCl 1M. A fase orgânica foi secada através de um separador de fases e concentrada por evaporação rotatória. O resíduo bruto foi combinado com uma segunda batelada de resíduo bruto (preparada seguindo o mesmo procedimento numa escala de 0,5 g) e purificado por cromatografia em sílica, eluindo com ciclo-hexano contendo 10-50% de EtOAc. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para dar 1- (benzeno-sulfonil)-4-bromo-2-(diflúor-metil)pirrol[2,3- b]piridina (2,625 g, 65%) como um sólido cor de marfim. Método de LCMS: 5, RT= 4,63 min, MI+1= 387/389. Etapa 3: Síntese de 4-bromo-2-(diflúor-metil)-1H-pirrol[2,3- b]piridina [D064]

[01370] Preparou-se uma solução de 1-(benzeno-sulfonil)- 4-bromo-2-(diflúor-metil)pirrol[2,3-b]piridina [D063] (2,59 g, 6,7 mmol) em THF (50 mL) e se adicionou, gota a gota, TBAF (10,05 mL de uma solução 1M em THF, 10,05 mmol). Agitou- se a mistura reagente em temperatura ambiente de um dia para outro. Concentrou-se a mistura reagente por evaporação rotatória e se purificou o resíduo por cromatografia em sílica, eluindo com ciclo-hexano contendo 10-70% de EtOAc. As frações apropriadas forma combinadas e concentradas para dar 4-bromo-2-(diflúor-metil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina (1,466 g, 89%) como um sólido cor de marfim. Método de LCMS: 5, (RT= 5,14 min, MI+1= 247/249). NMR de 1H (500 MHz, d6-DMSO) 12,82 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,24 (1H, t, J = 54,0 Hz), 6,77 (1H, s). Etapa 4: Síntese de 2-(diflúor-metil)-1H-pirrol[2,3- b]piridina-4-carbonitrila [D065]

[01371] Preparou-se uma solução de 4-bromo-2-(diflúor- metil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina [D064] (1,46 g, 5,91 mmol), cianeto de zinco (1,04 g, 8,87 mmol)e aduto em diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paládio (II) (0,24 g, 0,300 mmol) em DMF (20 mL). Adicionou-se zinco em pó ativado (0,08 g, 1,18 mmol) e os frascos de micro-ondas foram selados e aquecidos a 85°C de um dia para outro. LCMS mostrou conversão completa no produto desejado. A mistura reagente foi resfriada até temperatura ambiente e despejada em água. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com CH2Cl2 e MeOH. O filtrado foi secado através de um separador de fases e concentrado por evaporação rotatória. A recuperação de massa bruta foi baixa (aproximadamente 60%) e, portanto, o precipitado foi agitado numa mistura de EtOAc, CH2Cl2 e MeOH por 1 h e depois, filtrado. Os filtrados combinados foram concentrados por evaporação rotatória para dar um retorno de massa bruta de 1,04 g (91%). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica, eluindo com 10-100% de EtOAc em ciclo-hexano. As frações apropriadas foram combinadas e para dar 2-(diflúor-metil)-1H-pirrol[2,3- b]piridina-4-carbonitrila (0,774 g, 68%) como um sólido bege. Método de LCMS: 5, (RT= 3,21 min, MI+1= 194). Etapa 5:Síntese de 2-(diflúor-metil)-N-hidroxi-1H- pirrol[2,3-b]piridina-4-carboxamidina [D066]

[01372] Num frasco de micro-ondas, preparou-se uma suspensão de 2-(diflúor-metil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-4- carbonitrila [D065] (0,77 g, 4,01 mmol) em etanol (20 mL). Adicionou-se hidroxilamina 50% peso/peso em água (0,49 mL, 8,01 mmol) e o frasco foi selado e aquecido (termicamente) a 85°C por 3 h. A mistura reagente foi concentrada por evaporação rotatória para dar um resíduo sólido bruto admitido conter 2-(diflúor-metil)-N-hidroxi-1H-pirrol[2,3- b]piridina-4-carboxamidina (0,906 g , 99,96%) que se usou na etapa seguinte sem qualquer purificação. Etapa 6: Síntese de dicloridrato de 2-(diflúor-metil)-1H- pirrol[2,3-b]piridina-4-carboxamidina [D067]

[01373] Preparou-se uma suspensão de 2-(diflúor-metil)- N-hidroxi-1H-pirrol[2,3-b]piridina-4-carboxamidina [D066] (0,91 g, 4,01 mmol) em metanol (20 mL). Adicionou-se anidrido acético (0,45 mL, 4,81 mmol) e se agitou a mistura reagente em temperatura ambiente por 1,5 h. Adicionou-se 10% de Pd/C (50 mg) e se agitou a mistura reagente em atmosfera de hidrogênio (balão) 3 h. Filtrou-se a mistura reagente através de celite, lavando com MeOH e o filtrado foi concentrado por evaporação rotatória. O resíduo foi agitado em HCl 4M em dioxano e o sólido resultante foi filtrado e secado a vácuo para dar dicloridrato de 2-(diflúor-metil)-1H- pirrol[2,3-b]piridina-4-carboxamidina (1,022 g, 90%). Método de LCMS: 5 (RT= 0,55 min, MI+1= 211). Síntese geral de derivados 3,2-dissubstituído-azaindol de fórmula geral [I-051] Esquema D9

[01374] Prepararam-se os derivados 3,2-dissubstituído- azaindol de fórmula geral [I-051] pela reação de um derivado de 2-flúor-isonicotinonitrila de fórmula geral [I-046] com hidrazina hidratada num solvente prótico polar tal como EtOH. Depois, o intermediário de reação bruto reagiu com um derivado de cetona de fórmula [I-047] num solvente prótico polar tal como EtOH; após desenvolvimento de reação, tipicamente por uma extração líquido-líquido, o intermediário foi purificado por cromatografia de coluna. Depois, aqueceu- se a hidrazona intermediária de fórmula geral [I-048] num solvente de alto ponto de ebulição tal como etileno glicol em aquecimento por micro-ondas a 250°C para produzir o derivado 3,2-dissubstituido 1H-pirrol[2,3-b]piridina-4-carbonitrila de fórmula geral [I-049] após desenvolvimento de reação, tipicamente por uma extração líquido-líquido seguida por cromatografia de coluna. Depois, o derivado 3,2- dissubstituído 1H-pirrol[2,3-b]piridina-4-carbonitrila intermediário de fórmula geral [I-049] reagiu com hidroxilamina (50% peso/peso em água) e com um solvente prótico polar tal como EtOH em temperatura elevada. A N- hidroxi-1H-pirrol[2,3-b]piridina-4-carboxamida 3,2- dissubstituída intermediária de fórmula geral [I-050] foi então submetida a uma reação de hidrogenólise com anidrido acético num solvente prótico polar tal como metanol, um catalisador de paládio, tal como paládio sobre carvão vegetal ativado, numa atmosfera de hidrogênio gasoso, para produzir os derivados 3,2-dissubstituídos de aza-indol de fórmula geral [I-051] Esquema D9.

Síntese de dicloridrato de 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirido[2,3-b] indol-4-carboxamidina [D072]:

Etapa 1: Síntese de 2-hidrazino-isonicotinonitrila [D068]

[01375] Numa solução de 2-flúor-isonicotinonitrila (4,99 g, 40,90 mmol) em EtOH (25 mL) adicionou-se hidrazina hidratada (50%, 3 mL, 45 mmol). Agitou-se a solução em temperatura ambiente de um dia para outro. Durante este período um sólido precipitou da reação. O sólido foi coletado por filtração e lavado com EtOH. Outra quantidade de sólido foi coletada no filtrado e lavada com EtOH. Ambos os sólidos foram combinados para produzir 2-hidrazino-isonicotinonitrila (4,51 g, 82%). Método de LCMS: 5, RT: 0,58 min, MI: 135 (MH)+. NMR de 1H (500 MHz, d6-DMSO) 8,13 (d, 1H), 8,05 (brs, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,30 (brs, 2H). Etapa 2: Síntese de 2-(N'-ciclo-hexilideno-hidrazino)- isonicotinonitrila [D069]

[01376] Numa solução de 2-hidrazino-isonicotinonitrila [D068] (2,80 g, 20,87 mmol) em EtOH (50 mL) adicionou-se ciclo-hexanona (2,4 mL, 22,96 mmol). Agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 1 h. Removeu-se o solvente em pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluindo com ciclo-hexano/AcOEt de 8:2 a 1:1). As frações correspondentes foram combinadas e concentradas em pressão reduzida para produzir 2-(N'-ciclo- hexilideno-hidrazino)-isonicotinonitrila (3,0 g, 67%). Método de LCMS: 5, RT: 4,59 min, MI: 215 (MH)+. Etapa 3: Síntese de 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirido[2,3-b]indol- 4 -carbonitrila [D070]

[01377] Uma suspensão de 2-(N'-ciclo-hexilideno- hidrazino)-isonicotinonitrila [D069] (3,0 g, 14,00 mmol) em etileno glicol (5 mL) foi aquecida por micro-ondas a 250°C por 40 min. A solução grossa foi dissolvida em AcOEt/H2O e a fase orgânica foi isolada, lavada com salmoura, secada com sulfato de magnésio e concentrada em pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluindo com ciclo-hexano/AcOEt: 8:2 a 4:6) e as frações correspondentes foram combinadas e concentradas em pressão reduzida para produzir 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirido[2,3- b]indol-4-carbonitrila como um sólido bege (0,49 g, 18%). Método de LCMS: 5, RT: 5,19 min, MI: 198 (MH)+. Etapa 4: Síntese de N-hidroxi-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirido[2,3-b]indol-4-carboxamidina [D071]

[01378] Uma mistura de 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirido[2,3- b] indol-4-carbonitrila [D070] (0,49 g, 2,48 mmol), hidroxilamina (50% peso/peso em água, 0,25 mL) e EtOH (10 mL) foi agitada a 60°C de um dia para outro. Depois, evaporou-se o solvente e a mistura foi submetida a azeótropo com tolueno (2 x) a vácuo para produzir N-hidroxi-6,7,8,9-tetraidro-5H- pirido[2,3-b] indol-4-carboxamidina (0,57 g, 100%). Método de LCMS: 5, RT: 1,32 min, MI: 231 (MH)+. NMR de 1H (500 MHz, d6- DMSO) 11,25 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,79 (s, 1H), 2,72 -2,66 (m, 4H), 1,83 -1,76 (m, 2H), 1,76-1,68 (m, 2H). Etapa 5: Síntese de dicloridrato de 6,7,8,9-tetraidro-5H- pirido[2,3-b]indol-4-carboxamidina [D072]

[01379] Em temperatura ambiente, agitou-se N-Hidroxi- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pyrido[2,3-b]indol-4-carboxamidina [D071] (0,55 g, 2,41 mmol) em metanol e depois, adicionou-se, gota a gota, anidrido acético (0,28 mL, 2,90 mmol). Agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 30 min, e depois, adicionou-se 5% de paládio sobre carvão vegetal (55 mg). Borbulhou-se hidrogênio através da mistura por 5 min. Depois, a mistura foi deixada agitando em temperatura ambiente de um dia para outro em atmosfera de hidrogênio. A mistura foi filtrada através de celite e concentrada a vácuo para produzir um sólido bege claro. Adicionou-se HCl 4N em 1,4- dioxano (5 mL) e se triturou o sólido resultante. Removeu-se o solvente em pressão reduzida e se adicionou mais HCl 4N (5 mL), triturou-se o sólido e se removeu o solvente em pressão reduzida para produzir dicloridrato de 6,7,8,9-tetraidro-5H- pirido[2,3-b]indol-4-carboxamidina como um sólido marrom (0,65 g, 94%). Método de LCMS: 5, RT: 1,00 min, MI: 215 (MH)+. NMR de 1H (500 MHz, d6-DMSO) 12,18 (s, 1H), 10,90 (brs, 1H), 9,61 (d, 4H), 8,27 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 2,832,73 (m, 2H), 2,64-2,54 (m, 2H), 1,89-1,75 (m, 4H). Síntese de dicloridrato de 3,3-dimetil-2-oxo-1H-pirrol[2,3- b]piridina-4-carboxamidina [D078] Esquema D10 Esquema D10

Etapa 1: Preparação de 3,3,4-tribromo-1H-pirrol[2,3- b]piridin-2-ona [D073]

[01380] Numa solução agitada de 4-bromo-1H-pirrol[2,3-b] piridina (5 g, 25,38 mmol) em terciobutanol (11,4 mL) adicionou-se, em pequenas porções, tribrometo de piridínio (90%, 7,24 g, 22,6 mmol) por 20 min. Agitou-se a reação em temperatura ambiente por 56 h. Removeu-se o solvente a vácuo e o resíduo resultante foi misturado com acetato de etila/água (1:1, 160 mL). Filtrou-se a suspensão obtida. A canada orgânica filtrada foi separada da camada aquosa, secada com sulfato de magnésio e concentrada a vácuo. O resíduo cor de laranja foi misturado com acetato de etila e submetido a ultrassom durante 30 min. Coletou-se o material insolúvel por filtração. Ambos os sólidos coletados foram combinados e secados a vácuo em temperatura ambiente por 24 h para produzir 3,3,4-tribromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ona (7,36 g, 78,2%). NMR de 1H (500 MHz, d6-DMSO) 12,25 (bs, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,43 (d,1H). Etapa 2: Preparação de 4-bromo-1,3-diidro-pirrol[2,3- b]piridin-2-ona [D074]

[01381] Em porções, adicionou-se zinco (3,88 g, 59,28 mmol) numa solução de 3,3,4-tribromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 2-ona bruta [D073] (7,33 g, 19,76 mmol) em ácido acético (39,5 mL) em nitrogênio a 0°C. A mistura reagente foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 1,5 h. Removeu-se o solvente a vácuo. Após diluição com água, extraiu-se a mistura bruta com acetato de etila. Separou-se a fase orgânica. A camada aquosa foi adicionalmente extraída com uma mistura de diclorometano/isopropanol (4:1, 2 x 20 mL) e as fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a vácuo. A mistura bruta foi carregada seca sobre sílica e depois purificada por cromatografia de coluna de vaporização rápida usando metanol em diclorometano (0 a 5%) para dar 4-bromo-1,3-diidro- pirrol[2,3-b]piridin-2-ona (2,2 g, 52,2 %). NMR de 1H (500 MHz, d6-DMSO) 11,21 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 3,53 (s, 2H). Etapa 3: Preparação de 4-bromo-3,3-dimetil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-2-ona [D075]

[01382] Numa suspensão agitada de 4-bromo-1,3-diidro- pirrol[2,3-b]piridin-2-ona [D074] (1 g, 4,69 mmol) em 2- metil-tetraidrofurano (47 mL) adicionou-se, em pequenas porções, hidreto de sódio (0,47 g, 11,74 mmol). Agitou-se a solução em temperatura ambiente por 2 h. Adicionou-se, em uma porção, iodometano (0,58 mL, 9,39 mmol) e se agitou a reação em temperatura ambiente por 18 h. Cuidadosamente, adicionou- se água (20 mL). Removeu-se o solvente a vácuo. O precipitado obtido foi filtrado, enxaguado rapidamente com isopropanol e secado a vácuo a 40°C para dar 4-bromo-3,3-dimetil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-2-ona (668 mg, 59 %). NMR de 1H (300 MHz, d6-DMSO) 11,27 (bs, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 1,37 (s, 6H). Etapa 4: Preparação de 3,3-dimetil-2-oxo-1H-pirrol[2,3-b] piridina-4-carbonitrila [D076]

[01383] Combinaram-se 4-bromo-3,3-dimetil-1H-pirrol[2,3- b] piridin-2-ona [D075] (1 g, 4,15 mmol), cianeto de zinco (0,58 g, 4,98 mmol), zinco em pó (0,05 g, 0.83 mmol), e aduto em diclorometano de dicloro[1,1' bis(difenil- fosfino)ferroceno] paládio (II) (0,17 g, 0,21 mmol) num frasco de micro-ondas de 5 mL em dimetilformamida (2.6 mL), jateado com nitrogênio, selada e aquecida a 90°C por 2 horas. A mistura reagente foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e depois, lavada com água. Filtrou-se a suspensão através de papel de filtro (grau 114). A fase orgânica foi lavada com água (2 x 15 mL), secada com sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado foi carregado seco sobre sílica, depois purificado por cromatografia de coluna de vaporização rápida sobre sílica eluindo com acetato de etila em ciclo-hexano (0 a 30%) para dar 3,3-dimetil-2-oxo- 1H-pirrol[2,3-b]piridina-4-carbonitrila (0,612 g, 78,8 %) como um sólido branco. NMR de 1H (600 MHz, CDCl3) 10,89 (bs, 1H), 7,97 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 1,27 (s, 6H). Etapa 5: Preparação de N-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-1H- pirrol[2,3-b]piridina-4-carboxamidina [D077]

[01384] Num recipiente vedável, preparou-se uma suspensão de 3,3-dimetil-2-oxo-1H-pirrol [2,3-b]piridina-4- carbonitrila [D076] (0,51 g, 2,74 mmol) in etanol (3,0 mL). Adicionou-se hidroxilamina 50% peso/peso em água (0,42 mL, 6,84 mmol). A suspensão tornou-se amarelo brilhante e depois mudou para cor de marfim. Diluiu-se a reação com mais etanol (5.0 mL) e se agitou em temperatura ambiente por 18 h. Aplicou-se ultrassom por 10 min na suspensão e depois ela foi centrifugada por 10 min. Removeu-se o sobrenadante. O sólido restante foi misturado com etanol novo (3 mL), submetido a ultrassom por 10 min e depois centrifugado por 10 min. Removeu-se o sobrenadante e a pasta obtida foi secada a vácuo a 36°C para dar N-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-1H-pirrol[2,3- b]piridina-4-carboxamidina (0,585 g, 97,1 %). NMR de 1H (300 MHz, d6-DMSO) 11,04 (bs, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 5,89 (s, 2H), 1,36 (s, 6H). Etapa 6: Preparação de dicloridrato de 3,3-dimetil-2-oxo-1H- pirrol [2,3-b]piridina-4-carboxamidina [D078]

[01385] Preparou-se uma suspensão de N-hidroxi-3,3- dimetil-2-oxo-1H-pirrol[2,3-b]piridina-4-carboxamidina [D077] (0,7 g, 3,16 mmol) em metanol (6,3 mL). Adicionou-se anidrido acético (0,36 mL, 3,8 mmol) e se agitou a mistura reagente em temperatura ambiente por 2 h. Adicionou-se mais anidrido acético (0,36 mL, 3,8 mmol) e se agitou a reação em temperatura ambiente por 1,5 h. Adicionou-se mais anidrido acético (0,36 mL, 3,8 mmol) e se agitou a reação em temperatura ambiente por 2 h. Adicionou-se uma quantidade catalítica de paládio em 10% sobre carvão vegetal e se agitou a mistura reagente em atmosfera de hidrogênio por 18 h. A mistura reagente foi filtrada através de celite, lavada com metanol e se concentrou o filtrado a vácuo. O resíduo foi misturado com éter dietílico (6 mL) e tratado com ácido clorídrico 4M em dioxano (2 mL). A suspensão obtida foi submetida a ultrassom por 5 min e depois centrifugada. Descartou-se o sobrenadante e o produto resultante foi secado a vácuo para dar dicloridrato de 3,3-dimetil-2-oxo-1H- pirrol[2,3-b]piridina-4-carboxamidina (0,758 g, 86,4 %) como um pó roxo. NMR de 1H (300 MHz, d6-DMSO) 11,46 (s, 1H), 9,68 (bs, 3H), 8,26 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 1,32 (s, 6H). Síntese geral de derivados de [4-(4-amino-5-ciclopropil- pirido [3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-ureia de fórmula geral [I-053] Esquema D11

[01386] Prepararam-se os derivados de [4-(4-amino-5- ciclopropil-pirido [3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-ureia de fórmula geral [I-053] pela reação de um derivado de 2-(2- cloro-piridin-4-il)-5-ciclopropil-pirido [3,4-d]pirimidin-4- il-amina de fórmula geral [I-052], preparado no Esquema B4, numa reação do tipo Buchwald com isocianato de sódio, um catalisador de paládio tal como Pd2(dba)3, um ligante tal como t-BuBrettPhos, uma base tal como Et3N, num solvente polar tal como EtOH, THF, DMA ou dioxano em alta temperatura por aquecimento térmico ou usando um reator de micro-ondas, com uma amina apropriada de fórmula geral [I-054]. Após desenvolvimento de reação, tipicamente por uma extração líquido-líquido ou purificação por liberação de prendedor de troca iônica ácida, os derivados de N-Boc foram desprotegidos com um ácido forte tal como TFA, TCA, ácido metanossulfônico, HCl ou H2SO4 num solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH ou MeOH e o produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de fase normal ou por HPLC preparativo de fase reversa.

Síntese de 1-[4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-2-piridil]-3-fenil-ureia [2420]

Etapa 1: Síntese de 1-[4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-2-piridil]-3-fenil-ureia [2420]

[01387] Num frasco de micro-ondas secado em forno, que foi equipado com um septo de tampa rosqueada, carregou-se com tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio(0) (24,5 mg, 0,030 mmol) e t-BuBrettPhos (25,93 mg, 0,050 mmol). O frasco foi evacuado e preenchido com nitrogênio e subsequentemente adicionou-se 1,4-dioxano (2.5 mL). A pasta semifluida roxa resultante foi aquecida a 120°C por 3 min após os quais a cor da mistura resultante mudou para castanho escuro. Um segundo frasco de micro-ondas secado em forno, equipado com uma barra de agitação magnética e com um septo de tampa rosqueada, foi carregado com isocianato de sódio (69,56 mg, 1,07 mmol), fenol (0,09 mL, 1.07 mmol) e 4-[2-(2-cloro-4-piridil)-5- ciclopropil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1- carboxilato de terciobutila [B016, preparado de acordo com o Esquema B4] (0,25 g, 0,540 mmol) e preenchido com nitrogênio e se adicionou trietilamina (0,02 mL, 0,130 mmol) via seringa. Depois, transferiu-se a solução de catalisador pré- misturada para o frasco via cânula em atmosfera de nitrogênio. O septo de tampa rosqueada foi substituído por um septo não furado em fluxo constante de nitrogênio e se aqueceu a solução a 120°C por 16 horas. Depois, resfriou-se a mistura reagente até temperatura ambiente após o que se adicionou anilina (0,06 mL, 0,640 mmol) e 1,4-dioxano no frasco em fluxo constante de nitrogênio e se agitou a mistura resultante a 80°C por 15 h. Depois, a mistura reagente foi resfriada até temperatura ambiente e filtrada através de celite. Removeu-se o solvente em pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia de vaporização rápida, eluindo com 5-10% de diclorometano/ metanol para produzir o produto desejado com N-Boc protegido que foi agitado em 50% de TFA/DCM em temperatura ambiente por 1 hora para retirar o grupo Boc. O composto foi lavado através de um cartucho SCX-2 e purificado por HPLC preparativo para produzir 1-[4-(5- ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-2- piridil]-3-fenil-ureia (15 mg, 6%). Método de LCMS: 6, RT: 2,95 min, MI: 467 (MH)+. NMR de 1H (500MHz, d6-DMSO) 9,65 (1H, s), 9,00 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,46 (1H, dd), 8,12 (1H, s), 7,95 (1H, dd), 7,56 (2H, d), 7,33 (2H, t), 7,04 (1H, t), 3,78 (4H, m), 2,92 (4H, s), 2,63 (1H, m), 1,23 (2H, m), 1,03 (2H, m). Síntese geral de derivados de 2-aril-sulfonil-amino- isonicotinamidina de fórmula geral [I-059] Esquema D12

[01388] Prepararam-se os derivados de 2-aril-sulfonil- amino-isonicotinamidina de fórmula geral [I-059] pela reação de um derivado de 2-amino-isonicotinonitrila de fórmula geral [I-055] com um derivado de cloreto de benzeno-sulfonila substituído de fórmula geral [I-056] num solvente básico, tal como piridina, em temperatura elevada. Depois, o intermediário de reação bruto de fórmula geral [I-057] reagiu com hidroxilamina (50% peso/peso em água) e um solvente prótico polar tal como EtOH em elevada temperatura. O ácido 2-aril-sulfonil-amino-isonicotinimídico intermediário de fórmula geral [I-058] foi então submetido a uma reação de hidrogenólise com anidrido acético num solvente prótico polar tal como metanol, um catalisador de paládio tal como paládio sobre carvão vegetal ativado numa atmosfera de gás hidrogênio, para produzir o derivado de 2-aril-sulfonil- amino-isonicotinamidina de fórmula geral [I-059].

Síntese de dicloridrato de 2-(benzeno-sulfonamido)piridina-4- carboxamidina [D081]

Etapa 1: Síntese de N-(4-ciano-2-piridil)benzeno-sulfonamida [D079]

[01389] Um balão de fundo redondo carregado com barra magnética de agitação, 2-amino-piridina-4-carbonitrila (2 g, 16,79 mmol), cloreto de benzenossulfonila (2,15 mL, 16,79 mmol) e piridina (20 mL) foi agitado e aquecido em condições de refluxo a 140°C por 48 horas. Após realização da reação, a solução foi resfriada até temperatura ambiente e lavada com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi secada com sulfato de magnésio anidro e se removeu o solvente em pressão reduzida. Adicionou-se diclorometano ao óleo obtido e se formou um precipitado sólido branco que foi lavado com quantidades abundantes de diclorometano, metanol e éter dietílico. Secou-se o sólido por sucção para produzir N-(4-ciano-2-piridil)benzeno- sulfonamida, (221 g, 51%) como um sólido branco fofo. Método LCMS: 6, RT: 2,87 min, MI: 260 (MH)+. Etapa 2: Síntese de 2-(benzeno-sulfonamido)-N-hidroxi- piridina-4-carboxamidina [D080]

[01390] Numa solução de N-(4-ciano-2-piridil)benzeno- sulfonamida [D079] (2 g, 7,71 mmol) em etanol (40 mL), adicionou-se, gota a gota, hidroxilamina (50% peso/peso em água, 0,94 mL, 15,43 mmol). Depois, agitou-se a mistura a 80°C de um dia para outro. A mistura reagente foi resfriada até temperatura ambiente e a solução foi evaporada até secura completa em pressão reduzida para produzir 2-(benzeno- sulfonamido)-N-hidroxi-piridina-4-carboxamidina (2,25 g, 100%). Método de LCMS: 5, RT: 1,79 min, MI: 293 (MH)+. Etapa 3: Síntese de dicloridrato de 2-(benzeno- sulfonamido)piridina-4-carboxamidina [D081]

[01391] Adicionou-se anidrido acético (0,47 mL, 4,96 mmol) numa solução agitada de 2-(benzeno-sulfonamido)-N- hidroxi-piridina-4-carboxamidina [D080] (1,45 g, 4,96 mmol) em metanol (40 mL). Agitou-se a mistura reagente em temperatura ambiente por 2 horas. Adicionou-se paládio (5% sobre carbono, 263,9 mg, 2,48 mmol) ne mistura e o balão foi evacuado e enchido com hidrogênio. Em atmosfera de hidrogênio (balão), agitou-se a mistura reagente em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi filtrada através de celite e o solvente foi evaporado em pressão reduzida. O óleo bruto obtido foi secado usando várias vezes um azeótropo com tolueno. O material bruto obtido foi dissolvido numa solução 4M de HCl em 1,4-dioxano (10 mL) e se evaporou o solvente até secura para produzir dicloridrato de 2-(benzeno- sulfonamido)piridina-4-carboxamidina (1,06 g, 61%). Análise por LC-MS por um período de tempo (típico de 24 horas) mostrou uma lenta degradação do composto. Método de LCMS: 5, RT: 1,11 min, MI: 277 (MH)+. Síntese geral de derivados de 1H-pirazol[3,4-b]piridina-4- carboxamidina de fórmula geral [I-063] Esquema D13

[01392] Prepararam-se os derivados de 1H-pirazol[3,4- b]piridina-4-carboxamidina de fórmula geral [I-063] pela reação de um derivado de 4-bromo-1H-pirazol[3,4-b]piridina de fórmula geral [I-060] numa reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio com um catalisador de paládio tal como Pd2(dba)3, um ligante tal como dppf, um cianeto reagente tal como Zn(CN)2, zinco em pó, num solvente aprótico polar tal como DMF em alta temperatura por aquecimento térmico ou usando um reator de micro-ondas. Purificou-se o produto bruto por cromatografia de coluna. Depois, o intermediário de reação de fórmula geral [I-061] reagiu com hidroxilamina (50% peso/peso em água) e um solvente prótico polar tal como EtOH em temperatura elevada. A N-hidroxi-1H-pirazol[3,4- b]piridina-4-carboxamidina intermediária de fórmula geral [I062] foi então submetida a uma reação de hidrogenólise com anidrido acético num solvente prótico polar tal como metanol, um catalisador de paládio tal como paládio sobre carvão vegetal ativado numa atmosfera de gás hidrogênio, para produzir o derivado de 1H-pirazol[3,4-b]piridina-4- carboxamidina de fórmula geral [I-063].

Síntese de dicloridrato de 1H-pirazol[3,4-b]piridina-4- carboxamidina [D084]

Etapa 1: Síntese de 1H-pirazol[3,4-b]piridina-4-carbonitrila [D081]

[01393] Carregou-se um frasco de micro-ondas com 4- bromo-1H-pirazol[3,4-b]piridina (1 g, 5,05 mmol), Zn(CN)2 (0,71 g, 6,06 mmol), Zn em pó (0,07 g, 1,01 mmol) , Pd2(dba)3 (0,46 g, 0,510 mmol), dppf (0,28 g, 0,510 mmol) e DMF (10 mL). O frasco foi selado e aquecido a 90°C de um dia para outro. A mistura foi resfriada e filtrada através de tampão de filtro celite, e depois o tampão foi lavado com AcOEt. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo bruto em DCM e se adicionou éter dietílico. O sólido resultante foi coletado sem qualquer purificação. Purificou- se o filtrado por cromatografia de coluna (eluindo com ciclo- hexano/AcOEt de 0 a 100%) para produzir 1H-pirazol[3,4- b]piridina-4-carbonitrila como um sólido branco (0,500 g, 69%). Método de LCMS: 5, RT: 2,90 min, MI: 145 (MH)+. Etapa 2: Síntese de N-hidroxi-1H-pirazol[3,4-b]pyridina-4- carboxamidina [D083]

[01394] Uma mistura de 1H-pirazol[3,4-b]piridina-4- carbonitrila [D082] (1,64 g, 11,38 mmol), hidroxilamina (50% peso/peso em água, 1,11 mL) e EtOH (20 mL) foi agitada a 60°C de um dia para outro. Depois, o solvente foi evaporado e purificado com azeótropo com tolueno (2 x) a vácuo para produzir N-hidroxi-1H-pirazol[3,4-b]piridina-4-carboxamidina (2,00 g, 99%). Método de LCMS: 5, RT: 0,91 min, MI: 178 (MH)+. Etapa 3: Síntese de dicloridrato de 1H-pirazol[3,4- b]pyridina-4-carboxamidina [D084]

[01395] Agitou-se N-hidroxi-1H-pirazol[3,4-b]piridina-4- carboxamidina [D083] (2,0 g, 11,40 mmol) em metanol (30 mL) na temperatura ambiente e depois, adicionou-se, gota a gota, anidrido acético (1,7 mL, 17,10 mmol). Agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 30 min, e depois, adicionou-se 5% de paládio sobre carvão vegetal (0,20 mg). Borbulhou-se hidrogênio através da mistura por 5 min com uma saída de agulha e depois, agitou-se a mistura em temperatura ambiente numa atmosfera de hidrogênio de um dia para outro. A mistura foi filtrada através de celite e concentrada a vácuo para produzir um sólido bege claro. Adicionou-se uma solução 4N de HCl em 1,4-dioxano (5 mL) e se triturou o sólido. Removeu-se o solvente em pressão reduzida e se adicionou mais solução 4N de HCl em 1,4-dioxano (5 mL), triturou-se o sólido e se removeu o solvente em pressão reduzida para dar dicloridrato de 1H-pirazol[3,4-b]piridina-4-carboxamidina como um sólido marrom (2,60 g, 97%). Método de LCMS: 5, RT: 0,52 min, MI: 162 (MH)+. Síntese geral de derivados 2-substituído-sulfonil-1H- pirrol[2,3-b]piridina-4-carbonotrila de fórmula geral [I-065] Esquema D14

[01396] Prepararam-se os derivados 2-substituído- sulfonil-1H-pirrol[2,3-b]piridina-4-carbonotrila de fórmula geral [I-065] pela reação de um derivado 2-substituído sulfanil-1H-pirrol[2,3-d]piridina-4-carbonitrila de fórmula geral [I-064], preparado no Esquema D5, com um agente oxidante tal como mCPBA num solvente halogenado tal como DCM. Após desenvolvimento de reação, tipicamente por uma extração líquido-líquido, a mistura reagente bruta foi purificada por cromatografia de coluna.

Síntese de 2-(benzenossulfonil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-4- carbonitrila [D086]

[01397] Preparou-se uma solução de 2-fenil-sulfanil-1H- pirrol[2,3-b]piridina-4-carbonitrila [D086, preparado de acordo com o Esquema D5] (0,5 g, 1,99 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) e se resfriou até 0°C. Adicionou-se mCPBA (0,46 g, 1,99 mmol) e se agitou a mistura reagente a 0°C por 2 h. Adicionou-se uma outra porção de mCPBA (0,46 g, 1,99 mmol) e a agitação continuou por mais 3 h. Adicionou-se mais 5% molar de mCPBA e se agitou a mistura reagente em temperatura ambiente de um dia para outro seguido pela adição de mais 5% molar de mCPBA. A mistura reagente foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e depois filtrada, e o precipitado foi lavado com CH2Cl2 e secado a vácuo. Triturou-se o precipitado com éter dietílico para dar 2-(benzenossulfonil)-1H- pirrol[2,3-b]piridina-4-carbonitrila (0,445 g, 75%) como um sólido cor de marfim. Método de LCMS: 6, RT= 3,67 min, MI+1= 284. NMR de 1H (500 MHz, d6-DMSO) 13,81 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,12 - 8,10 (2H, m), 7,76 - 7,74 (2H, m), 7,69 - 7,66 (2H, m), 7,37 (1H, s). Síntese geral de derivados de 5-ciclopropil-2-(2-aril-amino- piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amina de fórmula geral [I068] Esquema D15

[01398] Preparam-se os derivados de 5-ciclopropil-2-(2- aril-amino-piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amina de fórmula geral [I068] pela reação de um derivado de 2-(2- cloro-piridin-4-il)-5-ciclopropil-pirido[3,4-d]pirimidin-4- il-amina de fórmula geral [I-066], preparado no Esquema B4, numa reação do tipo Buchwald com isocianato de sódio, um catalisador de paládio tal como Pd2(dba)3, um ligante tal como t-BuBrettPhos, uma base tal como Et3N, num solvente prótico polar tal como t-BuOH em temperatura elevada por aquecimento térmico ou usando um reator de micro-ondas. Após desenvolvimento de reação, tipicamente por uma extração líquido-líquido, a mistura reagente líquida foi purificada por cromatografia de coluna e o intermediário reagiu com um ácido forte tal como TFA num solvente tal como DCM para produzir o intermediário de fórmula geral [I-067], que reagiu numa reação do tipo Buchwald com um catalisador de paládio Pd(OAc)2, um ligante tal como XANTPHOS, uma base tal como Cs2CO3 num solvente polar tal como 1,4-dioxano com um derivado aromático halogenado de fórmula geral [I-069] em temperatura elevada, por aquecimento térmico ou usando um reator de micro-ondas. Após desenvolvimento de reação, tipicamente por extração líquido-líquido a mistura reagente bruta foi purificada por cromatografia de coluna e o produto de reação foi submetido a uma reação de hidrogenólise, num solvente prótico polar tal como metanol com um catalisador de paládio, tal como paládio sobre carvão vegetal ativado, numa atmosfera de gás hidrogênio, para produzir derivado de 5- ciclopropil-2-(2-aril-amino-piridin-4-il)-pirido [3,4-d] pirimidin-4-il-amina de fórmula geral [I-068].

Síntese de 4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-N-[4-(oxetan-3-il)fenil]piridin-2-amina[2454]

Etapa 1: Síntese de 4-[2-(2-amino-4-piridil)-5-ciclopropil- pirido[3,4-d] pirimidin-4-il] piperazina-1-carboxilato de benzila [D088]

[01399] Um frasco de micro-ondas secado em forno, que foi equipado com uma barra de agitação magnética e um septo de tampa rosqueada resselável, foi carregado com isocianato de sódio (0.26 g, 3.99 mmol), 4-[2-(2-cloro-4-piridil)-5- ciclopropil-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1- carboxilato de benzila [D087] (1 g, 2 mmol), Pd2(dba)3 (91,4 mg, 0,10 mmol), e tBu-Brett Phos (96,7 mg, 0,20 mmol). O tubo foi evacuado e enchido três vezes com nitrogênio e se adicionou terciobutanol (5 mL) via seringa. O septo com tampa rosqueada resselável foi substituído por um septo não furado em fluxo de nitrogênio contínuo e se aqueceu a solução a 100°C por 18 horas. A mistura reagente foi resfriada até temperatura ambiente, e depois foi filtrada através de uma placa celite, e lavada com trocaesso de EtOAc. Purificou-se o produto bruto por cromatografia de vaporização rápida para produzir o amino derivado de Boc protegido que foi agitado em temperatura ambiente numa solução a 50% de TFA/DCM por 2 hours. A amina livre foi purificada por troca iônica em SCX-2 para produzir 4-[2-(2-amino-4-piridil)-5-ciclopropil-pirido [3,4-d] pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato de benzila como um sólido amarelo claro (0.821 g, 85%). Método de LCMS: 6, RT: 2,74 min, MI: 482 (MH)+. Etapa 2: Síntese de 4-[5-ciclopropil-2-[2-[4-(oxetan-3- il)anilino] -4-piridil]pirido[3,4-d] pirimidin-4- il]piperazina-1-carboxilato de benzila [D089]

[01400] Combinou-se 4-[2-(2-amino-4-piridil)-5- ciclopropil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1- carboxilato de benzila [D088] (0,25 g, 0,520 mmol), 3-(4- bromo-fenil)oxetano (0,22 g, 1,04 mmol), Pd(OAc)2 (5,83 mg, 0,030 mmol), XANTPHOS (30,04 mg, 0,050 mmol) e carbonato de césio (0,34 g, 1,04 mmol) num frasco de micro-ondas BIOTAGE de 2,5 mL que foi jateado com nitrogênio e tampado firmemente com um septo de tampa rosqueada. Adicionou-se 1,4-dioxano (1,25 mL) e se agitou a mistura a 95°C por 18 horas. A mistura reagente foi absorvida em diclorometano e lavada com salmoura. Separaram-se as camadas e a camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em pressão reduzida. O óleo bruto obtido foi purificado por cromatografia eluindo com 5-10% de diclorometano/metanol para produzir 4-[5-ciclopropil-2-[2-[4-(oxetan-3-il)anilino]-4- piridil]pirido [3,4-d]pirimidin-4-il] piperazina-1- carboxilato de benzila (0,221 g, 69%). Método de LCMS: 6, RT: 4,31 min, MI: 614 (MH)+. Etapa 3: Síntese de 4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-N-[4-(oxetan-3-il)fenil] piridin-2-amina [2454]

[01401] Uma solução de 4-[5-ciclopropil-2-[2-[4-(oxetan- 3-il)anilino]-4-piridil]pirido [3,4-d]pirimidin-4- il]piperazina-1-carboxilato de benzila [D089] (0,22 g, 0,360 mmol) em metanol (20 mL) foi passada através de um reator de hidrogenação a 50°C, 80 bar por 2 horas (fluxo contínuo). Removeu-se o solvente em pressão reduzida e o óleo obtido foi purificado por cromatografia para produzir 4-(5-ciclopropil- 4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-N-[4-(oxetan-3- il)fenil]piridin-2-amina (0,051 g, 29,7%). Método de LCMS: 6, RT: 2,02 min, MI: 480 (MH)+. NMR de 1H (500MHz, DMSO) 9,34 (1H, s), 8,96 (1H, s), 8,31 (1H, d), 8,09 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,76 (2H, d), 7,67 (1H, dd), 7,33 (2H, m), 4,92 (2H, m), 4,61 (2H, m), 4,19 (1H, m), 3,17 (4H, m), 2,86 (4H, s), 2,62 (1H, m), 1,26 (2H, m), 1,03 (2H, m). Síntese geral de 2- (3-substituído-piridin-4-il) -4,5- substituído-3H-pirido[3,4-d]pirimidina ([I-076], [I-077], Esquema D16)

[01402] Prepararam-se derivados substituídos de 2-(3- substituído-piridin-4-il)-5-substituído-3H-pirido [3,4-d] pirimidinonas pela reação de 3-halo-4-ciano-piridina de fórmula geral [I-069] com uma amina nucleofílica apropriada tal como hexametil-dissilamida de lítio num solvente aprótico polar tal como THF em temperatura elevada em torno de 50°C. A isonicotinamidina de fórmula geral [I-070] foi acoplada com ácido 3-substituído-5-flúor-isonicotínico de fórmula geral [I-071] usando reagentes de acoplamento de amida tais como HATU ou TBTU na presença de uma amina terciária tal como TEA ou DIEA em solvente aprótico polar tal como DMF ou DMA em temperatura ambiente para produzir derivados substituídos de N-(imino-piridin-4-il-metil)-isonicotinamida de fórmula geral [I-072]. Prepararam-se pirido[3,4-d]pirimidin-4-onas substituídas de fórmula geral [I-073] por ciclização intramolecular de N-(imino-piridin-4-il-metil)- isonicotinamidas substituídas na presença de uma base tal como Cs2CO3 num solvente aprótico polar tal como tal como DMF o DMA em temperatura de 50-100°C. Preparam-se 4-substituído- 1-il-2-piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidinas de fórmula geral [I-075] pela reação de um derivado de 2-piridin-4-il- pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol com cloreto de 2,4,6- triisopropil-benzeno-sulfonila num solvente aprótico polar tal como DMA, DMF, NMP como uma alquilamina terciária tal como Et3N, DIPEA ou NMM e uma quantidade catalítica de DMAP. Depois, o 2-piridin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il éster do ácido 6,7-substituído-(2,4,6-triisopropil-benzenossulfônico intermediário de fórmula geral [I-074] reagiu com um derivado de amino primário ou secundário num solvente aprótico polar tal como DMA, DMF, NMP na presença de uma amina terciária tal como Et3N, DIPEA ou NMM em temperatura ambiente. Os derivados de N-Boc intermediários de 2-(3-halo-piridin-4-il)- pirido[3,4-d] pirimidin-4-il-aminas foram submetidos a acoplamentos do tipo Suzuki com um ácido borônico apropriado, catalisador de paládio tal como Pd(OAc)2, um ligante tal como Dppf e uma base tal como Cs2CO3 ou K3PO4 num solvente polar tal como dioxano em temperatura elevada de 50-100°C. Após desenvolvimento de reação, tipicamente por uma extração líquido-líquido ou purificação por retenção-liberação de troca iônica ácida, o intermediário foi purificado por cromatografia de coluna e os derivados de N-Boc foram desprotegidos em condições ácidas com um ácido forte tal como TFA, HCl num solvente tal como DCM, DCE ou 1,4-dioxano ou por retenção e liberação de resinas de ácido sulfônico tal ácido toluenossulfônico apoiado em polímero e se purificou o produto de reação bruto de fórmula geral [I-077] por cromatografia em fase normal ou HPLC preparativo em fase reversa.

Síntese de [4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d] pirimidin-2-il)-piridin-3-il]-fenilamina [2340]

Etapa 1

[01403] Num balão de fundo redondo de 50 mL equipado com barra de agitação, condensador de refluxo e adaptador de entrada de gás, adicionou-se uma solução 1,0M de hexametil- dissilazida de lítio em tetraidrofurano (30,0 mL, 30,0 mmol) e 3-bromo-isonicotinonitrila (2,0 g, 11 mmol) e se agitou numa atmosfera de nitrogênio. Imediatamente, a mistura escureceu para um azul esverdeado escuro. A mistura foi aquecida a 50°C e agitada por 3 horas. A solução de verde escuro foi resfriada até temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente. O sólido foi dissolvido em metanol (100 mL), transferido para um frasco maior e evaporado repetidamente. Colocou-se o sólido recuperado em alto vácuo de um dia para outro. Isolou-se 3-bromo-isonicotinamidina como um sólido bruto verde acastanhado (2.5 g). NMR de TH (400 MHz, D2O, δ) : 8,69 (s, 1H), 8,46 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J=5,0 Hz, 1H), LC/MS = 199,94, 201,92 (MH)+. Etapa 2

[01404] Uma solução de ácido 3-ciclopropil-5-flúor- isonicotínico (2,2 g, 12 mmol), hexaflúor-fosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio (5,0 g, 13 mmol) e N,N-diisopropil-etilamina (9,6 mL, 55 mmol) em N,N-dimetil-formamida (30 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Adicionou-se 3-bromo-isonicotinamidina (2,2 g, 11 mmol) e se agitou a mistura em temperatura ambiente por 1 hora. Evaporou-se DMF em pressão reduzida para produzir uma pasta semifluida espessa. Adicionou-se água (100 mL). Extraiu-se a mistura com acetato de etila (250 mL). Lavou-se a camada orgânica com água (3 x 100 mL) e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para formar uma espuma marrom escuro. Uma suspensão da espuma marrom escuro e carbonato de césio (7,2 g, 22 mmol) em N,N-dimetil-acetamida (20 mL) foi aquecida a 90°C de um dia para outro em atmosfera de nitrogênio. A suspensão de cor marrom escuro foi resfriada até temperatura ambiente. A mistura foi neutralizada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio até pH de aproximadamente 7. A suspensão foi agitada por 30 min, filtrada e enxaguada com água. O sólido marrom úmido foi triturado com etanol (25 mL), filtrado e enxaguado com etanol e secado por sucção. Isolouse 2-(3-bromo-piridin-4-il)-5-ciclopropil-3H-pirido [3,4- d]pirimidin-4-ona como um sólido castanho (1,57 g, 41%), NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ): 12,95 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,75 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,73 (d, J=4,8 Hz, 1H), 3,40-3,32 (m, 1H), 1,13-1,07 (m, 2H), 0,980,93 (m, 2H). LC/MS= 343,06, 345,04 (MH)+. Etapa 3

[01405] Numa suspensão agitada de 2-(3-bromo-piridin-4- il)-5-ciclopropil-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona (0,58 g, 1,7 mmol), 4-dimetilamino-piridina (20,0 mg, 0,164 mmol) e trietilamina (0,50 mL, 3,6 mmol) em N,N-dimetil-formamida (5 mL) adicionou-se cloreto de 2,4,6-triisopropil- benzenossulfonila (0,61 g, 2,0 mmol). Agitou-se a suspensão em temperatura ambiente por 1 hora. Adicionou-se 1- piperazina-carboxilato de terciobutila (0,38 g, 2,0 mmol) e se agitou a mistura em temperatura ambiente por 1 hora. Adicionou-se água (20 mL). O sólido resultante foi filtrado, enxaguado com água e secado por sucção. Isolou-se o terciobutil éster do ácido 4-[2-(3-bromo-piridin-4-il)-5- ciclopropil-pirido [3,4-d] pirimidin-4-il]-piperazina-1- carboxílico como sólido castanho (0,79 g, 90%) . NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ): 8,99 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,70 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,91 (d, J=4,8 Hz, 1H), 3,90-3,45 (m, 8H), 2,66-2,58 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,31-1,25 (m, 2H), 1,08-1,03 (m, 2H). LC/MS = 511,12, 513,10 (MH)+. Etapa 4

[01406] Carregou-se um tubo, contendo barra de agitação, com terciobutil éster do ácido 4-[2-(3-bromo-piridin-4-il)-5- ciclopropil-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il]-piperazina-1- carboxílico (100,0 mg, 0,1955 mmol), anilina (22,0 μ L, 0,241 mmol), acetato de paládio (5,0 mg, 0,022 mmol), 9,9-dimetil- 4,5-bis(difenil-fosfino)xanteno (14,0 mg, 0,0242 mmol), carbonato de césio (100,0 mg, 0,3069 mmol) e 1,4-dioxano (1 mL). A mistura foi desgaseificada e jateada com argônio. Selou-se o tubo e se aqueceu a mistura reagente a 90°C de um dia para outro. A reação foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com diclorometano (10 mL), filtrada através de um tampão de terra diatomácea e se evaporou o filtrado. Purificou-se o resíduo via cromatografia em sílica gel (12 g, 0% -5% metanol/diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas. Dissolveu-se a resina amarela em cloreto de metileno (1 mL) e se adicionou ácido triflúor- acético (1 mL, 10 mmol). Agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 10 minutos. Evaporaram-se os voláteis. Purificou-se o resíduo via cromatografia em fase reversa (5%-50% acetonitrila/água com 0,1% de TFA como um modificador). As frações desejadas foram combinadas, congeladas e liofilizadas para produzir [4-(5-ciclopropil-4- piperazin-1-il-pirido [3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-3-il]- fenilamina como o sal de ácido triflúor-acético como um liofilizado laranja (0,0811 g, 77%). NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ): 11,18 (br s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,93 (br s, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,49 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,20 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,46-7,39 (m, 4H), 7,16-7,11 (m, 1H), 3,95 (br s, 4H), 3,33 (br s, 4H), 2,70-2,62 (m, 1H), 1,29-1,24 (m, 2H), 1,11-1,06 (m, 2H). LC/MS = 424,28 (MH)+. Síntese de 5-ciclopropil-2- (3-fenil-piridin-4-il) -4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina [2341]

Etapa 1

[01407] Carregou-se um tubo contendo barra de agitação com terciobutil éster do ácido 4-[2-(3-bromo-piridin-4-il)-5- ciclopropil-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il]-piperazina-1- carboxílico (100,0 mg, 0,1955 mmol), ácido fenil-borônico (36,0 mg, 0,295 mmol), [1,1'-bis(difenil- fosfino)ferroceno]dicloro-paládio (II), complexado com diclorometano (1:1) (8,0 mg, 0,0098 mmol), fosfato de potássio (125,0 mg, 0,5889 mmol) e 1,4-dioxano (2 mL). A mistura foi desgaseificada e jateada com argônio. Selou-se o tubo e se aqueceu a mistura reagente a 90°C por 3 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com diclorometano (10 mL), filtrada através de um tampão de terra diatomácea e se evaporou o filtrado. Purificou-se o resíduo via cromatografia usando sílica gel (12 g, 0% -5% metanol/diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas para produzir uma resina escura. Dissolveu-se a resina escura em cloreto de metileno (1 mL) e se adicionou ácido triflúor-acético (1 mL, 10 mmol). Agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 10 minutos. Evaporaram-se os voláteis. Purificou-se o resíduo via cromatografia em fase reversa (5% -50% acetonitrila/água com 0,1% de TFA como modificador). As frações desejadas foram combinadas, congeladas e liofilizadas. Isolou-se 5-ciclopropil-2-(3- fenil-piridin-4-il)-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina como o sal de ácido triflúor-acético como uma resina liofilizada amarela (0,0691 g, 67%). NMR de TH (400 MHz, d6- DMSO, δ): 8,99 (s, 1H), 8,82-8,60 (m, 4H), 8,18 (s, 1H), 8,09 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 3H), 7,22-7,17 (m, 2H), 3,33 (br s, 4H), 2,99 (br s, 4H), 2,57-2,50 (m, 1H), 1,22-1,17 (m, 2H), 1,04-0,99 (m, 2H). LC/MS= 409,25 (MH)+. Síntese de 2- (3-bromo-piridin-4-il) -5-ciclopropil-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina [2349]

Etapa 1

[01408] Preparou-se 2-(3-bromo-piridin-4-il)-5- ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina a partir de terciobutil éster do ácido 4-[2-(3-bromo-piridin-4-il)-5- ciclopropil-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il]-piperazina-1- carboxílico (57.5 mg, 0.112 mmol) e ácido triflúor-acético (0,25 mL, 3,2 mmol) em cloreto de metileno (0,25 mL). Isolouse o produto como o sal de ácido triflúor-acético como um liofilizado amarelo claro (0,0189 g, 32%) . NMR de TH (400 MHz, d6-DMSO, δ): 9,06 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,83 (br s, 2H), 8,73 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,98 (d, J=4,8 Hz, 1H), 4,25-3,70 (m, 4H), 3,30 (br s, 4H), 2,71-2,64 (m, 1H), 1,30-1,25 (m, 2H), 1,13-1,08 (m, 2H). LC/MS=411,11, 413,08 (MH)+.

[01409] Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o Esquema particular indicado ou qualquer um dos outros Esquemas providos acima usando procedimentos, materiais de partida e/ou intermediários análogos.

VI. Biologia Ensaio IC50 de PKC i

[01410] Os ensaios baseiam-se na capacidade de PKCi fosforilar in vitro um substrato peptídico obtenível comercialmente. O substrato peptídico é peptídeo derivado de pseudopeptídeo FAM-PKCε, e compreende a sequência de aminoácidos 5FAM-ERMRPRKRQGSVRRRV-NH2. PKCi humano longo recombinante expresso em células de insetos Sf21 também é obtenível comercialmente. PKCi humano domínio cinase recombinante é expresso e purificado internamente.

[01411] O procedimento abaixo explica como se obtém curvas de resposta de dose para inibidores de PKCi. O processo descrito é para um formato de 384 cavidades, mas o ensaio pode ser, quando requerido, adaptado para 1536 ou outros formatos.

[01412] Os compostos a serem testados são dissolvidos em 100% de DMSO. Quando exigido, os compostos são diluídos para dar uma concentração final de 4% de DMSO (v/v) no ensaio. Coloca-se 1μl nas placas de 384 cavidades de fundo plano que são usadas imediatamente. Diluições e adições de composto para as placas de ensaio são executadas usando sistemas de manuseio de líquidos MATRIX WELLMATE® e MATRIX PLATEMATE® PLUS.

[01413] No dia da solução de trabalho de PKCi/substrato de processo, e solução de trabalho de ATP são preparadas em tampão contendo tris-HCl 20mM de pH 7,5, MgCl2 10mM, 0,01% de TRITON X100, EGTA 250μM e DTT 1mM. A concentração final de PKCi usada varia dependendo da batelada de proteína, mas tipicamente é de 15 pM. A concentração final de substrato peptídico no ensaio é de 100 nM. Usa-se ATP numa concentração final de 150μM ou 25μM nos ensaios contendo PKCi longo ou de domínio cinase respectivamente, que corresponde a cinco vezes ou igual a KMAPP para ATP para cada enzima, respectivamente. A concentração final de tampão no ensaio é 18mM para tris-HCl de pH 7,5, 9mM de MgCl2, 0,009% TRITON X100, 225μM para EGTA e 0,9mM para DTT. Incluem-se controles relevantes, isto é nenhum composto e nenhuma enzima. Adicionam-se nas cavidades, 5μl solução de trabalho de PKCi/substrato em 30pM e 200nM, respectivamente, seguido por 4μl de solução de trabalho de ATP em 375μM ou 62,5μM para PKCi longo ou de domínio cinase, respectivamente, usando uma pipeta MATRIX de 16 canais. Incuba-se a reação por 60 minutos em temperatura ambiente, antes da reação ser interrompida e desenvolvida pela adição de 20μl de reagente de desenvolvimento IMAPTM (Molecular Devices). O reagente de desenvolvimento IMAP consiste de 0,25% (v/v) de reagente aglomerante progressivo IMAP, 17% (v/v) de tampão aglomerante progressivo IMAP A e 3% (v/v) de tampão aglomerante progressivo IMAP B. Depois, as placas são incubadas por 2 horas em temperatura ambiente antes de serem lidas usando uma leitora de placa apropriada, por exemplo, HT Analyst de Molecular Devices ou Pherastar de BMG. As placas são lidas usando protocolo de polarização de fluorescência com excitação em 485 nm e emissão em 530 nm, e um espelho dicroico em 505 nm.

[01414] Calculam-se os valores porcentuais de inibição a partir dos valores de polarização de fluorescência, usando os valores de controle sem composto e sem enzima como 0% e 100% de inibição, respectivamente. Executa-se a determinação de IC50 com o software ExcelFit (IDBS) usando ajuste de curva 205. Para cada placa testada, determinam-se os fatores Z’ e todos estão acima de 0,5.

[01415] Alternativamente, testaram-se compostos para sua capacidade de inibir atividade de cinase de PKCi expresso por vírus báculo humano recombinante usando sistema de detecção de polarização fluorescente (IMAP®) de partícula de afinidade de íon metálico imobilizado. Preparou-se mistura de PKCi/IMAP® (2X) num tampão de ensaio IMAP 1X (Molecular Devices) contendo DTT 1 mM a fim de que as concentrações finais de ensaio fossem PKC i 15pM (EMD Millipore, Billerica, MA) e 5-fluoresceina-amidita (FAM)-PKC€-pseudossubstrato (5- FAM-ERMRPRKRQGSVRRRV-NH2) (Molecular Devices) 100 nM. Adicionou-se a solução de trabalho 2X em 5 μL/cavidade numa placa de 384 cavidades de fundo plano (Corning, Corning, NY). Executaram-se diluições seriais de composto em 100% de DMSO, e depois transferiram-se 100 nL para a placa de ensaio contendo 5 μL solução de enzima/substrato 2X usando uma ferramenta de pino BioMek NX (Beckman Coulter, Indianapolis, IN). A reação de enzima foi iniciada pela adição de 5 μL ATP 2X, a fim de que a concentração final de ensaio fosse 150μM. As placas de ensaio foram incubadas por 1 hora numa incubadora a 25°C, seguido pela adição de 20 μL de reagente de detecção IMAP®. O reagente de detecção compreendeu 85% de tampão A 1X e 15% de tampão B 1X e o reagente aglomerante IMAP® diluído a 1:400. Depois as placas foram incubadas por 2 horas numa incubadora a 25°C. Após a incubação, mediu-se polarização fluorescente usando uma leitora de placa Envision™ 2102 de PerkinElmer (PerkinElmer, Waltham, MA) com um comprimento de onda de excitação de 480 nm e um comprimento de onda de emissão de 535 nm.

Resultados

[01416] Na tabela seguinte, apresentam-se os dados biológicos para os compostos Exemplos. As atividades são mostradas como se segue: IC50 em ensaio de IMAP contra PKC i longo em ATP 150μM: ++++ = < 100 nM; +++ = 100 nM a 1.000 nM; ++ = 1.000 nM a 10.000 nM; + = 10.000 nM a 40,000 nM.

[01417] Preferivelmente, um composto da presente invenção (isto é, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo) tem um IC50 num ensaio de IMAP contra PKC i longo em ATP 150μM ATP < 40 μM. Numa incorporação, um composto da presente invenção tem um IC50 num ensaio de IMAP contra PKC i longo em ATP 150μM de 40μM - 10μM. Mais preferivelmente, um composto da presente invenção tem um IC50 num ensaio de IMAP contra PKCi longo em ATP 150μM de 10μM - 1μM. Numa incorporação, um composto da presente invenção tem um IC50 num ensaio de IMAP contra PKC i longo em ATP 150μM de 1μM - 0,1μM. Mais preferivelmente, um composto da presente invenção tem um IC50 num ensaio de IMAP contra PKCi longo em ATP 150μM < 0,1μM.

[01418] Preferivelmente, um composto da presente invenção (isto é, um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo) tem um IC50 num ensaio de IMAP contra PKC i de domínio de cinase em ATP 25μM ATP < 40μM. Numa incorporação, um composto da presente invenção tem um IC50 num ensaio de IMAP contra PKCi de domínio de cinase em ATP 25μM de 40μM - 10μM. Mais preferivelmente, um composto da presente invenção tem um IC50 num ensaio de IMAP contra PKC i de domínio de cinase em ATP 25μM de 10μM - 1μM. Numa incorporação, um composto da presente invenção tem um IC50 num ensaio de IMAP contra PKC i de domínio de cinase em ATP 25μM de 1μM - 0,1μM. Mais preferivelmente, um composto da presente invenção tem um IC50 num ensaio de IMAP contra PKC i de domínio de cinase em ATP 25μM < 0,1μM.

[01419] Aqueles habilitados na técnica compreenderão que, à luz dos ensinamentos acima, são possíveis numerosas modificações e variações da presente invenção. Portanto, entenda-se que dentro dos limites de abrangência das reivindicações anexas, a invenção pode ser praticada diferentemente daquela aqui descrita, e a abrangência da invenção tem a intenção de abranger todas essas variações.

[01420] Para todos os propósitos, cada publicação aqui mencionada é incorporada inteiramente por referência.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula (I)

ou um sal do mesmo, sendo que G é um grupo de fórmula

X é escolhido de heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituído por 1-6 R19, e -NR24R28; R7 é escolhido de cicloalquila de C3-6 e —OR20; R8 é H; R9 é H; R12, R13, R14, R15, são independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R19, alquenila de C2-6 substituído opcionalmente por 1-11 R19, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R19, arila de C6-11 substituído opcionalmente por 1-11 R19, arilalquila de C7-16 substituído opcionalmente por 1-19 R19, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R19, cicloalquil- alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R19, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R19, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R19, heteroaril- alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R19, halogênio, -CN, -C(=O)R20, —C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, - 20 25 20 25 22 23 22 23 C(=O)C(=O)R ,-C(=NR )R , -C(=NR )NR R , -C(=NOH)NR R , - 26 20 22 23 20 24 21 20 C(=NOR )R , -C(=NNR R )R , -C(=NNR C(=O)R )R , - 24 21 20 22 23 22 23 C(=NNR C(=O)OR )R , -C(=S)NR R , -NC, -NO2, -NR R , - NR24NR22R23 N NR24 NR24OR26 NR24C( O)R20 NR24C( O)C( O)R20 NR NR R , -N=NR , -NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)C(=O)R , -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, - NR24C(=O)NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)NR24C(=O)OR20, - 24 25 22 23 24 22 23 24 20 NR C(=NR )NR R , -NR C(=O)C(=O)NR R , -NR C(=S)R , - 24 20 24 22 23 24 21 NR C(=S)OR , -NR C(=S)NR R , -NR S(=O)2R , - 9 A _ . 9999 9/1 . . 7 Q "7 Q 9/1 . . . 9999.. 9999. 24 22 23 24 78 78 24 22 23 22 23 NR S(=O)2NR R , -NR P(=O)R R , -NR P(=O)(NR R )(NR R ), - NR24P(=O)(OR20)(OR20), -NR24P(=O)(SR20)(SR20), -OR20, -OCN, - 20 22 23 20 25 22 23 OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)OR , -OC(=NR )NR R , - OS(=O)R20, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, - OP78 78 22 23 22 23 20 20 (=O)R R , -OP(=O)(NR R )(NR R ), -OP(=O)(OR )(OR ), - OP(=O)(SR20)(SR20), -Si(R24)3 , -SCN, -S(=O)nR20, -S(=O)2OR20, - SO R27 S( O) NR22R23 S( O)NR22R23 SP( O)R78R78 SO3R , -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , -SP(=O)R R , - 22 23 22 23 20 20 SP(=O)(NR R )(NR R ), -SP(=O)(OR )(OR ), - 9fl 9fl 7Q 7Q 99 99 99 99 20 20 78 78 22 23 22 23 SP(=O)(SR )(SR ), -P(=O)R R , -P(=O)(NR R )(NR R ), - P(=O)(OR20)(OR20), e -P(=O)(SR20)(SR20); ou qualquer um de R12 e R13, R14 e R15, podem, juntamente com os átomos aos quais se ligam, formar um arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R19, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R19 ou heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 115 R19; em cada ocorrência, R19 é independentemente escolhido de alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R39, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R39, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R39, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R39, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R39, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R39, cicloalquil- alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R39, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R39, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R39, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R39, heteroaril- alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R39, halogênio, -CN, -C(=O)R30, —C(=O)OR30, -C(=O)NR32R33, - 30 35 30 35 32 33 32 33 C(=O)C(=O)R , -C(=NR )R , -C(=NR )NR R , -C(=NOH)NR R , - 36 30 32 33 30 34 31 30 C(=NOR )R , -C(=NNR R )R , -C(=NNR C(=O)R )R , - 34 31 30 32 33 32 33 C(=NNR C(=O)OR )R , -C(=S)NR R , -NC, -NO2, -NR R , - NR34NR32R33 N NR34 NR30 NOR30 NR34OR36 NR34C( O)R30 NR NR R , -N=NR , =NR , =NOR , -NR OR , -NR C(=O)R , - NR34C(=O)C(=O)R30, -NR34C(=O)OR31, -NR34C(=O)C(=O)OR31, - NR34C(=O)NR32R33, -NR34C(=O)NR34C(=O)R30, -NR34C(=O)NR34C(=O)OR30, 34 35 32 33 34 32 33 34 30 -NR C(=NR )NR R , -NR C(=O)C(=O)NR R , -NR C(=S)R , - 34 30 34 32 33 34 31 NR C(=S)OR , -NR C(=S)NR R , -NR S(=O)2R , - 34 32 33 34 78 78 34 32 33 32 33 NR S(=O)2NR R , -NR P(=O)R R , -NR P(=O)(NR R )(NR R ), - NR34P(=O)(OR30)(OR30), -NR34P(=O)(SR30)(SR30), -OR30, =O, -OCN, - 30 32 33 30 35 32 33 OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)OR , -OC(=NR )NR R , - OS(=O)R30, -OS(=O)2R30, -OS(=O)2OR30, -OS(=O)2NR32R33, - OP 78 78 32 33 32 33 30 30 (=O)R R , -OP(=O)(NR R )(NR R ), -OP(=O)(OR )(OR ), - OP(=O)(SR30)(SR30), -Si(R34)3, -SCN, =S, -S(=O)nR30, -S(=O)2OR30, SO R37 S( O) NR32R33 S( O)NR32R33 SP( O)R78R78 -SO3R , -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , -SP(=O)R R , - 32 33 32 33 30 30 SP(=O)(NR R )(NR R ), -SP(=O)(OR )(OR ), - 7 n 7 n 7Q 7Q 70 77 70 77 30 30 78 78 32 33 32 33 SP(=O)(SR )(SR ), -P(=O)R R , -P(=O)(NR R )(NR R ), - P(=O)(OR30)(OR30), e -P(=O)(SR30)(SR30); 20 21 24 25 26 27 30 31 34 em cada ocorrência R , R , R , R , R , R , R , R , R , R35, R36 e R37 é, independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R49, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R49, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R49, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R49, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R49, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R49, cicloalquil-alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R49, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R49, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R49, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R49, e heteroaril- alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R49; em cada ocorrência R28 é, independentemente, escolhido de alquila de C1-10 opcionalmente substituído por 1-13 R49, alquenila de C2-10 opcionalmente substituído por 1-11 R49, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R49, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R49, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R49, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R49, cicloalquil- alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R49, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R49, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R49, e heteroaril-alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R49; em cada ocorrência, R22, R23, R32 e R33 é, independentemente, escolhido de H, alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R59, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R59, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R59, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R59, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R59, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R59, cicloalquil-alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 132 R59, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R59, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R59, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R59, e heteroaril-alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R59; ou qualquer um de R22 e R23 e/ou R32 e R33 podem formar, juntamente com o átomos de nitrogênio ao qual eles se ligam, um heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R69 ou heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R69; em cada ocorrência R39, R49, R59 e R69 é, independentemente, escolhido de alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 113 R79, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R79, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R79, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R79, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R79, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R79, cicloalquil-alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 132 R79, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R79, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R79, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R79, heteroaril-alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R79, halogênio, -CN, -C(=O)R70, -C(=O)OR70, - C( O)NR72R73 C( O)C( O)R70 C( NR )R70 C( NR75)NR72R73 C(=O)NR R , -C(=O)C(=O)R , -C(=NR )R , -C(=NR )NR R , - C( NOH)NR72R73 C( NOR76)R70 C( NNR72R73)R70 C(=NOH)NR R , -C(=NOR )R , -C(=NNR R )R , - 72 73 74 72 73 74 70 70 74 76 NO2, NR R , NR NR R , N—NR , —NR , —NOR , NR OR , NR74C(—O)R70, -NR74C (—O)C(—O)R70, -NR74C(—O)OR71, - NR74C(—O)C(—O)OR71, -NR74C(—O)NR72R73, -NR74C(—O)NR74C(—O)R70, - 74 78 78 74 72 73 72 73 NR P(—O)R R , -NR P(—O)(NR R )(NR R ), - NR74P(—O)(OR70)(OR70), -NR74P(—O)(SR70)(SR70), -OR70, —O, -OCN, - 70 72 73 70 75 72 73 OC(—O)R , -OC(—O)NR R , -OC(—O)OR , -OC(—NR )NR R , - OS(—O)R70, -OS(—O)2R70, -OS(—O)2OR70, -OS(—O)2NR72R73, - OP 78 78 72 73 72 73 70 70 (—O)R R , -OP(—O)(NR R )(NR R ), -OP(—O)(OR )(OR ), - OP(—O)(SR70)(SR70), -Si(R74)3 , -SCN, —S, -S(—O)nR70, - 70 77 72 73 72 73 78 78 S(—O)2OR , -SO3R , -S(—O)2NR R , -S(—O)NR R , -SP(—O)R R , "7 0 1 "7 "70 "7 0 "7fl "7fl 72 73 72 73 70 70 -SP(—O)(NR R )(NR R ), -SP(—O)(OR )(OR ), - 70 70 78 78 72 73 72 73 SP(—O)(SR )(SR ), -P(—O)R R , -P(—O)(NR R )(NR R ), - P(—O)(OR70)(OR70), e -P(—O)(SR70)(SR70); em cada ocorrência R70, R71, R74, R75, R76 e R77 é, independentemente, selecionado de H, alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R89, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R89, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R89, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R89, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R89, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R89, cicloalquil-alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R89, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R89, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R89, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R89, e heteroaril- alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R89; em cada ocorrência R72 e R73 é, independentemente, escolhido de H, alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R99, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R99, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R99, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R99, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R99, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R99, cicloalquil- alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R99, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R99, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R99, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R99, e heteroaril- alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R99; ou qualquer um de R72 e R73 podem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, um heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R109 ou um heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R109; em cada ocorrência R78 é, independentemente, escolhido de alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R89, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R89, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R89, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R89, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R89, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R89, cicloalquil- alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R89, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R89, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R89, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R89, e heteroaril- alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R89; ou quaisquer dois R78 ligados ao mesmo átomo de fósforo podem, juntamente com o átomo de fósforo ligado a eles, formar um heterocicloalquila de 3-10 membros opcionalmente substituído por 1-6 R89; em cada ocorrência, R79, R89, R99 e R109 é, independentemente, escolhido de alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 113 R119, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R119, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R119, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R119, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R119, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R119, cicloalquil-alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 132 R119, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R119, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R119, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R119, heteroaril-alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R119, halogênio, -CN, -C(=O)R110, -C(=O)OR110, - 112 113 110 115 110 115 112 113 C(=O)NR R , -C(=O)C(=O)R , -C(=NR )R , -C(=NR )NR R , 112 113 116 110 112 113 110 -C(=NOH)NR R , -C(=NOR )R , -C(=NNR R )R , - 114 111 110 114 111 110 112 113 C(=NNR C(=O)R )R , -C(=NNR C(=O)OR )R , -C(=S)NR R , NC NO NR112R113 NR114NR112R113 N NR114 NR110 NOR110 -NC, -NO2, -NR R , -NR NR R , -N=NR , =NR , =NOR , - 114 116 114 110 114 110 114 111 NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR114C(=O)C(=O)OR111, -NR114C(=O)NR112R113, - NR114C(=O)NR114C(=O)R110, -NR114C(=O)NR114C(=O)OR110, - 114 115 112 113 114 112 113 114 110 NR C(=NR )NR R , -NR C(=O)C(=O)NR R , -NR C(=S)R , - 114 110 114 114 111 114 112 138 _ IN^x C ( S) *O^^ , IN^x C ( S) IN^x S ( \O) 2R , LN^x S ( \O) 2NR Rx , NR114P O R118R118 NR114P O NR112R113 NR112R113 NR P(=O)R R , -NR P(=O)(NR R )(NR R ), - NR114P(=O)(OR110)(OR110), -NR114P(=0)(SR110)(SR110), -OR110, =O, - OCN, -OC(=O)R110, -OC(=O)NR112R113, —OC(=O)OR110, 115 112 113 110 110 110 OC(=NR )NR R , -OS(=O)R , -OS(=O)2R , -OS(=O)2OR , - 110 117 1 1 Q 1 1 Q 110117 110117 112 113 118 118 112 113 112 113 OS(=O)2NR R , -OP(=O)R R , -OP(=O)(NR R )(NR R ), - OP(=O)(OR110)(OR110), -OP(=O)(SR110)(SR110), -Si(R114)3, -SCN, =S, 110 110 112 113 112 113 -S(=O)nR , -S(=O)2OR , -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , - 118 118 112 113 112 113 110 110 SP(=O)R R , -SP(=O)(NR R )(NR R ), -SP(=O)(OR )(OR ), 110 110 118 118 112 113 112 113 -SP(=O)(SR )(SR ), -P(=O)R R , -P(=O)(NR R )(NR R ), -P(=O)(OR110)(OR110), e -P(=O)(SR 110)(SR1 R111, 10); em cada ocorrência, R 110 , R114 , R115 e R116 é, independentemente, escolhido de H, alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R129 , alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R129 , alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R129, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R 129 , arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R129, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R 129, cicloalquil -alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R129, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R129, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R129, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R129, e heteroaril- alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R129; em cada ocorrência, R112 e R113 é, independentemente, escolhido de H, alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R139, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R139, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R139, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R139, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R139, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R139, cicloalquil- alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R139, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R139, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R139, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R139, e heteroaril- alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R139; ou qualquer R112 e R113 podem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, um heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R149 ou um heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R149; em cada ocorrência, R118 é, independentemente, escolhido de alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R129, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R129, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R129, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R129, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R129, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R129, cicloalquil- alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R129, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R129, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R129, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R129, e heteroaril- alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R129; em cada ocorrência, R119, R129, R139 e R149 é, independentemente, escolhido de alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 113 R159, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R159, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R159, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R159, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R159, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R159, cicloalquil-alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 132 R159, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R159, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R159, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R159, heteroaril-alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R159, halogênio, -CN, -C(=O)R150, -C(=O)OR150, - 152 153 150 155 150 155 152 153 C(=O)NR R , -C(=O)C(=O)R , -C(=NR )R , -C(=NR )NR R , 152 153 156 150 152 153 150 -C(=NOH)NR R , -C(=NOR )R , -C(=NNR R )R , - 154 151 150 154 151 150 152 153 C(=NNR C(=O)R )R , -C(=NNR C(=O)OR )R , -C(=S)NR R , 152 153 154 152 153 154 150 150 -NC, -NO2, -NR R , -NR NR R , -N=NR , =NR , =NOR , - 154 156 154 150 154 150 154 151 NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR154C(=O)C(=O)OR151, -NR154C(=O)NR152R153, - NR154C(=O)NR154C(=O)R150, -NR154C(=O)NR154C(=O)OR150, - 154 155 152 153 154 152 153 154 150 NR C(=NR )NR R , -NR C(=O)C(=O)NR R , -NR C(=S)R , - 154 150 154 152 153 154 151 NR C(=S)OR , -NR C(=S)NR R , -NR S(=O)2R , - 154 152 153 154 158 158 NR S(=O)2NR R , -NR P(=O)R R , - 154 152 153 152 153 154 150 150 NR P(=O)(NR R )(NR R ), -NR P(=O)(OR )(OR ), - NR154P(=O)(SR150)(SR150), -OR150, =O, -OCN, -OC(=O)R150, - 152 153 150 155 152 153 150 OC(=O)NR R , -OC(=O)OR , -OC(=NR )NR R , -OS(=O)R , - 150 150 152 153 158 158 OS(=O)2R , -OS(=O)2OR , -OS(=O)2NR R , -OP(=O)R R , - OP 152 153 152 153 150 150 (=O)(NR R )(NR R ), -OP(=O)(OR )(OR ), - OP(=O)(SR150)(SR150), -Si(R154)3, -SCN, =S, -S(=O)nR150, - S 150 152 153 152 153 158 158 (=O)2OR , -S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , -SP(=O)R R , - 152 153 152 153 150 150 SP(=O)(NR R )(NR R ), -SP(=O)(OR )(OR ), - 150 150 158 158 152 153 152 153 SP(=O)(SR )(SR ), -P(=O)R R , -P(=O)(NR R )(NR R ), - P(=O)(OR150)(OR150), e -P(=O)(SR150)(SR150); em cada ocorrência R150, R151, R154 , R155 e R156 é, independentemente, escolhido de H, alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R169, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-1 1 R169, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1 -9 R 169, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R169, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R169, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R169 R, cicloalquil -alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R169, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R169, heterocicloalquil- alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R169, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1- 15 R169, e heteroaril- alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R169; em cada ocorrência R152 e R153 é, independentemente, escolhido de H, alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R179, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R179, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R179, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R179, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R179, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R179, cicloalquil- alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R179, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R179, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R179, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R179, e heteroaril- alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R179; ou qualquer de R152 e R153 podem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam, um heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R189 ou um heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 115 R189; em cada ocorrência, R158 é, independentemente, escolhido de alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R169, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R169, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R169, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R169, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R169, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R169, cicloalquil- alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R169, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R169, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R169, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R169, e heteroaril- alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R169; em cada ocorrência, R159, R169, R179 e R189 é, independentemente, escolhido de alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 113 R199, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R199, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R199, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R199, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R199, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R199, cicloalquil-alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 132 R199, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R199, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R199, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R199, heteroaril-alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R199, halogênio, -CN, -C(=O)R190, -C(=O)OR190, - 192 193 190 195 190 195 192 193 C(=O)NR R , -C(=O)C(=O)R , -C(=NR )R , -C(=NR )NR R , 192 193 196 190 192 193 190 -C(=NOH)NR R , -C(=NOR )R , -C(=NNR R )R , - 194 191 190 194 191 190 192 193 C(=NNR C(=O)R )R , -C(=NNR C(=O)OR )R , -C(=S)NR R , 192 193 194 192 193 194 190 190 -NC, -NO2, -NR R , -NR NR R , -N=NR , =NR , =NOR , - 194 196 194 190 194 190 194 191 NR OR , -NR C(=O)R , -NR C(=O)C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR194C(=O)C(=O)OR191, -NR194C(=O)NR192R193, - NR194C(=O)NR194C(=O)R190, -NR194C(=O)NR194C(=O)OR190, - 194 195 192 193 194 192 193 194 190 NR C(=NR )NR R , -NR C(=O)C(=O)NR R , -NR C(=S)R , - 194 190 194 192 193 194 191 NR C(=S)OR , -NR C(=S)NR R , -NR S(=O)2R , - 194 192 193 194 198 198 NR S(=O)2NR R , -NR P(=O)R R , - 194 192 193 192 193 194 190 190 NR P(=O)(NR R )(NR R ), -NR P(=O)(OR )(OR ), - NR194P(=O)(SR190)(SR190), -OR190, =O, -OCN, -OC(=O)R190, - OC( O)NR192R193 OC( O)OR190 OC( NR195)NR192R193 OS( O)R190 OC(=O)NR R , -OC(=O)OR , -OC(=NR )NR R , -OS(=O)R , - 190 190 192 193 198 198 OS(=O)2R , -OS(=O)2OR , -OS(=O)2NR R , -OP(=O)R R , - 192 193 192 193 190 195 OP(=O)(NR R )(NR R ), -OP(=O)(OR )(OR ), - OP(=O)(SR190)(SR190), -Si(R194)3, -SCN, =S, -S(=O)nR190, - 190 192 193 192 193 198 198 S(=O)2OR , --S(=O)2NR R , -S(=O)NR R , -SP(=O)R R , - 192 193 192 193 190 190 SP(=O)(NR R )(NR R ), -SP(=O)(OR )(OR ), - 190 190 198 198 192 193 192 193 SP(=O)(SR )(SR ), -P(=O)R R , -P(=O)(NR R )(NR R ), - P(=O)(OR190)(OR190), e -P(=O)(SR190)(SR190); em cada ocorrência, R190, R191, R194, R195 e R196 é, independentemente, escolhido de H, alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R209, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R209, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R209 , arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R209, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R209, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R209, cicloalquil-alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R209, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R209, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R209, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R209, e heteroaril- alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R209; em cada ocorrência R192 e R193 é, independentemente, escolhido de H, alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R219, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R219, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R219, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R219, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R219, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R219, cicloalquil- alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R219, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R219, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R219, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R219, e heteroaril- alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R219; ou qualquer de R192 e R193 podem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, um heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R229 ou um heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 115 R229; em cada ocorrência, R198 é, independentemente, escolhido de alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-13 R209, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-11 R209, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-9 R209, arila de C6-11 opcionalmente substituído por 1-11 R209, arilalquila de C7-16 opcionalmente substituído por 1-19 R209, cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R209, cicloalquil- alquila de C4-17 opcionalmente substituído por 1-32 R209, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R209, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros opcionalmente substituído por 1-40 R209, heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R209, e heteroaril- alquila de 6-21 membros opcionalmente substituído por 1-27 R209; em cada ocorrência, R199, R209, R219 e R229 é, independentemente, escolhido de alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 113 halogênios, alquenila de C2-6, alquinila de C2-6, arila de C6-11, arilalquila de C7-16, cicloalquila de C3-11, cicloalquil- alquila de C4-17, heterocicloalquila de 3-15 membros, heterocicloalquil-alquila de 4-21 membros, heteroarila de 515 membros, heteroaril-alquila de 6-21 membros, halogênio, - CN, —C(=O)R230, —C(=O)OR230, -C(=O)NR230R230, —C(=O)C(=O)R230, - C( NR230)R230 C( NR230)NR230R230 C( NOH)NR230R230 C(=NR )R , -C(=NR )NR R , -C(=NOH)NR R , - C( NOR230)R230 C( NNR230R230)R230 C( NNR230C( O)R230)R230 C(=NOR )R , -C(=NNR R )R , -C(=NNR C(=O)R )R , - C( NNR230C( O)OR230)R230 C( S)NR230R230 NC NO NR230R230 C(=NNR C(=O)OR )R , -C(=S)NR R , -NC, -NO2, -NR R , - 230 230 230 230 230 230 230 230 NR NR R , -N=NR , =NR , =NOR , -NR OR , - NR230C(=O)R230, -NR230C(=O)C(=O)R230, -NR230C(=O)OR230, - NR230C(=O)C(=O)OR230, -NR230C(=O)NR230R230, - NR230C(=O)NR230C(=O)R230, -NR230C(=O)NR230C(=O)OR230, - NR230C( NR230)NR230R230 NR230C( O)C( O)NR230R230 NR230C( S)R230 NR C(=NR )NR R , -NR C(=O)C(=O)NR R , -NR C(=S)R , - NR230C( S)OR230 NR230C( S)NR230R230 NR230S( O) R230 NR C(=S)OR , -NR C(=S)NR R , -NR S(=O)2R , - NR230S( O) NR230R230 NR230P( O)R231R231 NR S(=O)2NR R , -NR P(=O)R R , - 99fl 99fl 99fl 99fl 99fl 9 7 fl 9 9 fl 9 9 fl 230 230 230 230 230 230 230 230 NR P(=O)(NR R )(NR R ), -NR P(=O)(OR )(OR ), - NR230P(=O)(SR230)(SR230), -OR230, =O, -OCN, -OC(=O)R230, - OC( O)NR230R230 OC( O)OR230 OC( NR230)NR230R230 OS( O)R230 OC ( O) NR R , OC ( O) OR , OC ( NR ) NR R , OS ( O) R , 230 230 230 230 231 231 OS (—O) 2R , -OS (—O) 2OR , -OS (—O) 2NR R , -OP (—O) R R , — 99fl 99fl 99fl 99fl 99fl 9 7 fl OP 230 230 230 230 230 230 (—O) (NR R ) (NR R ) , OP (—O) (OR ) (OR ) , OP(=O)(SR230)(SR230), -Si(R230) 3 , -SCN, —S, -S(—O)nR230, - 230 230 230 230 230 230 S(—O)2OR , -SO3R , -S(—O)2NR R , -S(—O)NR R , - 991 991 99fl 99fl 9 9 fl 9 9 fl 9 9 fl 9 9 fl 231 231 230 230 230 230 230 230 SP(—O)R R , -SP(—O)(NR R )(NR R ), -SP(—O)(OR )(OR ), 99fl 99fl 991 991 9 9 fl 9 9 fl 9 9 fl 9 9 fl 230 230 231 231 230 230 230 230 -SP(—O)(SR )(SR ), -P(—O)R R , -P(—O)(NR R )(NR R ), -P(—O)(OR230)(OR230), e -P(—O)(SR230)(SR230); em cada ocorrência, R230 é, independentemente, escolhido de H, alquila de C1-6 e haloalquila de C1-6; em cada ocorrência R231 é, independentemente, escolhido de alquila de C1-6 e haloalquila de C1-6; e em cada ocorrência, n é, independentemente, escolhido de 0, 1, e 2; sendo que: cada heterocicloalquila é independentemente um monocíclico de 3-15 membros, bicíclico, ou tricíclico não aromático, saturado ou insaturado, em ponte, eespiro, e/ou um anel fundido compreendendo 2-14 átomos de carbono e, 1-2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, e fósforo; cada heteroarila é independentemente um anel aromático monocíclico de 5-6 membros compreendendo 1-5 átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre; ou um anel bicíclico ou tricíclico de 7-15 membros compreendendo 6-14 átomos de carbono, e 1-4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, sendo que 1-3 dos anéis é aromático, opcionalmente, sendo que heteroarila é em ponte, eespiro, e/ou fundido.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de X ser escolhido de piperidinila opcionalmente substituído por 1-6 R19, piperazinila opcionalmente substituído por 1-6 R19, e -NR24R28.

3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de G ser um grupo de fórmula:

e R12, R13, R14, e R15 serem independentemente escolhidos de H, alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-3 R19, fenila opcionalmente substituído por 1-3 R19, cicloalquila de C3-7 opcionalmente substituído por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-7 membros opcionalmente substituído por 1-3 R19, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído por 1-3 R19 20 22 23 22 23 , h a i o g ê ni o, c N , c ( \O) XX , C ( \O) N XX XX , N \O2, N XX XX , 24 20 24 21 20 20 22 23 NR C(=O)R , —NR S(=O)2R , —OR , —S(=O)nR , e —S(=O)2NR R ; ou qualquer de ou ambos de x12 e x13, e/ou x14 e x15, podem, juntamente com os átomos aos quais se ligam, formarem fenila opcionalmente substituído por 1-3 R19, cicloalquila de c3-7 opcionalmente substituído por 1-3 R19, heterocicloalquila de 3-7 membros opcionalmente substituído por 1-3 R19 ou heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído por 1-3 R19.

4. composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de G ser um grupo de fórmula:

e R14 ser H; R12 e R15 serem independentemente escolhidos de H e halogênio; R13 ser escolhido de H, -NR22R23, e -NR24C(=O)R20; ou R12 e R13 podem, juntamente com os átomos aos quais se ligam, formar um anel pirrolila opcionalmente substituído por 1 R19.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de em cada ocorrência R19 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-3 R39, alquenila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-3 R39, alquinila de C2-6 opcionalmente substituído por 1-3 R39, arila de C 6-10 opcionalmente substituído por 1-3 R39, arilalquila de C7-11 opcionalmente substituído por 1-3 R39, cicloalquila de C3-6 opcionalmente substituído por 1-3 R39, heterocicloalquila de 3-6 membros opcionalmente substituído por 1-3 R39 , heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído por 1-3 R39, halogênio, - 30 30 32 33 32 33 CN, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NO2, -NR R , - 34 30 34 32 33 34 31 34 32 33 NR C(=O)R , -NR C(=O)NR R , -NR S(=O)2R , -NR S(=O)2NR R ,

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de em cada ocorrência R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 e R37 ser independentemente escolhido de H, alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-3 R49, fenila opcionalmente substituído por 1-3 R49, benzila opcionalmente substituído por 1-3 R49, e cicloalquila de C3-6 opcionalmente substituído por 1-3 R49.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de em cada ocorrência R39, R49, R59 e R69 ser independentemente escolhido de alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-3 R79, fenila opcionalmente substituído por 1-3 R79, benzila opcionalmente substituído por 1-3 R79, cicloalquila de C3-6, heterocicloalquila de 3-6 membros, heteroarila de 5-6 membros, halogênio, -CN, - C( O)NR72R73 NR72R73 OR70 e S( O) R70 C(=O)NR R , -NR R , -OR , e -S(=O)nR .

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de em cada ocorrência R70, R71, R74, R75, R76 e R77 ser independentemente escolhido de H e alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-3 R89.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de X ser escolhido de -NH(alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-6 R49), - NH(heterocicloalquila de 5-6 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio), - NH(heterocicloalquil-alquila de 6-10 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio), e heterocicloalquila de 5-6 membros consistindo de átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de nitrogênio em que o heterocicloalquila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 membros escolhidos de alquila de C1-6 opcionalmente substituído por 1-6 halogênios, halogênio, -CN, -C(=O)OR30, - C( O)NR32R33 NR32R33 NR34C( O)R30 e OR30 C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , e -OR .

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R7 ser escolhido de ciclopropila, e -O(CH3).

11. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado de: 2-(2-tercio-Butil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-5- ciclopropil-4-((S)-3-metil-piperazin-1-il)-pirido[3,4- d]pirimidina; 2-(2-tercio-Butil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-5- ciclopropil-4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-pirido[3,4- d]pirimidina; 4-[4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin- 2-il)-piridin-2-ilamino]-N,N-dimetil-benzamide; {4-[5-Ciclopropil-4-((S)-3-metil-piperazin-1-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-(3,4,6-trifluoro-piridin-2- il)-amina; (+/-)-cis-1-{5-Ciclopropil-2-[2-(3-morfolin-4-il-fenilmino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-piperidina-3,4- diol; {4-[5-Ciclopropil-4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-((R)-1-ciclopropil-etil)- amina; {4-[5-Ciclopropil-4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina; 2-(2-tercio-Butil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-5-ciclobutil- 4-((S)-3-metil-piperazin-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidina; 5-Ciclopropil-2-{2-[1-(2-fluoro-fenil)-ciclopropil]-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il}-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidina; 2-(2-tercio-Butil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-5-ciclobutil- 4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; [4-(5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(4,6-difluoro-piridin-2-il)-amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(6-ciclopropil-[1,2,4]triazol[1,5- a]piridin-2-il)-amina; (5-Ciclobutil-3-fluoro-piridin-2-il)-[4-(5-ciclopropil-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(3,5,6-trifluoro-piridin-2-ilamino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-piperidin-4- il-amina; (4-Cloro-1-etil-1H-pirazol-3-il)-[4-(5-ciclopropil-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-3-il]- amina; {4-[5-Ciclopropil-4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazol-3-il]-amina; {4-[5-Ciclopropil-4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-(1-isopropil-1H-pirazol-3- il)-amina; {5-Ciclopropil-2-[2-2-(3,4,6-trifluoro-piridin-2-il-amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-metil-piperidin-4- il-amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(3,5,6-trifluoro-piridin-2-il-amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-pirrolidin-3-il- amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(3,4,6-trifluoro-piridin-2-il-amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-pirrolidin-3-il- amina; [4-(5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il-amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(3-morfolin-4-il-fenil)-amina; 5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-2-(2-trifluorometil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidina; {5-Ciclopropil-2-[2-(2,6-difluoro-fenilmino)-piridin-4-il]- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-pirrolidin-3-il-amina; Azetidin-3-il-{5-ciclopropil-2-[2-(2,6-difluoro-fenilmino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-amina; 4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-5,8-difluoro-9H-pirido[2,3-b]indol; 2-(2-tercio-Butil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-5-ciclobutil- 4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidina; Azetidin-3-il-{5-ciclopropil-2-[2-(2,6-difluoro-fenilmino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-amina; [4-Cloro-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-3-il]-[4-(5- ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)- piridin-2-il]-amina; 4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-8-fluoro-9H-pirido[2,3-b]indol; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(8-fluoro-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2- il)-amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(7-fluoro-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2- il)-amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(2,6-difluoro-fenilmino)-piridin-4-il]- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(S)-pirrolidin-3-il-amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(2,6-difluoro-fenilmino)-piridin-4-il]- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(R)-pirrolidin-3-il-amina; 4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-7,8-difluoro-9H-pirido[2,3-b]indol; {4-[5-Ciclopropil-4-((cis)-3,5-dimetil-piperazin-1-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-(3,4,6-trifluoro- piridin-2-il)-amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(2,6-difluoro-fenilmino)-piridin-4-il]- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(2,2-dimetil-piperidin-4-il)- amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(6-fluoro-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2- il)-amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(6,8-difluoro-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin- 2-il)-amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(5-fluoro-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2- il)-amina; [4-(5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina; (4-Cloro-1-etil-1H-pirazol-3-il)-{4-[5-ciclopropil-4-(3,3- dimetil-piperazin-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin- 2-il}-amina; Benzooxazol-2-il-[4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-amina; Benzothiazol-2-il-[4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-amina; (5-Ciclopropil-3,6-difluoro-piridin-2-il)-[4-(5-ciclopropil- 4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- amina; 5-Ciclopropil-2-{2-[1-(4-fluoro-fenil)-ciclopropil]-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il}-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidina; {4-[5-Ciclopropil-4-((S)-3-metil-piperazin-1-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)- piperidin-4-il]-amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-naphthalen-2-il-amina; Bifenil-3-il-[4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-amina; {4-[5-Ciclopropil-4-((R)-3-trifluorometil-piperazin-1-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-[3-(4-metil- piperazin-1-il)-fenil]-amina; {4-[5-Ciclopropil-4-((R)-3-trifluorometil-piperazin-1-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-(1-metil-1H- pirazol-3-il)-amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(3,4,6-trifluoro-piridin-2-ilamino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(R)-pirrolidin-3- il-amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-[2-fluoro-4-(2-metil-2H-pirazol-3-il)- fenil]-amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(3,5,6-trifluoro-piridin-2-ilamino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(R)-pirrolidin-3- il-amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(2,6-difluoro-fenilmino)-piridin-4-il]- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-(R)-pirrolidin-3-il-amina; Azepan-4-il-{5-ciclopropil-2-[2-(2,6-difluoro-fenilmino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-naphthalen-1-il-amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-iso[D3-4]uinolin-3-il-amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(1-metil-1H-indazol-3-il)-amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(3,4,6-trifluoro-piridin-2-ilamino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-piperidin-4-il- amina; 5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-2-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1- dimetil-etil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-pirido[3,4- d]pirimidina; 5-Ciclopropil-2-[2-(1-fenil-ciclobutil)-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il]-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; {5-Ciclopropil-2-[2-(3,5,6-trifluoro-piridin-2-ilamino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-piperidin-4-il- amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-[1-(tetrahidro-furan-2-il)-etil]-amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-[(R)-1-(2-fluoro-fenil)-etil]-amina; [5-Ciclopropil-2-(2-trifluorometil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il-amina; [5-Ciclopropil-2-(2-trifluorometil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(R)-pirrolidin-3-il-amina; [5-Ciclopropil-2-(2-trifluorometil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-metil-piperidin-4-il-amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-pirazol[1,5-a]piridin-2-il-amina; {4-[5-Ciclopropil-4-((cis)-3,5-dimetil-piperazin-1-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-[1-(2,2,2- trifluoro-etil)-piperidin-4-il]-amina; 2-(2-Cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-5-ciclopropil-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; 5-Ciclopropil-2-(2-methoximetil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il)-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; 4-{5-Ciclopropil-2-[2-(2,6-difluoro-fenilmino)-piridin-4-il]- pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilamino}-piperidin-2-ona; [5-Ciclopropil-2-(1-metil-2-trifluorometil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(R)-pirrolidin- 3-il-amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-[D3-4]uinolin-2-il-amina; (±)-2-((endo)-2-Biciclo[2.2.l]hept-2-il-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il)-5-ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidina; 5-Ciclobutil-2-(2-methoximetil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)- 4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; [5-Ciclopropil-2-(2-trifluorometil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-metil-(1-metil-piperidin-4- il)-amina; 5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il)-pirido[3,4-d]pirimidina; {5-Ciclopropil-2-[2-(2,6-difluoro-fenilmino)-piridin-4-il]- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-(1-metil-piperidin-4-il)- amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(2,6-difluoro-fenilmino)-piridin-4-il]- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(1-metil-piperidin-4-il)-amina; 1-(4-{5-Ciclopropil-2-[2-(2,6-difluoro-fenilmino)-piridin-4- il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilamino}-piperidin-1-il)- etanona; 5-Ciclopropil-2-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il]-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; 2-(3-Cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-5-ciclopropil-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; [5-Ciclopropil-2-(2-trifluorometil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-metil-(R)-pirrolidin-3-il- amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-iso[D3-4]uinolin-1-il-amina; 4-(5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-9H-pirido[2,3-b]indol; 4-(4-Piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-9H- pirido[2,3-b]indol; (±)-exo-[4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]--7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2- il-amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(3,5-difluoro-piridin-2-ilamino)-piridin- 4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-piperidin-4-il- amina; 1-[4-({5-Ciclopropil-2-[2-(2,6-difluoro-fenilmino)-piridin-4- il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-amino)-piperidin-1- il]-etanona; 1-[4-({5-Ciclopropil-2-[2-(2,6-difluoro-fenilmino)-piridin-4- il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-amino)-piperidin-1- il]-etanona; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(R)-indan-1-il-amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(S)-indan-1-il-amina; (1-Ciclobutil-piperidin-4-ilmetil)-{5-ciclopropil-2-[2-(2,6- difluoro-fenilmino)-piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4- il}-amina; Benzo[1,2,5]oxadiazol-4-il-[4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1- il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-amina; 5-Ciclopentil-4-piperazin-1-il-2-(2-trifluorometil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidina; 5-Ciclopropil-2-(2-difluorometil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il)-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; {5-Ciclopropil-2-[2-(2,6-difluoro-fenilmino)-piridin-4-il]- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-piperidin-4-ilmetil-amina; 5-Ciclopropil-2-[2-(2-methoxi-1,1-dimetil-etil)-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidina; 5-Ciclobutil-2-[2-(2-methoxi-1,1-dimetil-etil)-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il]-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; (1-Ciclobutil-piperidin-4-il)-{5-ciclopropil-2-[2-(2,6- difluoro-fenilmino)-piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4- il}-metil-amina; 5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-2-[2-(tetrahidro-piran-4-il)- 1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidina; 5-Ciclobutil-2-(2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; 5-Ciclobutil-2-[2-(1-fenil-ciclopropil)-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il]-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; 5-Ciclobutil-2-(2-difluorometil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il)-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; {5-Ciclopropil-2-[2-(2,6-difluoro-fenilmino)-piridin-4-il]- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(1-isopropil-piperidin-4-il)- metil-amina; Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-[4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1- il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-amina; (±)-exo-5-Ciclopropil-2-[2-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- 1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidina; (±)-exo-5-Ciclobutil-2-[2-(7-oxa-biciclo[2.2.l]hept-2-il)-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidina; {5-Ciclopropil-2-[2-(2,6-difluoro-fenilmino)-piridin-4-il]- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-[1-(2,2-difluoro-etil)- piperidin-4-il]-metil-amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-indan-5-il-amina; (5-Ciclopropil-3,6-difluoro-piridin-2-il)-{4-[5-ciclopropil- 4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]- piridin-2-il}-amina; N-[4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin- 2-il)-piridin-2-il]-2,2-difluoro-2-fenil-acetamide; 5-Ciclopropil-2-[2-(1-fluoro-ciclopropil)-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il]-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; {4-[5-Ciclopropil-4-(1-metil-piperidin-4-ilsulfanil)- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-(2,6-difluoro- fenil)-amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(3,5-difluoro-piridin-2-il-amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-(1-metil- piperidin-4-il)-amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-[2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- fenil]-amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(2-trifluorometil-benzooxazol-5-il)-amina; 5-Ciclopropil-4-(piperidin-4-il-sulfanil)-2-(2- trifluorometil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-pirido[3,4- d]pirimidina; (±)-endo-2-(2-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il)-5-ciclobutil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(1,2,3,4-tetrahidro-naphthalen-2-il)-amina; {5-Ciclopropil-2-[2-([D3-4]uinolin-2-il-amino)-piridin-4-il]- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-piperidin-4-il-amina; [5-Ciclopropil-2-(2-trifluorometil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-metil-piperidin-4-ilmetil- amina; (1S,2R)-1-[4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-ilamino]-indan-2-ol; (1S,2S)-1-[4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-ilamino]-indan-2-ol; (1R,2S)-1-[4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-ilamino]-indan-2-ol; (1R,2R)-1-[4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-ilamino]-indan-2-ol; 5-Ciclobutil-2-[2-(2,6-difluoro-fenil)-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il]-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; 5-Ciclopropil-2-[2-(2,6-difluoro-fenil)-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il]-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; 2-(2-Ciclobutil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-5-ciclopropil- 4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; 5-Ciclobutil-2-(2-ciclobutil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(3-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-[4-(2,2,2-trifluoro-ethoxi)-fenil]-amina; {2-[2-(5-Cloro-3-fluoro-piridin-2-il-amino)-piridin-4-il]-5- ciclopropil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-piperidin-4- il-amina; 5-Ciclopropil-2-(2-ciclohexil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)- 4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; 5-Ciclobutil-2-(2-ciclohexil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; [3-Cloro-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]- [4-(5-ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-amina; [5-Ciclopropil-2-(2-trifluorometil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(3,3-difluoro-piperidin-4- il)-amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(3,5-difluoro-piridin-2-il-amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(3,3-difluoro- piperidin-4-il)-amina; {5-Ciclobutil-2-[2-(3,5-difluoro-piridin-2-il-amino)-piridin- 4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-piperidin-4-il- amina; trans-2-[4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-ilamino]-indan-1-ol; (R)-2-[4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-ilamino]-2-fenil-ethanol; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-((R)-1-naphthalen-2-il-etil)-amina; [4-(5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-[(R)-1-(2-fluoro-fenil)-etil]-amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(4-trifluoromethoxi-fenil)-amina; {5-Ciclobutil-2-[2-(3,5,6-trifluoro-piridin-2-il-amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-piperidin-4- il-amina; (S)-2-[4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il)-piridin-2-ilamino]-2-fenil-ethanol; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-((R)-1-naphthalen-1-il-etil)-amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(2,2-difluoro-2-fenil-etil)-amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(3,5-difluoro-piridin-2-ilamino)-piridin- 4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-piperidin-4-ilmetil- amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(3,5-difluoro-piridin-2-il-amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(tetrahidro-piran- 4-il)-amina; (5-Cloro-3-fluoro-piridin-2-il)-[4-(5-ciclopropil-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-piridin-2-il]- amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(3,5-difluoro-piridin-2-il-amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-(tetrahidro- piran-4-il)-amina; (4-{5-Ciclopropil-4-[3-(tetrahidro-piran-4-il)-pirrolidin-1- il]-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il}-piridin-2-il)-(3,5-difluoro- piridin-2-il)-amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(3,5-difluoro-piridin-2-il-amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(4-metil- piperidin-4-il)-amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(3,5-difluoro-piridin-2-il-amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(3,3-dimetil- piperidin-4-il)-amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(3,5,6-trifluoro-piridin-2-il-amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(3,3-dimetil- piperidin-4-il)-amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(3,3-dimetil-indan-1-il)-amina; 5-Ciclopropil-2-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il]-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; 5-Ciclobutil-2-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il]-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; 5-Ciclobutil-2-[2-(1-fenil-ciclobutil)-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il]-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; 5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-2-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1- dimetil-etil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-pirido[3,4- d]pirimidina; 5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-2-[2-(1-trifluorometil- ciclobutil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-pirido[3,4- d]pirimidina; 5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-2-[2-(tetrahidro-furan-3-il)- 1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidina; 5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-2-[2-(tetrahidro-furan-2-il)- 1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidina; {5-Ciclopropil-2-[2-(3,5-difluoro-piridin-2-il-amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(3-fluoro- piperidin-4-il)-amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(6-fluoro-piridazin-3-il)-amina; 5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-2-[2-(tetrahidro-furan-3-il)- 1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidina; {5-Ciclopropil-2-[2-(3,5-difluoro-piridin-2-il-amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(3,3-dimetil- piperidin-4-il)-metil-amina; 5-Ciclopropil-2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il)-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; {4-[4-(3-Amino-piperidin-1-il)-5-ciclopropil-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-(3,5-difluoro-piridin-2-il)- amina; 4-(5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]indol; 6-Cloro-4-(5-ciclobutil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il)-9H-pirido[2,3-b]indol; 5-Ciclopropil-2-[2-(2-fluoro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 4-il]-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; 2-[2-(2-Cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-5- ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; 5-Ciclobutil-2-[2-(2-fluoro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il]-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; 2-[2-(2-Cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-5- ciclobutil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; {4-[5-Ciclopropil-4-(3-metilamino-piperidin-1-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-(3,5-difluoro-piridin-2-il)- amina; N-{5-Ciclopropil-2-[2-(3,5-difluoro-piridin-2-ilamino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-N'-metil-benzeno- 1,4-diamina; 5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-2-[2-(1-trifluorometil- ciclobutil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-pirido[3,4- d]pirimidina; 4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]indol; 2-(3-Cloro-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-5- ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; [4-(5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(tetrahidro-piran-4-il)-amina; 4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-pirrol[2,3-b]piridin-2-ona; ou um sal dos mesmos.

12. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de: [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-((R)-1-piridin-2-il-etil)-amina; 2-(2-Ciclopentil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-5-ciclopropil- 4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; 5-Ciclobutil-2-(2-ciclopentil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)- 4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; 5-Ciclobutil-2-[2-(3,3-difluoro-ciclobutil)-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il]-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; 5-Ciclopropil-2-[2-(3,3-difluoro-ciclobutil)-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il]-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-((R)-1-fenil-propil)-amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-[(R)-1-(2-metoxi-fenil)-etil]-amina; 4-{2-[2-(5-Cloro-3-piridin-2-ilamino)-piridin-4-il]-5- ciclobutil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-piperazina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(3-fluoro-quinolin-2-il)-amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(2-fenoxi-etil)-amina; 4-({2-[2-(5-Cloro-3-fluoro-piridin-2-il-amino)-piridn-4-il]- 5-ciclobutil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-amino)- piperidina; ((R)-1-{5-Ciclopropil-2-[2-(3,5-difluoro-piridin-2-il-amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-piperidin-3-il); 5-Ciclobutil-2-(3-metoxi-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il)-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; 5-Ciclobutil-2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il)-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; 4-{[5-Ciclobutil-2-(9H-pirido[2,3-b]indol-4-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il]-metil-amino)-piperidina; {5-Ciclopropil-2-[2-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il- amino)-piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil- piperidin-4-il-amina; 5-ciclobutil-2-(6-fluoro-9H-pirido[2,3-b]indol-4-il)-N-metil- N-(4-piperidil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina; {5-Ciclopropil-2-[2-((R)-1-fenil-etilamino)-piridin-4-il]- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-piperidin-4-il-amina; [5-Ciclobutil-2-(7-fluoro-9H-pirido[2,3-b]indol-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-metil-piperidin-4-il-amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-piridin-4- il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-piperidin-4-il-amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(3-metil-3H-benzimidazol-5-il-amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-piperidin-4- il-amina; ((S)-1-{5-Ciclopropil-2-[2-(3,5-difluoro-piridin-2-il-amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-piperidin-3-il); ((R)-1-{5-Ciclopropil-2-[2-(3,5-difluoro-piridin-2-il-amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-piperidin-3-il)- metil; [5-Ciclopropil-2-(2-fenilamino-piridin-4-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il]-metil-piperidin-4-il-amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(4-fluoro-fenilamino)-piridin-4-il]- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-piperidin-4-il-amina; [4-(5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; 4-(5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-6-fluoro-9H-pirido[2,3-b]indol; 4-(5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-7-fluoro-9H-pirido[2,3-b]indol; ((S)-1-{5-Ciclopropil-2-[2-(3,5-difluoro-piridin-2-il-amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-piperidin-3-il)- metil; 4-(5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-5-fluoro-9H-pirido[2,3-b]indol; 4-({5-Ciclopropil-2-[2-(3,5-difluoro-piridin-2-ilamino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-amino)-3- metil-piperidina; {5-Ciclopropil-2-[2-(4-isopropil-fenilamino)-piridin-4-il]- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-piperidin-4-il-amina; 1-(5-ciclopropil-2-espiro[1,3-dihidropirrol[2,3-b]piridina- 2,1'-ciclohexano]-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin- 3-amina; 4-({2-[2-(5-Cloro-3-fluoro-piridin-2-ilamino)-piridin-4-il]- 5-ciclopropil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-amino)-3,3- dimetil-piperidina; (5-Ciclopropil-2-{2-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-4- ilamino]-piridin-4-il}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-metil- piperidin-4-il-amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(1-ciclopropil-piperidin-4-ilamino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-piperidin-4- il-amina; (1-{5-Ciclopropil-2-[2-(3,5-difluoro-piridin-2-ilamino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-4-fluoro- piperidin-3-il); [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-3-il]-fenil-amina; 5-Ciclopropil-2-(3-fenil-piridin-4-il)-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d]pirimidina; (±)-3,4-trans-4-{[5-Ciclopropil-2-(2-trifluorometil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]- metil-amino}-1-metil-pirrolidin-3-ol; (±)-3,4-trans-4-({5-Ciclopropil-2-[2-(3,5-difluoro-piridin-2- ilamino)-piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil- amino)-1-metil-pirrolidin-3-ol; (±)-3,4-trans-4-({5-Ciclopropil-2-[2-((R)-1-fenil-etilamino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-amino)-1- metil-pirrolidin-3-ol; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-3-il]-(2,6-difluoro-fenil)-amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-3-il]-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-amina; 2-[2-(2-tert-Butil-thiazol-4-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il]-5-ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; {5-Ciclopropil-2-[2-(2-fenoxi-etilamino)-piridin-4-il]- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-piperidin-4-il-amina; 2-(3-Bromo-piridin-4-il)-5-ciclopropil-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d]pirimidina; 5-Ciclobutil-2-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il]-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(2-fluoro-4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil)-amina; (±)-{5-Ciclopropil-2-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(3,3- dimetil-piperidin-4-il)-amina; 4-({5-Ciclopropil-2-[2-(3,5-difluoro-piridin-2-il-amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-amino)-3- metoxi-ciclohexano; 2-(3-Bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-5-ciclopropil-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; N*1*-{5-Ciclopropil-2-[2-(3,5-difluoro-piridin-2-il-amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-etano-1,2-diamina; (±)-{5-Ciclopropil-2-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-(3,3- dimetil-piperidin-4-il)-metil-amina; (±)-[5-Ciclopropil-2-(2-trifluorometil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(3,3-dimetil- piperidin-4-il)-amina; N(1)-[5-Ciclobutil-2-(9H-pirido[2,3-b]indol-4-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il]-etano-1,2-diamina; {4-[5-Ciclopropil-4-(1-oxi-piperazin-1-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-(3,5-difluoro-piridin-2-il)- amina; (±)-[5-Ciclopropil-2-(2-trifluorometil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(3,3-dimetil- piperidin-4-il)-metil-amina; [5-Ciclopropil-2-(2-trifluorometil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(4-metil-piperidin-4-il)- amina; (S)-1-[5-Ciclopropil-2-(2-trifluorometil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il- amina; 4-[5-Ciclobutil-4-(1-oxi-piperazin-1-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il]-9H-pirido[2,3-b]indol; 4-[5-Ciclobutil-7-oxi-4-(1-oxi-piperazin-1-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il]-9H-pirido[2,3-b]indol; 4-(5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-5,6,7,8-tetrahidro-ciclopenta[4,5]pirrol[2,3-b]piridina; 5-Ciclopropil-4-((S)-2-metil-piperazin-1-il)-2-(2- trifluorometil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-pirido[3,4- d]pirimidina; 5-Ciclobutil-4-((S)-2-metil-piperazin-1-il)-2-(2- trifluorometil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-pirido[3,4- d]pirimidina; [5-Ciclobutil-2-(9H-pirido[2,3-b]indol-4-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il]-(4-metil-piperidin-4-il)-amina; 5-Ciclopropil-2-[3-(3-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; 5-Ciclopropil-2-[3-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; 5-Ciclopropil-2-[3-(2-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; 2-[2-(2-Cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-5- ciclopropil-4-((R)-3-trifluorometil-piperazin-1-il)-3,4- dihidro-pirido[3,4-d]pirimidina; (±)-[5-Ciclobutil-2-(2-trifluorometil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(3,3-dimetil- piperidin-4-il)-metil-amina; [5-Ciclobutil-2-(2-trifluorometil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(4-metil-piperidin-4-il)- amina; (±)-(5-Aza-espiro[2.5]oct-8-il)-[5-ciclopropil-2-(2- trifluorometil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il]-amina; (±)-(5-Aza-espiro[2.5]oct-8-il)-[5-ciclobutil-2-(2- trifluorometil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il]-amina; 5-ciclopropil-2-[2-[(1R,2S,4S)-norbornan-2-il]-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il]-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; 5-ciclopropil-2[2-[(1S,2R,4R)-norbornan-2-il]-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il]-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; [5-Ciclopropil-2-(3-fenil-piridin-4-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il]-metil-piperidin-4-il-amina; [2-(3-Bromo-piridin-4-il)-5-ciclopropil-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il]-metil-piperidin-4-il-amina; (±)-3,4-trans-4-{[5-Ciclopropil-2-(2-trifluorometil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]- metil-amino}-pirrolidin-3-ol; (±)-(3,4-trans)-4-{[5-Ciclobutil-2-(2-trifluorometil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]- metil-amino}-pirrolidin-3-ol; 1-[4-(5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-2-il]-ciclobutanol; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(3-trifluorometoxi-fenil)-amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(2-metil-4-trifluorometoxi-fenil)-amina; (S)-1-[5-Ciclobutil-2-(9H-pirido[2,3-b]indol-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il-amina; (R)-1-[5-Ciclobutil-2-(9H-pirido[2,3-b]indol-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il-amina; 4-(5-Ciclobutil-4-morpholin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-9H-pirido[2,3-b]indol; (5-Aza-espiro[2.5]oct-8-il)-[5-ciclobutil-2-(9H-pirido[2,3- b]indol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; 2-[2-(2-Cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-5- ciclopropil-4-((S)-3-metil-piperazin-1-il)-3,4-dihidro- pirido[3,4-d]pirimidina; 2-[2-(2-Cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-5- ciclopropil-4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-3,4-dihidro- pirido[3,4-d]pirimidina; N-{5-Ciclopropil-2-[2-(3,5-difluoro-piridin-2-ilamino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-ciclohexano-1,3- diamina; N-[5-Ciclopropil-2-(2-fenilamino-piridin-4-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il]-ciclohexano-1,3-diamina; 2-[2-(2-Cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-5- ciclopropil-4-((S)-2-metil-piperazin-1-il)-3,4-dihidro- pirido[3,4-d]pirimidina; (±)-(3,4-trans)-4-({2-[2-(2-Cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il]-5-ciclopropil-3,4-dihidro-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il}-metil-amino)-pirrolidin-3-ol; 5-Ciclopropil-2-[2-(2-fluoro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 4-il]-4-((R)-3-trifluorometil-piperazin-1-il)-3,4-dihidro- pirido[3,4-d]pirimidina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(2-trifluorometoxi-fenil)-amina; (±)-{2-[2-(2-Cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-5- ciclopropil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(3,3-dimetil- piperidin-4-il)-amina; {2-[2-(2-Cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-5- ciclopropil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(4-metil-piperidin- 4-il)-amina; (±)-{2-[2-(2-Cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-5- ciclopropil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(3,3-dimetil- piperidin-4-il)-metil-amina; (±)-{5-Ciclopropil-2-[2-(2-fluoro-fenil)-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(3,3-dimetil- piperidin-4-il)-metil-amina; (±)-{5-Ciclopropil-2-[2-(2-fluoro-fenil)-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(3,3-dimetil- piperidin-4-il)-amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(2-fluoro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(4-metil-piperidin-4-il)- amina; 5-Ciclopropil-2-[2-(2-fluoro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 4-il]-4-((S)-3-metil-piperazin-1-il)-3,4-dihidro-pirido[3,4- d]ipirimidina; 5-Ciclopropil-4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-2-[2-(2-fluoro- fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-3,4-dihidro-pirido[3,4- d]pirimidina; [4-(5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-pirazol[1,5-a]piridin-5-il-amina; [4-(5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-pirazol[1,5-a]piridin-6-il-amina; (±)-(3,4-trans)-4-({5-Ciclopropil-2-[2-(2-fluoro-fenil)-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-3,4-dihidro-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il}-metil-amino)-pirrolidin-3-ol; 5-Ciclopropil-2-[2-(2-fluoro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 4-il]-4-((S)-2-metil-piperazin-1-il)-3,4-dihidro-pirido[3,4- d]pirimidina; (S)-1-{2-[2-(2-Cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-5- ciclopropil-3,4-dihidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}- piperidin-3-il-amina; (S)-1-{5-Ciclopropil-2-[2-(2-fluoro-fenil)-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il]-3,4-dihidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}- piperidin-3-il-amina; 5-Ciclobutil-2-[2-(2-metil-tetrahidro-furan-2-il)-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidina; 5-Ciclopropil-2-[2-(2-metil-tetrahidro-furan-2-il)-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidina; 5-Ciclobutil-2-[2-(2,2-difluoro-1-metil-ciclopropil)-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidina; 5-Ciclopropil-2-[2-(2,2-difluoro-1-metil-ciclopropil)-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidina; 1-[4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin- 2-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-2-il]-ciclobutanol; 1-[4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin- 2-il)-piridin-2-il]-3-fenil-ureia; 5-Ciclopropil-2-[2-(4-fluoro-fenilamino)-piridin-4-il]- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(3,3-dimetil-piperidin-4-il)- amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(4-isopropil-fenilamino)-piridin-4-il]- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(3,3-dimetil-piperidin-4-il)- amina; {5-Ciclopropil-2-[2-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il- amino)-piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(3,3- dimetil-piperidin-4-il)-amina; (±)-{5-Ciclobutil-2-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(3,3-dimetil- piperidin-4-il)-amina; (5-Aza-espiro[2.5]oct-8-il)-{5-ciclopropil-2-[2-(3,6- difluoro-piridin-2-ilamino)-piridin-4-il]-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il}-amina; {2-[2-(4-Cloro-fenilamino)-piridin-4-il]-5-ciclopropil- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(3,3-dimetil-piperidin-4-il)- amina; 2-(3-Cloro-2-trifluorometil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-5- ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; (±)-[5-Ciclopropil-2-(2-trifluorometil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-((3,4-trans)-4- metoxi-pirrolidin-3-il)-amina; (±)-[5-Ciclobutil-2-(2-trifluorometil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-((3,4-trans)-4- metoxi-pirrolidin-3-il)-amina; [5-Ciclopropil-2-(2-trifluorometil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-((3R,4S)-3-metoxi-piperidin- 4-il)-amina; [5-Ciclobutil-2-(2-trifluorometil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-((3R,4S)-3-metoxi-piperidin- 4-il)-amina; [5-Ciclopropil-2-(2-p-tolil-amino-piridin-4-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il]-(3,3-dimetil-piperidin-4-il)-amina; 5-Ciclopropil-2-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il]-4-((S)-2-metil-piperazin-1-il)-pirido[3,4- d]pirimidina; 5-Ciclobutil-2-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il]-4-((S)-2-metil-piperazin-1-il)-pirido[3,4- d]pirimidina; {5-Ciclopropil-2-[2-(3,6-difluoro-piridin-2-ilamino)-piridin- 4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(3,3-dimetil-piperidin-4- il)-amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(pirazol[1,5-a]piridin-5-ilamino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(3,3-dimetil- piperidin-4-il)-amina; (5-Aza-espiro[2.5]oct-8-il)-{5-ciclopropil-2-[2-(pirazol[1,5- a]piridin-6-ilamino)-piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4- il}-amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(pirazol[1,5-a]piridin-6-ilamino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(3,3-dimetil- piperidin-4-il)-amina; {5-Ciclobutil-2-[2-(2,2-difluoro-1-metil-ciclopropil)-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}- metil-piperidin-4-il-amina; 5-Ciclobutil-2-[2-(1-fluorometil-ciclopropil)-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il]-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; 3-[4-(5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-2-il]-tetrahidro-furan-3-ol; {5-Ciclopropil-2-[2-(pirazol[1,5-a]piridin-5-il-amino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(4-metil- piperidin-4-il)-amina; 5-Ciclopropil-2-(2-fenil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-4- piperazin-1-il-3,4-dihidro-pirido[3,4-d]pirimidina; {5-Ciclopropil-2-[2-(pirazol[1,5-a]piridin-5-ilamino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(4-metil- piperidin-4-il)-amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(pirazol[1,5-a]piridin-5-ilamino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(4-metil- piperidin-4-il)-amina; (S)-1-[5-Ciclopropil-2-(2-fenil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il)-3,4-dihidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il- amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(pirazol[1,5-a]piridin-6-ilamino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(3,3-dimetil- piperidin-4-il)-metil-amina; 4-[5-Ciclobutil-2-(9H-pirido[2,3-b]indol-4-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il]-piperazina-2-ácido carboxílico; {5-Ciclopropil-2-[2-(3,6-difluoro-piridin-2-ilamino)-piridin- 4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(4-metil-piperidin-4-il)- amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(2,2-difluoro-1-metil-ciclopropil)-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}- metil-piperidin-4-il-amina; [4-(5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina; [4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(4-oxetan-3-il-fenil)-amina; 5-ciclobutil-N-metil-2-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-N-(4-piperidil)pirido[3,4- d]pirimidin-4-amina; (S)-1-[5-Ciclobutil-2-(2-trifluorometil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il- amina; 2-[3-(2-Cloro-fenil)-piridin-4-il]-5-ciclopropil-4-piperazin- 1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; 5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-2-(3-o-tolil-piridin-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidina; 5-Ciclopropil-2-[3-(2-metoxi-fenil)-piridin-4-il]-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; (S)-2-Amino-6-[5-ciclobutil-2-(9H-pirido[2,3-b]indol-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-hexanoic acid; 5-Ciclopropil-4-((R)-2-metil-piperazin-1-il)-2-(2- trifluorometil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-pirido[3,4- d]pirimidina; 5-Ciclobutil-4-((R)-2-metil-piperazin-1-il)-2-(2- trifluorometil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-pirido[3,4- d]pirimidina; {5-Ciclopropil-2-[2-(4-fluoro-fenilamino)-piridin-4-il]- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(3,3-dimetil-piperidin-4-il)- metil-amina; {2-[2-(4-Cloro-fenilamino)-piridin-4-il]-5-ciclopropil- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(3,3-dimetil-piperidin-4-il)- metil-amina; {5-Ciclopropil-2-[2-(4-isopropil-fenilamino)-piridin-4-il]- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(3,3-dimetil-piperidin-4-il)- metil-amina; {5-Ciclopropil-2-[2-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-ilamino)- piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(3,3-dimetil- piperidin-4-il)-metil-amina; 5-Ciclobutil-4-((S)-2-metil-piperazin-1-il)-2-(2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidina; 5-Ciclobutil-4-((R)-2-metil-piperazin-1-il)-2-(2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidina; [4-(5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-pirazin-2-il-amina; 2-(3-Bromo-piridin-4-il)-5-ciclobutil-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d]pirimidina; 5-Ciclobutil-2-[3-(2-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-4-piperazin- 1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; 5-Ciclobutil-2-(3-fenil-piridin-4-il)-4-piperazin-1-il- pirido[3,4-d]pirimidina; [5-Ciclopropil-2-(2-p-tolilamino-piridin-4-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il]-(3,3-dimetil-piperidin-4-il)-metil-amina; 4-(5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-6-trifluorometoxi-9H-pirido[2,3-b]indol; [5-Ciclopropil-2-(2-fenil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(3,3-dimetil-piperidin-4-il)- metil-amina; [5-Ciclopropil-2-(2-fenil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(3,3-dimetil-piperidin-4-il)- amina; 4-[4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin- 2-il)-piridin-3-il]-benzamida; [5-Ciclopropil-2-(2-fenil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(4-metil-piperidin-4-il)-amina; [5-Ciclobutil-2-(9H-pirido[2,3-b]indol-4-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il]-(3,3-dimetil-piperidin-4-il)-amina; 5-Ciclobutil-2-(2-fenilsulfanil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il)-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; N-[4-(5-Ciclopropil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin- 2-il)-piridin-2-il]-Benzenosulfonamide; 5-Ciclopropil-2-(3-fenil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-4- piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; {5-Ciclopropil-2-[2-(2-fluoro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 4-il]-3,4-dihidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-((3R,4R)-4- metoxi-pirrolidin-3-il)-amina; {2-[2-(2-Cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il]-5- ciclopropil-3,4-dihidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}- ((3R,4R)-4-metoxi-pirrolidin-3-il)-amina; 5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-2-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-4- il)-pirido[3,4-d]pirimidina; [4-(5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-amina; N-{4-[5-Ciclopropil-4-(metil-piperidin-4-il-amino)- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-piridin-2-il}- Benzenosulfonamida; 5-Ciclopropil-2-[2-(2-metoxi-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 4-il]-4-piperazin-1-il-3,4-dihidro-pirido[3,4-d]pirimidina; (S)-1-{5-Ciclopropil-2-[2-(2-metoxi-fenil)-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il]-3,4-dihidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}- piperidin-3-ilamina; [4-(5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-(6-fluoro-piridin-2-il)-amina; [4-(5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)-piridin-2-il]-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-4-il]- amina; 2-(2-Benzenosulfonil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-5- ciclobutil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidina; ou um sal dos mesmos.

13. Composto, de fórmula (I) ou um sal do mesmo, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R12 e R13 tomados juntos formarem cicloalquila de C3-11 opcionalmente substituído por 1-21 R19, heterocicloalquila de 3-15 membros opcionalmente substituído por 1-28 R19 ou heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído por 1-15 R19.

14. Composto, de fórmula (I) ou um sal do mesmo, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de cada um de R12, R14 e R15 ser H e R13 ser -NR22R23.

15. Composto, de fórmula (I) ou um sal do mesmo, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto ser {5-Ciclopropil-2-[2-(3,6-difluoro-piridin-2- ilamino)-piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(3,3- dimetil-piperidin-4-il)-amina, ou um sal dos mesmos.

16. Composto, de fórmula (I) ou um sal do mesmo, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto ser 4-(5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il)-9H-pirido[2,3-b]indol, ou um sal dos mesmos.

17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto, conforme definido por qualquer uma das reivindicações de 1 a 16 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de compreender ainda um veículo, um diluente, uma agente aromatizante, um ligante, conservante, um agente desintegrante de comprimido, ou um material encapsulante.

19. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 ou 18, caracterizada pelo fato de o composto ser ({5-Ciclopropil-2-[2-(3,6-difluoro-piridin-2- ilamino)-piridin-4-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-(3,3- dimetil-piperidin-4-il)-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

20. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 ou 18, caracterizada pelo fato de o composto ser 4-(5-Ciclobutil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4- d]pirimidin-2-il)-9H-pirido[2,3-b]indol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

21. Uso do composto, , conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 16 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser dirigido ao preparo de um medicamento para tratar uma condição ou distúrbio dependente de aPKC, sendo que a condição ou o distúrbio dependente de aPKC é cancer. .

22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de o câncer ser câncer de pulmão de célula não- pequena(NSCLC), carcinoma de célula escamosa, leucemia, câncer de próstata, linfoma não-Hodgkins, câncer endometrial, câncer de pulmão, ou câncer de mama.

23. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de o carcinoma de célula escamosa ser carcinoma de célula escamosa esofageal.

24. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de o linfoma não-Hodgkin ser linfoma folicular.

25. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 24, caracterizado pelo fato de o composto ser {5-ciclopropil- 2-[2-(3,6-difluoro-piridin-2-ilamino)-piridin-4-il]-pirido[3, 4-d]pirimidin-4-il}-(3,3-dimetil-piperidin-4-il)amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

26. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 24, caracterizado pelo fato de o composto ser 4-(5- ciclobutil-4-piperazin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-9H- pirido[2,3-b]indol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.