WO2008006319A1 - BIBENZIMIDAZOLE DERIVATIVES HAVING PPARγ AGONIST ACTIVITY AND THEIR USES - Google Patents

BIBENZIMIDAZOLE DERIVATIVES HAVING PPARγ AGONIST ACTIVITY AND THEIR USES Download PDF

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WO2008006319A1
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benzimidazol
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pharmaceutically acceptable
salt
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Jianhui Guo
Yong Jiang
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Shanghai Allist Pharmaceuticals Inc
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    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/20—Two benzimidazolyl-2 radicals linked together directly or via a hydrocarbon or substituted hydrocarbon radical
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • Bibenzimidazole derivatives having PPAR gamma agonist activity and application thereof
  • the present invention relates to compounds having PPAR gamma agonist activity, methods for their preparation, and their clinical use in the treatment of PPAR Y receptor related diseases such as diabetes or related complications. Background technique
  • Diabetes is a disease caused by a variety of genetic disorders, which plague a large part of the world.
  • Type 1 diabetes or insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) with little or no insulin secretion
  • Type 11 diabetes or non-insulin-dependent diabetes mellitus (MDDM;) II
  • the concentration of plasma insulin in patients with type 2 diabetes is basically the same as that of normal people.
  • the patient's body is resistant to insulin, which further affects the metabolism of sugar and fat in insulin-sensitive tissues, muscle, liver and adipose tissue, and the concentration of insulin in plasma in patients with type 2 diabetes is insufficient to overcome this. Resistance. 90% of people with diabetes are type 2 diabetes.
  • PPAR peroxisome proliferators-activated receptor
  • PPAR belongs to a member of the ligand-activated transcription factor-nuclear hormone receptor superfamily and is divided into three subtypes, g ⁇ PPAR (i, PPAR Y and PPAR S.
  • g ⁇ PPAR i, PPAR Y and PPAR S.
  • PPAR and retinoic acid X receptor (RXR) It forms a heterodimer and activates gene expression by binding to a hormone response element on the target gene.
  • PPAR / RXR heterodimer plays an important role in controlling cell lipid homeostasis and adipocyte differentiation.
  • PPAR ⁇ is mainly in fat It plays an important regulatory role in the expression and differentiation of tissue-related genes, and is also an important regulator of glucose and lipid metabolism target genes.
  • PPAR ci stimulates the proliferation of peroxidase, accelerates the oxidation of fatty acids, and thus reduces fatty acids in the blood.
  • the content, PPAR a agonist such as Fibrates is therefore used to treat dyslipidemia.
  • Oral hypoglycemic drugs currently on the market mainly include insulin, sulfonylureas, biguanides, glucosidase inhibitors and thiazolidinedione (TZD) drugs.
  • TZD compounds are novel insulin sensitizers that target PPAR ⁇ , which can improve the body's sensitivity to insulin, thereby improving abnormal glucose metabolism, reducing high glucose toxicity, and not exhibiting hypoglycemia.
  • the compounds also have the advantages of preventing loss of islet cells and long duration of efficacy.
  • TZD regulates the differentiation of adipocytes and increases sensitivity to insulin by activating PPAR gamma.
  • Such drugs that agonize PPAR gamma receptors such as rosiglitazone (Avandia) and pioglitazone (Pioglitazone, Atten, Actos;).
  • TZD compounds have been clinically proven to be very effective Anti-type 2 diabetes drugs, but because these two drugs can cause side effects such as weight gain, edema, adipose tissue agitation, or changes in bone marrow fatty acids, it is necessary to find a new class of PPAR Y agonists.
  • the present invention discloses a class of compounds having a selective activation of PPAR Y or a salt thereof.
  • the invention also discloses a process for the preparation of the compound or a salt thereof, and a clinical use of the compound as a PPAR Y receptor related disease, such as diabetes or related complications.
  • a compound of the formula ⁇ or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided:
  • R1, R2, and R3 are each a dC 4 linear or branched alkyl group
  • R4 can be the following substituents at any position:
  • R5 is hydrogen, dC 4 straight or branched alkyl; preferably hydrogen or methyl;
  • 1 6 is dC 4 linear or branched alkyl; preferably methyl
  • each alkyl group may be an alkyl group which is unsubstituted or has 1-3 substituents, and the substituent is 1-3 selected from the group consisting of Groups: F, Cl, Br, -OH, NH 2 ;
  • R1, R2 are each a methyl group; and/or R3 is a propyl group;
  • the R4 substitution position is in the para position and the substituents are as described above.
  • R1 and R2 are each a methyl group; R3 is a propyl group; and R4 is a substitution at the para position. More specifically, the following compounds are particularly preferred in the present invention:
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.
  • a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for treating a PPAR Y receptor-related disease: a disease associated with abnormal blood glucose elevation, diabetes, a lipid disorder , metabolic syndrome, cardiovascular disease, coronary artery disease, high blood cholesterol or obesity.
  • the present invention also provides a method for treating or preventing a PPAR Y receptor-associated disease, comprising the steps of: administering to a subject in need thereof, for example, 0.05 to 200 mg/kg body weight per day of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable compound thereof salt.
  • the PPAR Y receptor-related diseases include diseases associated with abnormal blood glucose elevation, diabetes, lipid disorders, metabolic syndrome, cardiovascular disease, coronary artery disease, hypercholesterolemia or obesity.
  • a method of preparing a pharmaceutical composition comprising mixing a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with a pharmaceutically acceptable carrier to form a pharmaceutical composition.
  • the inventors have extensively and extensively studied and screened a large number of compounds, and found for the first time that the compound of the formula (I) not only has a good activation effect on the ⁇ receptor, but also has substantially no activation effect on the PPARoc receptor. Compared with the existing drugs, the side effects are small and do not cause a significant increase in the body weight of the patient.
  • the present invention has been completed on this basis. Active ingredient
  • the term "compound of the invention” refers to a compound of formula (I).
  • the term also encompasses various crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates of the compounds of formula (I).
  • the compound in the present invention, can be converted into a "pharmaceutically acceptable salt" form.
  • the salt refers to a relatively non-toxic inorganic acid addition salt or organic acid addition salt. These salts can be prepared in situ during the final isolation and purification of the compound, or by reacting the purified compound with the appropriate organic or inorganic acid in its free base form, and separating the formed salt.
  • Representative salts include hydrobromide, hydrochloride, sulfate, sulfite, acetate, oxalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate, boron Acid salt, benzoate, lactate, phosphate, citrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, benzoate, methanesulfonate, gluconate, Lactose salts and lauryl sulfonates, and the like. They may contain alkali metal and alkaline earth metal based cations such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium and the like, as well as non-toxic amines, quaternary amines and amine cations and the like. Preparation
  • the compounds of the present invention can be prepared by the following route
  • each substituent is as described above.
  • the biimidazole is reacted with p-bromobenzyl bromide to obtain a bromidyl group-protected biimidazole, which is then reacted with a corresponding R4 group-substituted phenylboronic acid
  • R4 may be: an ester group, an aldehyde group or an alkoxy group;
  • the ester, aldehyde or alkoxy target compound of the present invention; the ester compound is subjected to hydrolysis or hydrolysis to obtain an acid or alcohol target compound.
  • the compounds of the invention may also be passed through a double microphone.
  • the azole is directly reacted with a biphenyl compound.
  • each reaction is usually carried out in an inert solvent at room temperature to reflux temperature (e.g., 0 ° C to 90 ° C, preferably 0 ° C to 60 ° C).
  • the reaction time is usually from 0.1 to 60 hours, preferably from 0.5 to 48 hours.
  • the compound obtained by the present invention or a salt thereof can be administered to a human, and the compound can be administered alone or in combination with other pharmaceutically acceptable compounds. It is to be noted that the compounds of the present invention can be administered in combination. It can be administered orally, rectally, parenterally (intravenously, intramuscularly or subcutaneously), topically (powder, ointment or drops).
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the solid dosage form usually contains 0.5 to 50% of the active ingredient, preferably 1 to 20% of the active ingredient, and most preferably 1 to 10% of the active ingredient.
  • the active compound is mixed with at least one conventional inert excipient (or carrier) such as: (a) a filler or compatibilizer, for example, starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; (b) binders, for example, hydroxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose, and acacia; (c) humectants, for example, glycerin; (d) disintegrants, for example, Agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates, and sodium carbonate; (e) a slow solvent such as paraffin; (f) an absorption accelerator, for example
  • Solid dosage forms such as tablets, troches, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells, such as enteric coatings and other materials known in the art. They may contain opacifying agents and the release of the active compound or compound in such compositions may be released in a portion of the digestive tract in a delayed manner. If necessary, the active compound may also be in microencapsulated form with one or more of the above-mentioned excipients.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs.
  • the liquid dosage form may contain inert diluents conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1 , 3-butanediol, dimethylformamide and oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil or a mixture of these substances.
  • inert diluents conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1 , 3-butanediol, dimethyl
  • compositions may also contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, Sweeteners, flavorings and spices.
  • the suspension may contain suspending agents, for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or mixtures of these and the like.
  • suspending agents for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or mixtures of these and the like.
  • Compositions for parenteral injection may comprise a physiologically acceptable sterile aqueous or nonaqueous solution, dispersion, suspension or emulsion, and a sterile powder for reconstitution into a sterile injectable solution or dispersion.
  • Suitable aqueous and nonaqueous vehicles, diluents, solvents or vehicles include water, ethanol, polyols and suitable mixtures thereof.
  • Dosage forms for the compounds of the invention for topical administration include ointments, powders, propellants and inhalants.
  • the active ingredient is mixed under sterile conditions with a physiologically acceptable carrier and any preservatives, buffers, or propellants which may be required if necessary.
  • therapeutically effective amount of the invention is meant an amount which is functional or active against humans and/or animals and which is acceptable to humans and/or animals.
  • a therapeutically effective amount of the composition of the invention is between 0.01 and 200 mg/kg body weight per day. Any amount within the above range is an effective amount of the invention.
  • the “therapeutically effective amount” can be used for single or combined treatment of the disease in question. Those skilled in the art will appreciate that the amount administered in the actual administration may be higher or lower than the above dosage range.
  • the "therapeutically effective amount” and specific treatment regimen for a subject can be influenced by a number of factors, including the pharmacodynamic activity of the compound or prodrug used, the age, weight, sex of the subject being administered , the progress of the disease, and the judgment of the doctor.
  • the compounds of the present invention can be administered clinically to mammals (including humans) by oral or injection means, particularly preferably orally.
  • the dosage is 0.01 to 200 mg/kg body weight per day, preferably the dosage is 0.01 to 100 mg/kg body weight per day, and the optimal dosage is 0.01 to 50 mg/kg body weight per day. Meanwhile, the optimal dose is quantified according to the individual.
  • the compound of the present invention or a salt thereof can be used for the treatment or prevention of diseases associated with the regulation of RXR and ⁇ nuclear receptors, and can also be used for the treatment of diseases associated with abnormally elevated blood glucose.
  • the compound of the present invention or a salt thereof can be used for the treatment of diabetes, or for the treatment of lipid disorders, metabolic syndrome, cardiovascular disease, coronary artery disease, hypercholesterolemia or obesity.
  • the main advantage of the present invention is that the compounds of the present invention have partial agonistic activity on the ⁇ ⁇ receptor compared to a complete ⁇ ⁇ receptor agonist such as rosiglitazone and do not cause an increase in body weight of a diabetic animal or patient.
  • the invention will be further elucidated below in conjunction with specific embodiments.
  • Example 1 4 '-[(2-n-propyl-4-methyl-6-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]- Biphenyl-2-methanol
  • Methyl bis-imidazole-dibenzoate 170 mg was dissolved in 30 ml of dioxane, 2 ml of 10% NaOH solution was added, and reacted at 90 ° C for 6 h. Concentration under reduced pressure, the residue was added water to a solution, and ethyl acetate was evaporated. The aqueous phase precipitated as a white solid, which was adjusted to pH neutral and filtered to give the title compound, i.
  • the raw material is methyl imidazole dibenzoate 106mg, dissolved in 20ml dichloromethane, added in excess under ice bath /:/: O osio/-o/-oosi>l£AV
  • the full-length PPARy cDNA was cloned from adipose tissue by RT-PCR, and the amplified PCR product was inserted into a commercially available pcDNA3.1 expression vector and sequenced.
  • the reporter gene was constructed using Promega's luciferase assay vector pGL3-Promoter. Transfection experiments were performed with U2OS cells in 96-well plates. The RXR and ⁇ genes were co-transfected at the same time as the transfection of the reporter gene. The compound to be tested was added 24 hours after transfection, and the final concentration of the solvent DMSO was maintained at 0.1. %. After 24 hours of compound action, the cells were lysed and tested for luciferase activity.
  • the intensity of activation of the nuclear receptor by the compound can be known by observing the intensity of the luminescence.
  • GFP plasmid was also co-transfected as an internal reference.
  • the luminescence values of all the test wells were corrected by GFP value in the analysis of the experimental results.
  • the test results are expressed as relative activation multiples, and the solvent control has a value of 1, and a larger value indicates a higher activation ability.
  • the activation of the receptor at six different concentrations was observed, and the concentration effect curve of the compound action was obtained, and the corresponding semi-effective concentration (EC 50 ) was calculated.
  • the full-length PPARpic DNA was cloned from adipose tissue by RT-PCR, and the amplified PCR product was inserted into a commercially available pcDNA3.1 expression vector and sequenced.
  • the reporter gene was constructed using Promega's luciferase assay vector pGL3-Promoter. Transfection experiments were performed with U2OS cells in 96-well plates. The RXR and PPARa genes were co-transfected at the same time as the transfection of the reporter gene.
  • the compound to be tested was added 24 hours after transfection, and the final concentration of the solvent DMSO was kept at 0.1%. . After 24 hours of compound action, cells were lysed and tested for luciferase activity. The intensity of activation of the nuclear receptor by the compound can be known by observing the intensity of the luminescence. In order to correct the experimental error caused by factors such as transfection efficiency, cell inoculation amount and compound toxicity, GFP plasmid was also co-transfected as an internal reference. The luminescence values of all the test wells were corrected by GFP values in the analysis of the experimental results. The test results are expressed as relative activation factors, and the value of the solvent control is 1. The larger the value, the higher the activation ability.
  • Healthy spontaneous type 2 diabetes animal model male GK rats, 200g, animals fasted for 12 hours, blood glucose meter to determine fasting blood glucose levels, followed by continuous intragastric administration of compound 1-6, rosiglitazone (20 mg / kg) Or control solution 0.5% CMC (10 ml/kg), and the fasting blood glucose level was measured again after 10 days.

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Description

具有 PPAR γ激动剂活性的双苯并咪唑衍生物及其应用 技术领域
本发明涉及具有 PPAR γ激动剂活性的化合物、 制备方法及其在治疗 PPAR Y受体相关疾病， 如糖尿病或相关并发症方面的临床应用。 背景技术
糖尿病是多种基因紊乱而导致的疾病， 困扰着全球相当一部分人群。 分为两 种类型： （1)1型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病（ IDDM ), 患者分泌极少或根本不 分泌胰岛素； （2)11型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病 (； MDDM；)， II型糖尿病患者 血浆胰岛素的浓度与正常人基本相同。 但是， 患者的机体却对胰岛素具有抵抗作 用， 因而会进一步影响糖和脂肪在对胰岛素敏感的组织即肌肉、 肝脏和脂肪组织 中的代谢， 并且 II型糖尿病患者血浆中胰岛素的浓度不足以克服这种抵抗作用。 糖尿病患者中 90%是 II型糖尿病。
近年来发现， II 型糖尿病与过氧化物酶增殖体活化受体 (； peroxisome proliferators-activated receptor, PPAR)存在密切的关系。 PPAR属于由配体激活的 转录因子一核激素受体超级家族中的一员， 分为 3个亚型， g卩 PPAR (i、 PPAR Y 和 PPAR S。 PPAR和维甲酸 X受体 (RXR)形成异二聚体， 并与目标基因上的激素 响应元件结合而激活基因表达。 PPAR / RXR 异二聚体在控制细胞脂质动态平衡 和脂肪细胞分化方面起着重要作用。 PPAR γ主要在脂肪组织相关基因的表达和分 化方面起着重要的调控作用， 也是葡萄糖和脂类代谢靶基因的重要调节因子。 PPAR ci剌激过氧化物酶的增殖， 加速脂肪酸的氧化， 从而减少血液中的脂肪酸含 量， PPAR a激动剂如 Fibrates也因此而用于治疗血脂异常。
目前市场上的口服降血糖药物主要包括胰岛素、磺酰脲类药物、双胍类药物、 葡萄糖苷酶抑制剂类药物和噻唑烷二酮 (thiazolidinedione, TZD)类药物。 TZD 类 化合物是以 PPAR γ为作用靶点的新型的胰岛素增敏剂， 能够提高机体对胰岛素 的敏感性， 从而改善糖代谢异常， 降低高糖毒性， 并且不出现低血糖现象。 另外， 该类化合物还具有预防胰岛细胞的损失、 疗效持续时间长等优点。 TZD通过激动 PPAR γ来调节脂肪细胞的分化、 提高对胰岛素的敏感性。 这类能激动 PPAR γ受 体、 已上市的药物有罗格列酮（rosiglitazone， 文迪雅， Avandia)和吡格列酮 (pioglitazone, 艾汀， Actos；)。 虽然 TZD类化合物在临床上已被证明是非常有效的 抗 II型糖尿病药物， 但由于此两种药物能造成病人体重增加、 水肿、 脂肪组织激 增、 或骨髓脂肪酸改变等副作用， 因此有必要寻找一类新的 PPAR Y激动剂。 发明内容
本发明公开了一类具有选择性激活 PPAR Y的化合物或其盐。
本发明还公开了所述化合物或其盐的制备方法， 以及所述化合物作为治疗 PPAR Y受体相关疾病， 如糖尿病或相关并发症的临床应用。 在本发明的第一方面， 提供了通式 ω所示化合物或其药学上可接受的盐:
Figure imgf000003_0001
其中， Rl、 R2、 R3分别为 d-C4直链或支链烷基；
R4可以是任一位置上的如下取代基：
a) -CHO
b) -CH2OH
c) -COOR5
R5为氢、 d-C4直链或支链烷基； 优选氢或甲基；
d) -OR6
1 6为 d-C4直链或支链烷基； 优选甲基；
其中， 在 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5和 R6的定义中， 各烷基可以是未取代或具有 1-3个取代基的烷基， 所述取代基为 1-3个选自下组的基团： F、 Cl、 Br、 -OH、 NH2;
附加条件是化合物 4 ' -[(2-正丙基 -4-甲基 -6-(1-甲基-苯并咪唑 -2-基 苯并咪 唑 -1-基) -甲基] -联苯 -2-羧酸或其盐除外。
在优选的方案中， Rl、 R2分别为甲基； 和 /或 R3为丙基；
在优选的方案中， R4取代位置在对位， 取代基如上所述。
在更为优选的方案中， R1、 R2分别为甲基； R3为丙基； R4为对位上的取代。 更具体的说， 本发明尤其优选以下化合物：
4 ' -[(2-正丙基 -4-甲基 -6-(1-甲基-苯并咪唑 -2-基 -苯并咪唑 _ μ基) -甲基] -联苯 -2-甲醇或其盐；
4 ' -[(2-正丙基 -4-甲基 -6-(1-甲基-苯并咪唑 -2-基 -苯并咪唑 _ μ基) -甲基] -联苯 -4-甲氧基或其盐；
4 ' -[(2-正丙基 -4-甲基 -6-(1-甲基-苯并咪唑 -2-基 -苯并咪唑 _ μ基) -甲基] -联苯 -4-羧酸甲酯或其盐；
4 ' -[(2-正丙基 -4-甲基 -6-(1-甲基-苯并咪唑 -2-基 -苯并咪唑 _ μ基) -甲基] -联苯 -4-羧酸或其盐；
4 ' -[(2-正丙基 -4-甲基 -6-(1-甲基-苯并咪唑 -2-基 -苯并咪唑 _ μ基) -甲基] -联苯
-4-甲醇或其盐；
4 ' -[(2-正丙基 -4-甲基 -6-(1-甲基-苯并咪唑 -2-基 -苯并咪唑 _ μ基) -甲基] -联苯 -3-甲醛或其盐。
在本发明的第二方面， 提供了一种药物组合物， 它包含本发明所述化合物或 其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、 赋形剂或稀释剂。
在本发明的第三方面， 提供了本发明所述化合物或其药学上可接受的盐在制 备治疗 PPAR Y受体相关疾病的药物中的应用： 血糖异常升高相关疾病、 糖尿病、 脂质紊乱、 代谢综合症、 心血管疾病、 冠状动脉疾病、 高血胆固醇或肥胖症。
本发明还提供了一种治疗或预防 PPAR Y受体相关疾病的方法， 包括步骤： 给需要的对象施用例如 0.05-200mg/kg体重 /天的本发明所述的化合物或其药学上 可接受的盐。
在另一优选例中， 所述 PPAR Y受体相关疾病包括、 血糖异常升高相关疾病、 糖尿病、 脂质紊乱、 代谢综合症、 心血管疾病、 冠状动脉疾病、 高血胆固醇或肥 胖症。
在本发明的第四方面， 提供了一种制备药物组合物的方法， 包括将本发明所 述化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体混合， 从而形成药物组合 物。 具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，筛选了大量的化合物， 首次发现式（I)化合 物不仅对 ΡΡΑΙίγ受体有较好的激活作用， 而且对 PPARoc受体基本上无激活作用， 因 此与现有药物相比， 其副作用小， 不会导致患者体重明显增加。 在此基础上完成 了本发明。 活性成分
如本文所用， 术语 "本发明化合物 "指式 (I)所示的化合物。 该术语还包括及式（I) 化合物的各种晶型形式、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂合物。
本发明中， 可以将化合物转化成 "药学上可接受的盐" 的形式。 所述盐是指 相对无毒的无机酸加成盐或有机酸加成盐。 这些盐可在化合物最后的分离和提纯 过程中现场制备， 或者是使纯化的化合物以其游离碱形式与适宜的有机或无机酸 进行反应， 再将形成的盐分离而制成。 代表性盐包括氢溴酸盐、 盐酸盐、 硫酸盐、 亚硫酸盐、 乙酸盐、 草酸盐、 戊酸盐、 油酸盐、 棕榈酸盐、 硬脂酸盐、 月桂酸盐、 硼酸盐、 苯甲酸盐、 乳酸盐、 磷酸盐、 柠檬酸盐、 马来酸盐、 富马酸盐、 琥珀酸 盐、 酒石酸盐、 苯甲酸盐、 甲磺酸盐、 葡萄糖酸盐、 乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。 它们可包含基于碱金属和碱土金属的阳离子， 如钠、 锂、 钾、 钙、 镁等， 以及无 毒胺、 季胺和胺阳离子等。 制备方法
本发明所述化合物可以通过以下工艺路线制备
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
在上述路线中， 各取代基如上文所述。 双咪唑与对溴苄溴反应得到对溴苄基 保护的双咪唑， 再与相应的 R4基团取代的苯基硼酸 (R4可以是： 酯基、 醛基或烷 氧基;)起反应， 得到本发明的酯类、 醛类或烷氧类目标化合物； 酯类化合物经水解 或水解还原后得到酸类或醇类目标化合物。 或者， 本发明化合物也可以通过双咪 唑与联苯化合物直接反应得到。
在该流程中， 各反应通常在惰性溶剂中， 在室温至回流温度（如 0°C〜90°C， 优选 0°C〜60°C )下进行。 反应时间通常为 0. 1小时一 60小时， 较佳地为 0. 5-48 小时。
药物组合物和施用方法
利用本发明所得的化合物或其盐可给药于人， 所述化合物可以单独给药， 或 者与其他药学上可接受的化合物联合给药。 需要指出， 本发明的化合物可以混合 给药。 可以口服、 直肠、 肠胃外 (静脉内、 肌肉内或皮下；)、 局部给药 (粉剂、 软膏 剂或滴剂）。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、 片剂、 丸剂、 散剂和颗粒剂。 固体剂 型中通常含有 0.5〜50%的活性成分， 较佳的含有 1〜20 %的活性成分， 最佳的含 有 1〜10 %的活性成分。 在这些固体剂型中， 活性化合物与至少一种常规惰性赋 形剂 (；或载体)混合， 如： (a) 填料或增容剂， 例如， 淀粉、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露醇和硅酸； （b) 粘合剂， 例如， 羟甲基纤维素、 藻酸盐、 明胶、 聚乙烯基吡 咯烷酮、 蔗糖和阿拉伯胶； （c) 保湿剂， 例如， 甘油； （d) 崩解剂， 例如， 琼脂、 碳酸钙、 马铃薯淀粉或木薯淀粉、 藻酸、 某些复合硅酸盐、 和碳酸钠； （e) 缓溶 剂， 例如石蜡； （f) 吸收加速剂， 例如， 季胺化合物； （g) 润湿剂， 例如鲸蜡醇和 单硬脂酸甘油酯； （h) 吸附剂， 例如， 高岭土； 和 (i) 润滑剂， 例如， 滑石、 硬脂 酸钙、 硬脂酸镁、 固体聚乙二醇、 十二烷基硫酸钠， 或其混合物。
固体剂型如片剂、 糖丸、 胶囊剂、 丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备， 如 肠衣和其它本领域公知的材料。 它们可包含不透明剂， 并且， 这种组合物中活性 化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。 必要时， 活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、 溶液、 悬浮液、 糖浆或 酊剂。 除了活性化合物外， 液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂， 如 水或其它溶剂， 增溶剂和乳化剂， 例知， 乙醇、 异丙醇、 碳酸乙酯、 乙酸乙酯、 丙二醇、 1 , 3 -丁二醇、 二甲基甲酰胺以及油， 特别是棉籽油、 花生油、 玉米胚油、 橄榄油、 蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外， 组合物也可包含助剂， 如润湿剂、 乳化剂和悬浮剂、 甜味剂、 娇味剂和香料。
除了活性化合物外， 悬浮液可包含悬浮剂， 例如， 乙氧基化异十八烷醇、 聚 氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、 微晶纤维素、 甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物 等。 用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、 分散 液、 悬浮液或乳液， 和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。 适宜的含水和非水载体、 稀释剂、 溶剂或赋形剂包括水、 乙醇、 多元醇及其适宜 的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、 散剂、 喷射剂和吸入剂。 活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、 缓冲剂， 或必要时 可能需要的推进剂一起混合。
本发明的 "治疗有效量"是指可对人和 /或动物产生功能或活性的且可被人和 /或动物所接受的量。 治疗有效量的本发明的组合物介于 0.01-200mg/kg体重 /天之 间。 任何介于上述范围之内的用量皆为本发明的有效量。 所述的 "治疗有效量" 可用于相关疾病的单一用药或联合用药治疗。 本领域的专业人员能够理解， 在实 际给药时的用量可高于或低于上述剂量范围。针对某一对象 (如哺乳动物-人；)的"治 疗有效量" 和具体治疗方案可受诸多因素的影响， 包括所用化合物或其前药的药 效活性、 给药对象的年龄、 体重、 性别、 疾病进程以及收治医师的判断等。
本发明所述化合物在临床上可以通过口服或注射方式对哺乳动物 (包括人;)进 行用药， 其中尤以口服方式最佳。 用药剂量为每日 0.01〜 200mg/kg体重， 较佳 用药剂量为每日 0.01〜100mg/kg体重，最佳用药剂量为每日 0.01〜50mg/kg体重， 同时， 最佳剂量视个体而定量。
本发明化合物或其盐可用于治疗或预防与 RXR和 ΡΡΑΙ γ核受体调节相关的 疾病， 还可用于治疗血糖异常升高相关的疾病。 具体地说， 本发明化合物或其盐 可用于治疗糖尿病， 或用于治疗脂质紊乱、 代谢综合症、 心血管疾病、 冠状动脉 疾病、 高血胆固醇或肥胖症。 本发明的主要优点在于： 与完全的 ΡΡΑΙ γ受体激动剂如罗格列酮相比， 本发 明化合物对 ΡΡΑΙ γ受体具有部分激动活性，并且不会导致糖尿病动物或患者体重 的增加。 以下结合具体实施例， 进一步阐明本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明 本发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条件， 例如是 《贝尔斯坦有机化学手册》 （化学工业出版社， 1996 年;)中的条件， 或按照制造厂商所建议的条件。 比例和百分比基于重量， 除非特别 说明。
除非另有定义或说明， 本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟 练人员所熟悉的意义相同。 此外任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可 应用于本发明方法中。 实施例 1 : 4 ' -[(2-正丙基 -4-甲基 -6-(1-甲基-苯并咪唑 -2-基) -苯并咪唑 -1-基) - 甲基] -联苯 -2-甲醇
Figure imgf000008_0001
双咪唑 608mg ( 2mmol) 溶于 30ml无水 DMF中， 室温搅拌下加入 60%NaH 88mg,再加入联苯原料 610mg。 反应 6h后， TLC监测反应完全。 大量乙酸乙酯稀 释体系， 冷水洗涤， 干燥有机相， 纯化得产物。 收率 100%。
1H NMR(400Mz, CDC13): δ7.82-7.78(2Η, m), 7.54-7.45(2H, m), 7.44-7.33(3H, m), 7.32-7.21(5H, m), 7.09(2H, d, J=8.05Hz), 5.45(2H, s), 3.81(3H, s), 3.57(3H, s), 2.94(2H, t, J=7.78Hz), 2.77(3H, s), 1.95-1.80(2H, m), 1.05(3H, t, J=7.41Hz).
将上述产物溶于无水 THF中加入 100mg LiAl 粉末， lh后反应转化完全。 加入一定量乙酸乙酯， 食盐水洗涤， 干燥有机相， 浓缩， 层析纯化得标题化合物， 为白色固体。 （展开剂： 二氯甲烷 /甲醇 (20: 1) ) 。
1H NMR(400Mz, CDC13): δ7.80(1Η, m), 7.55-7.47(2H, m), 7.45-7.26(7H, m), 7.25-7.20(lH, m), 7.11(2H, d, J=3.86Hz), 5.46(2H, s), 4.55(2H, s), 3.83(3 H, s), 2.95(2H, t, J=7.78Hz), 2.77(3H, m), 1.97-1.82(2H, m), 1.06(3H, t, J=7.32Hz). 实施例 2: 4 ' -[(2-正丙基 -4-甲基 -6-(l-甲基-苯并咪唑 -2-基) -苯并咪唑 -1-基) - 甲基] -联苯 -4-甲氧基
Figure imgf000009_0001
双咪唑 3.04g溶于 30mlDMF中， 室温搅拌下加入 60%NaH 410mg,加入对溴 苄溴固体 2.50g, 60°C下反应过夜。 用水稀释体系， 乙酸乙酯提取 3次， 合并有机 相， 再用水洗涤一次。 干燥层析纯化 (展开剂： 二氯甲烷 /甲醇 =10: 1)。 得粘稠状 产物， 用乙酸乙酯重结晶得白色颗粒状结晶产物。
取 237mg ( 0.5mmol) 上述晶体， 对甲氧基苯基硼酸 88mg K2CO3固体粉末 一起溶于 THF/EtOH(l: l)混合溶液 15ml中，加入催化剂 Pd(PPh3)4 60mg,搅拌并升 温 60°C反应。 体系颜色变化是先黄色， 再靛青， 后又转化成浅绿色。 lh后终止反 应。 减压浓缩除去溶剂， 残余物乙酸乙酯溶解， 用 NaHCO3， NaCl溶液洗涤， 干 燥后层析纯化得标题化合物， 为白色固体。 （展开剂： 二氯甲烷 /甲醇 = 20: 1)
1H NMR(400Mz, CDC13): δ7.82-7.76(2Η, m), 7.50-7.40(4H, m), 7.39-7.26(4H, m), 7.12-7.04(2H, m), 6.98-6.90(2H, m), 5.43(2H, s), 3.83(3 H, s), 2.96-2.83(2H, m), 2.74(3H, s), 1.95-1.80(2H, m), 1.05(3H, t, J=6.56Hz). 实施例 3 : 4 ' -[(2-正丙基 -4-甲基 -6-(l-甲基-苯并咪唑 -2-基) -苯并咪唑 -1-基) - 甲基] -联苯 -4-羧酸甲酯
Figure imgf000009_0002
取 480mg ( 1.01mmol)对溴苄基保护的双咪唑， 对甲酸甲酯苯基硼酸 200mg, 和 K2CO3固体粉末 276mg—起溶于 THF/EtOH(l: 1)混合溶液 30ml中， 缓慢加入 催化剂 Pd(PPh3)4 116mg， 搅拌并升温 60°C反应。 体系颜色逐渐变暗， lh后终止 反应。 减压浓缩除去溶剂， 残余物乙酸乙酯溶解， NaHCO3， NaCl溶液洗涤， 干 燥后层析纯化得标题化合物， 为白色固体。 （展开剂： 二氯甲烷 /甲醇 = 20: 1)
1H NMR(400Mz, CDC13): δ8.07(2Η, d, J=8.43Hz), 7.80-7.77(1Η, m),
7.61-7.52(4H, m), 7.41-7.26(5H, m), 7.14(2H, d, J=7.88Hz), 5.46(2H, s), 3.92(3H, s), 3.80(3H, s), 2.93(2H, t, J=7.79Hz), 2.78(3H, s), 1.96-1.85(2H, m), 1.05(3H, t,
J=7.92Hz). 实施例 4: 4 ' -[(2-正丙基 -4-甲基 -6-(l-甲基-苯并咪唑 -2-基) -苯并咪唑 -1-基) - 甲基] -联苯 -4-羧酸
Figure imgf000010_0001
双咪唑联苯甲酸甲酯 170mg溶于 30ml二氧六环， 加入 10% NaOH溶液 2ml, 90°C反应 6h。 减压浓缩， 残余物加水形成溶液， 乙酸乙酯提取一次。 水相析出白 色固体， 调 pH成中性， 过滤干燥得标题化合物， 即双咪唑联苯甲酸。
1H NMR(400Mz, CDC13): δ8.41(1Η, s), 7.92-7.88(1Η, m), 7.75(2H, d,
J=8.25Hz ), 7.47-7.43(lH, m), 7.38-7.31(3H, m), 7.22(2H, d, J=8.44Hz), 7.16(2H, d, J= 8.43Hz), 7.02(2H, d, J=8.35Hz), 5.50(2H, s), 3.99(3H, s), 2.80(3H, s), 2.78(2H, t, J=7.88Hz), 1.79-1.70(2H, m), 0.95(3H, t, J=7.33Hz). 实施例 5 : 4 ' -[(2-正丙基 -4-甲基 -6-(l-甲基-苯并咪唑 -2-基) -苯并咪唑 -1-基) - 甲基] -联苯 -4-甲醇
Figure imgf000010_0002
原料双咪唑联苯甲酸甲酯 106mg， 溶于 20ml二氯甲烷， 冰浴下加入过量 /:/: O osio/-o/-oosi>l£AV
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1> 。 对 PPAR 受体的激活
用 RT-PCR 方法从脂肪组织中克隆到全长的 PPARycDNA, 将扩增到的 PCR 产物插入市售的 pcDNA3.1表达载体后测序鉴定。 报告基因用 Promega 公司的荧 光素酶检测载体 pGL3-Promoter 构建。转染实验用 U2OS细胞在 96 孔板中进行， 在转染报告基因的同时共转染 RXR和 ΡΡΑΙ γ 基因， 转染 24 小时后加入待检测 的化合物， 并使溶剂 DMSO 的终浓度保持在 0.1%。 化合物作用 24 小时后裂解 细胞并进行荧光素酶活性的检测。 通过观察发光的强度可以得知化合物对核受体 的激活强度。 为了校正转染效率、 细胞接种数量及化合物毒性等因素造成的试验 误差， 还同时共转染了 GFP质粒作为内参， 在实验结果分析时所有试验孔的发光 值都用 GFP值进行了校正。 试验结果用相对激活倍数表示， 溶剂对照的值为 1， 值越大表明激活能力越高。 在模型筛选中， 观察了样品在 6种不同浓度条件下对 受体的激活情况， 得出化合物作用的浓度效应曲线， 并计算出相应的半有效浓度 (EC50)。 对 PPARa受体的激活
萤火虫荧光素酶报告基因系统对化合物激活 RXR / PPARa异二聚体活性的 分析。用 RT-PCR 方法从脂肪组织中克隆到全长的 PPARpicDNA，将扩增到的 PCR 产物插入市售的 pcDNA3.1表达载体后测序鉴定。 报告基因用 Promega 公司的荧 光素酶检测载体 pGL3-Promoter 构建。转染实验用 U2OS细胞在 96 孔板中进行， 在转染报告基因的同时共转染 RXR和 PPARa基因， 转染 24 小时后加入待检测 的化合物， 并使溶剂 DMSO 的终浓度保持在 0.1%。 化合物作用 24 小时后裂解 细胞并进行荧光素酶活性的检测。 通过观察发光的强度可以得知化合物对核受体 的激活强度。 为了校正转染效率、 细胞接种数量及化合物毒性等因素造成的试验 误差， 还同时共转染了 GFP质粒作为内参， 在实验结果分析时所有试验孔的发光 值都用 GFP值进行了校正。 试验结果用相对激活倍数表示， 溶剂对照的值为 1， 值越大表明激活能力越高。
7.2 结果
实验结果表明， 本发明实施例化合物对 ΡΡΑΙ γ受体有不同程度的激活作用， 而对 PPARa受体没有激活作用。 具体结果详见下表 1和表 2: 表 1 PPAR y
Figure imgf000013_0001
ia =无活性 (inactivity) 实施例 8 降糖药效实验
健康自发性 2型糖尿病动物模型， 雄性 GK大鼠， 200g， 动物禁食 12小时， 血糖仪测定空腹血糖值， 之后连续灌胃分别给予化合物 1-6、 罗格列酮 (20 mg/kg) 或对照液 0.5%CMC (10ml/kg), 10天后再次测定空腹血糖值。
结果表明： 本发明实施例化合物具有良好的降血糖活性。 另外， 与完全的
ΡΡΑΙ γ受体激动剂罗格列酮相比， 本发明化合物基本上不会导致糖尿病动物体重 的增加。 实施例 9 药物组合物
化合物 1(实施例 1) 23g
淀粉 140g
微晶纤维素 67g
按常规方法，将上述物质混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到 1000颗胶囊。 按类似方法， 分别制得含化合物 2-6的胶囊。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考， 就如同每一篇文献被 单独引用作为参考那样。 此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本 领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申请所 附权利要求书所限定的范围。

Claims

权 利 要 求
1. 一种结构通式 ω所示化合物或其药学上可接受的盐:
Figure imgf000015_0001
(I)
其中， Rl、 R2、 R3分别为 d-C4直链或支链烷基；
R4可以是任一位置上的如下取代基：
a) -CH0 ;
b) -CH20H;
c) -C00R5
1¾为 11、 d-c4直链或支链烷基； 或
d) -0R6
R6为 d-C4直链或支链烷基；
其中， 在 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5和 R6的定义中， 各烷基可以是未取代或具有 1-3个取代基的烷基， 所述取代基为 1-3个选自下组的基团： F、 Cl、 Br、 -OH、 NH2;
附加条件是化合物 4 ' - [ (2-正丙基 -4-甲基 -6- (1-甲基-苯并咪唑 -2-基) -苯 并咪唑 -1-基) -甲基] -联苯 -2-羧酸或其盐除外。
2. 如权利要求 1所述化合物或其药学上可接受的盐， 其中， Rl、 R2分别为 甲基； 和 /或 R3为丙基。
3. 如权利要求 2所述化合物或其药学上可接受的盐， 其中， R4是对位上的 如下取代基：
a) -CH0 ;
b) -CH20H;
c) -C00R5
1?5为 11、 d-C4直链或支链烷基； 或 d) -0R6
R6为 d-C4直链或支链烷基。
4. 如权利要求 3所述化合物或其药学上可接受的盐， 其中， R5为 H或甲基; R6为甲基。
5. 如权利要求 3所述化合物或其药学上可接受的盐， 其中， 所述的化合物选 自下组：
4' -[(2-正丙基 -4-甲基 -6-(1-甲基-苯并咪唑 2-基） -苯并咪唑 -1-基） -甲 基] -联苯 -2-甲醇或其盐；
4' -[(2-正丙基 -4-甲基 -6-(1-甲基-苯并咪唑 2-基） -苯并咪唑 -1-基） -甲 基] -联苯 -4-甲氧基或其盐；
4' -[(2-正丙基 -4-甲基 -6-(1-甲基-苯并咪唑 2-基） -苯并咪唑 -1-基） -甲 基] -联苯 -4-羧酸甲酯或其盐
4' -[(2-正丙基 -4-甲基 -6-(1-甲基-苯并咪唑 2-基） -苯并咪唑 -1-基） -甲 基] -联苯 -4-羧酸或其盐；
4' -[(2-正丙基 -4-甲基 -6-(1-甲基-苯并咪唑 2-基） -苯并咪唑 -1-基） -甲 基] -联苯 -4-甲醇或其盐； 或
4' -[(2-正丙基 -4-甲基 -6-(1-甲基-苯并咪唑 2-基） -苯并咪唑 -1-基） -甲 基] -联苯 -3-甲醛或其盐。
6. 一种药物组合物， 其特征在于， 包含权利要求 1所述化合物或其药学上可 接受的盐以及药学上可接受的载体、 赋形剂或稀释剂。
7. 权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗 PPARY受体 相关疾病的药物中的应用。
8. 一种制备药物组合物的方法， 其特征在于， 将权利要求 1所述的化合物或 其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体混合， 从而形成药物组合物。
9. 一种治疗或预防 PPARY受体相关疾病的方法， 包括步骤： 给需要的对象 施用 0.05-200mg/kg体重 /天的权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
10. 如权利要求 9所述的方法， 其特征在于， 所述的 PPARY受体相关疾病 选自下组： 血糖异常升高相关疾病、 糖尿病、 脂质紊乱、 脂质紊乱、 代谢综合症、 心血管疾病、 冠状动脉疾病、 高血胆固醇或肥胖症。
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